RU2771744C2 - Синбиотическая композиция для профилактики метаболических нарушений - Google Patents
Синбиотическая композиция для профилактики метаболических нарушений Download PDFInfo
- Publication number
- RU2771744C2 RU2771744C2 RU2020103342A RU2020103342A RU2771744C2 RU 2771744 C2 RU2771744 C2 RU 2771744C2 RU 2020103342 A RU2020103342 A RU 2020103342A RU 2020103342 A RU2020103342 A RU 2020103342A RU 2771744 C2 RU2771744 C2 RU 2771744C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- age
- human subject
- food composition
- later
- infant
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 133
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title abstract description 10
- 208000008466 Metabolic Disease Diseases 0.000 title description 10
- 241000186012 Bifidobacterium breve Species 0.000 claims abstract description 69
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 58
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 claims abstract description 58
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims abstract description 42
- 201000009846 fatty liver disease Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 150000003045 fructo oligosaccharides Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 150000003271 galactooligosaccharides Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 235000021255 galacto-oligosaccharides Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 235000021068 Western diet Nutrition 0.000 claims description 24
- 230000003405 preventing Effects 0.000 claims description 22
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims description 19
- 230000037213 diet Effects 0.000 claims description 19
- 208000008338 Non-alcoholic Fatty Liver Disease Diseases 0.000 claims description 17
- 108009000135 Nonalcoholic fatty liver disease Proteins 0.000 claims description 17
- 235000013350 formula milk Nutrition 0.000 claims description 17
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 9
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 claims description 4
- 235000020825 overweight Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 claims description 2
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 claims description 2
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 claims description 2
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 claims description 2
- 208000004104 Gestational Diabetes Diseases 0.000 claims description 2
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 claims description 2
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 claims description 2
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 claims description 2
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 claims description 2
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 claims description 2
- 206010023789 Large for dates baby Diseases 0.000 claims 1
- 208000001072 Type 2 Diabetes Mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 235000019722 synbiotics Nutrition 0.000 abstract description 42
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 26
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 abstract description 15
- 210000004080 Milk Anatomy 0.000 abstract description 4
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 abstract description 4
- 239000008267 milk Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N (3β)-Cholest-5-en-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 54
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 44
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 30
- 229940107161 Cholesterol Drugs 0.000 description 27
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 23
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000036541 health Effects 0.000 description 16
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 16
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 13
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 12
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 11
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 10
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 9
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 8
- 208000009576 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 8
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 description 8
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 8
- 235000021196 dietary intervention Nutrition 0.000 description 8
- 235000020828 fasting Nutrition 0.000 description 8
- 210000000593 Adipose Tissue, White Anatomy 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- 102100000695 GIP Human genes 0.000 description 7
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 7
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101700011636 GIP Proteins 0.000 description 6
- 210000003405 Ileum Anatomy 0.000 description 6
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 6
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N Inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 6
- 229940029339 Inulin Drugs 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000736262 Microbiota Species 0.000 description 6
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 230000000529 probiotic Effects 0.000 description 6
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 6
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 6
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 6
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 description 5
- 210000001072 Colon Anatomy 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 108009000020 Glucose Homeostasis Proteins 0.000 description 5
- 206010053219 Non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 5
- 230000004322 lipid homeostasis Effects 0.000 description 5
- 150000002772 monosaccharides Chemical group 0.000 description 5
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-M 3-hydroxybutyrate Chemical compound CC(O)CC([O-])=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000001198 Duodenum Anatomy 0.000 description 4
- 210000001630 Jejunum Anatomy 0.000 description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 229940107187 fructooligosaccharide Drugs 0.000 description 4
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 4
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 3
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 102000036849 Islet amyloid polypeptide Human genes 0.000 description 3
- 108010041872 Islet amyloid polypeptide Proteins 0.000 description 3
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000037348 biosynthesis Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 3
- 238000007374 clinical diagnostic method Methods 0.000 description 3
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 3
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000003068 pathway analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 210000003608 Feces Anatomy 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin resistance Diseases 0.000 description 2
- 210000000936 Intestines Anatomy 0.000 description 2
- 206010061227 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-YOLKTULGSA-N Maltose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@H]1CO)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-YOLKTULGSA-N 0.000 description 2
- LWGJTAZLEJHCPA-UHFFFAOYSA-N N-(2-chloroethyl)-N-nitrosomorpholine-4-carboxamide Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)N1CCOCC1 LWGJTAZLEJHCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036823 Plasma Levels Effects 0.000 description 2
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding Effects 0.000 description 2
- 235000020299 breve Nutrition 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 2
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000000678 effect on lipid Effects 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N fructose group Chemical group OCC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic Effects 0.000 description 2
- 230000003284 homeostatic Effects 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 201000009673 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 230000001502 supplementation Effects 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- ZFTFOHBYVDOAMH-XNOIKFDKSA-N (2R,3S,4S,5R)-5-[[(2R,3S,4S,5R)-5-[[(2R,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxymethyl]-2-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@](CO)(OC[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@](O)(CO)O2)O)O1 ZFTFOHBYVDOAMH-XNOIKFDKSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M (R)-mevalonate Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC([O-])=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M 0.000 description 1
- 108020004465 16S Ribosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dichlorophenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007082 Alcoholic Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 101700076239 BCAT2 Proteins 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 description 1
- 208000008787 Cardiovascular Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002676 Complementary DNA Polymers 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-KCDKBNATSA-N D-(+)-Galactose Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-KCDKBNATSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 241001143779 Dorea Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 description 1
- 206010016262 Fatty liver alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002670 Fructan Polymers 0.000 description 1
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 1
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N Incretin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001276 Kolmogorov–Smirnov test Methods 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- 229940039696 Lactobacillus Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N Leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 229920004011 Macrolon® Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000018886 Pancreatic Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108010052776 Pancreatic Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 108020004418 Ribosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N Sodium sulfide Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108009000240 Steroid Biosynthesis Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 1
- 229940029983 VITAMINS Drugs 0.000 description 1
- 229940021016 Vitamin IV solution additives Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000007622 bioinformatic analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic Effects 0.000 description 1
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal Effects 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming Effects 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 235000020940 control diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 230000016574 developmental growth Effects 0.000 description 1
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 230000001079 digestive Effects 0.000 description 1
- 201000010870 diseases of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000081 effect on glucose Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- -1 fructopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 235000020256 human milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 230000004301 light adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- 235000014666 liquid concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 201000004044 liver cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 230000031142 liver development Effects 0.000 description 1
- 238000011068 load Methods 0.000 description 1
- 231100000533 low birth weight Toxicity 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- 238000010208 microarray analysis Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000003012 network analysis Methods 0.000 description 1
- 235000021140 nondigestible carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 235000006180 nutrition needs Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000157 polyfructose Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 235000013406 prebiotics Nutrition 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive Effects 0.000 description 1
- 200000000025 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible Effects 0.000 description 1
- 229920002973 ribosomal RNA Polymers 0.000 description 1
- 125000005630 sialyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental Effects 0.000 description 1
- 230000000576 supplementary Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamins Natural products 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N β-Hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение может быть использовано для предупреждения и/или снижения риска возникновения жировой болезни печени в более позднем возрасте после приема синбиотиков в раннем возрасте. Предложено применение комбинации Bifidobacterium breve и неусваиваемых олигосахаридов для изготовления пищевой композиции для предупреждения и/или снижения риска возникновения жировой болезни печени в более позднем возрасте у субъекта-человека путем введения пищевой композиции субъекту-человеку в раннем возрасте, где композиция содержит смесь галактоолигосахаридов и фруктоолигосахаридов и где ранний возраст соответствует возрасту субъекта-человека от 0 до 36 месяцев, а более поздний возраст соответствует возрасту субъекта-человека старше 5 лет. При этом пищевая композиция представляет собой детскую смесь первого уровня, или молочную смесь второго уровня, или молочную смесь для ребенка младшего возраста. Обеспечивается улучшение метаболизма липидов в более позднем возрасте и предупреждение и/или снижение риска возникновения жировой болезни печени в более позднем возрасте после приема синбиотиков в раннем возрасте. 9 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области пищевых композиций для детей грудного возраста и направлено на предотвращение метаболических нарушений в более позднем возрасте.
Уровень техники изобретения
Грудное вскармливание является предпочтительным способом кормления младенцев. Было высказано предположение, что грудное вскармливание в раннем возрасте может повлиять на возникновение расстройств в более позднем возрасте. Однако существуют обстоятельства, которые делают грудное вскармливание невозможным или менее желательным. В этих случаях детская смесь первого уровня и молочная смесь второго уровня являются хорошей альтернативой. Композиция современных детских смесей первого уровня и молочных смесей второго уровня уже хорошо адаптирована таким образом, что она удовлетворяет многим особым потребностям в питании быстро растущего и развивающегося младенца.
Тем не менее улучшения могут быть внесены в состав детских молочных смесей. По сравнению с младенцами на грудном вскармливании, младенцы на искусственном вскармливании имеют повышенный риск развития ожирения, развития метаболических заболеваний в более позднем возрасте, увеличения массы печени или неалкогольной жировой болезни печени (NFALD) или развития сердечно-сосудистых заболеваний в более позднем возрасте. Кормление в раннем возрасте оказывает длительное программирующее воздействие на риск развития таких заболеваний во взрослом возрасте. Эти состояния являются серьезными проблемами здравоохранения в западном мире и основной предотвратимой причиной смерти во всем мире, с растущей распространенностью среди взрослых и детей, и власти считают это одной из самых серьезных проблем в области здравоохранения в 21 веке. Около 12-25% людей в США имеют NAFLD, в то время как NASH поражает от 2 до 5% людей в США. По оценкам, расстройства спектра неалкогольной жировой болезни печени поражают примерно 1 миллиард человек во всем мире.
В WO 2006/091103 описана композиция, содержащая Bifidobacterium и два неусваиваемых олигосахарида для стимуляции кишечной флоры грудного ребенка, вскармливаемого грудным молоком.
В WO 2013/036102 описаны композиции со специфическим жировым компонентом, который оказывает программирующее воздействие на организм и приводит к снижению уровня общего холестерина в крови в более позднем возрасте при употреблении диеты по западному образцу, тем самым снижая риск возникновения заболеваний западного образа жизни.
US 9386793 относится к терапевтическим способам, включающим использование пробиотика Dorea, и, необязательно, пребиотиков, для восстановления здоровой бактериальной микробиоты кишечника млекопитающих.
В WO 2011/096808 описана композиция, содержащая сиалилолигосахарид и живые Bacteroides ssp. для снижения риска избыточного веса или ожирения у младенца в более позднем возрасте.
Сущность изобретения
Авторы изобретения неожиданно обнаружили при использовании животных моделей, что пищевая добавка с Bifidobacterium breve в сочетании с неусваиваемыми олигосахаридами в раннем возрасте приводили к преимуществам в более позднем возрасте. В частности, было обнаружено, что в более позднем возрасте после увеличения потребления калорий и жира в рационе по западному образцу улучшается метаболизм липидов, что приводит к улучшению здоровья печени и улучшению показателей липидов в плазме по сравнению с контрольной группой, которая не получала этого пищевого вмешательства, и которая получала диету по западному образцу.
Авторы изобретения обнаружили на мышиной модели, что возможно запрограммировать младенцев таким образом, чтобы они могли лучше противостоять рискам, обычно связанным с диетой по западному образцу. Когда младенцы получали питание с добавлением Bifidobacterium breve в сочетании с неусваиваемыми олигосахаридами в раннем возрасте, было обнаружено, что предотвращается избыточное увеличение массы печени. Накопление жира в печени, в частности, триглицеридов, в более позднем периоде жизни было снижено, а образование кетонового тела, определяемое количеством бета-гидрокси-масляной кислоты в плазме, увеличилось, что свидетельствует о снижении поглощения жира и увеличении расхода жира в печени. Исследования экспрессии генов показали, что в группе, получавшей B. breve с неусваиваемыми олигосахаридами в раннем возрасте, метаболизм липидов и пути биосинтеза холестерина были изменены по сравнению с контрольной группой и более сопоставимы со здоровой эталонной группой, не получавшей диету по западному образцу. Удивительно, но эти эффекты не наблюдались или в гораздо меньшей степени наблюдались в группе, которая получала только неусваиваемые олигосахариды без B. breve.
Поэтому, применение B. breve вместе с неусваиваемыми олигосахаридами, вводимыми в младенчестве, особенно подходит для улучшения метаболизма липидов в более позднем возрасте и для предотвращения нарушений, связанных с метаболизмом липидов, в частности, жировой болезни печени и/или гиперхолестеринемии, и/или атеросклероза, связанного с холестерином в плазме крови.
Подробное описание изобретения
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу профилактики и/или снижения риска возникновения расстройств, связанных с нарушением метаболизма липидов, выбранных из группы, состоящей из жировой болезни печени, гиперхолестеринемии и атеросклероза, связанного с холестерином в плазме крови, в более позднем возрасте у субъекта-человека путем введения пищевой композиции, содержащей комбинацию Bifidobacterium breve и неусваиваемых олигосахаридов, в раннем возрасте. Предпочтительно настоящее изобретение относится к способу профилактики и/или снижения риска возникновения расстройства, связанного с нарушением метаболизма липидов, причем расстройство представляет собой жировую болезнь печени в более позднем возрасте у субъекта-человека, путем введения пищевой композиции, содержащей комбинацию Bifidobacterium breve и неусваиваемых олигосахаридов, в раннем возрасте. В частности, настоящее изобретение относится к способу профилактики и/или снижения риска возникновения жировой болезни печени в более позднем возрасте у субъекта-человека, путем введения пищевой композиции, содержащей комбинацию Bifidobacterium breve и неусваиваемых олигосахаридов, в раннем возрасте.
В одном варианте осуществления настоящий способ представляет собой немедицинский способ профилактики и/или снижения риска возникновения расстройств, связанных с нарушением метаболизма липидов, выбранных из группы, состоящей из жировой болезни печени, гиперхолестеринемии и атеросклероза, связанного с холестерином в плазме крови, в более позднем возрасте у субъекта-человека, путем введения пищевой композиции, содержащей комбинацию Bifidobacterium breve и неусваиваемых олигосахаридов, в раннем возрасте. Предпочтительно настоящее изобретение относится к немедицинскому способу профилактики и/или снижения риска возникновения расстройства, связанного с нарушением метаболизма липидов, причем расстройство представляет собой жировую болезнь печени в более позднем возрасте у субъекта-человека, путем введения пищевой композиции, содержащей комбинацию Bifidobacterium breve и неусваиваемых олигосахаридов, в раннем возрасте. В частности, настоящее изобретение относится к немедицинскому способу профилактики и/или снижения риска возникновения жировой болезни печени в более позднем возрасте у субъекта-человека, путем введения пищевой композиции, содержащей комбинацию Bifidobacterium breve и неусваиваемых олигосахаридов, в раннем возрасте.
Изобретение также может быть сформулировано как использование комбинации Bifidobacterium breve и неусваиваемых олигосахаридов для получения пищевой композиции для использования в целях профилактики и/или снижения риска возникновения расстройств, связанных с нарушением метаболизма липидов, выбранных из группы, состоящей из жировой болезни печени, гиперхолестеринемии и атеросклероза, связанного с холестерином в плазме крови, в более позднем возрасте у субъекта-человека путем введения пищевой композиции субъекту-человеку в раннем возрасте. Предпочтительно настоящее изобретение относится к применению комбинации Bifidobacterium breve и неусваиваемых олигосахаридов для получения пищевой композиции для применения для профилактики и/или снижения риска возникновения расстройства, связанного с нарушением метаболизма липидов, причем расстройство является жировой болезнью печени в более позднем возрасте у субъекта-человека, путем введения пищевой композиции субъекту-человеку в раннем возрасте. В частности, настоящее изобретение относится к применению комбинации Bifidobacterium breve и неусваиваемых олигосахаридов для получения пищевой композиции для использования в профилактике и/или снижении риска возникновения жировой болезни печени в более позднем возрасте у субъекта-человека путем введения пищевой композиции субъекту-человеку в раннем возрасте.
Изобретение также может быть сформулировано как пищевая композиция, содержащая комбинацию Bifidobacterium breve и неусваиваемых олигосахаридов, для применения для профилактики и/или снижения риска возникновения расстройств, связанных с нарушением метаболизма липидов, выбранных из группы, состоящей из жировой болезни печени, гиперхолестеринемии и атеросклероза, связанного с холестерином в плазме крови, в более позднем возрасте у субъекта-человека, путем введения пищевой композиции субъекту-человеку в раннем возрасте. Предпочтительно настоящее изобретение относится к пищевой композиции, содержащей комбинацию Bifidobacterium breve и неусваиваемых олигосахаридов, для использования в профилактики и/или снижении риска возникновения расстройства, связанного с нарушением метаболизма липидов, причем расстройство представляет собой жировую болезнь печени в более позднем возрасте у субъекта-человека, путем введения пищевой композиции субъекту-человеку в раннем возрасте. В частности, настоящее изобретение относится к пищевой композиции, содержащей комбинацию Bifidobacterium breve и неусваиваемых олигосахаридов, для использования в профилактики и/или снижении риска возникновения жировой болезни печени в более позднем возрасте у субъекта-человека, путем введения пищевой композиции субъекту-человеку в раннем возрасте.
В одном варианте осуществления настоящий способ или использование предназначены для использования в профилактики и/или снижении риска возникновения жировой болезни печени в более позднем возрасте. В одном варианте осуществления настоящий способ или использование предназначены для использования в профилактики и/или снижении риска возникновения неалкогольной жировой болезни печени в более позднем возрасте.
В одном варианте осуществления настоящий способ или использование предназначены для использования в профилактики и/или снижении риска возникновения гиперхолестеринемии и/или атеросклероза, связанного с холестерином в плазме крови, в более позднем возрасте.
Bifidobacterium breve
Пищевая композиция в способе или использовании согласно настоящему изобретению, далее также называемая настоящей (пищевой) композицией, содержит Bifidobacterium breve. Было установлено, что присутствие B. breve вместе с неусваиваемыми олигосахаридами благотворно влияет на метаболизм липидов и здоровье печени в более позднем возрасте. Bifidobacterium breve представляет собой грамположительную, анаэробную, разветвленную палочковидную бактерию. Данная B. breve имеет предпочтительно по меньшей мере 95% идентичности последовательности 16S рРНК с типовым штаммом B. breve ATCC 15700, более предпочтительно по меньшей мере 97% идентичности (Stackebrandt & Goebel, 1994, Int. J. Syst. Bacteriol. 44:846-849). Предпочтительными являются штаммы B. breve, выделенные из кала здоровых младенцев на грудном кормлении. Обычно они коммерчески доступны у производителей молочно-кислых бактерий, но также могут быть выделены из кала, идентифицированы, описаны и выведены. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящая композиция содержит по меньшей мере одну B. breve, выбранную из группы, состоящей из B. breve Bb-03 (Rhodia/Danisco), B. breve M-16V (Morinaga), B. breve R0070 (Institute Rosell, Lallemand), B. breve BR03 (Probiotical), B. breve BR92) (Cell Biotech), DSM 20091, LMG 11613, YIT4065, FERM BP-6223 и CNCM I-2219. Наиболее предпочтительно B. breve выбрана из группы, состоящей из B. breve M-16V и B. breve CNCM I-2219, наиболее предпочтительно B. breve представляет собой M-16V. B. breve I-2219 был опубликован в WO 2004/093899 и в US 7410653 и был депонирован в Collection Nationale de Cultures de Microorganisms, Institute Pasteur, Paris, France 31 мая 1999 года компанией Compagnie Gervais Danone. B. breve M-16V был депонирован как BCCM/LMG23729 и коммерчески доступен от Morinaga Milk Industry Co., Ltd..
Настоящая композиция предпочтительно содержит жизнеспособные B. breve. Настоящая композиция предпочтительно содержит от 104 до 1012 колониеобразующих единиц (КОЕ) B. breve на грамм сухой массы настоящей пищевой композиции, предпочтительно от 104 до 1011, более предпочтительно от 105 до 1010, наиболее предпочтительно от 106 до 1×109 КОЕ B. breve на грамм сухой массы настоящей композиции. Предпочтительно композиция содержит от 104 до 1013 КОЕ B. breve на 100 мл, более предпочтительно от 106 до 1011 КОЕ B. breve на 100 мл, наиболее предпочтительно от 107 до 1010 КОЕ B. breve на 100 мл. В контексте настоящего изобретения следует понимать, что пищевая композиция предпочтительно не содержит других пробиотических бактерий, следовательно, пробиотические бактерии, отличные от Bifidobacterium breve, предпочтительно исключаются из пищевой композиции в способе или применении в соответствии с настоящим изобретением.
Неусваиваемые олигосахариды
Пищевая композиция в способе или применении по настоящему изобретению содержит неусваиваемые олигосахариды (NDO). Термин «олигосахарид», используемый в настоящем изобретении, предпочтительно относится к сахариду со степенью полимеризации (DP) от 2 до 250, предпочтительно DP от 2 до 100, более предпочтительно от 2 до 60. Понятно, что в контексте настоящего изобретения сахарид с DP в определенном диапазоне может включать смесь сахаридов с различными средними DP, например, если в настоящую композицию включен олигосахарид с DP от 2 до 100, он может включать композиции, которые содержат олигосахариды со средним DP от 2 до 5, средним DP от 50 до 70 и средним DP от 7 до 60. Термин «неусваиваемый олигосахарид», используемый в настоящем изобретении, относится к олигосахаридам, которые не перевариваются или частично перевариваются в кишечнике под действием кислот или пищеварительных ферментов, присутствующих в верхних отделах пищеварительного тракта человека (тонкая кишка и желудок), но которые ферментируются кишечной флорой человека. Например, сахароза, лактоза, мальтоза и мальтодекстрины считаются усваиваемыми. Например, галактоолигосахариды, фруктоолигосахариды считаются неусваиваемыми олигосахаридами.
Предпочтительно неусваиваемые олигосахариды являются растворимыми. Термин «растворимый», как он используется в настоящем описании, когда имеет ссылку на олигосахарид, означает, что олигосахарид растворим в соответствии со способом, описанным L. Prosky et al., J. Assoc. Off. Anal. Chem. 71, 1017-1023 (1988).
Неусваиваемый олигосахарид предпочтительно выбран из группы, состоящей из фруктоолигосахаридов, галактоолигосахаридов, глюко-олигосахаридов, арабино-олигосахаридов, маннан-олигосахаридов, ксило-олигосахаридов, фукоолигосахаридов, арабиногалактоолигосахаридов, глюкоманно-олигосахаридов, галактоманно-олигосахаридов, сиаловой кислоты, включающей олигосахариды и олигосахариды уроновой кислоты.
Предпочтительно настоящая композиция содержит фруктоолигосахариды и/или галактоолигосахариды, более предпочтительно галактоолигосахариды, наиболее предпочтительно трансгалактоолигосахариды. В предпочтительном варианте осуществления композиция содержит смесь галактоолигосахаридов и фруктоолигосахаридов. Предпочтительно настоящая композиция содержит галактоолигосахариды с DP 2-10, предпочтительно со средним DP от 2 до 10, и/или фруктоолигосахариды с DP 2-60, предпочтительно со средним DP от 2 до 60, предпочтительно со средним DP от 10 до 60, предпочтительно со средним DP от 15 до 60, предпочтительно со средним DP от 20 до 60. Присутствие неусваиваемых олигосахаридов в этих предпочтительных вариантах осуществления будет оказывать улучшенное влияние на метаболизм липидов и здоровье печени в более позднем возрасте.
Галактоолигосахарид предпочтительно выбран из группы, состоящей из трансгалактоолигосахаридов. В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящий способ включает введение трансгалактоолигосахаридов ([галактоза]n-глюкоза; где n представляет собой целое число от 1 до 60, то есть 2, 3, 4, 5, 6, …., 59,60; предпочтительно n выбран из 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10). Трансгалактоолигосахариды (TOS) продаются, например, под торговой маркой VivinalTM (Borculo Domo Ingredients, Netherlands). Предпочтительно сахариды трансгалактоолигосахаридов являются β-связанными.
В одном варианте осуществления пищевая композиция в способе или применении по настоящему изобретению предпочтительно содержит фруктоолигосахарид. Используемый в настоящем описании термин «фруктоолигосахарид» относится к неусваиваемому полисахариду, содержащему цепь, по меньшей мере, из 2 β-связанных фруктозных звеньев с DP от 2 до 250, предпочтительно от 7 до 100, более предпочтительно от 20 до 60. В одном варианте осуществления предпочтительно используют инулин. Инулин, например, доступен под торговой маркой “Raftilin HP®”, (Orafti). Средний DP настоящего фруктоолигосахарида предпочтительно составляет по меньшей мере 7, более предпочтительно по меньшей мере 10, предпочтительно ниже 100. Используемый фруктоолигосахарид предпочтительно имеет (большинство) фруктозных звеньев, связанных β(2→1) связью. Другие термины для фруктоолигосахаридов включают инулин, фруктополисахарид, полифруктозу, фруктаны и олигофруктозу. Настоящая композиция предпочтительно содержит фруктоолигосахариды с DP от 2 до 200.
В предпочтительном варианте осуществления настоящая композиция содержит два или несколько неусваиваемых углевода, различающихся по составу моносахаридных звеньев или различающихся по степени полимеризации (DP), или оба. Два неусваиваемых углевода различаются по моносахаридной композиции, когда разница составляет по меньшей мере 30%, более предпочтительно разница по меньшей мере 50% в композиции моносахаридов на основе общего числа моносахаридных звеньев. Например, галактоолигосахариды со средней композицией Glu-Gal3 и фруктоолигосахариды со средней композицией Glu-Fru3 различаются на 75%. Два неусваиваемых углевода отличаются по DP, если среднее значение DP двух углеводов отличается более чем на 5 моносахаридных звеньев, предпочтительно более чем на 10 звеньев, еще более предпочтительно более чем на 15 звеньев. Например, гидролизованный инулин со средним DP 4 и инулин с длинной цепью со средним DP 25 имеет разницу в DP 21 звеньев.
Предпочтительно настоящая композиция содержит галактоолигосахариды со средним DP от 2 до 10 и фруктоолигосахариды со средним DP от 10 до 60. Предпочтительно настоящая композиция содержит фруктоолигосахариды со средним DP между 2 и 10 и фруктоолигосахариды со средним DP от 15 до 60. Предпочтительно настоящая композиция содержит галактоолигосахариды со средним DP от 2 до 10 и фруктоолигосахариды со средним DP от 2 до 10. Присутствие неусваиваемых олигосахаридов в этих предпочтительных вариантах осуществления будет оказывать улучшенное влияние на метаболизм липидов и здоровье печени в более позднем возрасте.
Предпочтительно настоящая композиция содержит галактоолигосахариды и фруктоолигосахариды в массовом отношении от 20 до 0,5, более предпочтительно от 20 до 1, наиболее предпочтительно от 12 до 2.
Предпочтительно настоящая композиция содержит от 80 мг до 2 г неусваиваемых олигосахаридов на 100 мл, более предпочтительно от 150 мг до 1,50 г, еще более предпочтительно от 300 мг до 1 г на 100 мл. Из расчета на сухую массу композиция предпочтительно содержит от 0,25% масс. до 20% масс., более предпочтительно от 0,5% масс. до 10% масс., еще более предпочтительно от 1,5% масс. до 7,5% масс. неусваиваемых олигосахаридов.
Предпочтительно настоящая композиция содержит от 104 до 1012 КОЕ B. breve на грамм сухой массы и от 0,25% масс. до 20% масс. неусваиваемых олигосахаридов в расчете на сухую массу, более предпочтительно от 105 до 1010 КОЕ B. breve на грамм сухой массы и от 0,5% масс. до 10% масс. неусваиваемых олигосахаридов в расчете на сухую массу. Предпочтительно настоящая композиция не содержит пробиотические бактерии, отличные от Bifidobacterium breve.
Предпочтительно настоящая композиция содержит от 104 до 1013 КОЕ B. breve и от 80 мг до 2 г неперевариваемых олигосахаридов на 100 мл, более предпочтительно от 106 до 1011 КОЕ B. breve и от 300 мг до 1 г неусваиваемых олигосахаридов на 100 мл. Предпочтительно настоящая композиция не содержит пробиотические бактерии, отличные от Bifidobacterium breve.
Предпочтительно настоящая пищевая композиция содержит i) от 1×105 КОЕ до 1×1010 КОЕ B. breve на грамм сухого веса, более предпочтительно от 1×106 КОЕ до 1×1010 КОЕ; и или ii) от 0,5 до 20% масс. галактоолигосахаридов в расчете на сухую массу, более предпочтительно от 0,5 до 10% масс. галактоолигосахаридов, или iii) от 0,05 до 2% фруктоолигосахаридов в расчете на сухую массу, более предпочтительно от 0,1 до 1% масс. фруктоолигосахаридов или оба ii) и iii). Предпочтительно настоящая пищевая композиция не содержит пробиотические бактерии, отличные от Bifidobacterium breve.
Пищевая композиция
Пищевая композиция в способе или применении в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно особенно подходит для обеспечения ежедневных потребностей в питании для субъекта-человека в возрасте до 36 месяцев, особенно для субъекта-человека в возрасте менее 24 месяцев, еще более предпочтительно для субъекта-человека в возрасте до 18 месяцев, наиболее предпочтительно для ребенка до 12 месяцев. Следовательно, пищевая композиция предназначена для кормления или используется для кормления субъекта-человека. Настоящая композиция предпочтительно содержит липид и белок и усвояемый углеводный компонент, где липидный компонент предпочтительно обеспечивает от 30 до 60% от общего количества калорий, белковый компонент предпочтительно обеспечивает от 5 до 20%, более предпочтительно от 5 до 15% масс. от общего количества калорий и усвояемый углеводный компонент предпочтительно обеспечивает от 25 до 75% от общего количества калорий. Предпочтительно настоящая композиция содержит липидный компонент, обеспечивающий от 35 до 50% от общего количества калорий, белковый компонент, обеспечивающий от 6 до 12% от общего количества калорий, и усвояемый углеводный компонент, обеспечивающий от 40 до 60% от общего количества калорий. Общее количество калорий определяют суммой калорий, полученных из белков, липидов и усваиваемых углеводов.
Настоящая композиция не является грудным молоком человека. Настоящая композиция предпочтительно содержит растительные липиды. Настоящая композиция предпочтительно содержит другие фракции, такие как витамины и минералы в соответствии с международными директивами относительно детских смесей. Предпочтительно пищевая композиция представляет собой молочную смесь первого уровня, молочную смесь второго уровня или смесь для ребенка раннего возраста, более предпочтительно молочную смесь первого уровня и молочную смесь второго уровня.
Предпочтительно пищевая композиция не содержит Lactobacilli. Было обнаружено, что количество Lactobacillus было снижено в группе, которая получала B. breve и неусвояемые олигосахариды в раннем возрасте, и имела улучшенные показатели метаболизма липидов и здоровье печени в более позднем возрасте.
В одном варианте осуществления настоящая композиция представляет собой порошок, подходящий для приготовления жидкой композиции после восстановления водным раствором, предпочтительно водой. Предпочтительно настоящая композиция представляет собой порошок для восстановления водой.
Для удовлетворения потребности грудного ребенка в калориях, композиция предпочтительно содержит 50-200 ккал/100 мл жидкости, более предпочтительно 60-90 ккал/100 мл жидкости, еще более предпочтительно 60-75 ккал/100 мл жидкости. Такая калорийность обеспечивает оптимальное соотношение между потреблением воды и калорий. Осмолярность настоящей композиции предпочтительно составляет от 150 до 420 мОсмоль/л, более предпочтительно, от 260 до 320 мОсмоль/л. Низкая осмолярность направлена на снижение желудочно-кишечной нагрузки. Нагрузка может вызвать образование адипоцитов.
Предпочтительно настоящая композиция находится в жидкой форме с вязкостью ниже 35 мПа.с, более предпочтительно ниже 6 мПа.с, как измерено в вискозиметре Брукфильда при 20°С при скорости сдвига 100 с-1. Соответственно, композиция находится в порошкообразной форме, которую можно восстановить водой с образованием жидкости, или в форме жидкого концентрата, которую следует разбавить водой. Когда композиция находится в жидкой форме, предпочтительный объем, вводимый ежедневно, находится в диапазоне от около 80 до 2500 мл, более предпочтительно от около 450 до 1000 мл в день.
Применение
При использовании животной модели было обнаружено, что комбинация B. breve и неусваиваемых олигосахаридов, но не только неусваиваемых олигосахаридов без B. breve, при введении в раннем возрасте благоприятно влияет на параметры, которые указывают на улучшение метаболизма липида и здоровье печени в более позднем возрасте по сравнению с контрольной группой, которая не получала этого пищевого вмешательства, и которая получала диету по западному образцу.
Настоящее изобретение относится к пищевой композиции, содержащей Bifidobacterium breve и неусваиваемые олигосахариды, для применения для улучшения метаболизма липида и здоровья печени в более позднем возрасте у субъекта-человека путем введения пищевой композиции субъекту-человеку в раннем возрасте.
Наблюдалось значительное влияние на предотвращение избыточной массы печени в более позднем возрасте, когда мыши были взрослыми и после того, как мышей подвергали диете по западному образцу. Также наблюдалось значительное снижение уровня триглицеридов в печени и снижение уровня холестерина в печени. Это наблюдалось в постнатальный день 98, который является моментом времени, соответствующим состоянию зрелости человека. Это указывает на то, что раннее питание оказывает благоприятное влияние на увеличение массы печени, предотвращая чрезмерное увеличение массы печени и предотвращая нежелательные состояния печени, продолжающееся после периода, в котором оно фактически вводится. Кроме того, было неожиданно обнаружено, что субъекты проявляют пониженное накопление жира, повышенное образование кетонового тела, на что указывают эффекты на уровни бета-гидроксибутирата и GIP в плазме. Повышенное образование кетоновых тел после голодания или физических упражнений свидетельствует об улучшенном быстром метаболическом переключении окисления углеводов на окисление жиров. Кетогенез в условиях повышенного или высокого содержания жира в рационе может способствовать удалению значительной части жира, поступающего в печень, а нарушение функции этого пути может способствовать развитию НАЖБП. Кетогенез может играть важную роль в предотвращении вызванной диетой НАЖБП. Контрольная группа, которая получала диету по западному образцу и не получала синбиотическую композицию в раннем возрасте, имела склонность к фенотипу NAFDL, на что указывают неблагоприятные воздействия на липидный гомеостаз, дополнительно поддерживаемые эффектами на гомеостаз глюкозы. Кроме того, слабовыраженное хроническое воспаление является основополагающим фактором в прогрессировании НАЖБП в сторону более высокого риска цирротических состояний. Кроме того, исследование экспрессии генов показало, что липидные пути в группе синбиотиков были более сопоставимы со здоровой эталонной группой, чем контрольной группой, получавшей диету по западному образцу, которая не получала синбиотики в раннем возрасте. Дисрегуляция метаболического гомеостаза, такая как изменение чувствительности к инсулину или метаболизма липидов, может быть связано с развитием жировой болезни печени (ЖБП). Следовательно, фенотип NAFDL и жировая болезнь печени и их прогрессирование предотвращаются в группе, которая получала синбиотики в начале жизни.
Жировая болезнь печени включает алкогольную жировую болезнь печени и неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП). Предпочтительно настоящую синбиотическую композицию вводят в раннем возрасте для применения в профилактики или снижении риска возникновения в более позднем возрасте НАЖБП. НАЖБП охватывает спектр активности заболевания. Этот спектр начинается с накопления жира в печени (стеатоз печени). Печень может оставаться жирной, без нарушения функции печени, но также может прогрессировать и превращаться в неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), состояние, при котором стеатоз сочетается с воспалением и фиброзом (стеатогепатит). НАСГ является прогрессирующим заболеванием: в течение 10 лет у до 20% пациентов с НАСГ разовьется цирроз печени, а 10% умрут от заболевания печени.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к пищевой композиции, содержащей Bifidobacterium breve и неусваиваемые олигосахариды, для применения в профилактики и/или снижении риска возникновения увеличения массы печени и/или жирового заболевания печени в более позднем возрасте у субъекта-человека путем введения пищевой композиции субъекту-человеку в раннем возрасте, более предпочтительно для применения в профилактики и/или снижении риска возникновения НАЖБП.
Значительное снижение уровня холестерина в плазме наблюдали в более позднем возрасте в группе, которая получала синбиотики в раннем возрасте. Кроме того, исследования экспрессии генов показали, что биосинтез холестерина, хранение, распределение транспорта и клеточный гомеостаз в группе синбиотиков были более сопоставимы со здоровой эталонной группой, чем контрольной группой, получавшей диету по западному образцу, которая не получала синбиотики в раннем возрасте. Снижение уровней холестерина в плазме свидетельствует о предотвращении или снижении риска возникновения гиперхолестеринемии и/или атеросклероза. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к пищевой композиции, содержащей Bifidobacterium breve и неусваиваемые олигосахариды, для применения в снижении уровней холестерина в плазме в более позднем возрасте и/или для применения в профилактики и/или снижении риска гиперхолестеринемии и/или атеросклероза, связанного с холестерином в плазме крови, в более позднем возрасте у субъекта-человека, путем введения пищевой композиции субъекту-человеку в раннем возрасте.
Настоящая композиция должна вводиться человеку в раннем возрасте. Ранняя стадия жизни предпочтительно относится к случаю, когда субъект-человек имеет возраст менее 36 месяцев, предпочтительно, когда субъект-человек имеет возраст менее 24 месяцев, еще более предпочтительно, когда субъект-человек имеет возраст менее 18 месяцев, более предпочтительно, когда субъект-человек представляет собой младенца в возрасте до 12 месяцев, наиболее предпочтительно, когда субъект-человек представляет собой младенца в возрасте до 6 месяцев. В одном варианте осуществления настоящую композицию вводят здоровому субъекту-человеку в раннем возрасте, предпочтительно рожденному в срок субъекту-человеку.
Согласно настоящему изобретению более поздний возраст означает предпочтительно, когда субъектом-человеком является ребенок или предпочтительно взрослый. Предпочтительно более поздний возраст относится к тому, когда субъект-человек находится в возрасте старше 5 лет, и более предпочтительно старше 18 лет. Профилактика в более позднем возрасте или снижение риска возникновения в более позднем возрасте отличается от прямого профилактического эффекта, эффекта, который возникает при пищевом вмешательстве, в том смысле, что он продлевает свое воздействие на здоровье намного дольше в жизни после прекращения употребления пищевой композиции, например, минимум 2 года после прекращения введения смеси, более предпочтительно минимум 4 года, более предпочтительно минимум 15 лет. Считается, что этот эффект в более позднем возрасте обусловлен программирующим эффектом, при котором в раннем возрасте, когда субъект-человек все еще растет и развивается, органы и их метаболические возможности (такие как образование адипоцитов, образование массы В-клеток панкреатической железы, развитие печени) программируются в течение критического периода в раннем возрасте, а эффекты, происходящие в этот период времени, оказывают влияние на здоровье в более позднем возрасте. Действительно, перенос микробиоты в постнатальный день 42 не оказывал влияния на метаболическое здоровье, указывая на то, что критический период прошел у мышей.
В предпочтительном варианте осуществления пищевая композиция, содержащая B. breve и неусваиваемые олигосахариды, должна использоваться у субъекта-человека, который подвержен ожирению или растущего в среде, ведущей к развитию ожирения, и/или который употребляет после младенчества диету по западному образцу. Диета по западному образцу состоит из повышенного содержания жиров и насыщенных жирных кислот, причем жир обеспечивает более 35% от общего количества калорий в рационе, а насыщенные жирные кислоты обеспечивают более 10% от общего количества калорий в рационе. Термин среда, ведущая к развитию ожирения, относится к среде, которая способствует увеличению массы, и к среде, которая не способствует потере массы в доме или на рабочем месте (Swinburn, et al., 1999, Prev Med 29:563-570). Другими словами, под средой, ведущей к развитию ожирения, понимается среда, которая провоцирует, стимулирует, способствует или вызывает ожирение. Факторами, которые способствуют этому, являются урбанизация, часто сопровождаемая снижением физической активности, и легкий доступ к еде. В одном варианте осуществления пищевая композиция является особенно полезной для младенцев, которые находятся в условиях воздействия среды, где обычная диета представляет собой диету по западному типу, которая содержит повышенное или высокое содержание жира и повышенное или высокое содержание насыщенных жирных кислот, при этом жир обеспечивает более 35% от общего количества калорий в рационе, и насыщенные жирные кислоты обеспечивают более 10% от общего количества калорий в рационе, в частности, диету по западному образцу, которая характеризуется тем, что содержит жир, обеспечивающий от 35 до 45% от общего количества калорий в рационе, и содержит насыщенные жирные кислоты, обеспечивающие от 10 до 20% от общего количества калорий в рационе.
В предпочтительном варианте осуществления у субъекта-человека существует риск развития расстройств, связанных с нарушением метаболизма липида или нарушением здоровья печени, в более позднем возрасте. Поэтому субъект-человек предпочтительно выбран из группы, состоящей из недоношенного ребенка, младенца с низкой для своего гестационного возраста массой, крупного для гестационного возраста младенца, младенца, рожденного от матери с избыточной массой или ожирением, младенца, рожденного от матери, страдающей диабетом 2 типа или гестационным диабетом, младенца, родившегося с помощью кесарева сечения, и младенца, которого лечат или которого лечили антибиотиками.
В настоящем документе и в его формуле изобретения глагол "включать" и его формы используют в его неограничивающем значении, указывающем, что объекты, следующие за ним, включены, в рассмотрение, но элементы, конкретно не упомянутые, не исключены. Кроме того, указание на элемент в единственном числе не означает, что исключена возможность присутствия более одного такого элемента, если из контекста ясно не следует, что содержится один и только один из элементов. Поэтому указание на один элемент обычно означает "по меньшей мере один".
Описание фигур
На фиг. 1 показаны маркеры плазмы для метаболизма липидов и параметров печени во взрослом возрасте после вмешательства в питание в раннем возрасте. Данные представляют собой среднее ± SEM. *p≤0,05, **p≤0,01. Системные маркеры для липидного гомеостаза: бета-гидроксибутарат, bHB (A), общий холестерин, TC (B), триглицериды, TG (C). Маркеры печени: масса печени (D), TC печени (E) и TG печени (F).
SYN: группа, которая получала B. breve и неусваиваемые олигосахариды в раннем возрасте, затем диету по западному образцу в день 42-98. G/F: группа, которая получала неусваиваемые олигосахариды в раннем возрасте, затем диету по западному образцу в день 42-98. CTR: группа, которая в раннем возрасте не получала B breve и не получала неусваиваемые олигосахариды, затем диета по западному образцу в день 42-98. REF: контрольная группа, которая получала стандартную пищу без пищевого вмешательства в раннем возрасте или в более позднем возрасте введение диеты по западному образцу.
На фиг. 2 показаны маркеры плазмы гомеостаза глюкозы в зрелом возрасте после пищевого вмешательства в раннем возрасте. Данные представляют собой среднее ± SEM. *p≤0,05, **p≤0,01. Системные маркеры гомеостаза глюкозы: гомеостатическая модель оценки инсулинорезистентности, HOMA-IR (A), глюкозы (B), инсулина (C), амилина (D), желудочного ингибиторного полипептида, GIP (E) и панкреатического полипептида, PP (F).
SYN: группа, которая получала B. breve и неусваиваемые олигосахариды в раннем возрасте, затем диету по западному образцу в день 42-98. G/F: группа, которая получала неусваиваемые олигосахариды в раннем возрасте, затем диету по западному образцу в день 42-98. CTR: группа, которая в раннем возрасте не получала B breve и не получала неусваиваемые олигосахариды, затем диета по западному образцу в день 42-98. REF: контрольная группа, которая получала стандартную пищу без пищевого вмешательства в раннем возрасте или в более позднем возрасте введение диеты по западному образцу.
Пример 1: В более поздние сроки жизни воздействие синбиотиков
в раннем возрасте
благотворно влияет на показатели плазмы и печени, свидетельствующие о липидном гомеостазе и здоровье печени.
Материал и методы
Мыши содержались в клетках Macrolon типа 2 в контролируемых стандартных условиях содержания, получая пищу и воду ad libitum. Самки и самцы мышей C57BL/6J были получены от Harlan Laboratories B.V., Нидерланды, и спаривались со временем. В послеродовой день (PN)2 пометы отбирали и случайным образом распределяли детенышей четырех самцов и двух самок на самку-производительницу. В период адаптации, беременности и лактации животных кормили облученным стандартным полусинтетическим кормом, подходящим для разведения по рецептуре American Institute of Nutrition (Американского института питания) (AIN-93G; 16,4 ккал% жира, 18,8 ккал% белка; RDS, Нидерланды). На PN2 кормящим самкам назначали различные дополнительные диеты, то есть разные добавки диеты AIN-93G, или с неусваиваемыми олигосахаридами [G/F: 2% масс./масс. ScGOS (галактоолигосахариды с короткой цепью (Vivinal® GOS)):lcFOS (длинноцепочечные фруктоолигосахариды (Inulin HP®)), масс./масс. 9:1], синбиотики [SYN: (2% масс./масс. G/F+109 КОЕ/г Bifidobacterium breve M-16V (Morinaga Milk Industries Ltd.)] или контроль растворителем (CTRL: 2% масс./масс. мальтодекстрина). В дополнение к добавкам к диетам, детеныши ежедневно получали (PN10-15) пероральную дозу (30 мкл) в виде капель соответствующей добавки (G/F и мальтодекстрин, приблизительно 10-15 мг/день, 1×109 КОЕ B. breve M-16V). После отлучения от груди (PN21) потомство самцов содержали парами и продолжали содержать на соответствующей дополненной добавками диете до PN42, периода, соответствующего младенчеству и раннему детству у людей. После PN42 до PN98, в подростковом и взрослом возрасте животных CTRL, G/F и SYN кормили диетой по западному образцу (WSD; диета AIN-93G со скорректированной липидной фракцией, содержащей 20% масс. липида (17% масс. сала, 3% масс. соевого масла, 0,1% масс. холестерина), что представляет собой мягкую диету по западному образцу, обеспечивающую около 40% от общего количества калорий в жире и которая содержит около 14,5% насыщенных жирных кислот в расчете на общее количество калорий) в качестве провокационной нагрузки. Эта диета имеет повышенный уровень жира на основе общей калорийности и увеличенный процент насыщенных жирных кислот по сравнению с тем, что считается здоровой.
Начиная с PN21, потребление пищи определяли через постоянные интервалы путем взвешивания разницы между предоставленной и оставшейся пищей.
На PN98 после 6-часового голодания животных подвергали эвтаназии с помощью анестезии изофлуран/O2 с последующей цервикальной дислокацией. Образцы крови собирали в микропробирки с покрытием K3EDTA (Greiner Bio-one, Germany). Плазму получали из образцов крови центрифугированием (1350 г, 10 мин, 4°C) и затем замораживали в жидком азоте и хранили при -80°C. Печень извлекали во время вскрытия, взвешивали, быстро замораживали в жидком азоте и хранили при -80°C до дальнейшего анализа.
В PN98 в образцах плазмы общий уровень холестерина в плазме натощак (Plasma TC; cholesterol liquicolor CHOD-PAP, Instruchemie, Delfzijl, The Netherlands), триглицериды (Plasma TG; GPO trinder method, Sigma Aldrich, Zwijndrecht, The Netherlands), бета-гидроксибутират (Plasma bHB; β-Hydroxybutyrate LiquiColor, Stanbio Laboratory, Boerne, TX, USA) и глюкозу (GOD-PAP метод, Roche diagnostics, Almere, The Netherlands) измеряли колориметрическим методом с использованием системы визуализации с помощью микропланшетов (Bio-Rad Laboratories Inc., Hercules, CA, USA). Инсулин в плазме натощак, амилин, глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP) и лептин измеряли одновременно с использованием мультиплексного метода (MILLIPLEX MAP Mouse Metabolic Hormone Magnetic Bead Panel, Merck KGaA, Darmstadt, Germany). Образцы, контроли и стандарты получали в соответствии с протоколом производителя и количественно определяли флуоресценцию с помощью прибора (Bio-Rad Laboratories Inc., Hercules, CA, USA). В качестве косвенного показателя чувствительности к инсулину применяли гомеостатическую модель оценки резистентности к инсулину (HOMA-IR; [glu(ммоль/л)*ins(пмоль/л)/22,5]) для глюкозы и инсулина в плазме натощак. В ткани печени из PN98, содержание белка (BCAtm Protein Assay Kit, Thermo scientific, Breda, the Netherlands), триглицерида (Triglycerides liquicolor mono kit, Human Diagnostics, Wiesbaden, Gemany) и холестерина (Cholesterol liquicolor mono kit, Human Diagnostics, Wiesbaden, Germany) оценивали колориметрическим методом с использованием системы визуализации с помощью микропланшетов (Bio-Rad Laboratories Inc., Hercules, CA, USA).
Тотальную РНК из двенадцатиперстной кишки, тощей кишки, подвздошной кишки, толстой кишки, печени и WAT выделяли, очищали и немедленно помещали на хранение при -80ºC. Для этой цели использовали ДНКазу, обработанную TRIzol/хлороформом (Invitrogen, Breda, The Netherlands), и мини-набор RNAeasy (Qiagen, Venlo, The Netherlands) в соответствии с инструкциями производителей. РНК определяли количественно (спектрофотометр NanoDrop ND-1000 UV-vis, Isogen, Maarsen, The Netherlands) и ее целостность проверяли с помощью набора 6000 Nano Kit, используя анализ Eukaryote Total RNA Nano в соответствии с биоанализатором Agilent 2100 (Agilent Technologies, Amsterdam, The Netherlands). Если в образцах были обнаружены интактные полосы 18S и 28S субъединиц рибосомальной РНК, не было хромосомных пиков или продуктов распада РНК, а число целостности РНК (RIN) выше 8,0, их считали пригодными для гибридизации с микрочипом.
Меченую кДНК получали из 100 нг очищенной РНК на образец с использованием набора для экспрессии Ambion Whole Transcript (WT) (Life Technologies, Carlsbad, USA) и набора терминальной маркировки Affymetrix GeneChip WT (Affymetrix, Santa Clara, USA). Все образцы одной ткани были гибридизовали с одним и тем же массивом Affymetrix GeneChip Mouse Gene Gene 1.1 ST в соответствии с протоколами производителя. Пакеты программного обеспечения Bioconductor, интегрированные в онлайновый конвейер, использовали для выполнения этапов контроля качества и нормализации {Lin, 2011 #287}. Применяя робастный алгоритм множественного массива (RMA) из библиотеки Bioconductor AffinePLM с настройками по умолчанию, были вычислены нормализованные оценки выражений наборов зондов {Irizarry, 2003 #275}. Согласно Dai et al. {Dai, 2005 #263}, наборы зондов были переопределены и присвоены уникальным идентификаторам генов (ID) базы данных Entrez Gene, в результате чего было присвоено 21187 ID Entrez
Для уменьшения количества переменных, для дальнейшего анализа были отобраны только гены со значением интенсивности >20 по крайней мере для 5 массивов и межквартильным диапазоном >0,1, в результате чего было получено 14230 генов для печени, 15574 генов для WAT, 14377 генов для толстой кишки, 15467 генов двенадцатиперстной кишки, тощей кишки и подвздошной кишки. Используя умеренную t-статистику на основе интенсивности (IBMT), реализующую эмпирическую коррекцию Байеса {Sartor, 2006 #313}, отношения 2log сигнала и соответствующие изменения кратности (отношение 2log 1 равняется изменению 2), и соответствующие значения изменения были вычислены от средней интенсивности сигнала четырех групп. Полученные в результате кратные изменения и соответствующие р-значения были применены для описательного биоинформационного анализа и визуализации данных.
Чтобы связать данные о экспрессии генов с биологическими функциями и каноническими путями, был применен анализ путей изобретательности (IPA, IngenuityH Systems, www.ingenuity.com) с использованием p=0,05 в качестве фильтра для генов для выполнения комплексного анализа путей и сетей.
Группа REF представляет контрольную группу, которая не получала дополнительную диету (ранняя фаза жизни) и не получала провокационную диету WSD (поздняя жизнь). В статистическом анализе сравнивали три группы с введением WSD (CTRL, G/F, SYN).
Статистический анализ проводили с использованием IBM SPSS Statistics 19.0 (SPSS Benelux, Gorinchem, The Netherlands) и GraphPad Prism 6 (GraphPad Software, La Jolla, CA, USA).
Все переменные были проверены на нормальное распределение с использованием одновыборочного теста Колмогорова-Смирнова. При нормальном распределении переменные анализировали в CTRL vs. G/F vs. SYN с помощью однофакторного дисперсионного анализа. В отношении значительных эффектов был проведен последующий анализ с использованием критерия множественных сравнений Тьюки для сравнения между отдельными группами. В случае негауссовского распределения, log-преобразование было выполнено перед однофакторным дисперсионным анализом. Различия считались достоверными при р≤0,05. Данные представлены как среднее±SEM, если не указано иное.
Результаты
Пищевое вмешательство в раннем возрасте с G/F или SYN по сравнению с контрольной диетой (группа REF и CTRL) не влияло на рост развития во время и непосредственно после периода вмешательства до PN42. Масса тела, масса жира и мышечная масса тела не отличались между экспериментальными группами на данный момент времени. Также масса жира по отношению к массе тела (% жировой массы) была одинаковой во всех группах. После введения провокационной диеты WSD группам CTRL, G/F и SYN от PN42 до PN98 длина животных и мышечная масса тела оставались одинаковыми во всех группах, что указывает на нормальную динамику роста.
Ни в раннем возрасте (PN21-42), ни в более позднем периоде жизни (PN42-93) не было обнаружено различий в потреблении пищи между группами, которые могли бы объяснить наблюдаемые фенотипы.
Результаты по маркерам для системного и липидного обмена печени показаны на фиг. 1. Бета-гидрокси-масляная (bHB) кислота в плазме была значительно увеличена в группе SYN (фиг.1А). bHB является источником энергии во время голодания или физических упражнений, а также сигнальной молекулой в гомеостазе липидов и указывает на образование кетонов. Это также указывает на увеличение расхода жирных кислот в результате бета-окисления, например, в печени. Это свидетельствует об улучшении метаболического перехода к окислению жиров при голодании. Также уровень холестерина в плазме был значительно ниже (р=0,007) в группе SYN, с промежуточным эффектом в группе G/F (фиг. 1В) по сравнению с CTRL. Не было значимого влияния на TG в плазме (фиг. 1С).
Дисрегуляция метаболического гомеостаза, такая как изменения в метаболизме липидов, связано с развитием жировой болезни печени (ЖБП), обратимого состояния эктопического накопления жира в печени. Таким образом, были измерены соответствующие параметры печени. Средняя масса печени у животных SYN при вскрытии была значительно ниже по сравнению с животными CTRL и G/F (фиг.1D). Различия в общем холестерине печени по отношению к белку печени были ниже (р=0,08) и соответствовали визуальной ступенчатой схеме (фиг. 1Е). Содержание триглицеридов в печени в SYN было значительно ниже, чем в CTRL и G/F (фиг. 1F).
На фиг. 2 показано влияние метаболизма глюкозы, так как это может повлиять на метаболизм липидов и здоровье печени. Расчет HOMA-IR основывался на уровнях глюкозы и инсулина в плазме натощак, из которых первые - что неудивительно - были одинаковыми во всех группах, а последние значительно различались (p=0,039), при этом CTRL, G/F и SYN демонстрировали ступенчатый нисходящий паттерн. HOMA-IR был ниже в SYN, чем в CTRL и, следовательно, указывал на более чувствительную реакцию организма на инсулин. HOMA-IR был ниже в SYN, чем в CTRL и, следовательно, указывал на более чувствительную реакцию организма на инсулин. Хотя уровни глюкозы в плазме натощак (фиг. 2B) одинаковы во всех группах, HOMA-IR (фиг. 2A), который является показателем чувствительности к инсулину, и различные сигнальные молекулы, относящиеся к гомеостазу глюкозы, включая инсулин (фиг. 2C), амилин (Фиг.2D), GIP (фиг.2E) и PP (фиг.2F) показывают улучшенные (трендообразные) уровни в плазме в SYN после введения WSD на PN98, причем уровень инсулина в плазме в SYN значительно ниже, чем в CTRL. GIP в плазме, высокоактивный инкретин, который также, как известно, влияет на поглощение глюкозы и синтез липидов, был одинаково высок во всех группах, ожидаемых для SYN, который был значительно ниже, чем G/F (p=0,014).
Эффекты на липидный гомеостаз указывают на то, что группа CTRL склоняется к фенотипу НАЖБП, и это дополнительно подтверждается влиянием на гомеостаз глюкозы. Кроме того, слабовыраженное хроническое воспаление является основополагающим фактором в прогрессировании НАЖБП в сторону более высокого риска цирротических состояний. Следовательно, фенотип НАЖБП и жировая болезнь печени были предотвращены/устранены в SYN.
Для выявления потенциальных молекулярных механизмов, лежащих в основе благоприятного влияния синбиотических добавок на раннем этапе жизни, авторы изобретения провели микроматричный анализ шести соответствующих тканей; двенадцатиперстной кишки, тощей кишки, подвздошной и толстой кишки, печени и белой жировой ткани (WAT). Для SYN vs. CTRL авторы изобретения наблюдали наиболее сильный эффект, определяемый как число достоверно (p<0,05) дифференциально экспрессированных генов в подвздошной кишке (n=1592), за которой следуют тощая кишка (n=1307) и двенадцатиперстная кишка (n=1227). 1191 генов значительно регулировался в печени, в то время как экспрессия только 315 и 285 генов значительно отличалась в WAT и толстой кишке, соответственно. Во всех анализируемых тканях сходное количество генов с абсолютным кратным изменением выше, чем 1,2 при сравнении SYN и CTRL, было либо повышенным, либо понижающим, с учетом тонкой кишки и толстой кишки для большей части регулируемых генов. Однако в печени и WAT экспрессия большинства генов регулировалась с абсолютным кратным изменением менее 1,2, что указывает на то, что добавление синбиотика по сравнению с CTRL вызывает более слабую регуляцию в печени и WAT.
Сравнение дифференциально экспрессированных генов в подвздошной кишке, тощей кишке и двенадцатиперстной кишке показало, что только 84 гена, на которые приходится менее 10% дифференциально экспрессированных генов на сегмент, были распределены между тканями. Это указывает на то, что добавление синбиотиков в раннем возрасте вызывает долгосрочные тканеспецифические транскрипционные реакции в сегментах кишечника по сравнению с CTRL. Примечательно, что все перекрывающиеся гены изменили экспрессию генов в одном и том же направлении во всех сегментах тонкой кишки, причем 69 были активированы, а остальные подавлены. Аннотация 84 генов с использованием описания GO идентифицировала 17 и 12 генов, указанных в метаболических и иммунных функциях, соответственно.
Для выявления биологических функций и канонических путей, которые специфически нацелены на дифференциальную регуляцию генов, авторы изобретения использовали анализ путей изобретательности (IPA). В IPA значение регуляции основано на количестве и изменении регулируемых генов по отношению к общему количеству генов, приписанных функции. В подвздошной кишке биологические функции и канонические пути были строго отрегулированы с топ-5, имеющим -log(p-значения) между 14,25-11,98 и 12,80-5,27, соответственно. В печени регуляция биологических функций и путей имела максимальное -log(p-значение) 7,49 и 3,04. В подвздошной кишке самой сильной регулируемой биологической функцией был «метаболизм липидов», а самым сильным регулируемым каноническим путем был «биосинтез холестерина». При увеличении метаболизма холестерина было обнаружено, что наборы генов, связанные с биосинтезом (мевалонатный путь, биосинтез стероидов), поглощение холестерина в клетку и регуляцией гомеостаза, повышены у мышей с добавлением SYN в раннем возрасте, в то время как наборы генов, связанные с хранением, выведением и распределением холестерина были скорее понижены, что может указывать на более высокую потребность клеток в холестерине. Эти регуляции в основном соответствовали группе REF. Однако в группе G/F этих эффектов не было или в меньшей степени присутствовали, и результаты были более сопоставимы с группой CTRL.
Пример 2: Одна только модуляция микробиоты не приводит к долгосрочному влиянию на метаболическое здоровье
Для трансплантации использовали стерильных самцов мышей C57/Bl6, которых кормили стандартным кормом, обработанным в автоклаве. На 5 неделе все мыши были акклиматизированы на стерильный WSD в течение 1 недели. Замороженное содержимое слепой кишки от мышей с добавлением пищи (CTRL) и синбиотика (SYN) (собранных в PN42 из эксперимента по кормлению) гомогенизировали в буфере PBS, дополненном восстановительным раствором (0,02 М Na2S и 1% цистеина, растворенного в буфере NaHCO3). Были отобраны два отдельных донора из каждой группы. После одной недели акклиматизации мышам (6 недель, PN42, 4-5 мышей на группу) не давали есть в течение 4 часов и вводили в желудок полученную суспензию (200 мкл). Трансплантированных мышей содержали в автоклавированных индивидуальных вентилируемых клетках со стерильной подстилкой и кормили стерильным WSD и автоклавированной водой ad libitum в течение 14 недель. Измеряли массу тела и проводили магнитно-резонансную томографию всего тела (МРТ) на PN 42, 43, 70 и 98.
Во время переноса (PN42) не было различий в массе тела, массе жира и мышечной массе тела у мышей-реципиентов GF. После переноса микробиоты авторы изобретения не наблюдали существенных различий в массе тела, массе жира и мышечной массе тела между группами CTRL и SYN для взаимосвязи диета*время. Таким образом, измененная микробиота после добавления синбиотика недостаточна для передачи полезного фенотипа мышам с добавкой синбиотика реципиентам. Это указывает на то, что это скорее фактический процесс модуляции микробиоты в раннем возрасте благодаря присутствию неусваиваемых олигосахаридов и B. breve в раннем возрасте в кишечнике, который можно считать необходимым для того, чтобы вызвать долгосрочный метаболический эффект для здоровья.
Claims (10)
1. Применение комбинации Bifidobacterium breve и неусваиваемых олигосахаридов для изготовления пищевой композиции для предупреждения и/или снижения риска возникновения жировой болезни печени в более позднем возрасте у субъекта-человека путем введения пищевой композиции субъекту-человеку в раннем возрасте, где пищевая композиция представляет собой детскую смесь первого уровня, или молочную смесь второго уровня, или молочную смесь для ребенка младшего возраста, и где композиция содержит смесь галактоолигосахаридов и фруктоолигосахаридов, и где ранний возраст соответствует возрасту субъекта-человека от 0 до 36 месяцев, и где более поздний возраст соответствует возрасту субъекта-человека старше 5 лет.
2. Применение по п. 1, которое предназначено для предупреждения и/или снижения риска возникновения неалкогольной жировой болезни печени в более позднем возрасте.
3. Применение по любому из предшествующих пунктов, где ранний возраст соответствует возрасту субъекта-человека от 0 до 12 месяцев.
4. Применение по любому из предшествующих пунктов, где более поздний возраст соответствует возрасту субъекта-человека старше 18 лет.
5. Применение по любому из предшествующих пунктов, где указанный субъект-человек подвержен ожирению или вырос в условиях, ведущих к развитию ожирения, и/или употребляет после младенчества диету по западному образцу, которая включает повышенное содержание жира и повышенное содержание насыщенных жирных кислот, причем жир обеспечивает более 35% от общей калорийности диеты, а насыщенные жирные кислоты обеспечивают более 10% от общей калорийности диеты.
6. Применение по любому из предшествующих пунктов, где указанным субъектом-человеком является ребенок из группы риска, выбранный из группы, состоящей из недоношенного ребенка, младенца с низкой для своего гестационного возраста массой, крупного для гестационного возраста младенца, младенца, рожденного от матери с избыточной массой или ожирением, младенца, рожденного от матери, страдающей диабетом 2 типа или гестационным диабетом, младенца, родившегося с помощью кесарева сечения, и младенца, которого лечат или которого лечили антибиотиками.
7. Применение по любому из предшествующих пунктов, где Bifidobacterium breve представляет собой Bifidobacterium breve M-16V.
8. Применение по любому из предшествующих пунктов, где пищевая композиция представляет собой детскую смесь первого уровня или молочную смесь второго уровня.
9. Применение по любому из предшествующих пунктов, где пищевая композиция содержит от 104 до 1012 КОЕ Bifidobacterium breve на грамм сухой массы пищевой композиции и 0,25-20% масс. неусваиваемых олигосахаридов в расчете на сухую массу пищевой композиции.
10. Применение по любому из предшествующих пунктов, где пищевая композиция содержит от 104 до 1012 КОЕ Bifidobacterium breve на грамм сухой массы пищевой композиции и 0,25-20% масс. неусваиваемых олигосахаридов, выбранных из группы, состоящей из галактоолигосахаридов, фруктоолигосахаридов и их смесей, в расчете на сухую массу пищевой композиции.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17179124.7 | 2017-06-30 | ||
| EP17179124 | 2017-06-30 | ||
| PCT/EP2018/067706 WO2019002609A1 (en) | 2017-06-30 | 2018-06-29 | SYMBIOTIC COMPOSITION FOR THE PREVENTION OF METABOLIC DISORDERS |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020103342A RU2020103342A (ru) | 2021-07-30 |
| RU2020103342A3 RU2020103342A3 (ru) | 2021-10-28 |
| RU2771744C2 true RU2771744C2 (ru) | 2022-05-11 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2373769C2 (ru) * | 2003-10-24 | 2009-11-27 | Н.В. Нютрисиа | Синбиотическая композиция для детей |
| EP2143341A1 (en) * | 2008-07-08 | 2010-01-13 | Nestec S.A. | Nutritional Composition Containing Oligosaccharide Mixture |
| WO2015172191A1 (en) * | 2014-05-12 | 2015-11-19 | Medlab Ip Pty Ltd | Probiotic compositions and uses thereof for treatment of obesity-related disorders |
| US9314047B2 (en) * | 2005-02-28 | 2016-04-19 | N.V. Nutricia | Nutritional composition with probiotics |
| US9456629B2 (en) * | 2007-06-15 | 2016-10-04 | N.V. Nutricia | Nutrition with non-viable Bifidobacterium and non-digestible oligosaccharide |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2373769C2 (ru) * | 2003-10-24 | 2009-11-27 | Н.В. Нютрисиа | Синбиотическая композиция для детей |
| US9314047B2 (en) * | 2005-02-28 | 2016-04-19 | N.V. Nutricia | Nutritional composition with probiotics |
| US9456629B2 (en) * | 2007-06-15 | 2016-10-04 | N.V. Nutricia | Nutrition with non-viable Bifidobacterium and non-digestible oligosaccharide |
| EP2143341A1 (en) * | 2008-07-08 | 2010-01-13 | Nestec S.A. | Nutritional Composition Containing Oligosaccharide Mixture |
| WO2015172191A1 (en) * | 2014-05-12 | 2015-11-19 | Medlab Ip Pty Ltd | Probiotic compositions and uses thereof for treatment of obesity-related disorders |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Boudry et al. | Bovine milk oligosaccharides decrease gut permeability and improve inflammation and microbial dysbiosis in diet-induced obese mice | |
| Russell et al. | Metabolic activities and probiotic potential of bifidobacteria | |
| NL2004200C2 (en) | Use of sialyl oligosaccharides in weight management. | |
| NL2004201C2 (en) | Use of sialyl oligosaccharides to modulate the immune system. | |
| EP2117355B1 (en) | Method of improving skills with a composition comprising non-digestible saccharide | |
| CN103582426A (zh) | 寡糖混合物以及包含该混合物的食品，特别是婴儿配方产品 | |
| WO2021260162A1 (en) | Synbiotic composition | |
| RU2771744C2 (ru) | Синбиотическая композиция для профилактики метаболических нарушений | |
| RU2771716C2 (ru) | Синбиотическая композиция для профилактики метаболических нарушений | |
| US11638729B2 (en) | Synbiotic composition for preventing disorders | |
| US11638438B2 (en) | Synbiotic composition for preventing metabolic disorders | |
| KR20230116027A (ko) | F. 프라우스니치이 존재도를 촉진하는 데 사용하기위한 2'-푸코실락토스 | |
| Hemlatha | Diet and gut microbiota in human health | |
| RU2773458C2 (ru) | Синбиотическая композиция для профилактики расстройств | |
| CN111698993A (zh) | 含有不可消化寡糖的发酵配方物 | |
| EP4167768A1 (en) | A nutritional composition comprising 3-hydroxybutyric acid to improve the gastrointestinal barrier | |
| WO2021255228A1 (en) | N-acetylspermidine to improve the gastrointestinal barrier | |
| EP4440339A1 (en) | Nutritional composition for improving infant microbiota | |
| Satokari et al. | Probiotics and prebiotics in the elderly individuals. | |
| Khil | The Effect of Bifidobacteria and Various Oligosaccharides Consumption on the Risk of Colon Cancer in Rats |