RU2770537C1 - Phosphoryl-containing quaternary ammonium salts with higher alkyl substituents with bactericidal and fungicidal activity - Google Patents
Phosphoryl-containing quaternary ammonium salts with higher alkyl substituents with bactericidal and fungicidal activity Download PDFInfo
- Publication number
- RU2770537C1 RU2770537C1 RU2021127127A RU2021127127A RU2770537C1 RU 2770537 C1 RU2770537 C1 RU 2770537C1 RU 2021127127 A RU2021127127 A RU 2021127127A RU 2021127127 A RU2021127127 A RU 2021127127A RU 2770537 C1 RU2770537 C1 RU 2770537C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- bactericidal
- quaternary ammonium
- fungicidal activity
- ammonium salts
- methyl
- Prior art date
Links
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims abstract description 23
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 32
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- -1 N-((diisopropoxyphosphoryl)methyl)-N,N-dimethyl-N-decylammonium bromide Chemical compound 0.000 description 15
- BJOKHSINDZNVFS-UHFFFAOYSA-N 1-di(propan-2-yloxy)phosphoryl-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CC(C)OP(=O)(CN(C)C)OC(C)C BJOKHSINDZNVFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 5
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 5
- JQQZCIIDNVIQKO-UHFFFAOYSA-N benzyl-dimethyl-[3-(tetradecanoylamino)propyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 JQQZCIIDNVIQKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 5
- 238000000607 proton-decoupled 31P nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229960001378 dequalinium chloride Drugs 0.000 description 4
- LTNZEXKYNRNOGT-UHFFFAOYSA-N dequalinium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC=C2[N+](CCCCCCCCCC[N+]3=C4C=CC=CC4=C(N)C=C3C)=C(C)C=C(N)C2=C1 LTNZEXKYNRNOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NFORZJQPTUSMRL-UHFFFAOYSA-N dipropan-2-yl hydrogen phosphite Chemical compound CC(C)OP(O)OC(C)C NFORZJQPTUSMRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 2
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 2
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical group [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 2
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBCOYOYDYNXAFA-UHFFFAOYSA-L (5-hydroxy-4,6-dimethylpyridin-3-yl)methyl phosphate Chemical class CC1=NC=C(COP([O-])([O-])=O)C(C)=C1O RBCOYOYDYNXAFA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 1-bromodecane Chemical compound CCCCCCCCCCBr MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBLNBZIONSLZBU-UHFFFAOYSA-N 1-bromododecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCBr PBLNBZIONSLZBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNTGIJLWHDPAFN-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCBr HNTGIJLWHDPAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSULSMOGMLRGKU-UHFFFAOYSA-N 1-bromooctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCBr WSULSMOGMLRGKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOFZTCSTGIWCQG-UHFFFAOYSA-N 1-bromotetradecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCBr KOFZTCSTGIWCQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004009 13C{1H}-NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RUPBZQFQVRMKDG-UHFFFAOYSA-M Didecyldimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCC RUPBZQFQVRMKDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 241000201788 Staphylococcus aureus subsp. aureus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUXKLHOWBIKGKB-UHFFFAOYSA-N benzyl-dimethyl-[3-(tetradecanoylamino)propyl]azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 YUXKLHOWBIKGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- UMGXUWVIJIQANV-UHFFFAOYSA-M didecyl(dimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCC UMGXUWVIJIQANV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004670 didecyldimethylammonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 1
- 208000024693 gingival disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области фосфорорганической химии, в частности, к фосфорилсодержащим четвертичным солям аммония, а именно N-((диизопропоксифосфорил)метил)-N,N-диметил-N-алкиламмоний бромидам общей формулы (I) :The invention relates to the field of organophosphorus chemistry, in particular, to phosphoryl-containing quaternary ammonium salts, namely N-((diisopropoxyphosphoryl)methyl)-N,N-dimethyl-N-alkylammonium bromides of general formula ( I) :
(I), ( I)
где n: 10, 12, 14, 16, 18, обладающим высокой бактерицидной и фунгицидной активностью при низких концентрациях, которые могут найти применение в области медицины, ветеринарии, и сельского хозяйства в качестве лекарственных и дезинфицирующих средств.where n: 10, 12, 14, 16, 18, which has high bactericidal and fungicidal activity at low concentrations, which can be used in medicine, veterinary medicine, and agriculture as medicinal and disinfectants.
Из исследованного уровня техники выявлены лекарственные препараты, содержащие фрагменты четвертичных аммониевых солей.From the studied prior art identified drugs containing fragments of quaternary ammonium salts.
Так, известен мирамистин ((бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]-аммонийхлорид моногидрат) - соединение с низкой токсичностью и обладающее широким спектром бактерицидного действия в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, патогенных грибов, простейших и некоторых видов вирусов, например, ретровирусов (ВИЧ), парамиксовирусов (корь, паротит) и др. [Агафонов А.П., Скарнович М.О., Петрищенко В.А. и соавт. Изучение in vitro антивирусных свойств Мирамистина® в отношении вирусов кори и паротита // Антибиотики и химиотерапия. - 2005. - Вып. 50.- № 5-6. - С. 17-19., Криворутченко Ю.Л. Дозозависимая инактивация мирамистином внеклеточного вируса иммунодефицита человека // Вопр. вирусол. - 1998. - № 3. - С. 122-124.]. Thus, miramistin ((benzyldimethyl[3-(myristoylamino)propyl]-ammonium chloride monohydrate) is known - a compound with low toxicity and having a wide spectrum of bactericidal action against gram-positive and gram-negative bacteria, pathogenic fungi, protozoa and some types of viruses, for example, retroviruses ( HIV), paramyxoviruses (measles, mumps), etc. [Agafonov A.P., Skarnovich M.O., Petrishchenko V.A. et al. In vitro study of the antiviral properties of Miramistin® against measles and mumps viruses // Antibiotics and Chemotherapy - 2005. - Issue 50.- No. 5-6. - P. 17-19., Krivorutchenko Yu.L. Dose-dependent inactivation of the extracellular human immunodeficiency virus by miramistin // Voprosy virol. - 1998. - No. 3. - S. 122-124.].
Антимикробная и фунгицидная активность 0,01 % мирамистина также позволяют лечить больных с инфекционно-воспалительными заболеваниями. The antimicrobial and fungicidal activity of 0.01% Miramistin also makes it possible to treat patients with infectious and inflammatory diseases.
Однако при двукратном разбавлении эффективность препарата значительно падает, поэтому его длительное применение в комплексной терапии воспалительных заболеваний кожи и слизистых оболочек значительно ухудшается.However, with a two-fold dilution, the effectiveness of the drug drops significantly, so its long-term use in the complex therapy of inflammatory diseases of the skin and mucous membranes deteriorates significantly.
[Багаева В.В., Попова В.М., Пашкова Г.С., Исаджанян К.Е., Никитин В.В., Жиленков Е.Л. Изучение эффективности и безопасности применения антимикробных средств // Research'n Practical Medicine Journal. – 2015. – Т.2. - №3. – С. 35-42]. [Bagaeva V.V., Popova V.M., Pashkova G.S., Isadzhanyan K.E., Nikitin V.V., Zhilenkov E.L. Study of the efficacy and safety of antimicrobial agents // Research'n Practical Medicine Journal. - 2015. - V.2. - No. 3. – S. 35-42].
Известен аналог по назначению – бензалкония хлорид (алкилдиметилбензиламмония хлорид) - соединение, активное в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий [Янгсон Р.М. Медицинский энциклопедический словарь (Collins), М.: АСТ Астрель, 2006, 1375 с.]. Known analog for the intended purpose - benzalkonium chloride (alkyldimethylbenzylammonium chloride) - a compound that is active against gram-positive and gram-negative bacteria [Yangson R.M. Medical Encyclopedic Dictionary (Collins), M.: AST Astrel, 2006, 1375 p.].
Однако имеются сведения о его цитотоксическом действии на кожно-мышечные и легочные фибропласты эмбриона человека в культуре. [Еропкина Е.М., Афиногенов Г.Е., Еропкин М. Ю. Сравнительное исследование антимикробного и цитотоксического действия антисептиков in vitro с применением модели культуры эмбриональных фибробластов человека // Токсикологический вестник. – 1997. – Т. 2. – С. 12–17.]However, there is evidence of its cytotoxic effect on the musculocutaneous and lung fibroblasts of the human embryo in culture. [Eropkina E.M., Afinogenov G.E., Eropkin M.Yu. Comparative study of the antimicrobial and cytotoxic effects of antiseptics in vitro using a human embryonic fibroblast culture model // Toxicological Bulletin. - 1997. - T. 2. - S. 12-17.]
Известен аналог по назначению хлорид деквалиния – антимикробное средство с широким бактерицидным и фунгицидным действием. [Mendling W, Weissenbacher E.R., Gerber S.,V. Prasauskas, P Grob Use of locally delivered dequalinium chloride in the treatment of vaginal infections: a review // Arch Gynecol Obstet. – 2016. – V. 293, №3. – P. 469–84]. Антимикробный механизм действия деквалиния хлорида заключается в повышении проницаемости клеточной стенки микроорганизмов и разрушении их ферментативных систем. [Доброхотова Ю.Э., Озолиня Л.А., Бондаренко К.Р., Лапина И.А., Дворников А.С. Современные аспекты лечения вагинальных инфекций в период гестации // Гинекология. – 2016 . – Т. 18. - № 3. – С. 9-15]. Known analogue for the purpose of dequalinium chloride is an antimicrobial agent with a broad bactericidal and fungicidal action. [Mendling W, Weissenbacher ER, Gerber S., V. Prasauskas, P Grob Use of locally delivered dequalinium chloride in the treatment of vaginal infections: a review // Arch Gynecol Obstet. - 2016. - V. 293, No. 3. – P. 469–84 ]. The antimicrobial mechanism of action of dequalinium chloride is to increase the permeability of the cell wall of microorganisms and destroy their enzymatic systems. [Dobrokhotova Yu.E., Ozolinya L.A., Bondarenko K.R., Lapina I.A., Dvornikov A.S. Modern aspects of the treatment of vaginal infections during gestation // Gynecology. – 2016 . - T. 18. - No. 3. - S. 9-15].
При этом в некоторых источниках сообщается о токсичности известного соединения [G. Gamboa-Vujicic, D. A. Emma, S. Y. Liao, C. Fuchtner, A. Manetta Toxicity of the Mitochondria1 Poison Dequalinium Chloride in a Murine Model System // J. Pharm. Sci. 1993. – V. 82. – P. 231-235, Tischer M., Pradel G., Ohlsen K., U. Holzgrabe Quaternary Ammonium Salts and Their Antimicrobial Potential: Targets or Nonspecific Interactions? // J. Chem. Med. Chem. – 2012. – V. 7, Iss. 1. – P. 22-31].At the same time, some sources report the toxicity of a known compound [G. Gamboa-Vujicic, D. A. Emma, S. Y. Liao, C. Fuchtner, A. Manetta Toxicity of the Mitochondria1 Poison Dequalinium Chloride in a Murine Model System // J. Pharm. sci. 1993. - V. 82. - P. 231-235, Tischer M., Pradel G., Ohlsen K., U. Holzgrabe Quaternary Ammonium Salts and Their Antimicrobial Potential: Targets or Nonspecific Interactions? // J. Chem. Med. Chem. - 2012. - V. 7, Iss. 1. - P. 22-31].
Известен аналог по назначению – цетилпиридиния хлорид, который является часто используемым антимикробным препаратом из группы четвертичных соединений аммония, который оказывает бактерицидное действие на грамположительные и грамотрицательные бактерии, а также эффективен в отношении некоторых вирусов и грибов. Высокая поверхностная активность позволяет ему проникать в труднодоступные места глотки и способствует формированию достаточной концентрации в очаге воспаления. [Свистушкин В.М., Никифорова Г.Н., Шевчик Е.А., Топоркова Л.А. Эффективность топических препаратов в лечении больных острыми воспалительными заболеваниями глотки // Вестник оториноларингологии. – 2019. – Т. 84. - № 6. – С.112-117.] Он используется в композициях, запатентованных фирмой Проктер Энд Гембл, предназначенных для лечения состояний полости рта (зубной налет, кариес, воспаление десен и др.) [Композиции для ухода за полостью рта, содержащие четвертичные аммониевые антимикробные реагенты с повышенными уровнями биологической доступности / ДЗЕ ПРОКТЕР ЭНД ГЕМБЛ КОМПНИ // Патент №2325899, опубл. 10.06.2008, Бюл № 16]. A known analog for the intended purpose is cetylpyridinium chloride, which is a commonly used antimicrobial drug from the group of quaternary ammonium compounds, which has a bactericidal effect on gram-positive and gram-negative bacteria, and is also effective against certain viruses and fungi. High surface activity allows it to penetrate into hard-to-reach places of the pharynx and contributes to the formation of a sufficient concentration in the focus of inflammation. [Svistushkin V.M., Nikiforova G.N., Shevchik E.A., Toporkova L.A. The effectiveness of topical drugs in the treatment of patients with acute inflammatory diseases of the pharynx. Bulletin of Otorhinolaryngology. - 2019. - T. 84. - No. 6. - P.112-117.] It is used in compositions patented by Procter & Gamble, intended for the treatment of oral conditions (plaque, caries, gum disease, etc.) [ Compositions for oral care containing quaternary ammonium antimicrobial reagents with increased levels of bioavailability / DZE PROCTER AND GAMBL COMPANY // Patent No. 2325899, publ. 06/10/2008, Bulletin No. 16].
При этом известное соединение обладает недостатками, а именно – выработка к нему резистентности и достаточно высокая токсичность – ЛД 50 цетилпиридиния хлорида на мышах при пероральном введении, которая составляет 108 мг/кг, что соответствует 2 классу токсичности по Измерову [Н.Ф. Измеров, И. В. Саноцкий, К.К. Сидоров Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии / Москва: Медицина, 1977. – 240 с., Bodor N. Labile quaternary ammonium salts as soft antimicrobials // J. Med. Chem. – 1980. – V.23, Is. 5. – P. 469 – 474]. At the same time, the known compound has disadvantages, namely, the development of resistance to it and a rather high toxicity - LD 50 of cetylpyridinium chloride in mice when administered orally, which is 108 mg/kg, which corresponds to the 2nd class of toxicity according to Izmerov [N.F. Izmerov, I.V. Sanotsky, K.K. Sidorov Parameters of toxicometry of industrial poisons with a single exposure / Moscow: Medicine, 1977. - 240 p., Bodor N. Labile quaternary ammonium salts as soft antimicrobials // J. Med. Chem. - 1980. - V.23, Is. 5. - P. 469 - 474].
Известен аналог по назначению – препарат «Биодез–Экстра ДВУ», содержащий в качестве действующих веществ смесь четвертичных аммониевых солей, состоящую из дидецилдиметиламмоний хлорида, дидецилдиметиламмоний бромида и алкилдиметилбензиламмоний хлорида. Результаты опытов по обеззараживанию тест-поверхностей из дерева, нержавеющей стали, оцинкованного железа, кафельной и метлахской плитки, а также бетона контаминированных Escherichia coli, Staphylococous aureus показало зависимость эффективности действия от типа материала поверхности.An analog is known for its intended purpose - the drug "Biodez-Extra DVU", containing as active ingredients a mixture of quaternary ammonium salts, consisting of didecyldimethylammonium chloride, didecyldimethylammonium bromide and alkyldimethylbenzylammonium chloride. The results of experiments on the disinfection of test surfaces made of wood, stainless steel, galvanized iron, tile and metlakh tiles, as well as concrete contaminated with Escherichia coli, Staphylococous aureus showed the dependence of the effectiveness of the action on the type of surface material.
При этом золотистый стафилококк Staphylococous aureus оказался более устойчивым к действию средства «Биодез-Экстра ДВУ» по сравнению с кишечной палочкой Escherichia coli. [Койчуев А.У. Изучение дезинфекционной эффективности средства «Биодез–Экстра ДВУ» в лабораторных условиях / А.У. Койчуев., Н.И. Попов // Проблемы ветеринарной санитарии, гигиены и экологии. – 2014. – № 1(11). – С. 53-56].At the same time, Staphylococcus aureus aureus turned out to be more resistant to the action of Biodez-Extra DVU compared to Escherichia coli . [Koichuev A.U. Study of the disinfection efficiency of the Biodez-Extra DVU agent in laboratory conditions / A.U. Koychuev., N.I. Popov // Problems of veterinary sanitation, hygiene and ecology. - 2014. - No. 1(11). – S. 53-56].
Известен аналог по назначению – четвертичные аммониевые соли, содержащие фрагмент производных витамина В6, обладающие выраженной антибактериальной активностью по отношению к штаммам грамположительных микроорганизмов Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Micrococus luteus, Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Pseudomonas aeruginosa [Антибактериальные средства на основе четвертичных аммониевых солей / Ю.Г. Штырлин, Н.В. Штырлин, С.В Сапожников, Е.В. Никитина, А.Г. Иксанова, А.Р. Каюмов / Патент РФ. №2607522 опубл. 29.12.2016] Known analogue by appointment - Quaternary ammonium salts containing a fragment of derivatives of vitamin B 6 with a pronounced antibacterial activity against strains of gram-positive microorganisms Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Micrococus luteus, Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Pseudomonas aeruginosa [Antibacterial agents based on Quaternary ammonium salts / Yu.G. Shtyrlin, N.V. Shtyrlin, S.V. Sapozhnikov, E.V. Nikitina, A.G. Iksanova, A.R. Kayumov / RF Patent. No. 2607522 publ. 12/29/2016]
При этом необходимо отметить, что все четвертичные соединения аммония связываются с цитоплазматической мембраной микробов, разрушают ее, что и приводит к гибели паразита. It should be noted that all quaternary ammonium compounds bind to the cytoplasmic membrane of microbes, destroy it, which leads to the death of the parasite.
Таким образом, анализ уровня техники, проведенный заявителем, показал, что структурных аналогов заявленных соединений общей формулы (I), на основе N-((диизопропоксифосфорил)метил)-N,N-диметил-N-алкиламмоний бромидов, обладающих бактерицидной и фунгицидной активностью, из выявленного уровня техники на дату подачи настоящей заявки не выявлено, поэтому формула изобретения составлена без ограничительной чпсти.Thus, the analysis of the prior art, carried out by the applicant, showed that the structural analogues of the claimed compounds of general formula ( I ), based on N-((diisopropoxyphosphoryl)methyl)-N,N-dimethyl-N-alkylammonium bromides, with bactericidal and fungicidal activity , from the identified prior art at the filing date of this application has not been identified, so the claims are made without limitation.
Задачей и техническим результатом заявленного технического решения являются новые соединения – фосфорилсодержащие четвертичные соли аммония N-((диизопропоксифосфорил)метил)-N,N-диметил-N-алкиламмоний бромиды (I), не требующие трудоемких процедур синтеза и обладающие одновременно высокой бактерицидной и фунгицидной активностью, расширяющие арсенал известных средств указанного назначения. The objective and technical result of the claimed technical solution are new compounds - phosphoryl-containing quaternary ammonium salts N-((diisopropoxyphosphoryl)methyl)-N,N-dimethyl-N-alkylammonium bromides ( I) that do not require laborious synthesis procedures and have both high bactericidal and fungicidal activity, expanding the arsenal of known means of the indicated purpose.
Сущностью заявленного технического решения являются фосфорилсодержащие четвертичные соли аммония N-((диизопропоксифосфорил)метил)-N,N-диметил-N-алкиламмоний бромиды общей формулы (I) The essence of the claimed technical solution is phosphoryl-containing quaternary ammonium salts N-((diisopropoxyphosphoryl)methyl)-N,N-dimethyl-N-alkylammonium bromides of the general formula ( I )
(I), ( I )
где n: 10, 12, 14, 16, 18, обладающие высокой бактерицидной и фунгицидной активностью.where n: 10, 12, 14, 16, 18, which have high bactericidal and fungicidal activity.
Заявленное техническое решение иллюстрируется Фиг.1 и Фиг.2.The claimed technical solution is illustrated in Fig.1 and Fig.2.
На Фиг.1 приведена структура соединения (Ib), установленная методом рентгеноструктурного анализа. Figure 1 shows the structure of the compound (Ib), established by X-ray diffraction analysis.
На Фиг.2 приведена Таблица бактерицидной и фунгицидной активности заявленных N-((диизопропоксифосфорил)метил)-N,N-диметил-N-алкиламмоний бромидов по сравнению с известными препаратами. Figure 2 shows a table of bactericidal and fungicidal activity of the claimed N-((diisopropoxyphosphoryl)methyl)-N,N-dimethyl-N-alkylammonium bromides compared with known drugs.
Далее заявителем приведено описание заявленного технического решения.Further, the applicant provides a description of the claimed technical solution.
Заявленный технический результат достигается получением фосфорилсодержащих четвертичных солей аммония – N-((диизопропоксифосфорил)метил)-N,N-диметил- N-алкиламмоний бромидов формулы (I), обладающих бактерицидной и фунгицидной активностью.The claimed technical result is achieved by obtaining phosphoryl-containing quaternary ammonium salts - N-((diisopropoxyphosphoryl)methyl)-N,N-dimethyl-N-alkylammonium bromides of formula ( I ), which have bactericidal and fungicidal activity.
Заявленные соединения получают в два этапа (см. схему 1).The claimed compounds are obtained in two stages (see Scheme 1).
где n: 10 (Ia), 12 (Ib), 14 (Ic), 16 (Id), 18 (Ii)where n: 10 (Ia), 12 (Ib), 14 (Ic), 16 (Id), 18 (Ii)
Схема 1Scheme 1
1 этап: Водный 33% раствор диметиламина, параформ и п-толуолсульфокислоту в качестве катализатора смешивают и нагревают на водяной бане до полного растворения параформа при 55 °С, затем добавляют диизопропилфосфит и перемешивают при комнатной температуре в течение получаса. Затем добавляют бензол в качестве растворителя и греют при энергичном перемешивании в течение 3-х часов при 70 °С. Мольное соотношение диметиламин : парафом : диизопропилфосфит = 1.1 : 1 : 1. Stage 1: An aqueous 33% solution of dimethylamine, paraform and p-toluenesulfonic acid as a catalyst are mixed and heated on a water bath until the paraform is completely dissolved at 55 ° C, then diisopropyl phosphite is added and stirred at room temperature for half an hour. Then add benzene as a solvent and heat with vigorous stirring for 3 hours at 70 °C. The molar ratio of dimethylamine : parafom : diisopropyl phosphite = 1.1 : 1 : 1.
Полученный аминофосфонат (III) выделяют методом жидкость - жидкостной экстракции.The resulting aminophosphonate (III) is isolated by liquid-liquid extraction.
2 этап: Проводят алкилирование полученного на 1 этапе аминофосфоната (III) высшими алкилбромидами (IV). Для этого к аминофосфонату (III) добавляют алкилбромид в 10 мл пропанола-2 в мольном соотношении соединение (III) : алкилбромид = 1 : 1 и нагревают при температуре 60 °С в течение пяти часов. Растворитель отгоняют на роторном испарителе, продукт декантируют петролейным эфиром, фильтруют и высушивают в вакуум-эксикаторе. Stage 2: Alkylation of the aminophosphonate (III) obtained in stage 1 is carried out with higher alkyl bromides (IV). To do this, alkyl bromide in 10 ml of propanol-2 is added to aminophosphonate (III) in a molar ratio of compound (III) : alkyl bromide = 1 : 1 and heated at a temperature of 60 ° C for five hours. The solvent is distilled off on a rotary evaporator, the product is decanted with petroleum ether, filtered and dried in a vacuum desiccator.
Получают заявленное соединение формулы (I).Get the claimed compound of formula ( I ).
Далее заявителем приведено описание исходных реагентов.Further, the applicant provides a description of the original reagents.
Диизопропилфосфит (II) является коммерчески доступным соединением [https://chimmed.ru/products/diisopropyl-phosphite-98-id=284079] или достаточно легко получаемым из пропанола-2 и треххлористого фосфора. Метод синтеза диалкилфосфитов описан в работе [Кормачев, В.В. Препаративная химия фосфора / В.В. Кормачев, М.С. Федосеев. Пермь: УрО РАН. 1992. – 457 с]. Diisopropyl phosphite (II ) is a commercially available compound [https://chimmed.ru/products/diisopropyl-phosphite-98-id=284079] or quite easily obtained from propanol-2 and phosphorus trichloride. The method for the synthesis of dialkyl phosphites is described in [Kormachev, V.V. Preparative chemistry of phosphorus / V.V. Kormachev, M.S. Fedoseev. Perm: Ural Branch of the Russian Academy of Sciences. 1992. - 457 p.].
Высшие алкилбромиды (IV) являются коммерчески доступными соединениями [http://www.acros.com/DesktopModules/Acros_Search_Results/Acros_Search_Results.aspx?search_type=CatalogSearch&SearchString=decylbrom]. Higher alkyl bromides (IV) are commercially available compounds [http://www.acros.com/DesktopModules/Acros_Search_Results/Acros_Search_Results.aspx?search_type=CatalogSearch&SearchString=decylbrom].
Диметиламин является коммерчески доступным соединением [https://himbaza.com/dimetilamin/]. Dimethylamine is a commercially available compound [https://himbaza.com/dimethylamine/].
Параформ является коммерчески доступным соединением [https://pcgroup.ru/products/paraformaldegid-91-n/]. Paraform is a commercially available compound [https://pcgroup.ru/products/paraformaldegid-91-n/].
Далее заявителем приведены примеры получения заявленных соединений.Further, the Applicant gives examples of obtaining the claimed compounds .
Пример 1Example 1 . Получение N-((диизопропоксифосфорил)метил)-N,N-диметил-N-дециламмоний бромида (Ia) (схема 2).. Preparation of N-((diisopropoxyphosphoryl)methyl)-N,N-dimethyl-N-decylammonium bromide (Ia) (Scheme 2).
Схема 2Scheme 2
1-й этап: Получение диизопропил((диметиламино)метил)фосфоната (III).1st stage: Obtaining diisopropyl ((dimethylamino)methyl)phosphonate (III).
Водный 33% раствор диметиламина в количестве, например, 0.11 моль (в пересчете на диметиламин), 0.1 моль параформа и 1 ммоль п-толуолсульфокислоты смешивают и нагревают на водяной бане до полного растворения параформа (в течение, например, около 1 часа) при 55 °С, затем добавляют 0.1 моль диизопропилфосфита и перемешивают при комнатной температуре в течение получаса, затем добавляют, например, 50 мл бензола в качестве растворителя и нагревают при энергичном перемешивании в течение 3 часов при 70 °С. An aqueous 33% solution of dimethylamine in an amount of, for example, 0.11 mol (in terms of dimethylamine), 0.1 mol of paraform and 1 mmol of p-toluenesulfonic acid are mixed and heated on a water bath until the paraform is completely dissolved (for example, about 1 hour) at 55 °C, then add 0.1 mol of diisopropyl phosphite and stir at room temperature for half an hour, then add, for example, 50 ml of benzene as a solvent, and heat with vigorous stirring for 3 hours at 70 °C.
Реакционную смесь переносят в делительную воронку и удаляют водную фазу. В оставшуюся бензольную фазу добавляют 50 мл 2.5 М соляной кислоты, энергично встряхивают и после расслоения удаляют бензольную фазу. Оставшуюся водную фазу нейтрализуют 50% водным раствором гидроксида натрия до синей реакции по лакмусовой бумаге и последовательно встряхивают с 50 мл бензола два раза. O,O-диизопропиламинометилфосфонат выделяют из бензольной фазы удалением растворителя. Выход 0.06 моль (60.0 %), бесцветная жидкость. The reaction mixture is transferred to a separating funnel and the aqueous phase is removed. 50 ml of 2.5 M hydrochloric acid are added to the remaining benzene phase, the mixture is shaken vigorously, and the benzene phase is removed after separation. The remaining aqueous phase is neutralized with 50% aqueous sodium hydroxide solution to a blue reaction on litmus paper and successively shaken with 50 ml of benzene twice. O,O-diisopropylaminomethylphosphonate is isolated from the benzene phase by removal of the solvent. Yield 0.06 mol (60.0%), colorless liquid.
ИК-спектр, см-1: 975 (P-О-С), 1240 (P=O).IR spectrum, cm -1 : 975 (P-O-C), 1240 (P=O).
С9Н22NО3Р.C 9 H 22 NO 3 R.
Спектр ЯМР 31Р, бензол δ м.д. 24.3. 31 P NMR spectrum, benzene δ ppm 24.3.
2-й этап: Получение соединения (Ia).Step 2: Preparation of compound (Ia).
К 0.01 моль O,O-диизопропиламинометилфосфоната, полученного на 1-м этапе, добавляют 0.01 моль децилбромида в 10 мл пропанола-2 и нагревают при температуре 60 °С в течение пяти часов. Растворитель отгоняют на роторном испарителе, продукт декантируют петролейным эфиром, фильтруют и высушивают в вакуум-эксикаторе.To 0.01 mol of O,O-diisopropylaminomethylphosphonate obtained at the 1st stage, add 0.01 mol of decyl bromide in 10 ml of propanol-2 and heat at 60 °C for five hours. The solvent is distilled off on a rotary evaporator, the product is decanted with petroleum ether, filtered and dried in a vacuum desiccator.
Получают N-((диизопропоксифосфорил)метил)-N,N-диметил-N-дециламмоний бромид – соединение (Ia). Выход 3.32 г (75 %), бесцветный порошок. Get N-((diisopropoxyphosphoryl)methyl)-N,N-dimethyl-N-decylammonium bromide - compound (Ia). Yield 3.32 g (75%), colorless powder.
ИК-спектр, см-1: 994 (P-O-C), 1249 (Р=О). IR spectrum, cm -1 : 994 (POC), 1249 (P=O) .
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д.: 4.26 д. (2H, NCH 2 P, 2JРH 13.29 Гц), 0.82 т. (3Н, CH2CH 3 , 3JНH 6.56 Гц), 1.34 д. (6Н, CHCH 3 , 3JНH 6.12 Гц), 1.37 д. (6Н, CHC’H 3 , 3JНH 6.19 Гц), 3.59 с. (6H, NCH 3 ), 1.18-1.39 м (16Н, (CH 2) 14 CH3), 3.71-3.78 м. (2Н, NCH 2 CH2), 4.77-4.89 м. (2Н, OCH).1Н NMR spectrum ( CDCl 3 ), δ, ppm : 4.26 d. (2H, NC H 2 P , 2 J РH 13.29 Hz), 0.82 t . Hz), 1.34 d. (6Н, CHC H 3 , 3 J НH 6.12 Hz), 1.37 d. (6Н, CHC' H 3 , 3 J НH 6.19 Hz), 3.59 s. (6H, NC H 3 ), 1.18-1.39 m (16H, (C H 2 ) 14 CH 3 ), 3.71-3.78 m. (2H, NC H 2 CH 2 ), 4.77-4.89 m. ).
Спектр ЯМР 13С{1H} (CDCl3), δС, м.д.: 14.00 с., 22.50 с., 22.97 с., 23.92 с., 23.96 с., 24.04 с., 25.93 с., 29.08 с., 29.11 с, 29.23 с., 31.67 с. (CH3CH, CH3(CH2)8), 53.08 д. (N(CH3)2, 3JPC 4.60 Гц), 58.36 д. (PCH2, 1JPC 147.97 Гц), 66.29 д. (NCH2CH2, 3JPC 3.60 Гц), 73.42 д. (OCH, 2JPC 6.54 Гц). 13 С{ 1 H} NMR spectrum (CDCl 3 ), δ С , ppm: 14.00 s., 22.50 s., 22.97 s., 23.92 s., 23.96 s., 24.04 s., 25.93 s., 29.08 p., 29.11 p., 29.23 p., 31.67 p. ( C H 3 CH, C H 3 ( C H 2 ) 8 ), 53.08 days (N( CH 3 ) 2 , 3 J PC 4.60 Hz), 58.36 days (P C H 2 , 1 J PC 147.97 Hz ), 66.29 days (NCH 2 CH 2 , 3 J PC 3.60 Hz), 73.42 days (O C H, 2 J PC 6.54 Hz).
Спектр ЯМР 31Р{1H} (CDCl3): δР 11.5 м.д. 31 P { 1 H} NMR spectrum (CDCl 3 ): δ P 11.5 ppm.
C19H43BrNO3P.C 19 H 43 BrNO 3 P.
Tпл 84.7 °С.T pl 84.7 °С.
Пример 2Example 2 . Получение N-((диизопропоксифосфорил)метил)-N,N-диметил-N-додециламмоний бромида (Ib).. Preparation of N-((diisopropoxyphosphoryl)methyl)-N,N-dimethyl-N-dodecylammonium bromide (Ib).
1-й этап: Получение диизопропил((диметиламино)метил)фосфоната (III) – проводят аналогично Примеру 1 (см. схему 1, схему 2). 1st stage: Obtaining diisopropyl ((dimethylamino)methyl)phosphonate (III) - carried out analogously to Example 1 (see scheme 1, scheme 2).
2 этап: Получение соединения (Ib) (Схема 3).Step 2: Preparation of compound (Ib) (Scheme 3).
Схема 3Scheme 3
К 0.01 моль O,O-диизопропиламинометилфосфоната, полученного на 1-м этапе, добавляют 0.01 моль додецилбромида в 10 мл пропанола-2 и нагревают при температуре 60 °С в течение пяти часов. Растворитель отгоняют на роторном испарителе, продукт декантируют петролейным эфиром, фильтруют и высушивают в вакуум-эксикаторе.To 0.01 mol of O,O-diisopropylaminomethylphosphonate obtained at the 1st stage, add 0.01 mol of dodecyl bromide in 10 ml of propanol-2 and heat at 60 °C for five hours. The solvent is distilled off on a rotary evaporator, the product is decanted with petroleum ether, filtered and dried in a vacuum desiccator.
Получают N-((диизопропоксифосфорил)метил)-N,N-диметил-N-додециламмоний бромид – соединение (Ib). Выход 3.82 г (80.9 %), бесцветные кристаллы.Get N-((diisopropoxyphosphoryl)methyl)-N,N-dimethyl-N-dodecylammonium bromide - compound (Ib). Yield 3.82 g (80.9%), colorless crystals.
ИК-спектр, см-1: 988 (P-O-C), 1249 (Р=О). IR spectrum, cm -1 : 988 (POC), 1249 (P=O) .
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д.: 4.28 д. (2H, NCH 2 P, 2JРH 13.31 Гц), 0.85 т. (3Н, CH2CH 3 , 3JНH 6.73 Гц), 1.36 д. (6Н, CHCH 3 , 3JНH 6.15 Гц), 1.39 д. (6Н, CHC’H 3 , 3JНH 6.17 Гц), 3.61 с. (6H, NCH 3 ), 1.20-1.34 м (20Н,(CH 2) 10 CH3), 3.72-3.79 м. (2Н, NCH 2 CH2), 4.79-4.91 м. (2Н, OCH). 1Н NMR spectrum (CDCl 3 ), δ, ppm : 4.28 d. (2H, NC H 2 P , 2 J РH 13.31 Hz), 0.85 t . Hz), 1.36 d. (6Н, CHC H 3 , 3 J НH 6.15 Hz), 1.39 d. (6Н, CHC' H 3 , 3 J НH 6.17 Hz), 3.61 s. (6H, NC H 3 ), 1.20-1.34 m (20H, (C H 2 ) 10 CH 3 ), 3.72-3.79 m. (2H, NC H 2 CH 2 ), 4.79-4.91 m. ).
Спектр ЯМР 13С{1H} (CDCl3), δС, м.д.: 14.05 с., 22.60 с., 23.03 с., 23.99 с., 24.03 с., 24.11 с., 26.00 с., 29.18 с., 29.24 с, 29.32 с, 29.50 с., 29.57 с., 31.85 с. (CH3CH, CH3(CH2)10), 53.14 д. (N(CH3)2, 3JPC 4.58 Гц), 58.50 д. (PCH2, 1JPC 147.89 Гц), 66.44 д. (NCH2CH2, 3JPC 3.57 Гц), 73.54 д. (OCH, 2JPC 6.56 Гц). 13 С{ 1 H} NMR spectrum (CDCl 3 ), δ С , ppm: s., 29.24 s., 29.32 s., 29.50 s., 29.57 s., 31.85 s. ( C H 3 CH, C H 3 ( C H 2 ) 10 ), 53.14 d. (N( C H 3 ) 2 , 3 J PC 4.58 Hz), 58.50 d. (P C H 2 , 1 J PC 147.89 Hz ), 66.44 days (N C H 2 CH 2 , 3 J PC 3.57 Hz), 73.54 days (O C H, 2 J PC 6.56 Hz).
Спектр ЯМР 31Р{1H} (CDCl3): δР 11.4 м.д. 31 P { 1 H} NMR spectrum (CDCl 3 ): δ P 11.4 ppm.
Tпл 98.3 °С.T pl 98.3 °C.
Структура соединения (Ib) установлена также методом рентгеноструктурного анализа (см. Фиг.1). The structure of the compound (Ib) was also established by X-ray diffraction analysis (see Figure 1).
Масс-спектр (HRMS-ESI) C21H47BrNO3P. Mass spectrum (HRMS-ESI) C 21 H 47 BrNO 3 P.
Вычислено, [M]+ 392.3294.Calculated, [M] + 392.3294.
Найдено, [M]+ 392.3294.Found, [M] + 392.3294.
Пример 3Example 3 . Получение N-((диизопропоксифосфорил)метил)-N,N-диметил-N-тетрадециламмоний бромида (Ic):. Preparation of N-((diisopropoxyphosphoryl)methyl)-N,N-dimethyl-N-tetradecylammonium bromide (Ic):
1-й этап: Получение диизопропил((диметиламино)метил)фосфоната (III) – проводят аналогично Примеру 1 (см. схему 1, схему 2). 1st stage: Obtaining diisopropyl ((dimethylamino)methyl)phosphonate (III) - carried out analogously to Example 1 (see scheme 1, scheme 2).
2 этап: Получение соединения (Iс) (Схема 4).Stage 2: Preparation of compound (Ic) (Scheme 4).
Схема 4Scheme 4
К 0.01 моль O,O-диизопропиламинометилфосфоната, полученного на 1-м этапе, добавляют 0.01 моль тетрадецилбромида в 10 мл пропанола-2 и нагревают при температуре 60 °С в течение пяти часов. Растворитель отгоняют на роторном испарителе, продукт декантируют петролейным эфиром, фильтруют и высушивают в вакуум-эксикаторе. To 0.01 mol of O,O-diisopropylaminomethylphosphonate obtained at the 1st stage, add 0.01 mol of tetradecyl bromide in 10 ml of propanol-2 and heat at 60 °C for five hours. The solvent is distilled off on a rotary evaporator, the product is decanted with petroleum ether, filtered and dried in a vacuum desiccator.
Получают N-((диизопропоксифосфорил)метил)-N,N-диметил-N-тетрадециламмоний бромид – соединение (Ic). Выход 3.86 г (77.2 %), бесцветный порошок. Get N-((diisopropoxyphosphoryl)methyl)-N,N-dimethyl-N-tetradecylammonium bromide - compound (Ic). Yield 3.86 g (77.2%), colorless powder.
ИК-спектр, см-1: 987 (P-O-C), 1247 (Р=О). IR spectrum, cm -1 : 987 (POC), 1247 (P=O) .
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д.: 4.27 д. (2H, NCH 2 P, 2JРH 13.28 Гц), 0.88 т. (3Н, CH2CH 3 , 3JНH 6.76 Гц), 1.39 д. (6Н, CHCH 3 , 3JНH 6.15 Гц), 1.42 д. (6Н, CHC’H 3 , 3JНH 6.15 Гц), 3.58 с. (6H, NCH 3 ), 1.22-1.37 м (24Н, (CH 2 ) 12 CH3), 3.70-3.78 м. (2Н, NCH 2 CH2), 4.82-4.93 м. (2Н, OCH).1Н NMR spectrum ( CDCl 3 ), δ, ppm : 4.27 d. (2H, NC H 2 P , 2 J РH 13.28 Hz), 0.88 t . Hz), 1.39 d. (6Н, CHC H 3 , 3 J НH 6.15 Hz), 1.42 d. (6Н, CHC' H 3 , 3 J НH 6.15 Hz), 3.58 s. (6H, NC H 3 ), 1.22-1.37 m (24H, ( CH 2 ) 12 CH 3 ), 3.70-3.78 m. (2H, NC H 2 CH 2 ), 4.82-4.93 m. ).
Спектр ЯМР 13С{1H} (CDCl3), δС, м.д.: 14.12 с., 22.67 с., 23.09 с., 24.04 с., 24.08 с., 24.15 с., 26.06 с., 29.22 с., 29.34 с, 29.36 с., 29.42 с., 29.55 с., 29.61 с., 31.90 с. (CH3CH, CH3(CH2)12), 53.23 д. (N(CH3)2, 3JPC 4.42 Гц), 58.78 д. (PCH2, 1JPC 147.63 Гц), 66.82 д. (NCH2CH2, 3JPC 3.52 Гц), 73.76 д. (OCH, 2JPC 6.19 Гц).13C{1H} NMR spectrum ( CDCl3) , δC , ppm: 14.12 s, 22.67 s, 23.09 s, 24.04 s, 24.08 s, 24.15 s, 26.06 s, 29.22 s., 29.34 s., 29.36 s., 29.42 s., 29.55 s., 29.61 s., 31.90 s. ( C H 3 CH, C H 3 ( C H 2 ) 12 ), 53.23 d. (N( C H 3 ) 2 , 3 J PC 4.42 Hz), 58.78 d. (P C H 2 , 1 J PC 147.63 Hz ), 66.82 d. (NCH 2 CH 2 , 3 J PC 3.52 Hz), 73.76 d. (O C H, 2 J PC 6.19 Hz).
Спектр ЯМР 31Р{1H} (CDCl3): δР 11.4 м.д. 31 P { 1 H} NMR spectrum (CDCl 3 ): δ P 11.4 ppm.
C23H51BrNO3P.C 23 H 51 BrNO 3 P.
Tпл 73.2 °С.T pl 73.2 °С.
Пример 4Example 4 . Получение N-((диизопропоксифосфорил)метил)-N,N-диметил-N-гексадециламмоний бромида (Id).. Preparation of N-((diisopropoxyphosphoryl)methyl)-N,N-dimethyl-N-hexadecylammonium bromide (Id).
1-й этап: Получение диизопропил((диметиламино)метил)фосфоната (III) – проводят аналогично Примеру 1 (см. схему 1, схему 2). 1st stage: Obtaining diisopropyl ((dimethylamino)methyl)phosphonate (III) - carried out analogously to Example 1 (see scheme 1, scheme 2).
2 этап: Получение соединения (Id) (Схема 5).Stage 2: Preparation of compound (Id) (Scheme 5).
Схема 5Scheme 5
К 0.01 моль O,O-диизопропиламинометилфосфоната, полученного на 1-м этапе, добавляют 0.01 моль гексадецилбромида в 10 мл пропанола-2 и нагревают при температуре 60 °С в течение пяти часов. Растворитель отгоняют на роторном испарителе, продукт декантируют петролейным эфиром, фильтруют и высушивают в вакуум-эксикаторе. To 0.01 mol of O,O-diisopropylaminomethylphosphonate obtained at the 1st stage, add 0.01 mol of hexadecyl bromide in 10 ml of propanol-2 and heat at 60 °C for five hours. The solvent is distilled off on a rotary evaporator, the product is decanted with petroleum ether, filtered and dried in a vacuum desiccator.
Получают N-((диизопропоксифосфорил)метил)-N,N-диметил- N-гексадециламмоний бромид – соединение (Id). Выход 4.03 г (76.3 %), бесцветный порошок.N-((diisopropoxyphosphoryl)methyl)-N,N-dimethyl-N-hexadecylammonium bromide, compound (Id), is obtained. Yield 4.03 g (76.3%), colorless powder.
ИК-спектр, см-1: 995 (P-O-C), 1250 (Р=О). IR spectrum, cm -1 : 995 (POC), 1250 (P=O) .
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д.: 4.25 д. (2H, NCH 2 P, 2JРH 13.36 Гц), 0.88 т. (3Н, CH2CH 3 , 3JНH 6.77 Гц), 1.40 д. (6Н, CHCH 3 , 3JНH 6.15 Гц), 1.43 д. (6Н, CHC’H 3 , 3JНH 6.15 Гц), 3.56 с. (6H, NCH 3 ), 1.23-1.38 м (28Н, (CH 2) 14 CH3), 3.70-3.77 м. (2Н, NCH 2 CH2), 4.83-4.93 м. (2Н, OCH).1Н NMR spectrum ( CDCl 3 ), δ, ppm : 4.25 d. (2H, NC H 2 P , 2 J РH 13.36 Hz), 0.88 t . Hz), 1.40 d. (6Н, CHC H 3 , 3 J НH 6.15 Hz), 1.43 d. (6Н, CHC' H 3 , 3 J НH 6.15 Hz), 3.56 s. (6H, NC H 3 ), 1.23-1.38 m (28H, (CH 2 ) 14 CH 3 ), 3.70-3.77 m. (2H, NC H 2 CH 2 ), 4.83-4.93 m. ).
Спектр ЯМР 13С{1H} (CDCl3), δС, м.д.:14.13 с., 22.69 с., 23.11 с., 24.05 с., 24.09 с., 24.15 с., 26.06 с., 29.22 с., 29.36 с, 29.43 с., 29.51 с., 29.56 с., 29.62 с., 29.66 с., 29.68 с., 31.85 с. (CH3CH, CH3(CH2)14), 53.24 д. (N(CH3)2, 3JPC 4.21 Гц), 58.90 д. (PCH2, 1JPC 148.48 Гц), 66.98 д. (NCH2CH2, 3JPC 3.84 Гц), 73.82 д. (OCH, 2JPC 6.39 Гц). 13 С{ 1 H} NMR spectrum (CDCl 3 ), δ С , ppm: 14.13 s., 22.69 s., 23.11 s., 24.05 s., 24.09 s., 24.15 s., 26.06 s., 29.22 s., 29.36 s., 29.43 s., 29.51 s., 29.56 s., 29.62 s., 29.66 s., 29.68 s., 31.85 s. ( C H 3 CH, C H 3 ( C H 2 ) 14 ), 53.24 d. (N( C H 3 ) 2 , 3 J PC 4.21 Hz), 58.90 d. (P C H 2 , 1 J PC 148.48 Hz ), 66.98 d. (NCH 2 CH 2 , 3 J PC 3.84 Hz), 73.82 d. (O C H, 2 J PC 6.39 Hz).
Спектр ЯМР 31Р{1H} (CDCl3): δР 11.2 м.д. 31 P { 1 H} NMR spectrum (CDCl 3 ): δ P 11.2 ppm.
C25H55BrNO3P.C 25 H 55 BrNO 3 P.
Tпл 85.4 °С.T pl 85.4 °С.
Пример 5Example 5 . Получение N-((диизопропоксифосфорил)метил)-N,N-диметил-N-октадециламмоний бромида (Ii):. Preparation of N-((diisopropoxyphosphoryl)methyl)-N,N-dimethyl-N-octadecylammonium bromide (Ii):
1-й этап: Получение диизопропил((диметиламино)метил)фосфоната (III) – проводят аналогично Примеру 1 (см. схему 1, схему 2). 1st stage: Obtaining diisopropyl ((dimethylamino)methyl)phosphonate (III) - carried out analogously to Example 1 (see scheme 1, scheme 2).
2 этап: Получение соединения (Ii) (Схема 6).Step 2: Preparation of compound (Ii) (Scheme 6).
Схема 6Scheme 6
К 0.01 моль O,O-диизопропиламинометилфосфоната, полученного на 1-м этапе, добавляют 0.01 моль октадецилбромида в 10 мл пропанола-2 и нагревают при температуре 60 °С в течение пяти часов. Растворитель отгоняют на роторном испарителе, продукт декантируют петролейным эфиром, фильтруют и высушивают в вакуум-эксикаторе.To 0.01 mol of O,O-diisopropylaminomethylphosphonate obtained at the 1st stage, add 0.01 mol of octadecyl bromide in 10 ml of propanol-2 and heat at 60 °C for five hours. The solvent is distilled off on a rotary evaporator, the product is decanted with petroleum ether, filtered and dried in a vacuum desiccator.
Получают N-((диизопропоксифосфорил)метил)-N,N-диметил-N-октадециламмоний бромид – соединение (Ii). Выход 4.34 г (78.0 %), бесцветный порошок. N-((diisopropoxyphosphoryl)methyl)-N,N-dimethyl-N-octadecylammonium bromide, compound (Ii), is obtained. Yield 4.34 g (78.0%), colorless powder.
ИК-спектр, см-1: 994 (P-O-C), 1249 (Р=О). IR spectrum, cm -1 : 994 (POC), 1249 (P=O) .
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д.: 4.27 д. (2H, NCH 2 P, 2JРH 13.16 Гц), 0.88 т. (3Н, CH2CH 3 , 3JНH 6.77 Гц), 1.40 д. (6Н, CHCH 3 , 3JНH 6.15 Гц), 1.43 д. (6Н, CHC’H 3 , 3JНH 6.15 Гц), 3.56 с. (6H, NCH 3 ), 1.20-1.38 м (32Н, (CH 2 )16CH3), 3.68-3.78 м. (2Н, NCH 2 CH2), 4.80-4.94 м. (2Н, OCH).1Н NMR spectrum (CDCl 3 ), δ, ppm : 4.27 d. (2H, NC H 2 P , 2 J РH 13.16 Hz), 0.88 t . Hz), 1.40 d. (6Н, CHC H 3 , 3 J НH 6.15 Hz), 1.43 d. (6Н, CHC' H 3 , 3 J НH 6.15 Hz), 3.56 s. (6H, NC H 3 ), 1.20-1.38 m (32H, ( CH 2 ) 16 CH 3 ), 3.68-3.78 m. (2H, NC H 2 CH 2 ), 4.80-4.94 m. ).
Спектр ЯМР 13С{1H} (CDCl3), δС, м.д.:14.06 с., 22.62 с., 23.04 с., 24.00 с., 24.03 с., 24.07 с., 24.12 с., 26.01 с., 29.20 с., 29.30 с, 29.34 с., 29.39 с., 29.51 с., 29.57 с., 29.63 с., 29.69 с., 31.85 с. (CH3CH, CH3(CH2)16), 53.15 д. (N(CH3)2, 3JPC 4.61 Гц), 58.51д. (PCH2, 1JPC 147.89 Гц), 66.45 д. (NCH2CH2, 3JPC 3.60 Гц), 73.55 д. (OCH, 2JPC 6.60 Гц). 13 С{ 1 H} NMR spectrum (CDCl 3 ), δ С , ppm: 14.06 s., 22.62 s., 23.04 s., 24.00 s., 24.03 s., 24.07 s. s., 29.20 s., 29.30 s., 29.34 s., 29.39 s., 29.51 s., 29.57 s., 29.63 s., 29.69 s., 31.85 s. ( CH 3 CH, CH 3 ( CH 2 ) 16 ), 53.15 d. (N ( CH 3 ) 2 , 3 J PC 4.61 Hz), 58.51 d. (P C H 2 , 1 J PC 147.89 Hz), 66.45 d. (NCH 2 CH 2 , 3 J PC 3.60 Hz), 73.55 d. (O C H, 2 J PC 6.60 Hz).
Спектр ЯМР 31Р{1H} (CDCl3): δР 11.3 м.д. 31 P { 1 H} NMR spectrum (CDCl 3 ): δ P 11.3 ppm.
C27H59BrNO3P.C 27 H 59 BrNO 3 P.
Tпл 78.4 °С.T pl 78.4 °С.
Пример 6.Example 6 Исследование бактерицидной и фунгицидной активности соединений формулы (I).Study of the bactericidal and fungicidal activity of the compounds of formula (I).
Бактерицидную и фунгицидную активность солей четвертичного аммония формулы (I) исследовали на тест-культурах: Escherichia coli (E. coli), Bacillus cereus (B.cereus), Pseudomonas aeruginosa (Ps.Aeruginosa), Staphylococcus aureus (S.aureus), Candida albicans, по известному методу [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. // Москва: Медицина, 1971. – 245 с.]. The bactericidal and fungicidal activity of quaternary ammonium salts of formula ( I ) was studied on test cultures: Escherichia coli (E. coli) , Bacillus cereus ( B.cereus ), Pseudomonas aeruginosa (Ps.Aeruginosa), Staphylococcus aureus (S.aureus), Candida albicans, according to the known method [Pershin G.N. Methods of experimental chemotherapy. // Moscow: Medicine, 1971. - 245 p.].
Для оценки бактерицидной и фунгицидной активности заявленные соединения формулы (I) вносили в лунки агаризированной питательной среды. О бактерицидной и фунгицидной активности судили по наличию зоны ингибирования роста тест-культур, которая образуется вокруг лунок с исследуемым веществом. To assess the bactericidal and fungicidal activity of the claimed compounds of formula ( I ) were added to the wells of agar nutrient medium. The bactericidal and fungicidal activity was judged by the presence of a zone of growth inhibition of test cultures, which is formed around the wells with the test substance.
Результаты исследования бактерицидной и фунгицидной активности N-((диизопропоксифосфорил)метил)-N,N-диметил-N-алкиламмоний бромидов формулы (I) представлены в Таблице на Фиг.2.The results of the study of bactericidal and fungicidal activity of N-((diisopropoxyphosphoryl)methyl)-N,N-dimethyl-N-alkylammonium bromides of formula ( I ) are presented in the Table in Fig.2.
В качестве контроля исследованы аналоги: мирамистин, клотримазол и бензалкония хлорид.Analogues were studied as control: miramistin, clotrimazole and benzalkonium chloride.
Из данных, приведенных в Таблице 1, видно, что все заявленные соединения формулы (I) были активны как и в отношении грамположительных, так и в отношении грамотрицательных бактерий, а также грибов Candida albicans. При этом соединения Iа, Ib и Ic показали бактерицидную и фунгицидную активность выше, чем у известных аналогов, а соединения Id и Ii – активность, сопоставимую с известными аналогами. Соединение Ib показало высокую фунгицидную активность в отношении Candida albicans, двукратно превышающую известный препарат клотримазол. From the data shown in Table 1, it can be seen that all the claimed compounds of formula ( I ) were active against both Gram-positive and Gram-negative bacteria, as well as Candida albicans fungi. At the same time, compounds Ia, Ib and Ic showed bactericidal and fungicidal activity higher than that of known analogues, and compounds Id and Ii showed activity comparable to known analogues. Compound Ib showed high fungicidal activity against Candida albicans , two times higher than the known drug clotrimazole.
При этом бактерицидная и фунгицидная активность заявленных соединений достигает максимума при длине алкильной цепи при атоме азота C12. In this case, the bactericidal and fungicidal activity of the claimed compounds reaches a maximum at the length of the alkyl chain at the nitrogen atom C12.
Таким образом, из описанного выше можно сделать вывод, что заявителем достигнуты поставленные задачи и заявленный технический результат, а именно: получены новые фосфорилсодержащие четвертичные соли аммония – N-((диизопропоксифосфорил)метил)-N,N-диметил-N-алкиламмоний бромиды формулы (I), не требующие трудоемких процедур синтеза, расширяющие арсенал известных средств указанного назначения. Преимуществами заявленных соединений является то, что они обладают высокой бактерицидной и одновременно высокой фунгицидной активностью по отношению как к грамположительным, так и к грамотрицательным штаммам микроорганизмов. Thus, from the above, we can conclude that the applicant has achieved the objectives and the claimed technical result , namely: new phosphoryl-containing quaternary ammonium salts - N-((diisopropoxyphosphoryl)methyl)-N,N-dimethyl-N-alkylammonium bromides of the formula ( I) that do not require labor-intensive synthesis procedures, expanding the arsenal of known means for the indicated purpose. The advantages of the claimed compounds is that they have high bactericidal and at the same time high fungicidal activity against both gram-positive and gram-negative strains of microorganisms.
Заявленное техническое решение соответствует условию патентоспособности «новизна» предъявляемому к изобретениям, т.к. из исследованного уровня техники не выявлено средство, обладающее совокупностью заявленных в формуле изобретения признаков, позволяющих получить заявленный технический результат, а именно – фосфорилсодержащие соли аммония с высшими алкильными заместителями, обладающие одновременно высокой бактерицидной и фунгицидной активностью, расширяющие арсенал известных средств указанного назначения.The claimed technical solution complies with the condition of patentability "novelty" for inventions, tk. From the studied state of the art, no agent has been identified that has a combination of the features declared in the claims that allow obtaining the claimed technical result, namely, phosphoryl-containing ammonium salts with higher alkyl substituents, which simultaneously have high bactericidal and fungicidal activity, expanding the arsenal of known agents for this purpose.
Заявленное техническое решение соответствует условию патентоспособности «изобретательский уровень», предъявляемому к изобретениям, т. к. совокупность заявленных признаков обеспечивает получение неочевидных для специалиста технических результатов, а именно – получение неизвестных из уровня техники соединений. The claimed technical solution complies with the "inventive step" patentability condition for inventions, since the totality of the declared features provides technical results that are not obvious to a specialist, namely, the production of compounds unknown from the prior art.
Заявленное техническое решение соответствует условию патентоспособности «промышленная применимость» предъявляемому к изобретениям, так как может быть осуществлено на стандартном оборудовании с использованием известных реагентов.The claimed technical solution meets the condition of patentability "industrial applicability» claimed for inventions, since it can be carried out on standard equipment using known reagents.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2021127127A RU2770537C1 (en) | 2021-09-15 | 2021-09-15 | Phosphoryl-containing quaternary ammonium salts with higher alkyl substituents with bactericidal and fungicidal activity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2021127127A RU2770537C1 (en) | 2021-09-15 | 2021-09-15 | Phosphoryl-containing quaternary ammonium salts with higher alkyl substituents with bactericidal and fungicidal activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2770537C1 true RU2770537C1 (en) | 2022-04-18 |
Family
ID=81212559
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2021127127A RU2770537C1 (en) | 2021-09-15 | 2021-09-15 | Phosphoryl-containing quaternary ammonium salts with higher alkyl substituents with bactericidal and fungicidal activity |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2770537C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2794901C1 (en) * | 2022-07-13 | 2023-04-25 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) | Phosphorus-containing betaines with lipophilic octyl substituents at the nitrogen atom with bactericidal activity |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012073214A2 (en) * | 2010-12-01 | 2012-06-07 | Laboratoire Biodim | New heptose derivatives and biological applications thereof |
| RU2015120376A (en) * | 2012-10-29 | 2016-12-20 | Мютабили | NEW ANTIBACTERIAL COMPOUNDS AND THEIR BIOLOGICAL USE |
-
2021
- 2021-09-15 RU RU2021127127A patent/RU2770537C1/en active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012073214A2 (en) * | 2010-12-01 | 2012-06-07 | Laboratoire Biodim | New heptose derivatives and biological applications thereof |
| RU2015120376A (en) * | 2012-10-29 | 2016-12-20 | Мютабили | NEW ANTIBACTERIAL COMPOUNDS AND THEIR BIOLOGICAL USE |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| C. Burkhard et al. α-SUBSTITUIERTE PHOSPHONATE. 691 DIASTEREOSELEKTIVITAT BEI DER KNUPFUNG DER PHOSPHOR-KOHLENSTOFFBINDUNG, Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements, vol. 84, 1993, pp.115-120. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2794901C1 (en) * | 2022-07-13 | 2023-04-25 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) | Phosphorus-containing betaines with lipophilic octyl substituents at the nitrogen atom with bactericidal activity |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20230365491A1 (en) | Method for inhibiting or disrupting biofilm formation, or reducing biofilm | |
| JP2002511406A (en) | Use of organophosphorus compounds for the treatment and prevention of infectious diseases | |
| JP2010508280A (en) | Antimicrobial and antiviral compounds and methods for their use | |
| JP2017529357A (en) | Gold (I) -phosphine compounds as antibacterial agents | |
| EA038460B1 (en) | Antiseptic medicinal agent | |
| RU2770537C1 (en) | Phosphoryl-containing quaternary ammonium salts with higher alkyl substituents with bactericidal and fungicidal activity | |
| SI9520017A (en) | Microbicidal preparation with low toxicity level, containimng a quaternary ammonia | |
| DE19920247A1 (en) | Drugs containing compounds containing a nitrogen-oxygen heterocycle as an active ingredient and their use | |
| RU2794901C1 (en) | Phosphorus-containing betaines with lipophilic octyl substituents at the nitrogen atom with bactericidal activity | |
| DE19843383A1 (en) | New amino and imino substituted organo-phosphorus compounds useful in medicine against viral, bacterial, fungal and parasiticidal infections and as herbicides, plant fungicides and plant bactericides | |
| DE19854403A1 (en) | Organophosphorus compounds and their use | |
| WO2019226071A1 (en) | Quaternary ammonium salt exhibiting antimycotic and antibacterial activity | |
| JPS58172306A (en) | Insoluble high polymer contagious bactericide | |
| DE19902924A1 (en) | Use of organophosphorus compounds for the prophylactic and therapeutic treatment of infections | |
| WO2000017212A1 (en) | Organophosphorous compounds and use thereof | |
| KOLESI—SKA et al. | SYNTHESIS OF P-TRIAZINYLPHOSPHONIUM SALTS ń HYBRID MOLECULES WITH POTENTIAL ANTIMICROBIAL ACTIVITY | |
| DE10014127A1 (en) | Antibacterial, fungicidal, antiviral, antiparasitic and herbicidal agents for medicinal, veterinary or agricultural use, comprising amino- or imino-substituted organophosphorus compounds having nitrogen-containing spacer group | |
| RU2495879C1 (en) | Bis-phosphorylated 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol derivatives, having bactericidal, fungicidal and antioxidant activity | |
| EA026416B1 (en) | Dimeric quaternary pyridinium salts possessing biocidal activity | |
| RU2773080C1 (en) | Trimeric quaternary pyridinium salts with biocidal action | |
| DE19843360A1 (en) | New phosphororganic compounds; useful for treatment of bacterial, viral and parasitic infection, and as herbicides or for treating infections in plants | |
| DE19843334A1 (en) | New organosulfinic acid and organosulfonic acid derivatives useful in medicine against viral, bacterial, fungal and parasiticidal infections and as herbicides, plant fungicides and plant bactericides | |
| RU2486903C1 (en) | Agent for treating and disinfecting of alkyl, aryl-(3, 5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl)phosphonium bromides and nitrates, possessing active bactericidal, fungicidal and antioxidant properties, as well as thermal stability, surfactant resistance and low toxicity | |
| JP3118050B2 (en) | Fungicide | |
| RU2465279C1 (en) | Stable radicals having bactericidal and fungicidal activity |