RU2764050C1 - Method for determining the probability of hepatic fibrosis in patients previously suffering from covid-19 - Google Patents
Method for determining the probability of hepatic fibrosis in patients previously suffering from covid-19 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2764050C1 RU2764050C1 RU2021123369A RU2021123369A RU2764050C1 RU 2764050 C1 RU2764050 C1 RU 2764050C1 RU 2021123369 A RU2021123369 A RU 2021123369A RU 2021123369 A RU2021123369 A RU 2021123369A RU 2764050 C1 RU2764050 C1 RU 2764050C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methane
- hydrogen
- patient
- ppm
- covid
- Prior art date
Links
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 title claims abstract description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 title abstract description 7
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 127
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 61
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 61
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 54
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims abstract description 36
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims abstract description 16
- 208000005634 blind loop syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 62
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 claims description 28
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 claims description 28
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 14
- 206010071061 Small intestinal bacterial overgrowth Diseases 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000007142 small intestinal bacterial overgrowth Effects 0.000 claims description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 7
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 claims description 7
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 6
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 claims description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 abstract description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 abstract description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 abstract description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 abstract description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 abstract 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 29
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 21
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 18
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102100035765 Angiotensin-converting enzyme 2 Human genes 0.000 description 11
- 108090000975 Angiotensin-converting enzyme 2 Proteins 0.000 description 11
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 11
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 10
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 7
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 7
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 7
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 5
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 5
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- MXBCYQUALCBQIJ-RYVPXURESA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-11-methylidene-1,2,3,6,7,8,9,10,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ol;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MXBCYQUALCBQIJ-RYVPXURESA-N 0.000 description 4
- 208000027244 Dysbiosis Diseases 0.000 description 4
- 101710107035 Gamma-glutamyltranspeptidase Proteins 0.000 description 4
- 101710173228 Glutathione hydrolase proenzyme Proteins 0.000 description 4
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 4
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000007140 dysbiosis Effects 0.000 description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 4
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 3
- 101710142246 External core antigen Proteins 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 3
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 3
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 3
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 3
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 2
- 241000242678 Schistosoma Species 0.000 description 2
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 2
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 2
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 102220375886 c.1764G>A Human genes 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N costic aldehyde Natural products C1CCC(=C)C2CC(C(=C)C=O)CCC21C QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N iso-beta-costal Natural products C1C(C(=C)C=O)CCC2(C)CCCC(C)=C21 ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- XVAIDCNLVLTVFM-UHFFFAOYSA-N methacetin Chemical compound COC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 XVAIDCNLVLTVFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 102100031251 1-acylglycerol-3-phosphate O-acyltransferase PNPLA3 Human genes 0.000 description 1
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002653 Anosmia Diseases 0.000 description 1
- 102000044503 Antimicrobial Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108700042778 Antimicrobial Peptides Proteins 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 206010072268 Drug-induced liver injury Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000009139 Gilbert Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022412 Gilbert syndrome Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 101001129184 Homo sapiens 1-acylglycerol-3-phosphate O-acyltransferase PNPLA3 Proteins 0.000 description 1
- 101000990902 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 241001662043 Icterus Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037112 Intestinal Failure Diseases 0.000 description 1
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 201000010538 Lactose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 241000736262 Microbiota Species 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000404144 Pieris melete Species 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010062106 Respiratory tract infection viral Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 208000019532 Schistosoma japonicum infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009434 Schistosomiasis japonica Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108010031374 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000005353 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000005354 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010031372 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-2 Proteins 0.000 description 1
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 1
- 208000009470 Ventilator-Associated Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 108010087178 adiponutrin Proteins 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 235000019558 anosmia Nutrition 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 210000004082 barrier epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 description 1
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 208000020450 carbohydrate metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011382 collagen catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000037369 collagen remodeling Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 210000001100 crypt cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004890 epithelial barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001703 glandular epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 208000017745 inborn carbohydrate metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 210000005027 intestinal barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000007358 intestinal barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000006675 intestinal schistosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000005861 leptin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010019813 leptin receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000000491 multivariate analysis Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229940121367 non-opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 210000003668 pericyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012175 pyrosequencing Methods 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 208000026425 severe pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021476 total parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/08—Detecting, measuring or recording devices for evaluating the respiratory organs
- A61B5/091—Measuring volume of inspired or expired gases, e.g. to determine lung capacity
- A61B5/093—Measuring volume of inspired or expired gases, e.g. to determine lung capacity the gases being exhaled into, or inhaled from, an expansible chamber, e.g. bellows or expansible bag
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/103—Detecting, measuring or recording devices for testing the shape, pattern, colour, size or movement of the body or parts thereof, for diagnostic purposes
- A61B5/107—Measuring physical dimensions, e.g. size of the entire body or parts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B6/00—Apparatus or devices for radiation diagnosis; Apparatus or devices for radiation diagnosis combined with radiation therapy equipment
- A61B6/02—Arrangements for diagnosis sequentially in different planes; Stereoscopic radiation diagnosis
- A61B6/03—Computed tomography [CT]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Physiology (AREA)
- High Energy & Nuclear Physics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, в частности, к гастроэнтерологии и может быть использовано для раннего выявления фиброза печени у пациентов, перенесших Covid-19.The invention relates to medicine, in particular to gastroenterology, and can be used for early detection of liver fibrosis in patients who have had Covid-19.
Недавняя вспышка коронавирусного заболевания 2019 г. (COVID-19), вызванная Коронавирусом-2 тяжелого острого респираторного синдрома Коронавирус-2 (SARS-CoV-2), привела к всемирной пандемии. Диссеминированное повреждение легких с развитием острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) - основная причина смертности при COVID-19. Однако высокая частота поражения вирусом органов вне дыхательных путей, включая печень и желудочно-кишечный тракт, указывает на то, что COVID-19 можно рассматривать как системное инфекционное и воспалительное заболевание [1].The recent outbreak of coronavirus disease 2019 (COVID-19), caused by Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 Coronavirus-2 (SARS-CoV-2), has resulted in a worldwide pandemic. Disseminated lung injury with the development of acute respiratory distress syndrome (ARDS) is the leading cause of death in COVID-19. However, the high incidence of viral damage to organs outside the respiratory tract, including the liver and gastrointestinal tract, indicates that COVID-19 can be considered as a systemic infectious and inflammatory disease [1].
Показано, что вирус SARS-CoV-2 может поражать желудочно-кишечный тракт несколькими путями. Во-первых, возможно его прямое рецептор-опосредованное проникновение в клетки слизистых оболочек с их последующей гибелью. Во-вторых, он способен индуцировать мукозиты и изменять проницаемость эпителиальных барьеров. Наконец, вирус, возможно, влияет на состав микробиоты кишечника, нарушает взаимодействие оси «кишка-легкие» и таким образом дополнительно способствует прогрессированию респираторных симптомов [2].It has been shown that the SARS-CoV-2 virus can infect the gastrointestinal tract in several ways. First, its direct receptor-mediated penetration into the cells of the mucous membranes with their subsequent death is possible. Secondly, it is able to induce mucositis and change the permeability of epithelial barriers. Finally, the virus possibly affects the composition of the gut microbiota, disrupts the interaction of the gut-lung axis, and thus further contributes to the progression of respiratory symptoms [2].
Имеются данные о том, что типичные респираторные симптомы были свойственны преимущественно первой волне заболевших коронавирусной инфекцией, а симптомы поражения желудочно-кишечного тракта - второй волне [3, 4].There is evidence that typical respiratory symptoms were predominantly characteristic of the first wave of patients with coronavirus infection, and the symptoms of lesions of the gastrointestinal tract were characteristic of the second wave [3, 4].
При оценке течения заболевания у 74 больных с COVID-19, имевших гастроэнтерологические жалобы, было показано, что тяжелые и критические ее формы встречались у них достоверно чаще (соответственно в 22,97 и 31,08% случаев), чем у пациентов, у которых эти симптомы отсутствовали (8,14 и 20,45% больных) [5].When assessing the course of the disease in 74 patients with COVID-19 who had gastroenterological complaints, it was shown that severe and critical forms of it occurred significantly more often (in 22.97 and 31.08% of cases, respectively) than in patients who had these symptoms were absent (8.14 and 20.45% of patients) [5].
Известно, что коронавирус проникает в организм через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2) [angiotensin converting enzyme 2, АСЕ2). Высокая экспрессия рецепторов АПФ2 при COVID-19 отмечается не только во II типе альвеолярных клеток (АТ2) в легких, но и в железистых эпителиальных клетках желудка, двенадцатиперстной кишки и прямой кишки [6-9], что может приводить к возникновению желудочно-кишечных симптомов [10]. В некоторых случаях диарея может выступать на первый план в клинической картине COVID-19 [11].It is known that coronavirus enters the body through angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) receptors [
Хотя печеночная недостаточность, по-видимому, не возникает при отсутствии ранее существовавшего заболевания печени, поражение печени при COVID-19 может коррелировать с общей тяжестью заболевания и служить прогностическим фактором для развития ОРДС. Спектр потенциальных патофизиологических механизмов поражения печени при COVID-19 обширен, включает прямую цитотоксичность в результате активной вирусной репликации SARS-CoV-2 в печени, иммуно-опосредованное повреждение печени из-за тяжелой воспалительной реакции, гипоксические изменения, вызванные дыхательной недостаточностью, сосудистые изменения из-за коагулопатии, эндотелита или правожелудочковой сердечной недостаточности, лекарственное поражение печени и обострение основного заболевания печени [12].Although liver failure does not appear to occur in the absence of pre-existing liver disease, liver damage from COVID-19 may correlate with overall disease severity and serve as a predictor for the development of ARDS. The spectrum of potential pathophysiological mechanisms of liver damage in COVID-19 is extensive, including direct cytotoxicity due to active viral replication of SARS-CoV-2 in the liver, immune-mediated liver injury due to severe inflammatory response, hypoxic changes due to respiratory failure, vascular changes from - for coagulopathy, endothelitis or right ventricular heart failure, drug-induced liver injury and exacerbation of the underlying liver disease [12].
Исследование гистологических препаратов печени 48 умерших пациентов с COVID-19 выявило обширный тромбоз просвета на портальном и синусоидальном уровнях, а также портальный фиброз, сопровождающийся значительной активацией перицитов [13]. В источнике [14] показано, что развитие фиброза печени с увеличением ее плотности ассоциировано с тяжелым течением COVID-19.The study of histological preparations of the liver of 48 deceased patients with COVID-19 revealed extensive lumen thrombosis at the portal and sinusoidal levels, as well as portal fibrosis, accompanied by significant activation of pericytes [13]. The source [14] shows that the development of liver fibrosis with an increase in its density is associated with a severe course of COVID-19.
Вирус SARS-CoV-2 может непосредственно поражать клетки печени, что подтверждается обнаружением повышенной экспрессии рецепторов АПФ-2 в холангиоцитах [15, 16]. Показано, что вирус может напрямую связываться с АСЕ2-позитивными холангиоцитами, но не обязательно с гепатоцитами. Эти результаты свидетельствуют, что поражения печени у пациентов с атипичной пневмонией и SARS-CoV-2 могут быть вызваны дисфункцией холангиоцитов и другими причинами, такими как медикаментозное и системное воспалительное повреждение [17].The SARS-CoV-2 virus can directly infect liver cells, as evidenced by the detection of increased expression of ACE-2 receptors in cholangiocytes [15, 16]. It has been shown that the virus can directly bind to ACE2-positive cholangiocytes, but not necessarily to hepatocytes. These results suggest that liver lesions in patients with SARS and SARS-CoV-2 may be due to cholangiocyte dysfunction and other causes such as drug-induced and systemic inflammatory injury [17].
Наряду с печенью, мишенью COVID-19 является и кишечник. Известно, что АСЕ2 в изобилии содержится в эпителии легких и кишечника, другие авторы указывают, что экспрессия АСЕ2 в первую очередь выражена на люминальной поверхности дифференцированных клеток тонкокишечного эпителия, тогда как более низкая экспрессия наблюдается в криптовых клетках и толстой кишке [18]. Hashimoto Т. Et al. связали аминокислотную транспортную функцию АСЕ2 с микробной экологией в желудочно-кишечном тракте. При этом эпителиоциты с мутантным АСЕ2 проявляли пониженную экспрессию антимикробных пептидов. Авторы предположили возможную связь COVID-19 с измененной микробиотой кишечника [18].Along with the liver, the gut is also a target for COVID-19. It is known that ACE2 is abundant in the lung and intestinal epithelium; other authors indicate that ACE2 expression is primarily expressed on the luminal surface of differentiated cells of the small intestine epithelium, while lower expression is observed in crypt cells and the colon [18]. Hashimoto T. et al. linked the amino acid transport function of ACE2 to microbial ecology in the gastrointestinal tract. At the same time, epithelial cells with mutant ACE2 showed a reduced expression of antimicrobial peptides. The authors suggested a possible association of COVID-19 with an altered gut microbiota [18].
Trottein F. Et al. показано, что дефицит АСЕ2 изменяет состав микробиоты кишечника у мышей, а у пациентов с COVID-19 развивается дисбиоз кишечника, сопровождающийся уменьшением разнообразия и численности бактерий. Этот дисбиоз имеет серьезные последствия: микробиота кишечника может дистанционно стимулировать реакцию организма хозяина на вирусные инфекции дыхательных путей. Дисбиоз может ухудшить исход заболевания, поскольку количество бактерий-комменсалов уменьшается, что способствует размножению патогенов. Роль микробиоты кишечника при коронавирусной инфекции еще предстоит уточнить с целью определения того, может ли дисбиоз служить биомаркером тяжести заболевания, а восстановление эубиоза - методом его лечения [19].Trottein F. et al. it has been shown that ACE2 deficiency alters the composition of the gut microbiota in mice, and patients with COVID-19 develop gut dysbiosis, accompanied by a decrease in bacterial diversity and abundance. This dysbiosis has serious implications: the gut microbiota can remotely stimulate the host response to viral respiratory tract infections. Dysbiosis can worsen the outcome of the disease, as the number of commensal bacteria decreases, which allows pathogens to multiply. The role of the gut microbiota in coronavirus infection remains to be clarified in order to determine whether dysbiosis can serve as a biomarker of the severity of the disease, and the restoration of eubiosis as a method of its treatment [19].
Связь между легкими и желудочно-кишечным трактом до конца не изучена. Хорошо известно, что в респираторном тракте обитает своя микробиота, но у пациентов с респираторными инфекциями обычно наблюдается дисфункция кишечника или вторичные осложнения дисфункции кишечника, которые связаны с более тяжелым клиническим течением заболевания, что свидетельствует о кишечно-легочной перекрестности. Этот феномен наблюдается у пациентов с COVID-19. Многочисленные исследования показали, что модулирование микробиоты кишечника может уменьшить энтерит и связанную с ИВЛ пневмонию, а также может обратить вспять некоторые побочные эффекты антибиотиков [20].The relationship between the lungs and the gastrointestinal tract is not fully understood. It is well known that the respiratory tract has its own microbiota, but patients with respiratory infections usually have gut dysfunction or secondary complications of gut dysfunction that are associated with a more severe clinical course of the disease, suggesting enteropulmonary crossover. This phenomenon has been observed in patients with COVID-19. Numerous studies have shown that modulating the gut microbiota can reduce enteritis and ventilator-associated pneumonia, and can also reverse some of the side effects of antibiotics [20].
Существует тесное взаимодействие между кишечником и печенью, именуемое «ось кишечник-печень» [21]. Более 70% кровотока печени обеспечивается воротной веной, осуществляющей венозный отток из кишечника. При нарушении кишечного барьера печень подвергается воздействию токсических факторов, поступающих из кишечника. В свою очередь, изменение физиологических процессов в печени может стать толчком для развития дисфункции кишечника [22, 23]. Было продемонстрировано, что избыточный бактериальный рост в тонкой кишке может играть определенную роль в патогенезе неалкогольной жировой болезни печени [24], алкогольной болезни печени [25], патологии печени, связанной с полным парентеральным питанием и интестинальной недостаточностью [26]. В этом контексте при заболеваниях печени актуальны вопросы распознавания синдрома избыточного бактериального роста (СИБР), а воздействие на кишечную микробиоту становится потенциальной терапевтической и профилактической стратегией.There is a close interaction between the gut and the liver, referred to as the "gut-liver axis" [21]. More than 70% of the blood flow to the liver is provided by the portal vein, which carries out the venous outflow from the intestine. When the intestinal barrier is compromised, the liver is exposed to toxic factors from the intestine. In turn, a change in the physiological processes in the liver can become an impetus for the development of intestinal dysfunction [22, 23]. It has been demonstrated that bacterial overgrowth in the small intestine may play a role in the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease [24], alcoholic liver disease [25], liver pathology associated with total parenteral nutrition, and intestinal failure [26]. In this context, in liver diseases, the issues of recognition of bacterial overgrowth syndrome (SIBO) are relevant, and the impact on the intestinal microbiota becomes a potential therapeutic and preventive strategy.
Предшествующий уровень техникиPrior Art
В настоящее время для определения вероятности образования фиброза печени используются подходы, связанные с определением уровня биомаркеров, патогенетически связанных с фиброгенезом.Currently, to determine the likelihood of liver fibrosis, approaches are used that are associated with determining the level of biomarkers pathogenetically associated with fibrogenesis.
Биохимические исследования. Определение уровня тканевого ингибитора матричных металлопротеиназ-1 (ТИМП-1) позволило прогнозировать риск развития шистосомно-ассоциированного фиброза печени у человека. После корректировки на потенциально влияющие факторы, в том числе базовый уровень фиброза, у пациентов с обнаруживаемыми уровнями ТИМП-1, риск возникновения фиброза печени через год после проведенной терапии оказался в 3,5 раза выше по сравнению с лицами с неопределяемыми уровнями ТИМП-1 (отношение шансов - 3.48; 95% доверительный интервал, 1.41-8.43; P=0.007). Поскольку TIMP-1 ингибирует большинство матриксных металлопротеаз, которые отвечают за деградацию коллагена, эти данные подтверждают, что шистосомно-ассоциированный фиброз печени частично является результатом чрезмерного ингибирования ремоделирования коллагена. Эти результаты свидетельствуют о том, что TIMP-1 является перспективным биомаркером для оценки риска развития фиброза печени при шистосомозе и, возможно, других инфекционных и неинфекционных причинах заболеваний печени [Valeria Fabre, Haiwei Wu, Sunthorn PondTor, Hannah Coutinho, Luz Acosta, Mario Jiz, Remigio Olveda, Ling Cheng, Eric S. White, Blanca Jarilla, Stephen T. McGarvey, Jennifer F. Friedman, Jonathan D. Kurtis, Tissue Inhibitor of Matrix-Metalloprotease-1 Predicts Risk of Hepatic Fibrosis in Human Schistosoma japonicum Infection, The Journal of Infectious Diseases, Volume 203, Issue 5, 1 March 2011, Pages 707-714, https://doi.orgl0.1093/infdis/jiq0991].Biochemical research. Determination of the level of tissue inhibitor of matrix metalloproteinases-1 (TIMP-1) made it possible to predict the risk of developing schistosome-associated liver fibrosis in humans. After adjusting for potentially confounding factors, including baseline fibrosis, patients with detectable levels of TIMP-1 had a 3.5-fold increased risk of developing
Определение клинико-биохимических показателей. При рассмотрении факторов, влияющих на риск развития фиброза печени у ВИЧ-инфицированных пациентов в процессе проведения многофакторного анализа установлена значимость наличия вируса иммунодефицита человека (отношение шансов 1.84 [95% Ди 1,17-2.88]; p<0.01); старший возраст (каждые десять лет: ОШ 3.34 [95% Ди, 1.81-6.18]; p<0.01); активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) (в 10 МЕ/л: ОШ 1.25 [95% Ди 1,05-1.49]; p<0.01); индекс массы тела (ИМТ) (на 1 кг/м2: ОШ 1.17 [95% Ди 1.05-1.29]; p<0,01) и предыдущее воздействие диданозина (в год: ОШ 2,26 [95% ДИ 1,01-5,06]; p=0,04). Совокупная оценка уровней данных показателей позволила стратифицировать риск развития фиброза печени [Kirkegaard-Klitbo DM, Bendtsen F, Lundgren J, de Knegt RJ, Kofoed KF, Nielsen SD, Benfield T. Increased prevalence of liver fibrosis in people living with HIV without viral hepatitis compared to population controls. J Infect Dis. 2020 Dec 15:jiaa763. doi: 10.1093/infdis/jiaa763. Epub ahead of print. PMID: 33320268].Determination of clinical and biochemical parameters. When considering the factors influencing the risk of developing liver fibrosis in HIV-infected patients, the significance of the presence of human immunodeficiency virus was established in the course of multivariate analysis (odds ratio 1.84 [95% CI 1.17-2.88]; p<0.01); older age (every ten years: OR 3.34 [95% CI, 1.81–6.18]; p<0.01); alanine aminotransferase (ALT) activity (in 10 IU/L: OR 1.25 [95% CI 1.05-1.49]; p<0.01); body mass index (BMI) (per kg/m2: OR 1.17 [95% CI 1.05-1.29]; p<0.01) and previous didanosine exposure (per year: OR 2.26 [95% CI 1.01-1.29] 5.06]; p=0.04). The cumulative assessment of the levels of these indicators made it possible to stratify the risk of developing liver fibrosis [Kirkegaard-Klitbo DM, Bendtsen F, Lundgren J, de Knegt RJ, Kofoed KF, Nielsen SD, Benfield T. Increased prevalence of liver fibrosis in people living with HIV without viral hepatitis compared to population controls. J Infect Dis. 2020 Dec 15:jiaa763. doi: 10.1093/infdis/jiaa763. Epub ahead of print. PMID: 33320268].
При обследовании пациентов, перенесших Covid-19, использование фибротеста FIB-4, включающего такие показатели, как возраст, активности АЛТ, ACT, количество тромбоцитов, позволило выявить пациентов с выраженным фиброзом (FIB-4>2.67) и использовалось как независимый прогностический фактор [
При определении вероятности образования фиброза у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени уровни холестерина липопротеинов низкой плотности, глюкозы, маталлопротеиназы-9 и лептина в сыворотке крови предложены для прогнозирования прогрессии начальных стадий фиброза (1 стадии в 2), тогда как гепатомегалия, уровень систолического артериального давления, наличие нарушений углеводного обмена, уровни АЛТ/АСТ, окружность талии/окружность бедер, TIMP 1 и 2 -в отношении прогрессирования фиброза 2 в 3 стадию. Для расчета индивидуального риска прогрессирования фиброза печени для пациентов с НАЖБП (неалкогольная жировая болезнь печени) предложена формула:In determining the likelihood of fibrosis formation in patients with non-alcoholic fatty liver disease, serum levels of low-density lipoprotein cholesterol, glucose, metalloproteinase-9 and leptin are proposed to predict the progression of the initial stages of fibrosis (
где ObR - уровень растворимых рецепторов к лептину (нг/мл), Lep - уровень лептина в сыворотке крови (нг/мл), N - количество показателей, I - ожидаемый показатель риска: 1 - низкий, 2 - высокий.where ObR is the level of soluble leptin receptors (ng/ml), Lep is the level of leptin in blood serum (ng/ml), N is the number of indicators, I is the expected risk indicator: 1 - low, 2 - high.
Для упрощенного понимания настоящей математической модели каждый из показателей в данной формуле принимает значение 0 - его отсутствие как в случае НАСГ (неалкогольный стеатогепатит) или нормальные значения для лептина, его рецепторов и ОТ, и 1 - его наличие или повышение [Кролевец Т.С., Ливзан М.А., Чебаненко Е.В., Мазур И.И., Повжик А.А., Николаев Н.А. Прогностическая модель неинвазивной оценки формирования и прогрессирования фиброза печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени // Современные проблемы науки и образования. - 2018. - №3.;URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=27713 (дата обращения: 27.05.2021)].For a simplified understanding of this mathematical model, each of the indicators in this formula takes the value 0 - its absence as in the case of NASH (non-alcoholic steatohepatitis) or normal values for leptin, its receptors and OT, and 1 - its presence or increase [Krolevets T.S. , Livzan M.A., Chebanenko E.V., Mazur I.I., Povzhik A.A., Nikolaev N.A. Prognostic model for non-invasive assessment of the formation and progression of liver fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease // Modern problems of science and education. - 2018. - No. 3.; URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=27713 (date of access: 05/27/2021)].
Исследование генетических показателей. При данном подходе количественно определяют процент мутантных ДНК - HBV методом пиросеквенирования с использованием образцов сыворотки крови, полученных в фазе воспаления и после сероконверсии HBeAg у исходно HBeAg-позитивных хронических HBV-инфицированных пациентов (больных вирусным гепатитом В). Процент A1762T/G1764A ≥20% после сероконверсии HBeAg предсказывал уровень фиброза печени >7 кПа (отношение рисков = 6,37, p<0,001). Присутствие A1762T/G1764A приводило к снижению уровня рибонуклеиновой кислоты-мессенджера и уровня белка лиганда программируемой смерти-1 (PD-L1) в гепатоцитах [Wu JF, Chang KC, Ni YH, Hsu HY, Chang MH. Impacts of the Percentage of Basal Core Promoter Mutation on the Progression of Liver Fibrosis After Hepatitis В e Antigen Seroconversion. J Infect Dis. 2021 Apr 23; 223(8):1381-1389. doi: 10.1093/infdis/jiaa545. PMID: 32860707].Study of genetic indicators. With this approach, the percentage of mutant DNA - HBV is quantified by pyrosequencing using blood serum samples obtained in the inflammation phase and after HBeAg seroconversion from initially HBeAg-positive chronic HBV-infected patients (patients with viral hepatitis B). The percentage A1762T/G1764A ≥20% after HBeAg seroconversion predicted liver fibrosis >7 kPa (hazard ratio = 6.37, p<0.001). The presence of A1762T/G1764A resulted in decreased messenger ribonucleic acid and programmed death ligand-1 (PD-L1) protein levels in hepatocytes [Wu JF, Chang KC, Ni YH, Hsu HY, Chang MH. Impacts of the Percentage of Basal Core Promoter Mutation on the Progression of Liver Fibrosis After Hepatitis B e Antigen Seroconversion. J Infect Dis. 2021 Apr 23; 223(8):1381-1389. doi: 10.1093/infdis/jiaa545. PMID: 32860707].
У пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) предложена оценка полиморфизма гена PNPLA3 или адипонутрина, поскольку он считается независимым генетическим фактором развития и прогрессирования фиброза печени. Носители G-аллеля данного гена имели достоверно более высокие стадии фиброза, особенно на ранней стадии заболевания (Х2=4,156, р<0,05) [Кролевец Т.С., Ливзан М.А., Чебаненко Е.В., Мазур И.И., Повжик А.А., Николаев Н.А. Прогностическая модель неинвазивной оценки формирования и прогрессирования фиброза печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени // Современные проблемы науки и образования. - 2018. - №3.; URL: http://www.science-education.ru/m/article/view?id=27713 (дата обращения: 27.05.2021)].In patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), the evaluation of PNPLA3 or adiponutrin gene polymorphisms has been proposed, since it is considered an independent genetic factor in the development and progression of liver fibrosis. Carriers of the G-allele of this gene had significantly higher stages of fibrosis, especially at the early stage of the disease (X2=4.156, p<0.05) [Krolevets T.S., Livzan M.A., Chebanenko E.V., Mazur I. .I., Povzhik A.A., Nikolaev N.A. Prognostic model for non-invasive assessment of the formation and progression of liver fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease // Modern problems of science and education. - 2018. - No. 3.; URL: http://www.science-education.ru/m/article/view?id=27713 (date of access: 05/27/2021)].
Известен способ диагностики фиброза печени на основании выявления трех новых сывороточных биомаркеров, а именно - активатора плазминогена урокиназного типа (uPA), матрицы металлопротеиназы 9 (ММР9; GenBank Accession Number) и β-2 микроглобулина (β-2-MGB) [Патент РФ №2505821, МПК G01N 33/68, опубл. 27.01.2014]. Недостатками предлагаемого способа являются трудоемкость, предполагающая необходимость выполнения 4 стадий, применение диагностических наборов, включающих специфичные антитела, ассоциированные с биомаркерами фиброза, что труднодоступно; использование дорогостоящей аппаратуры и методов определения маркеров - твердофазный иммунноферментный анализ (ELISA) или вестерн-блоттинга, потребность в определении дополнительных биомаркеров (глутаминовой оксалоацетиктрансаминазы, глутаминовой пировиноградной трансаминазы и альфа-фетопротеина), сложность трактовки полученных результатов.A known method for diagnosing liver fibrosis based on the detection of three new serum biomarkers, namely urokinase-type plasminogen activator (uPA), matrix metalloproteinase 9 (MMP9; GenBank Accession Number) and β-2 microglobulin (β-2-MGB) [RF Patent No. 2505821, IPC G01N 33/68, publ. 27.01.2014]. The disadvantages of the proposed method are the complexity, suggesting the need to perform 4 stages, the use of diagnostic kits, including specific antibodies associated with biomarkers of fibrosis, which is difficult to obtain; the use of expensive equipment and methods for determining markers - enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) or Western blotting, the need to determine additional biomarkers (glutamine oxaloacetic transaminase, glutamic pyruvic transaminase and alpha-fetoprotein), the complexity of interpreting the results.
Известен способ диагностики нарушений функции печени путем определения количества ацетаминофена (АРАР)-глюкоронида в образце плазмы и/или образце мочи после введения пациенту с риском наличия печеночных нарушений ацетаминофена (АРАР) с последующим сравнением полученного количества (АРАР)-глюкоронида с контролем без нарушений функции печени; идентификации субъекта как страдающего неалкогольным стеатогепатитом или фиброзом печени при повышенных уровнях АР АР-глюкоронида в одном или обоих образцах плазмы и образцах мочи в сравнении со здоровым контролем [Патент РФ №2555331, МПК G01N 33/94, опубл. 10.07.2015]. Недостатками указанного способа являются возможность выявления нарушений функции печени только при неалкогольном генезе заболевания, необходимость приема пациентом неопиоидного анальгетика (ацетаминофена) с риском осложнений и аллергических реакций; возможностью получения некорректных результатов у пациентов с наследственными ферментопатиями с нарушенным метаболизмом целого ряда препаратов, включая анальгетики (синдром Жильбера).A known method for diagnosing liver dysfunction by determining the amount of acetaminophen (APAP)-glucuronide in a plasma sample and / or urine sample after administration of acetaminophen (APAP) to a patient at risk of hepatic disorders, followed by comparing the amount of (APAP)-glucuronide with a control without impaired function liver; identification of a subject as suffering from non-alcoholic steatohepatitis or liver fibrosis with elevated levels of AP AP-glucuronide in one or both plasma samples and urine samples in comparison with healthy controls [RF Patent No. 2555331, IPC G01N 33/94, publ. 07/10/2015]. The disadvantages of this method are the ability to detect violations of liver function only with non-alcoholic genesis of the disease, the need for the patient to take a non-opioid analgesic (acetaminophen) with the risk of complications and allergic reactions; the possibility of obtaining incorrect results in patients with hereditary fermentopathy with impaired metabolism of a number of drugs, including analgesics (Gilbert's syndrome).
Известен способ оценки степени фиброза печени у детей раннего возраста с помощью индекса APRI, основанный на определении уровня фермента аспартатаминотрансферазы (ACT) и количества тромбоцитов с последующим вычислением индекса APRI по известной формуле с последующим соотнесением величины индекса со степенью фиброза печени, установленными ранее [Патент РФ №2585387, МПК G01N 33/50, опубл. 27.05.2016]. Изобретение позволяет вычислять индекс APRI у детей раннего возраста, с помощью которого можно неинвазивным способом без проведения биопсии печени максимально точно, доступно и недорого мониторировать прогрессирование фиброза, прогнозировать исходы, своевременно назначать лечение и контролировать результаты терапии. Недостатками предложенного способа являются возможность выявления только выраженного фиброза печени (3-4 степень) или его отсутствие (0 степень), легкий и умеренный фиброз оказываются в «серой зоне»; вероятность получения завышенных или заниженных значений индекса APRI при изменениях активности ACT и количества тромбоцитов при патологиях, не связанных с патологией печени (повреждение сердца, мыщц, поджелудочной железы, системные патологии, перенесенные инфекции, дефицит железа, паразитозы, прием некоторых лекарственных средств и др.); предложенный способ охватывает лишь детей раннего возраста и не может быть применен у взрослых.A known method for assessing the degree of liver fibrosis in young children using the APRI index, based on determining the level of the enzyme aspartate aminotransferase (ACT) and the number of platelets, followed by calculating the APRI index according to a well-known formula, followed by correlating the index value with the degree of liver fibrosis, previously established [RF Patent No. 2585387, IPC G01N 33/50, publ. May 27, 2016]. EFFECT: invention makes it possible to calculate the APRI index in young children, with the help of which it is possible to monitor the progression of fibrosis as accurately, accessible and inexpensively as possible without performing a liver biopsy, predict outcomes, prescribe treatment in a timely manner and monitor the results of therapy. The disadvantages of the proposed method are the ability to detect only severe liver fibrosis (3-4 degree) or its absence (0 degree), mild and moderate fibrosis are in the "gray zone"; the probability of obtaining overestimated or underestimated values of the APRI index with changes in ACT activity and platelet count in pathologies not associated with liver pathology (damage to the heart, muscles, pancreas, systemic pathologies, past infections, iron deficiency, parasitosis, taking certain medications, etc. ); the proposed method covers only young children and cannot be applied to adults.
Известен способ прогнозирования неблагоприятного течения фиброза печени при хроническом гепатите С путем определения выраженности клеточно-опосредованного иммунного повреждения паренхимы печени, при этом в иммуногистоморфометрическом методе проводят количественное определение абсолютного содержания CD8-позитивных лимфоцитов в 1 кв. мм среза паренхимы биоптата печени и при содержании более 200 CDS-позитивных лимфоцитов в 1 кв. мм паренхимы печени и инфицировании 3 генотипом вируса гепатита С прогнозируют неблагоприятное течение фиброза печени при хроническом гепатите С [Патент РФ №2706699, МПК G01N 33/48, опубл. 20.11.2019]. Предложенный способ обладает повышенной точностью прогнозирования неблагоприятного течения фиброза печени при хроническом гепатите С. Недостатками данного способа является его инвазивность - необходимость проведения биопсии печени и последующим иммуногистоморфометрическим исследованием с труднодоступными и дорогостоящими оборудованием и реактивами; возможность определения неблагоприятного течения фиброза только при вирусном гепатите С и невозможность его использования при гепатитах другой этиологии.A known method for predicting an unfavorable course of liver fibrosis in chronic hepatitis C by determining the severity of cell-mediated immune damage to the liver parenchyma, while the immunohistomorphometric method quantifies the absolute content of CD8-positive lymphocytes in 1 square. mm section of the parenchyma of the liver biopsy and with a content of more than 200 CDS-positive lymphocytes per 1 sq. mm of the liver parenchyma and infection with the 3 genotype of the hepatitis C virus predict an unfavorable course of liver fibrosis in chronic hepatitis C [RF Patent No. 2706699, IPC G01N 33/48, publ. 11/20/2019]. The proposed method has increased accuracy in predicting the unfavorable course of liver fibrosis in chronic hepatitis C. The disadvantages of this method is its invasiveness - the need for a liver biopsy and subsequent immunohistomorphometric study with hard-to-reach and expensive equipment and reagents; the possibility of determining the unfavorable course of fibrosis only in viral hepatitis C and the impossibility of its use in hepatitis of other etiologies.
Наиболее близким аналогом по назначению - прототипом, является способ определения цирроза печени, заключающийся в проведении 13С-метацетинового дыхательного теста [Патент РФ №2692988, МПК G01N 33/497, опубл. 28.06.2019]. При значении кумулятивной дозы 13С указанного теста на 30-й минуте <5,65% определяют цирроз печени. Способ обеспечивает возможность неинвазивного определения цирроза печени, что обусловливает возможность исключения риска развития осложнений. Принцип дыхательного теста основан на оценке определения метаболизируемого субстрата в выдыхаемом воздухе. Когда субстрат метацетин, меченный 13С, попадает в организм, он проходит через кровоток, метаболизируется в печени (проходит деметилирование) с образованием ацетаминофена (парацетамола) и летучего соединения (формальдегида), который затем выводится через легкие в виде 13СО2. По скорости и объему выведения субстрата определяют метаболическую функцию печени. К недостаткам данного метода следует отнести необходимость приема пациентом метацетина, что может вызвать аллергические реакции у пациента; потребность в специальном оборудовании - инфракрасном (ИК) газовом анализаторе Iris, Германия; возможность определения только выраженного фиброза - на стадии цирроза (F4) без информации о легкой и умеренной степени фиброза, что значимо для пациентов, перенесших Covid-19. Данный способ недостаточно точен и объективен и требует подтверждения результатов исследования другими способами диагностики (биохимические исследования, показатели вирусной активности, биопсия печени).The closest analogue for the intended purpose - the prototype, is a method for determining cirrhosis of the liver, which consists in conducting 13C-methacetin breath test [RF Patent No. 2692988, IPC G01N 33/497, publ. 06/28/2019]. When the value of the cumulative dose of 13C of the specified test at the 30th minute is <5.65%, cirrhosis of the liver is determined. The method provides the possibility of non-invasive determination of liver cirrhosis, which makes it possible to exclude the risk of complications. The principle of the breath test is based on the assessment of the determination of the metabolizable substrate in exhaled air. When the substrate metacetin labeled with 13C enters the body, it passes through the bloodstream, is metabolized in the liver (undergoes demethylation) to form acetaminophen (paracetamol) and a volatile compound (formaldehyde), which is then excreted through the lungs as 13CO2. The metabolic function of the liver is determined by the rate and volume of excretion of the substrate. The disadvantages of this method include the need for the patient to take metacetin, which can cause allergic reactions in the patient; need for special equipment - infrared (IR) gas analyzer Iris, Germany; the ability to determine only severe fibrosis - at the stage of cirrhosis (F4) without information about mild and moderate degrees of fibrosis, which is significant for patients who have undergone Covid-19. This method is not sufficiently accurate and objective and requires confirmation of the results of the study by other diagnostic methods (biochemical studies, viral activity indicators, liver biopsy).
Техническим результатом предлагаемого изобретения является обеспечение возможности раннего выявления фиброза печени у пациентов, перенесших Covid-19, а также повышение специфичности и точности выявления диффузной патологии печени на более ранних стадиях (легкой, умеренной степени фиброза).The technical result of the invention is to enable early detection of liver fibrosis in patients who have undergone Covid-19, as well as to increase the specificity and accuracy of detecting diffuse liver pathology at earlier stages (mild, moderate degree of fibrosis).
Указанный технический результат достигается тем, что в способе определения вероятности наличия фиброза печени, согласно изобретению, у пациента выясняют степень тяжести перенесенной инфекции Covid-19: проявления ОРВИ, или перенесенная пневмония с процентом поражения легочной ткани - от 5 до 30% или более 30%; определяют индекс массы тела пациента, измеряемый в кг/м2, по формуле: I=m/h2, где: т - масса тела в килограммах; h - рост в метрах. Проводят градацию индекса массы тела пациента: менее или равно 30 кг/м2, от 31 до 35 кг/м2, более 35 кг/м2; осуществляют измерение базисных уровней водорода (Н2) и метана (СН4) в выдыхаемом воздухе пациентом с помощью прибора GastroCheck Gastrolyzer в миллионных долях (м.д.). При превышении базисных уровней водорода и/или метана 10 м.д., состояние расценивают как наличие синдрома избыточного бактериального роста (СИБР) в тонкой кишке и дальнейшее исследование не проводится. Если базисные уровни водорода и метана не превышают 5 м.д., то проводят дальнейшие исследования с провоцирующей дозой лактулозы 15 мл: 1 пакетик - 667 мг/мл сиропа, Abbott, Нидерланды, растворенной в 200 мл воды, с последующей регистрацией пробы выдыхаемых газов каждые 15 мин в течение первого часа и каждые 30 мин в течение последующего часа. Тест на наличие СИБР считают положительным при повышении уровня водорода более или равно 20 м.д. и/или при повышении уровня метана более или равно 10 м.д. в течение от 80 до 90 минут после приема лактулозы. Оценивают скорость транзита кишечного содержимого по времени появления пиков газов: быстрый транзит при появлении пиков газов более 20 м.д. через 55-60 минут, нормальный транзит - через 75-80 минут, медленный транзит - через 95 минут или позже. Далее оценивают продукцию газов: не-продуцентами водорода/метана считают обследуемых пациентов, у которых уровень газов за весь период исследования от 115 до 120 мин не превышает 2 м.д., средними уровнями газов считают уровни водорода и/или метана от 10 до 30 м.д. и значения более 30 м.д. расценивают как высокие. Затем сопоставляют данные о тяжести перенесенной инфекции Covid-19, значения индекса массы тела и данные уровней газов в выдыхаемом воздухе:The specified technical result is achieved by the fact that in the method for determining the probability of the presence of liver fibrosis, according to the invention, the severity of the Covid-19 infection is ascertained in the patient: manifestations of SARS, or pneumonia with a percentage of lung tissue damage - from 5 to 30% or more than 30% ; determine the patient's body mass index, measured in kg/m 2 , according to the formula: I=m/h 2 where: m - body weight in kilograms; h - height in meters. Spend gradation of the patient's body mass index: less than or equal to 30 kg/m 2 from 31 to 35 kg/m 2 more than 35 kg/m 2 ; carry out the measurement of basic levels of hydrogen (H2) and methane (CH4) in the exhaled air of the patient using the device GastroCheck Gastrolyzer in parts per million (ppm). If the baseline levels of hydrogen and/or methane exceed 10 ppm, the condition is regarded as the presence of bacterial overgrowth syndrome (SIBO) in the small intestine and further research is not carried out. If the basic levels of hydrogen and methane do not exceed 5 ppm, then further studies are carried out with a provoking dose of lactulose 15 ml: 1 sachet - 667 mg / ml of syrup, Abbott, the Netherlands, dissolved in 200 ml of water, followed by registration of a sample of exhaled gases every 15 minutes for the first hour and every 30 minutes for the next hour. The test for the presence of SIBO is considered positive when the hydrogen level is greater than or equal to 20 ppm. and/or when the methane level is greater than or equal to 10 ppm. within 80 to 90 minutes after taking lactulose. The rate of transit of intestinal contents is estimated by the time of appearance of peaks of gases: rapid transit when peaks of gases appear more than 20 ppm. after 55-60 minutes, normal transit after 75-80 minutes, slow transit after 95 minutes or later. Next, gas production is assessed: non-producers of hydrogen / methane are considered to be the examined patients whose gas level for the entire study period from 115 to 120 minutes does not exceed 2 ppm, the average levels of gases are hydrogen and / or methane levels from 10 to 30 ppm and values over 30 ppm. regarded as high. Then, the data on the severity of the Covid-19 infection, the values of the body mass index and the data on the levels of gases in the exhaled air are compared:
- если пациент перенес Covid-19 в форме ОРВИ, его индекс массы тела менее или равен 30 кг/м2, он является не-продуцентом водорода или метана при базисных уровнях водорода и метана и уровнях указанных газов после приема лактулозы в течение 120 мин не превышали 2 м.д., не выявлено замедленного транзита по кишке при появлении пиков водорода и/или метана через 95 мин или позже после приема лактулозы, нет признаков синдрома избыточного бактериального роста при базисных уровнях водорода и/или метана не превышающих 5 м.д., повышении уровня водорода менее 20 м.д. и/или метана менее 10 м.д. в течение 90 минут после приема лактулозы, то делают заключение о низкой вероятности наличия фиброза печени у данного пациента;- if the patient has had Covid-19 in the form of SARS, his body mass index is less than or equal to 30 kg/m 2 , he is a non-producer of hydrogen or methane at the basic levels of hydrogen and methane and the levels of these gases after taking lactulose for 120 minutes exceeded 2 ppm, no delayed intestinal transit was detected with the appearance of hydrogen and / or methane peaks 95 minutes or later after lactulose intake, there are no signs of bacterial overgrowth syndrome at basic levels of hydrogen and / or methane not exceeding 5 ppm ., increasing the level of hydrogen less than 20 ppm. and/or methane less than 10 ppm within 90 minutes after taking lactulose, then a conclusion is made about the low probability of having liver fibrosis in this patient;
- если пациент перенес Covid-19 в форме пневмонии с поражением от 5 до 30% ткани легких, индекс массы тела находится в пределах от 31 до 35 кг/м2, он является не-продуцентом водорода или метана при базисных уровнях водорода и метана и уровнях газов после приема лактулозы в течение 120 мин не превышали 2 м.д., выявлен медленный транзит кишечного содержимого при появлении пиков водорода и/или метана через 95 мин или позже после приема лактулозы, нет признаков синдрома избыточного бактериального роста при базисных уровнях водорода и/или метана не превышающих 5 м.д., повышения уровня водорода менее 20 м.д. и/или метана менее 10 м.д. в течение 90 минут после приема лактулозы, то делают заключение о средней вероятности наличия фиброза печени у данного пациента;- if the patient has had Covid-19 in the form of pneumonia with damage from 5 to 30% of the lung tissue, the body mass index is in the range from 31 to 35 kg / m 2 , he is a non-producer of hydrogen or methane at basic levels of hydrogen and methane, and levels of gases after taking lactulose for 120 minutes did not exceed 2 ppm, a slow transit of intestinal contents was detected with the appearance of peaks of hydrogen and / or methane 95 minutes or later after taking lactulose, there are no signs of bacterial overgrowth syndrome at basic levels of hydrogen and /or methane not exceeding 5 ppm, increasing the level of hydrogen less than 20 ppm. and/or methane less than 10 ppm within 90 minutes after taking lactulose, then a conclusion is made about the average probability of having liver fibrosis in this patient;
- если пациент перенес Covid-19 в форме пневмонии с поражением более 30% ткани легких, индекс массы тела превышает 35 кг/м2, он не является не-продуцентом водорода или метана при базисных уровнях водорода и метана и уровнях указанных газов после приема лактулозы в течение 120 мин превышающих 2 м.д., не выявлено медленного транзита по кишке при появлении пиков водорода и/или метана через 95 мин или позже после приема лактулозы, есть признаки синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке при базисных уровнях водорода и/или метана превышающих 10 м.д. или базисные уровни водорода и/или метана не превышают 5 м.д., но наблюдается повышение уровня водорода более или равно 20 м.д. и/или метана не более или равно 10 м.д. в течение 90 минут после приема лактулозы, то делают заключение о высокой вероятности наличия фиброза печени у данного пациента.- if the patient has had Covid-19 in the form of pneumonia with a lesion of more than 30% of the lung tissue, a body mass index greater than 35 kg/m 2 , he is not a non-producer of hydrogen or methane at the baseline levels of hydrogen and methane and the levels of these gases after taking lactulose for 120 min exceeding 2 ppm, no slow transit through the intestine with peaks of hydrogen and/or methane appearing 95 min or later after ingestion of lactulose, there are signs of bacterial overgrowth syndrome in the small intestine at basal levels of hydrogen and/or methane exceeding 10 ppm or basal levels of hydrogen and/or methane do not exceed 5 ppm, but an increase in hydrogen level of greater than or equal to 20 ppm is observed. and/or methane not more than or equal to 10 ppm within 90 minutes after taking lactulose, it is concluded that there is a high probability of liver fibrosis in this patient.
Для облегчения и ускорения определения вероятности наличия фиброза печени у пациентов, перенесших Covid-19, разработана таблица 1.To facilitate and speed up the determination of the likelihood of liver fibrosis in patients who have had Covid-19, table 1 has been developed.
Заявляемый способ иллюстрируется графическими материалами, приведенными на фиг. 1. На фиг. 1 представлен ROC-анализ пациентов, перенесших Covid-19, с различным риском наличия фиброза печени. 1 - низкая вероятность наличия фиброза печени против среднего (AUC 0,93, чувствительность 0,84, специфичность 0,92); 2 - средняя вероятность против высокой (AUC 0,86, чувствительность 0,80, специфичность 0,86).The inventive method is illustrated by the graphic materials shown in Fig. 1. In FIG. Figure 1 shows an ROC analysis of Covid-19 survivors with varying risk of having liver fibrosis. 1 - low probability of having liver fibrosis against the average (AUC 0.93, sensitivity 0.84, specificity 0.92); 2 - medium versus high probability (AUC 0.86, sensitivity 0.80, specificity 0.86).
Пример 1Example 1
Для подтверждения достижения технического результата и проверки заявляемого способа привлекались волонтеры с одобрения Этического Комитета Научно-исследовательского института терапии и профилактической медицины - филиала Федерального государственного бюджетного научного учреждения "Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук" (26.05.2020, протокол №23). Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании в соответствии с Хельсинской декларацией Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 г. и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утвержденными Приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 г. №266.To confirm the achievement of the technical result and test the proposed method, volunteers were involved with the approval of the Ethics Committee of the Research Institute of Therapy and Preventive Medicine - a branch of the Federal State Budgetary Scientific Institution "Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences" (05/26/2020, protocol No. 23). All patients signed an informed consent to participate in the study in accordance with the Declaration of Helsinki of the World Association "Ethical principles for conducting scientific medical research involving humans" as amended in 2000 and "Rules of Clinical Practice in the Russian Federation", approved by the Order of the Ministry of Health of the Russian Federation dated 19.06.2003 city No. 266.
Обследовано 30 пациентов, перенесших COVID-19 (2 группа) через 12-16 недель после появления первых симптомов, средний возраст 51,8±2,91, из них 13 мужчин и 17 женщин. 10 из обследованных перенесли неосложненный COVID-2019 (проявления ОРВИ), в 11 случаях установлен диагноз пневмонии с поражением от 5 до 30% легочной ткани, 9 пациентов перенесли тяжелую пневмонию на фоне COVID-2019 с поражением более 30% легочной ткани (65±4%).We examined 30 patients who underwent COVID-19 (Group 2) 12-16 weeks after the onset of the first symptoms, mean age 51.8±2.91, including 13 men and 17 women. 10 of the examined patients had uncomplicated COVID-2019 (manifestations of ARVI), in 11 cases pneumonia was diagnosed with damage from 5 to 30% of the lung tissue, 9 patients had severe pneumonia against the background of COVID-2019 with more than 30% of the lung tissue (65±4 %).
Диагноз COVID-2019 считался верифицированным при наличии положительного результата лабораторного исследования на РНК SARS-CoV-2 (с применением методов амплификации нуклеиновых кислот) или антигена SARS-CoV-2 (с применением иммунохроматографического анализа) вне зависимости от клинических проявлений [27] и/или антитела класса IgA, IgM и/или IgG к SARS-CoV-2 у пациентов с клинически подтвержденной инфекцией COVID-19 [28].The diagnosis of COVID-2019 was considered verified if there was a positive laboratory test for SARS-CoV-2 RNA (using nucleic acid amplification methods) or SARS-CoV-2 antigen (using immunochromatographic analysis), regardless of clinical manifestations [27] and/ or antibodies of the IgA, IgM and/or IgG class to SARS-CoV-2 in patients with clinically confirmed COVID-19 infection [28].
В качестве группы сравнения обследованы 19 человек (средний возраст 47,1±3,09, 8 мужчин и 11 женщин) - 1 группа - без манифестирующей патологии внутренних органов, не перенесшие COVID-2019 (подтверждено результатами лабораторных исследований).As a comparison group, 19 people (mean age 47.1±3.09, 8 men and 11 women) were examined - group 1 - without manifesting pathology of internal organs, who had not undergone COVID-2019 (confirmed by the results of laboratory tests).
Для выявления синдрома раздраженного кишечника, синдрома избыточного бактериального роста, определения времени кишечного транзита, мальабсорбции лактозы, в режиме реального времени использовался GastroCheck Gastrolyzer (Bedfont Scientific Ltd., England). Одновременно измерялись уровни водорода (Н2) и метана (СН4) в выдыхаемом воздухе. Проводилось измерение базовых уровней газов в выдыхаемом воздухе (в миллионных долях - м.д.). Если базисные уровни водорода и метана не превышали 5 м.д., пациентам проводилось исследование с провоцирующей дозой лактулозы 15 мл (1 пакетик - 667 мг/мл сиропа, Abbott, Нидерланды), растворенной в 200 мл воды. С помощью GastroCheck Gastrolyzer регистрировали пробы выдыхаемых газов каждые 15 мин в течение первого часа и каждые 30 мин в течение последующего часа.GastroCheck Gastrolyzer (Bedfont Scientific Ltd., England) was used in real time to detect irritable bowel syndrome, bacterial overgrowth syndrome, intestinal transit time, lactose malabsorption. At the same time, the levels of hydrogen (H2) and methane (CH4) in exhaled air were measured. The basic levels of gases in the exhaled air were measured (in parts per million - ppm). If the baseline levels of hydrogen and methane did not exceed 5 ppm, patients were tested with a provocative dose of lactulose 15 ml (1 sachet - 667 mg/ml syrup, Abbott, The Netherlands) dissolved in 200 ml of water. Breath samples were recorded using the GastroCheck Gastrolyzer every 15 minutes for the first hour and every 30 minutes for the next hour.
Степень фиброза печени установлена методом непрямой эластометрии (FibroScan® 502 Echosens, Франция).The degree of liver fibrosis was determined by indirect elastometry (FibroScan® 502 Echosens, France).
Пациенты исследованных групп не различались по частоте непродуцентов водорода, а также доле лиц со средними и высокими его уровнями в выдыхаемом воздухе после приема раствора лактулозы. В таблице 2 представлены данные по частоте параметров выдыхаемых газов в изучаемых группах, %.The patients of the studied groups did not differ in the frequency of hydrogen non-producers, as well as in the proportion of persons with medium and high levels of hydrogen in exhaled air after taking a lactulose solution. Table 2 presents data on the frequency of parameters of exhaled gases in the studied groups, %.
Из данных таблицы 2 следует, что среди перенесших COVID-19 оказалось достоверно больше не-продуцентов метана (р=0,02), меньше лиц со средним уровнем метана в выдыхаемом воздухе (р=0,016). У реконвалесцентов COVID-19 реже выявлялся СИБР по сравнению с контролем (р=0,04), но чаще регистрировались признаки замедленного транзита по кишечнику (р<0,05). При анализе уровня газов в выдыхаемом воздухе у пациентов, перенесших COVID-19 и имеющих фиброз печени, оказалось, что большая часть из них 7 человек (87,5%) имеют СИБР. Сочетание СИБР и фиброза в группе реконвалесцентов COVID-19 оказалось достоверно чаще, чем в группе сравнения (23,3% против 5,2%, р<0,001).From the data of Table 2, it follows that among those who had COVID-19 there were significantly more non-producers of methane (p=0.02), fewer people with an average level of methane in exhaled air (p=0.016). In COVID-19 convalescents, SIBO was detected less frequently than in controls (p=0.04), but signs of delayed intestinal transit were more often recorded (p<0.05). When analyzing the level of gases in the exhaled air in patients who had COVID-19 and had liver fibrosis, it turned out that most of them 7 people (87.5%) have SIBO. The combination of SIBO and fibrosis in the group of COVID-19 convalescents was significantly more frequent than in the comparison group (23.3% vs. 5.2%, p<0.001).
У пациентов, перенесших COVID-19 с учетом тяжести перенесенного заболевания, и лиц группы сравнения определена степень фиброза печени методом непрямой эластометрии и эти данные сопоставлены с результатами теста на водород и метан в выдыхаемом воздухе. В таблице 3 представлены показатели выдыхаемых газов в группах, отличающихся по степени фиброза печени, где в столбцах указано количество больных, относящихся к группам, отличным по степени тяжести перенесенной COVID-19, имеющих данный признак: ОРВИ / пневмония 5-30% / пневмония более 30%.In patients who underwent COVID-19, taking into account the severity of the disease, and in the comparison group, the degree of liver fibrosis was determined by indirect elastometry and these data were compared with the results of the test for hydrogen and methane in exhaled air. Table 3 shows the indicators of exhaled gases in groups that differ in the degree of liver fibrosis, where the columns indicate the number of patients belonging to groups that differ in the severity of COVID-19, having this symptom: SARS / pneumonia 5-30% / pneumonia more thirty%.
Из данных таблицы 3 следует, что отсутствие фиброза печени или его легкие степени были ассоциированы с более низкими значениями индекса массы тела, большей частотой выявления непродуцентов водорода или метана и замедленным транзитом кишечного содержимого.It follows from the data in Table 3 that the absence of liver fibrosis or its mild degree was associated with lower body mass index values, a higher frequency of detection of non-producers of hydrogen or methane, and delayed transit of intestinal contents.
Более тяжелые степени фиброза печени с большими значениями в кПа оказались связанными с большими величинами индекса массы тела, наличием синдрома избыточного бактериального роста.More severe degrees of liver fibrosis with higher values in kPa were associated with higher values of body mass index, the presence of bacterial overgrowth syndrome.
При проведении ROC-анализа комплексное использование вышеописанных параметров позволило достичь достаточной диагностической точности при различении пациентов с низкой вероятностью наличия фиброза печени от средней, а также средней от высокой вероятности (фиг. 1).When conducting an ROC analysis, the complex use of the above parameters made it possible to achieve sufficient diagnostic accuracy in distinguishing patients with a low probability of having liver fibrosis from an average, as well as an average from a high probability (Fig. 1).
Ниже приведены клинические примеры 2 и 3 осуществления заявляемого способа определения вероятности наличия фиброза печени у пациентов, перенесших Covid-19, на основе индекса массы тела и метано-водородного теста.Below are clinical examples 2 and 3 of the proposed method for determining the likelihood of liver fibrosis in patients who have undergone Covid-19, based on body mass index and methane-hydrogen test.
Пример 2Example 2
Пациент К., 62 лет, инженер, обратился по поводу слабости, субфебрилитета, одышки при небольшой физической нагрузке, периодически - чувства тяжести в правом подреберье. 7 месяцев назад перенес Covid-19, осложнившуюся двусторонней пневмонией средней степени тяжести. При проведении компьютерной томографии органов грудной клетки установлено поражение 47% легочной ткани.Patient K., 62 years old, an engineer, complained of weakness, subfebrile condition, shortness of breath with little physical exertion, periodically - a feeling of heaviness in the right hypochondrium. 7 months ago, he suffered from Covid-19, which was complicated by moderate bilateral pneumonia. When performing computed tomography of the chest organs, 47% of the lung tissue was damaged.
Пациент избыточного питания, ИМТ=36,7 кг/м2, что соответствует 2 степени ожирения. При осмотре язык с минимальным беловатым налетом. Живот мягкий, печень - выступает из-под края реберной дуги на 2-2,5 см, край печени плотноват, чувствителен при пальпации, селезенка - без особенностей. Дополнительных образований, симптомов тревоги нет. Минимальная желтушность склер.The patient is overnourished, BMI=36.7 kg/m 2 , which corresponds to the 2nd degree of obesity. On examination, the tongue has a minimal whitish coating. The abdomen is soft, the liver protrudes from under the edge of the costal arch by 2-2.5 cm, the edge of the liver is dense, sensitive on palpation, the spleen is without features. There are no additional formations, symptoms of anxiety. Minimal icterus of the sclera.
Состав крови больного на момент обращения (количество эритроцитов - 5,8⋅1012/л, содержание гемоглобина - 152 г/л, цветовой показатель - 0,91, количество лейкоцитов - 4,8⋅109/л, формула не изменена, количество тромбоцитов - 251⋅109 /л, СОЭ - 7 мм/ч, гликемия натощак - 6,3 ммоль/л, общий билирубин - 8,2 мкмоль/л, связанный (прямой) - 3,1 мкмоль/л, свободный (непрямой) - 5,1 мкмоль/л, щелочная фосфатаза (ЩФ) - 120 U/1 (норма до 290 U/1), гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП) - 26 U/1 (норма до 49 U/1), АЛТ - 21 U/1 (норма до 40 U/1), ACT - 19 U/1 (норма до 37 U/1), общий белок - 71 г/л, мочевина - 6,9 мг/дл, креатинин 102 мкмоль/л, общий холестерин 287.6 мг/дл, триглицериды 137,3 мг/дл, ХС ЛПВП 49,7 мг/дл, фибриноген - 3,1 г/л).The composition of the patient's blood at the time of treatment (the number of erythrocytes - 5.8⋅10 12 /l, the hemoglobin content - 152 g/l, the color index - 0.91, the number of leukocytes - 4.8⋅10 9 /l, the formula is not changed, platelet count - 251⋅10 9 /l, ESR - 7 mm/h, fasting glycemia - 6.3 mmol/l, total bilirubin - 8.2 µmol/l, bound (direct) - 3.1 µmol/l, free (indirect) - 5.1 μmol / l, alkaline phosphatase (AP) - 120 U / 1 (norm up to 290 U / 1), gamma-glutamyl transpeptidase (GGTP) - 26 U / 1 (norm up to 49 U / 1), ALT - 21 U / 1 (normal up to 40 U / 1), ACT - 19 U / 1 (normal up to 37 U / 1), total protein - 71 g / l, urea - 6.9 mg / dl, creatinine 102 μmol /l, total cholesterol 287.6 mg/dl, triglycerides 137.3 mg/dl, HDL cholesterol 49.7 mg/dl, fibrinogen - 3.1 g/l).
По данным УЗИ выявлена гепатомегалия, диффузные изменения печени по типу стеатоза печени, поджелудочной железы.According to the ultrasound revealed hepatomegaly, diffuse changes in the liver by the type of steatosis of the liver, pancreas.
На ЭКГ выявлены умеренные метаболические изменения признаки гипертрофии миокарда левого желудочка.The ECG revealed moderate metabolic changes, signs of left ventricular myocardial hypertrophy.
С помощью GastroCheck Gastrolyzer у пациента проведено исследование проб выдыхаемых газов - водорода и метана. Базисные уровни водорода составили 59 м.д., метана - 61 м.д., что свидетельствовало о наличии у пациента синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке. В связи с высокими базисными уровнями газов нагрузочные тесты с лактулозой не проводились.Using the GastroCheck Gastrolyzer, the patient was examined for samples of exhaled gases - hydrogen and methane. Basal levels of hydrogen were 59 ppm, methane - 61 ppm, indicating that the patient had a syndrome of excessive bacterial growth in the small intestine. Due to high baseline gas levels, lactulose stress tests were not performed.
Таким образом, у данного пациента, перенесшего Covid-19, осложненную пневмонией, отмечено поражение более 30% легких (47%), индекс массы тела превышает 35 кг/м2 (36,7 кг/м2), при исследовании газов в выдыхаемом воздухе выявлен синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке. Признаков замедленного транзита кишечного содержимого, непродуцента водорода, метана нет. В соответствии с вышеприведенными критериями (таблица 1) у данного пациента высокая вероятность наличия фиброза печени.Thus, this patient had undergone Covid-19, complicated pneumonia observed loss of more than 30% light (47%), body mass index greater than 35 kg / m2 (36.7 kg / m 2), in the investigation of gases in exhaled air revealed a syndrome of excessive bacterial growth in the small intestine. There are no signs of slow transit of intestinal contents, non-producer of hydrogen, methane. Based on the above criteria (Table 1), this patient is highly likely to have liver fibrosis.
Проведенное исследование плотности печени методом непрямой эластометрии подтвердило наличие у пациента фиброза 3 степени (10,3 кПа). Последующее определение сывороточных маркеров фиброза печени - тест Fibro Max (Fibro Test) выявило значение 0,64, что также соответствовало третьей степени фиброза, т.е. высокая вероятность наличия фиброза печени была подтверждена двумя независимыми методами.The study of the density of the liver by indirect elastometry confirmed the presence of fibrosis of the 3rd degree (10.3 kPa) in the patient. The subsequent determination of serum markers of liver fibrosis - the Fibro Max test (Fibro Test) revealed a value of 0.64, which also corresponded to the third degree of fibrosis, i.e. the high probability of liver fibrosis was confirmed by two independent methods.
Пример 3Example 3
Пациент С., 35 лет, находился на обследовании в связи с перенесенной 6 месяцев назад COVID-19, во время которой отмечено повышение температуры до 38,5°С в течение 10 дней с последующим субфибрилитетом до месяца, аносмия, миалгии, скачки артериального давления, выраженная астения. При проведении компьютерной томографии поражения легких не выявлено.Patient S., 35 years old, was under examination in connection with COVID-19 transferred 6 months ago, during which there was an increase in temperature to 38.5 ° C for 10 days, followed by subfibrillation for up to a month, anosmia, myalgia, jumps in blood pressure , pronounced asthenia. Computed tomography revealed no lung lesions.
При осмотре - пациент повышенного питания - ИМТ 28,1 кг/м2, что соответствует избыточной массе тела. Язык влажный, обложен у корня беловатым налетом. При пальпации - живот мягкий, чувствительный при пальпации в правом подреберье, печень - у края реберной дуги, размеры печени не увеличены, край эластичен, безболезненный. Селезенка не увеличена.On examination, the patient of increased nutrition has a BMI of 28.1 kg/m 2 , which corresponds to overweight. Tongue moist, lined at the root with a whitish coating. On palpation, the abdomen is soft, sensitive on palpation in the right hypochondrium, the liver is at the edge of the costal arch, the size of the liver is not enlarged, the edge is elastic, painless. The spleen is not enlarged.
По данным УЗИ органов брюшной полости выявлены косвенные признаки стеатогепатоза.According to the ultrasound of the abdominal organs, indirect signs of steatohepatosis were revealed.
Данные биохимии свидетельствовали о наличии отклонений в уровне печеночных проб, показателей липидного обмена: общий билирубин - 16,7 мкмоль/л, связанный (прямой) - 5,3 мкмоль/л, свободный (непрямой) - 11,4 мкмоль/л, щелочная фосфатаза (ЩФ) - 168 U/1 (норма до 290 U/1), гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП) - 61 U/1 (норма до 49 U/1), АЛТ - 53 U/1 (норма до 40 U/1), ACT - 55 U/1 (норма до 37 U/1), общий белок - 72 г/л, мочевина - 5,1 мг/дл, креатинин 92 мкмоль/л, общий холестерин 206,1 мг/дл, триглицериды 149,9 мг/дл, ХС ЛПВП 41 мг/дл, фибриноген - 4,0 г/л).Biochemistry data indicated the presence of deviations in the level of liver tests, lipid metabolism indicators: total bilirubin - 16.7 µmol/l, bound (direct) - 5.3 µmol/l, free (indirect) - 11.4 µmol/l, alkaline phosphatase (AP) - 168 U / 1 (norm up to 290 U / 1), gamma-glutamyl transpeptidase (GGTP) - 61 U / 1 (norm up to 49 U / 1), ALT - 53 U / 1 (norm up to 40 U / 1 1), ACT - 55 U/1 (norm up to 37 U/1), total protein - 72 g/l, urea - 5.1 mg/dl, creatinine 92 µmol/l, total cholesterol 206.1 mg/dl, triglycerides 149.9 mg/dl, HDL cholesterol 41 mg/dl, fibrinogen 4.0 g/l).
Пациенту проведено исследование проб выдыхаемых газов с помощью прибора GastroCheck Gastrolyzer. Базисные уровни водорода составили 5 м.д., метана - 0 м.д., поскольку базисные уровни газов были ниже (или равно) 5 м.д. пациенту было проведено дальнейшее исследование после приема предложено провоцирующей дозы лактулозы 15 мл (1 пакетик - 667 мг/мл сиропа, Abbott, Нидерланды), растворенной в 200 мл воды. Затем фиксировались уровни газов в выдыхаемом воздухе - каждые 15 минут в течение первого часа и каждые полчаса - в течение второго часа.The patient underwent a study of exhaled gas samples using the GastroCheck Gastrolyzer device. Hydrogen baselines were 5 ppm and methane 0 ppm as base gas levels were less than (or equal to) 5 ppm. The patient was further investigated after taking a provocative dose of lactulose 15 ml (1 sachet - 667 mg/ml syrup, Abbott, Netherlands) dissolved in 200 ml of water. Then the levels of gases in the exhaled air were recorded - every 15 minutes during the first hour and every half an hour - during the second hour.
В таблице 4. представлены уровни газов в выдыхаемом воздухе у пациента С. Поскольку у пациента базисные уровни водорода и метана не превышали 5 м.д. и в течение 90 минут после приема раствора лактулозы не отмечено повышение уровня водорода более или равно 20 м.д. и/или метана на более или равно 10 м.д., у данного пациента нет признаков синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке. Скорость транзита кишечного содержимого не нарушена, поскольку отмечено появление пика водорода на 90-й минуте обследования. Вместе с тем, у пациента отсутствовал метан в выдыхаемом воздухе в течение всех интервалов обследования, т.е. пациент является непродуцентом метана.Table 4 shows the levels of gases in the exhaled air of patient C. Since the patient's baseline levels of hydrogen and methane did not exceed 5 ppm. and within 90 minutes after taking a solution of lactulose, there was no increase in hydrogen levels greater than or equal to 20 ppm. and/or methane greater than or equal to 10 ppm, this patient has no signs of bacterial overgrowth syndrome in the small intestine. The rate of transit of intestinal contents is not disturbed, since the appearance of a hydrogen peak at the 90th minute of the examination was noted. At the same time, the patient had no methane in the exhaled air during all examination intervals, i.e. the patient is a non-producer of methane.
Таким образом, у пациента, перенесшего COVID-19 без поражения легких, с массой тела не превышающей 30 кг/м, при исследовании газов в выдыхаемом воздухе выявлено, что он относится к непродуцентам метана, не имеет признаков синдрома избыточного бактериального роста, нарушенного транзита кишечного содержимого. Согласно данным таблицы 1, у данного пациента низкая вероятность наличия фиброза печени.Thus, in a patient who underwent COVID-19 without lung damage, with a body weight not exceeding 30 kg/m, when examining gases in exhaled air, it was revealed that he belongs to methane non-producers, has no signs of bacterial overgrowth syndrome, impaired intestinal transit. content. According to Table 1, this patient has a low probability of having liver fibrosis.
При проведении исследования методом непрямой эластометрии у пациента установлена эластичность печени 4,8 кПа, что соответствует 0 степени фиброза по системе METAVIR. Результаты сывороточных маркеров фиброза печени - Fibro Test - соответствующие 0,20, подтвердили отсутствие у пациента фиброза печени.When conducting a study using indirect elastometry, the patient's liver elasticity was 4.8 kPa, which corresponds to 0 degree of fibrosis according to the METAVIR system. The results of serum markers of liver fibrosis - Fibro Test - corresponding to 0.20, confirmed the absence of liver fibrosis in the patient.
Диагностическая эффективность предлагаемого неинвазивного способа определения вероятности наличия фиброза печени у пациентов, перенесших Covid-19 и его пригодность подтверждается результатами биохимических, инструментальных исследований. Проведенный ROC-анализ (фиг. 1) демонстрирует высокий диагностический потенциал предлагаемого способа: различение низкой вероятности наличия фиброза печени у реконвалесцентов Covid-19 против средней вероятности с чувствительностью 0,84, специфичностью 0,92); средней вероятности от высокой вероятности с чувствительностью 0,80, специфичностью 0,86.The diagnostic efficiency of the proposed non-invasive method for determining the likelihood of liver fibrosis in patients who have undergone Covid-19 and its suitability is confirmed by the results of biochemical and instrumental studies. The ROC analysis performed (Fig. 1) demonstrates the high diagnostic potential of the proposed method: distinguishing the low probability of having liver fibrosis in Covid-19 convalescents versus the average probability with a sensitivity of 0.84, a specificity of 0.92); average probability from high probability with a sensitivity of 0.80, a specificity of 0.86.
Данные результаты свидетельствуют о том, что данный неинвазивный способ эффективен и пригоден в определении вероятности наличия фиброза печени у реконвалесцентов Covid-19.These results indicate that this non-invasive method is effective and useful in determining the likelihood of liver fibrosis in Covid-19 convalescents.
Преимущество предложенного способа по сравнению с существующими заключается в том, что данный способ определения вероятности наличия фиброза печени у пациентов, перенесших Covid-19, позволяет выявить группу пациентов, нуждающихся в углубленном обследовании по поводу диффузной патологии печени, изменить тактику терапии в короткие сроки. Носит неинвазивный характер (не связанный с проведением биопсии печени, взятием образцов крови), что предотвращает возможные серьезные осложнения в состоянии здоровья пациента. Пациенту не требуется госпитализация. Оценка показателей исследования объективна и не зависит от квалификации и опыта специалиста, производящего данные исследования. Способ позволяет установить наличие фиброза печени независимо от этиологии заболевания. Используются общедоступные реактивы, тем самым повышается доступность данного способа для массовой диагностик. У способа низкие трудоемкость и стоимость. Высокая чувствительность, специфичность и четкие критерии оценки вероятности наличия фиброза печени у пациентов, перенесших Covid-19, высокая диагностическая точность повышают ценность заявленного способа. Ограничения для применения заявленного способа, связанные с физическим и психологическим состоянием пациента, отсутствуют. Заявленный способ обеспечивает хорошую физическую и психологическую переносимость исследования пациентом.The advantage of the proposed method compared to existing ones is that this method for determining the likelihood of liver fibrosis in patients who have undergone Covid-19 makes it possible to identify a group of patients who need an in-depth examination for diffuse liver pathology, and to change the tactics of therapy in a short time. It is non-invasive in nature (not associated with a liver biopsy, taking blood samples), which prevents possible serious complications in the patient's health. The patient does not require hospitalization. Evaluation of research indicators is objective and does not depend on the qualifications and experience of the specialist conducting the research. The method allows to establish the presence of liver fibrosis, regardless of the etiology of the disease. Publicly available reagents are used, thereby increasing the availability of this method for mass diagnostics. The method has low labor intensity and cost. High sensitivity, specificity and clear criteria for assessing the likelihood of liver fibrosis in patients who have undergone Covid-19, high diagnostic accuracy increase the value of the claimed method. There are no restrictions for the application of the claimed method related to the physical and psychological state of the patient. The claimed method provides good physical and psychological tolerance of the study by the patient.
Неинвазивный способ определения вероятности наличия фиброза печени реализуется на аттестованном устройстве GastroCheck Gastrolyzer для определения уровня газов в выдыхаемом воздухе.A non-invasive method for determining the likelihood of liver fibrosis is implemented on a certified GastroCheck Gastrolyzer device for determining the level of gases in exhaled air.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2021123369A RU2764050C1 (en) | 2021-08-03 | 2021-08-03 | Method for determining the probability of hepatic fibrosis in patients previously suffering from covid-19 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2021123369A RU2764050C1 (en) | 2021-08-03 | 2021-08-03 | Method for determining the probability of hepatic fibrosis in patients previously suffering from covid-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2764050C1 true RU2764050C1 (en) | 2022-01-13 |
Family
ID=80040300
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2021123369A RU2764050C1 (en) | 2021-08-03 | 2021-08-03 | Method for determining the probability of hepatic fibrosis in patients previously suffering from covid-19 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2764050C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2794862C1 (en) * | 2022-02-15 | 2023-04-25 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for predicting the risk of liver fibrosis in patients with obesity and non-alcoholic fatty liver disease |
-
2021
- 2021-08-03 RU RU2021123369A patent/RU2764050C1/en active
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Ivan Lopez-Mendez et al., Association of liver steatosis and fibrosis with clinical outcomes in patients with SARS-CoV-2 infection (COVID-19), Annals of Hepatology 20 (2021) 100271, 1-5. * |
| Luis Ibáñez-Samaniego et al., Elevation of Liver Fibrosis Index FIB-4 Is Associated With Poor Clinical Outcomes in Patients With COVID-19, The Journal of Infectious Diseases, 2020;222:726-33. 2623151 C2, 22.06.2017. * |
| Luis Ibáñez-Samaniego et al., Elevation of Liver Fibrosis Index FIB-4 Is Associated With Poor Clinical Outcomes in Patients With COVID-19, The Journal of Infectious Diseases, 2020;222:726-33. 2623151 C2, 22.06.2017. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2794862C1 (en) * | 2022-02-15 | 2023-04-25 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for predicting the risk of liver fibrosis in patients with obesity and non-alcoholic fatty liver disease |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Mayo et al. | Prediction of clinical outcomes in primary biliary cirrhosis by serum enhanced liver fibrosis assay | |
| Muñoz | Diagnosis of chronic pancreatitis: Functional testing | |
| Smith et al. | Systematic review: non‐invasive methods of fibrosis analysis in chronic hepatitis C | |
| Castera | Noninvasive assessment of liver fibrosis | |
| Hart et al. | Diagnosis of exocrine pancreatic insufficiency | |
| US20240094223A1 (en) | Biomarker combinations to simultaneously evaluate non-alcoholic steatohepatitis and hepatic fibrosis status | |
| Koo et al. | Development and validation of a scoring system, based on genetic and clinical factors, to determine risk of steatohepatitis in Asian patients with nonalcoholic fatty liver disease | |
| US20120010824A1 (en) | Non-Invasive Method for Assessing Liver Fibrosis Progression | |
| Silaghi et al. | Prevalence and predictors of non-alcoholic fatty liver disease as defined by the fatty liver index in a type 2 diabetes population | |
| Love-Osborne et al. | Presence of the metabolic syndrome in obese adolescents predicts impaired glucose tolerance and nonalcoholic fatty liver disease | |
| Crisan et al. | Prospective non-invasive follow-up of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C | |
| Erman et al. | Endocan: a biomarker for hepatosteatosis in patients with metabolic syndrome | |
| Cho et al. | Point shear wave elastography predicts fibrosis severity and steatohepatitis in alcohol-related liver disease | |
| Plebani et al. | Non-invasive assessment of chronic liver and gastric diseases | |
| RU2764050C1 (en) | Method for determining the probability of hepatic fibrosis in patients previously suffering from covid-19 | |
| Kumar et al. | Non-alcoholic fatty liver disease diagnosis, grading and staging; a simplified tool for clinicians | |
| US9529000B2 (en) | Non-invasive diagnostic method for the evaluation of intestinal lactase deficiency (hypolactasia) | |
| Parpibaeva et al. | CURRENT AND FUTURE APPROACHES TO THE DIAGNOSIS OF NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE | |
| Engelmann et al. | Biomarkers in focus: Alanine aminotransferase | |
| Cura et al. | Aldosterone, Galectin-3, and NTproBNP levels and their values as biomarkers in infants with ventricular septal defect | |
| RU2798723C1 (en) | Method of early diagnosis of non-alcoholic fatty liver disease | |
| Gordon et al. | Comprehensive clinical assessment improves the accuracy of predicting cirrhosis in chronic hepatitis C | |
| RU2814367C1 (en) | Method for non-invasive diagnosis of alcoholic liver disease in males | |
| RU2813033C1 (en) | Method of predicting the effectiveness of litholysis in cholelithiasis in combination with non-alcoholic fatty liver disease | |
| ABDO GABALI et al. | Study of prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in type II diabetes mellitus patients and variations in liver enzymes and lipid profile in diabetic patients with fatty liver in comparison with patients without fatty liver |