RU2761880C1 - Adamantyl-containing derivatives of 1,2,4-triazole and 1,3,4-thiadiazole having monoterpenoid fragments used as inhibitors of the enzyme tyrosyl-dna phosphodiesterase 1 - Google Patents

Adamantyl-containing derivatives of 1,2,4-triazole and 1,3,4-thiadiazole having monoterpenoid fragments used as inhibitors of the enzyme tyrosyl-dna phosphodiesterase 1 Download PDF

Info

Publication number
RU2761880C1
RU2761880C1 RU2020120994A RU2020120994A RU2761880C1 RU 2761880 C1 RU2761880 C1 RU 2761880C1 RU 2020120994 A RU2020120994 A RU 2020120994A RU 2020120994 A RU2020120994 A RU 2020120994A RU 2761880 C1 RU2761880 C1 RU 2761880C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
adamantyl
triazole
inhibitors
enzyme
thiadiazole
Prior art date
Application number
RU2020120994A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Алдар Аюрович Мункуев
Александра Леонидовна Захаренко
Евгений Владимирович Суслов
Арина Александровна Чепанова
Константин Петрович Волчо
Ольга Ивановна Лаврик
Нариман Фаридович Салахутдинов
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН)
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН), Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) filed Critical Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН)
Priority to RU2020120994A priority Critical patent/RU2761880C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2761880C1 publication Critical patent/RU2761880C1/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
    • C07C13/28—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
    • C07C13/32—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings
    • C07C13/54—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings with three condensed rings
    • C07C13/605—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings with three condensed rings with a bridged ring system
    • C07C13/615—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings with three condensed rings with a bridged ring system with an adamantane ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/16—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y301/00—Hydrolases acting on ester bonds (3.1)
    • C12Y301/04—Phosphoric diester hydrolases (3.1.4)
    • C12Y301/04001—Phosphodiesterase I (3.1.4.1)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: molecular biology; biochemistry.SUBSTANCE: invention relates to molecular biology, biochemistry and biotechnology, specifically to adamantyl-monoterpene hybrids articulated through 1,3,4-thiadiazole-2-amine and 1H-1,2,4-triazole-3-thiol fragments. The use of adamantyl-containing derivatives of 1,2,4-triazole and 1,3,4-thiadiazole with monoterpenoid fragments as inhibitors of the human tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1 enzyme is proposed.EFFECT: invention expands the arsenal of inhibitors of this enzyme and can be used to develop drugs applicable in antitumor therapy.1 cl, 1 tbl, 8 ex, 6 dwg

Description

Изобретение относится к молекулярной биологии, биохимии и медицине, а именно к применению адамантилсодержащих соединений общей формулы I и II,The invention relates to molecular biology, biochemistry and medicine, in particular to the use of adamantyl-containing compounds of general formula I and II,

Figure 00000001
Figure 00000001

Figure 00000002
Figure 00000002

Figure 00000003
Figure 00000003

где R может быть 3,7-диметилоктил, 3,7-диметилокт-6-ен-1-ил, (6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-2-ил)метил, (6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-2-ил)этил (включая их пространственные изомеры, в том числе стереоизомеры), в качестве ингибиторов фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека.where R can be 3,7-dimethyloctyl, 3,7-dimethyloct-6-en-1-yl, (6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-en-2-yl) methyl, (6, 6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-en-2-yl) ethyl (including their spatial isomers, including stereoisomers), as inhibitors of the human tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1 enzyme.

Для жизнедеятельности клетки во многих случаях нужно внесение разрывов в молекулу ДНК. Одним из ферментов, который выполняют данную функцию в клетке, является топоизомераза 1 (Top1), контролирующая степень спирализации ДНК и играющая важную роль в репликации и транскрипции. Top1 вносит разрыв в одну цепочку ДНК, ковалентно присоединяясь к 3'-концу, что позволяет свободно вращаться второй части разрезанной цепочки ДНК относительно интактной, затем Top1 лигирует разрезанную цепь, восстанавливая ее целостность и высвобождаясь из ковалентного комплекса. Процесс отщепления Top1 может ингибироваться различными соединениями, например, камптотецином и его производными [Cortes, 2009], что приводит к невозможности восстановления целостности ДНК и, в конечном итоге, к гибели клетки. Этим и определяется противораковая активность камптотецина и его клинически важных производных, таких как топотекан и иринотекан [Ulukan, 2002]. Серьезной проблемой для такого типа противораковой терапии является способность систем репарации ДНК устранять нанесенные повреждения, предотвращая тем самым гибель опухолевых клеток. Одним из важных ферментов, участвующих в репарации таких повреждений, является тирозил-ДНК-фосфодиэстераза 1 (Tdp1) [Pouliot, 2001; Pouliot, 1999; Yang, 1996], которая может отщеплять объемные заместители с 3'-конца ДНК [Interthal, 2005]. Системы репарации клетки получают возможность восстановить целостность двуцепочечной ДНК [Iyama, 2013]. В связи с этим ингибирование Tdp1 может повысить эффективность лекарственных средств, основной механизм действия которых связан с повреждением ДНК раковых клеток за счет ингибирования Top1. Действительно, есть основания предполагать, что за лекарственную устойчивость некоторых видов рака ответственна именно Tdp1 [Dexheimer, 2008; Beretta, 2010]. Более того, показано, что ингибирование Tdp1 увеличивает чувствительность опухолевых клеток к противораковым препаратам с другими механизмами действия: темозоломиду (метилирование пуринов), метилметансульфонату (образование апуриновых/апиримидиновых сайтов), блеомицину (одноцепочечные/двухцепочечные разрывы с 3'-фосфогликолятами) и ионизирующему излучению (разрывы и др. виды повреждений) [Alagoz, 2014; Murai, 2014; Inamdar, 2002; El-Khamisy, 2007].For the vital activity of the cell, in many cases it is necessary to make breaks in the DNA molecule. One of the enzymes that perform this function in the cell is topoisomerase 1 (Top1), which controls the degree of DNA spiralization and plays an important role in replication and transcription. Top1 introduces a break in one DNA strand, covalently joining the 3'-end, which allows the second part of the cut DNA strand to rotate freely relative to the intact one, then Top1 ligates the cut strand, restoring its integrity and being released from the covalent complex. The process of Top1 cleavage can be inhibited by various compounds, for example, camptothecin and its derivatives [Cortes, 2009], which leads to the impossibility of restoring DNA integrity and, ultimately, to cell death. This determines the anticancer activity of camptothecin and its clinically important derivatives, such as topotecan and irinotecan [Ulukan, 2002]. A serious problem for this type of cancer therapy is the ability of DNA repair systems to repair the damage caused, thereby preventing the death of tumor cells. One of the important enzymes involved in the repair of such damage is tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1 (Tdp1) [Pouliot, 2001; Pouliot, 1999; Yang, 1996], which can cleave bulky substituents from the 3'-end of DNA [Interthal, 2005]. Cell repair systems are able to restore the integrity of double-stranded DNA [Iyama, 2013]. In this regard, inhibition of Tdp1 can increase the effectiveness of drugs, the main mechanism of action of which is associated with damage to the DNA of cancer cells by inhibiting Top1. Indeed, there is reason to believe that Tdp1 is responsible for drug resistance of some cancers [Dexheimer, 2008; Beretta, 2010]. Moreover, inhibition of Tdp1 has been shown to increase the sensitivity of tumor cells to anticancer drugs with other mechanisms of action: temozolomide (methylation of purines), methyl methanesulfonate (formation of apurinic / apyrimidine sites), bleomycin (single-stranded / double-stranded breaks with 3'-phosphoglycolates) and (breaks and other types of damage) [Alagoz, 2014; Murai, 2014; Inamdar, 2002; El-Khamisy, 2007].

В литературе описано довольно много ингибиторов Tdp1, активных в диапазоне концентраций 0.02 - 100 мкМ, однако, ни один из них пока не достиг клинических испытаний [Brettrager, 2019; Zakharenko, 2019]. Коммерчески доступным ингибитором TDP1 является фурамидин (Рис. 1), который проявляет умеренные ингибиторные характеристики (IC50 (концентрация ингибитора, при которой активность фермента снижена наполовину) в микромолярном диапазоне) [Antony, 2007; Dyrkheeva, 2019].Quite a few Tdp1 inhibitors are described in the literature, active in the concentration range 0.02 - 100 μM, however, none of them has yet reached clinical trials [Brettrager, 2019; Zakharenko, 2019]. A commercially available TDP1 inhibitor is furamidine (Fig. 1), which exhibits moderate inhibitory characteristics (IC 50 (inhibitor concentration at which enzyme activity is halved) in the micromolar range) [Antony, 2007; Dyrkheeva, 2019].

Наиболее близкими к заявляемым соединениям являются вторичные амины III и IV (Рис. 1), представляющие собой адамантилсодержащие производные монотерпеноидов миртеналя и цитронеллаля, соответственно [Ponomarev, 2018]. Эти соединения ингибируют Tdp1 в нижнем микромолярном диапазоне (IC50 6.0 мкМ и 3.5 мкМ, соответственно), имеют низкую цитотоксичность и демонстрируют синергию с топотеканом. Недостатком данных соединений является умеренная ингибирующая активностьThe closest to the claimed compounds are secondary amines III and IV (Fig. 1), which are adamantyl-containing derivatives of monoterpenoids myrtenal and citronellal, respectively [Ponomarev, 2018]. These compounds inhibit Tdp1 in the lower micromolar range (IC 50 6.0 μM and 3.5 μM, respectively), have low cytotoxicity, and demonstrate synergy with topotecan. The disadvantage of these compounds is a moderate inhibitory activity

Figure 00000004
Figure 00000004

Задачей изобретения является создание более эффективных ингибиторов тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека на основе монотерпеноидных производных адамантана.The objective of the invention is to provide more effective inhibitors of human tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1 based on monoterpenoid derivatives of adamantane.

Технический результат: расширение ассортимента ингибиторов тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека.EFFECT: expansion of the range of human tyrosyl-DNA-phosphodiesterase inhibitors 1.

Поставленная задача решается применением адамантилсодержащих соединений общей формулы I и II,The problem is solved by using adamantyl-containing compounds of general formula I and II,

Figure 00000005
Figure 00000005

Figure 00000006
Figure 00000006

Figure 00000007
Figure 00000007

где R может быть 3,7-диметилоктил, 3,7-диметилокт-6-ен-1-ил, (6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-2-ил)метил, (6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-2-ил)этил (включая их пространственные изомеры, в том числе стереоизомеры), в качестве ингибиторов фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека.where R can be 3,7-dimethyloctyl, 3,7-dimethyloct-6-en-1-yl, (6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-en-2-yl) methyl, (6, 6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-en-2-yl) ethyl (including their spatial isomers, including stereoisomers), as inhibitors of the human tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1 enzyme.

Амиды Ia-с могут быть получены по схеме 1 взаимодействием 5-(1-адамантил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина V с соответствующими хлорангидридами кислот VIa-c.Amides Ia-c can be prepared according to Scheme 1 by reacting 5- (1-adamantyl) -1,3,4-thiadiazol-2-amine V with the corresponding acid chlorides VIa-c.

Хлорангидриды VIa-c могут быть получены взаимодействием карбоновых кислот VIIa-с с тионилхлоридом. 3,7-Диметилоктановая кислота VIIa может быть синтезирована окислением 3,7-диметилоктанола VIIIa с помощью реагента Джонса в ацетоне (Схема 2). Синтез миртеновой кислоты VIIc может быть осуществлен по реакции миртеналя VIIIc с хлоритом натрия (NaClO2). Карбоновая кислота VIIb является коммерчески доступной.Acid chlorides VIa-c can be prepared by reacting carboxylic acids VIIa-c with thionyl chloride. 3,7-Dimethyloctanoic acid VIIa can be synthesized by oxidation of 3,7-dimethyloctanoic acid VIIIa using Jones reagent in acetone (Scheme 2). The synthesis of myrtenic acid VIIc can be carried out by the reaction of myrtenal VIIIc with sodium chlorite (NaClO 2 ). The carboxylic acid VIIb is commercially available.

2-Амино-1,3,4-тиадиазол V может быть получен в две стадии взаимодействием коммерчески доступного хлорангидрида 1-адамантанкарбоновой кислоты IX с тиосемикарбазидом X с последующей циклизацией полученного соединения XI в среде концентрированной H2SO4 [Kadi, 2010; Paparisva, 2016].2-Amino-1,3,4-thiadiazole V can be obtained in two stages by reacting commercially available 1-adamantanecarboxylic acid chloride IX with thiosemicarbazide X, followed by cyclization of the resulting compound XI in a concentrated H 2 SO 4 medium [Kadi, 2010; Paparisva, 2016].

2-Амино-1,3,4-тиадиазол V может быть получен в две стадии взаимодействием коммерчески доступного хлорангидрида 1-адамантанкарбоновой кислоты IX с тиосемикарбазидом X с последующей циклизацией полученного соединения XI в среде концентрированной H2SO4 [Kadi, 2010; Paparisva, 2016].2-Amino-1,3,4-thiadiazole V can be obtained in two stages by reacting commercially available 1-adamantanecarboxylic acid chloride IX with thiosemicarbazide X, followed by cyclization of the resulting compound XI in a concentrated H 2 SO 4 medium [Kadi, 2010; Paparisva, 2016].

Получение тиопроизводных 1,2,4-триазола IIa-d может быть осуществлено взаимодействием триазола XII с бромпроизводными XIIIa-d в присутствии основания, например, метилата натрия.The preparation of thio derivatives of 1,2,4-triazole IIa-d can be carried out by reacting triazole XII with bromo derivatives XIIIa-d in the presence of a base, for example sodium methoxide.

Бромпроизводные XIIIa-d могут быть синтезированы из соответствующих спиртов XIVa-d в соответствии со схемой 5 по известным методикам [Chattopadhyay, 1990; Akgun, 2016].Bromo derivatives XIIIa-d can be synthesized from the corresponding alcohols XIVa-d in accordance with Scheme 5 according to known methods [Chattopadhyay, 1990; Akgun, 2016].

Синтез триазолина XII может быть осуществлен циклизацией соединения XI в основных условиях в соответствии со схемой 6 [Paparisva, 2016].The synthesis of triazoline XII can be carried out by cyclization of compound XI under basic conditions in accordance with scheme 6 [Paparisva, 2016].

Для определения ингибирующих свойств предлагаемых соединений была использована реакция удаления тушителя флуоресценции BlackHoleQuencher 1 (BHQ1) с 3'-конца олигонуклеотида, катализируемая Tdp1. На 5'-конце олигонуклеотида находится (5,6)-FAM - флуорофор, интенсивность флуоресценции которого возрастает при удалении тушителя. Данные по ингибирующей активности IC50 (концентрация ингибитора, при которой активность фермента снижена наполовину) соединений Ia-с и IIa-d приведены в таблице 1. В качестве положительного контроля использовался фурамидин, являющийся коммерчески доступным ингибитором Tdp1 [Antony, 2007].To determine the inhibitory properties of the proposed compounds, the reaction of removal of the fluorescence quencher BlackHoleQuencher 1 (BHQ1) from the 3'-end of the oligonucleotide, catalyzed by Tdp1, was used. At the 5'-end of the oligonucleotide is (5,6) -FAM - a fluorophore, the fluorescence intensity of which increases with the removal of the quencher. Data on the inhibitory activity IC 50 (the concentration of inhibitor at which the enzyme activity is reduced by half) of compounds Ia-c and IIa-d are shown in Table 1. Furamidine, which is a commercially available inhibitor of Tdp1, was used as a positive control [Antony, 2007].

Найдено, что все полученные соединения общей формулы I и II проявляют ингибирующую активность в нижнем микромолярном и субмикромолярном диапазонах концентраций. Амид Ia с фрагментом 3,7-диметилоктановой кислоты проявил несколько более высокую активность, чем соединение IIa, которое имеет аналогичный алифатический остаток. Сходная тенденция наблюдается в парах соединений Ib-IIb (где R=3,7-диметилокт-6-ен-1-ил) и Ic-IIc (где R=(6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-2-ил)метил). Отметим, что соединения V и XIII, не содержащие фрагмента монотерпеноида, не оказали влияния на активность Tdp1.All obtained compounds of general formula I and II were found to exhibit inhibitory activity in the lower micromolar and submicromolar concentration ranges. Amide Ia with a 3,7-dimethyloctanoic acid fragment exhibited slightly higher activity than compound IIa, which has a similar aliphatic residue. A similar trend is observed in pairs of compounds Ib-IIb (where R = 3,7-dimethyloct-6-en-1-yl) and Ic-IIc (where R = (6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2- en-2-yl) methyl). Note that compounds V and XIII, which do not contain the monoterpenoid fragment, did not affect the activity of Tdp1.

Показано, что из амидных производных 1,3,4-тиадиазола, соединения Ia и Ic проявляют более выраженную активность. Среди производных 1,2,4-триазола соединения IIa и IId, содержащие фрагменты 3,7-диметилоктанола и нопола, соответственно, оказали наиболее сильное ингибирующее действие на Tdp1.It was shown that of the amide derivatives of 1,3,4-thiadiazole, compounds Ia and Ic exhibit more pronounced activity. Among 1,2,4-triazole derivatives, compounds IIa and IId containing 3,7-dimethyloctanol and nopol fragments, respectively, exhibited the strongest inhibitory effect on Tdp1.

Figure 00000008
Figure 00000008

Figure 00000009
Figure 00000009

Таким образом, нами обнаружен новый структурный тип высокоэффективных ингибиторов фермента репарации ДНК тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека, перспективной мишени для противораковой терапии.Thus, we have discovered a new structural type of highly effective inhibitors of the DNA repair enzyme tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1, a promising target for anticancer therapy.

Спектральные исследования выполнены в Химическом Сервисном Центре коллективного пользования СО РАН.Spectral studies were performed at the Chemical Service Center for Collective Use of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:The invention is illustrated by the following examples:

Пример 1. N-(5-1-адамантил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-3,7-диметилоктанамид (соединение Ia).Example 1. N- (5-1-adamantyl) -1,3,4-thiadiazol-2-yl) -3,7-dimethyloctanamide (compound Ia).

Figure 00000010
Figure 00000010

К раствору 50 мг 5-(1-адамантил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0.2 ммоль) V, 100 мкл триэтиламина в 7 мл сухого толуола добавили раствор соответствующего хлорангидрида карбоновой кислоты (0.25 ммоль в 1 мл сухого толуола). Перемешивали реакционную смесь в течение 12 часов, после чего добавили 10%-ный раствор KOH (20 мл). Органическую фазу отделили, сушили над Na2SO4. После растворитель отгоняли на ротационном испарителе. Целевое соединение было очищено методом колоночной хроматографии на силикагеле, в качестве элюента использовалась смесь гексан-этилацетат. Выход соединения Ia составил 61%. Спектр ЯМР 1Н (600 МГц, CDC13, δ, м.д., J/Гц): 0.81 (6Н, д, J(23,22)=J(24,22)=6.7 Гц, С23Н3, С24Н), 0.97 (3Н, д, J(25,18)=6.7 Гц, С25Н3), 1.08-1.16 (2Н, м, 2Н21), 1.20-1.43 (4Н, м, 2Н19, 2Н20), 1.43-1.51 (1H, м, Н22), 1.73-1.82 (6Н, м, 2Н4, 2Н6, 2Н10), 2.06 (6Н, д, 3J=2.8 Гц, 2Н2, 2Н8, 2Н9), 2.07-2.15 (4Н, м, Н3, Н5, Н7, Н18), 2.58 (1Н, дд, 2J=14.1 Гц, J(17, 18)=8.5 Гц, Н17), 2.72 (1H, дд, 2J=14.1 Гц, J(17', 18)=6.1 Гц, H17'). Спектр ЯМР 13С (150 МГц, CDC13, δ, м.д.): 37.71 (С, С1), 43.07 (СН2, С2, С8, С9), 28.29 (СН, С3, С5, С7), 36.29 (СН2, С4, С6, С10), 174.22 (С, С11), 159.87 (С, С14), 171.69 (С=0, С16), 43.72 (СН2, С17), 30.95 (СН, С18), 36.88 (СН2, С19), 24.37 (СН2, С20), 39.04 (СН2, С21), 27.76 (СН, С22), 22.41 (СН3, С23), 22.56 (СН3, С24), 19.28 (СН3, С25). Найдено m/z 389.2495 (вычислено для (C22H35O1N3Si)+', 389.2496). ИК спектр (KBr, v, см-1): 1721 (С=O), 1595 (C=N).A solution of the corresponding carboxylic acid chloride (0.25 mmol in 1 ml of dry toluene). The reaction mixture was stirred for 12 hours, after which a 10% KOH solution (20 ml) was added. The organic phase was separated, dried over Na 2 SO 4 . Then the solvent was distilled off on a rotary evaporator. The target compound was purified by column chromatography on silica gel using a hexane-ethyl acetate mixture as an eluent. The yield of compound Ia was 61%. 1 H NMR spectrum (600 MHz, CDCl 3 , δ, ppm, J / Hz): 0.81 (6H, d, J (23.22) = J (24.22) = 6.7 Hz, C 23 H 3 , C 24 H), 0.97 (3H, d, J (25.18) = 6.7 Hz, C 25 H 3 ), 1.08-1.16 (2H, m, 2H 21 ), 1.20-1.43 (4H, m, 2H 19 , 2H 20 ), 1.43-1.51 (1H, m, H 22 ), 1.73-1.82 (6H, m, 2H 4 , 2H 6 , 2H 10 ), 2.06 (6H, d, 3 J = 2.8 Hz, 2H 2 , 2H 8 , 2H 9 ), 2.07-2.15 (4H, m, H 3 , H 5 , H 7 , H 18 ), 2.58 (1H, dd, 2 J = 14.1 Hz, J (17, 18) = 8.5 Hz, H 17 ), 2.72 (1H, dd, 2 J = 14.1 Hz, J (17 ', 18) = 6.1 Hz, H 17' ). 13 С NMR spectrum (150 MHz, CDCl 3 , δ, ppm): 37.71 (С, С 1 ), 43.07 (СН 2 , С 2 , С 8 , С 9 ), 28.29 (СН, С 3 , С 5 , C 7 ), 36.29 (CH 2 , C 4 , C 6 , C 10 ), 174.22 (C, C 11 ), 159.87 (C, C 14 ), 171.69 (C = 0, C 16 ), 43.72 (CH 2 , C 17 ), 30.95 (CH, C 18 ), 36.88 (CH 2 , C 19 ), 24.37 (CH 2 , C 20 ), 39.04 (CH 2 , C 21 ), 27.76 (CH, C 22 ), 22.41 (CH 3 , C 23 ), 22.56 (CH 3 , C 24 ), 19.28 (CH 3 , C 25 ). Found m / z 389.2495 (calculated for (C 22 H 35 O 1 N 3 Si) + ', 389.2496). IR spectrum (KBr, v, cm -1 ): 1721 (C = O), 1595 (C = N).

Пример 2. N-(5-(1-адамантил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-3,7-диметилокт-6-енамид (соединение Ib).Example 2. N- (5- (1-adamantyl) -1,3,4-thiadiazol-2-yl) -3,7-dimethyloct-6-enamide (compound Ib).

Figure 00000011
Figure 00000011

Амид Ib был получен по методике, приведенной в примере 1, с выходом 52%. Спектр ЯМР 1H (600 МГц, CDC13, δ, м.д., J/Гц): 0.99 (3Н, д, J(25,18)=6.8 Гц, С25Н3), 1.26-1.33 (1Н, м, Н19), 1.43-1.50 (1H, м, Н19'), 1.55 (3Н, с, С24Н3), 1.63 (3Н, м, С23Н3), 1.73-1.82 (6Н, м, 2Н4. 2Н6, 2Н10), 1.92-2.07 (2Н, м, 2Н20), 2.05 (6Н, д, 3J=2.8 Гц, 2Н2, 2Н8, 2Н9), 2.07-2.17 (4Н, м, Н3, Н5, Н7, Н18), 2.59 (1Н, дд, 2J=14.0 Гц, J(17,18)=8.5 Гц, Н17), 2.73 (1Н, дд, 2J=14.0 Гц, J(17,18)=6.1 Гц, Н17'), 5.06 (1Н, т.м, J(21,20)=7.0 Гц, Н21). Спектр ЯМР 13С (150 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 37.74 (С, С1), 43.04 (СН2, С2, С8, С9), 28.29 (СН, С3, С5, С7), 36.26 (СН2, С4, С6, С10), 174.27 (С, С11), 159.90 (С, С14), 171.59 (С=O, С16), 43.58 (СН2, С17), 30.66 (СН, С18), 36.68 (СН2, С19), 25.20 (СН2, С20), 124.27 (СН, С21), 131.25 (С, С22), 25.56 (СН3, С23), 17.50 (СН3, С24), 19.21 (СН3, С25). Найдено m/z 387.2339 (вычислено для (C22H33O1N3S1)+, 387.2337). ИК спектр (KBr, ν, см-1): 1697 (С=O), 1593 (C=N).Amide Ib was obtained according to the method described in example 1, with a yield of 52%. 1 H NMR spectrum (600 MHz, CDCl 3 , δ, ppm, J / Hz): 0.99 (3H, d, J (25.18) = 6.8 Hz, C 25 H 3 ), 1.26-1.33 (1H , m, H 19 ), 1.43-1.50 (1H, m, H 19 ' ), 1.55 (3H, s, C 24 H 3 ), 1.63 (3H, m, C 23 H 3 ), 1.73-1.82 (6H, m, 2H 4. 2H 6 , 2H 10 ), 1.92-2.07 (2H, m, 2H 20 ), 2.05 (6H, d, 3 J = 2.8 Hz, 2H 2 , 2H 8 , 2H 9 ), 2.07-2.17 ( 4H, m, H 3 , H 5 , H 7 , H 18 ), 2.59 (1H, dd, 2 J = 14.0 Hz, J (17.18) = 8.5 Hz, H 17 ), 2.73 (1H, dd, 2 J = 14.0 Hz, J (17.18) = 6.1 Hz, H 17 ' ), 5.06 (1H, tm, J (21.20) = 7.0 Hz, H 21 ). 13 С NMR spectrum (150 MHz, CDCl 3 , δ, ppm): 37.74 (С, С 1 ), 43.04 (СН 2 , С 2 , С 8 , С 9 ), 28.29 (СН, С 3 , С 5 , C 7 ), 36.26 (CH 2 , C 4 , C 6 , C 10 ), 174.27 (C, C 11 ), 159.90 (C, C 14 ), 171.59 (C = O, C 16 ), 43.58 (CH 2 , C 17 ), 30.66 (CH, C 18 ), 36.68 (CH 2 , C 19 ), 25.20 (CH 2 , C 20 ), 124.27 (CH, C 21 ), 131.25 (C, C 22 ), 25.56 ( CH 3 , C 23 ), 17.50 (CH 3 , C 24 ), 19.21 (CH 3 , C 25 ). Found m / z 387.2339 (calculated for (C 22 H 33 O 1 N 3 S 1 ) + , 387.2337). IR spectrum (KBr, ν, cm -1 ): 1697 (C = O), 1593 (C = N).

Пример 3. N-(5-(1-адамантил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]-гепт-2-ен-2-карбоксамид (соединение Ic).Example 3. N- (5- (1-adamantyl) -1,3,4-thiadiazol-2-yl) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] -hept-2-ene-2-carboxamide (compound Ic ).

Figure 00000012
Figure 00000012

Амид Ic был получен по методике, приведенной в примере 1, с выходом 50%. Спектр ЯМР 1Н (600 МГц, CDC13, δ, м.д., J/Гц): 0.84 (3Н, с, С25Н3), 1.21 (1Н, д, J(23анти, 23 син)=9.2 Гц, Н23анти), 1.34 (3Н, с, С24Н3), 1.72-1.81 (6Н, м, 2Н4, 2Н6, 2Н10), 2.05 (6Н, д, 3J=2.7 Гц, 2Н2, 2Н8, 2Н9), 2.07-2.11 (3Н, м, Н3, Н5, Н7), 2.14-2.19 (1H, м, Н20), 2.47-2.53 (2Н, м, Н19, Н23син), 2.56 (1H, ддд, 2J=19.7 Гц, J(19', 18)=J(19', 20)=3.0 Гц, Н19'), 2.91 (1H, ддд, J(22, 23 син)=5.6 Гц, J(22, 18)=1.5 Гц, Н22), 7.13-7.16 (1Н, м, Н18). Спектр ЯМР 13С (150 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 37.68 (С, С1), 43.07 (СН2, С2, С8, С9), 28.28 (СН, С3, С5, С7), 36.29 (СН2, С4, С6, С10), 173.99 (С, С11), 160.51 (С, С14), 164.92 (С=O, С16), 140.86 (С, С17), 136.01 (СН, С18), 32.33 (СН2, С19), 40.16 (СН, С20), 37.83 (С, С21), 41.17 (СН, С22), 31.23 (СН2, С23), 25.76 (СН3, С24), 20.93 (СН3, С25). Найдено m/z 383.2026 (вычислено для (C22H29O1N3S1)+', 383.2022). ИК спектр (KBr, ν, см-1): 1690 (С=O), 1589 (C=N).Amide Ic was obtained according to the method described in example 1, with a yield of 50%. 1 H NMR spectrum (600 MHz, CDCl 3 , δ, ppm, J / Hz): 0.84 (3H, s, C 25 H 3 ), 1.21 (1H, d, J (23anti, 23 syn) = 9.2 Hz, H 23anti ), 1.34 (3H, s, C 24 H 3 ), 1.72-1.81 (6H, m, 2H 4 , 2H 6 , 2H 10 ), 2.05 (6H, d, 3 J = 2.7 Hz, 2H 2 , 2H 8 , 2H 9 ), 2.07-2.11 (3H, m, H 3 , H 5 , H 7 ), 2.14-2.19 (1H, m, H 20 ), 2.47-2.53 (2H, m, H 19 , H 23syn ), 2.56 (1H, ddd, 2 J = 19.7 Hz, J (19 ', 18) = J (19', 20) = 3.0 Hz, H 19 ' ), 2.91 (1H, ddd, J (22, 23 syn) = 5.6 Hz, J (22, 18) = 1.5 Hz, H 22 ), 7.13-7.16 (1H, m, H 18 ). 13 С NMR spectrum (150 MHz, CDCl 3 , δ, ppm): 37.68 (С, С 1 ), 43.07 (СН 2 , С 2 , С 8 , С 9 ), 28.28 (СН, С 3 , С 5 , C 7 ), 36.29 (CH 2 , C 4 , C 6 , C 10 ), 173.99 (C, C 11 ), 160.51 (C, C 14 ), 164.92 (C = O, C 16 ), 140.86 (C , C 17 ), 136.01 (CH, C 18 ), 32.33 (CH 2 , C 19 ), 40.16 (CH, C 20 ), 37.83 (C, C 21 ), 41.17 (CH, C 22 ), 31.23 (CH 2 , C 23 ), 25.76 (CH 3 , C 24 ), 20.93 (CH 3 , C 25 ). Found m / z 383.2026 (calculated for (C 22 H 29 O 1 N 3 S 1 ) + ' , 383.2022). IR spectrum (KBr, ν, cm -1 ): 1690 (C = O), 1589 (C = N).

Пример 4. 3-((3,7-Диметилоктил)тио)-5-(1-адамантил)-1,2,4-триазол (соединение IIa).Example 4. 3 - ((3,7-Dimethyloctyl) thio) -5- (1-adamantyl) -1,2,4-triazole (compound IIa).

Figure 00000013
Figure 00000013

К суспензии, содержащей 0.05 г (0.21 ммоль) триазола XII и 0.3 мл безводного МеОН, медленно добавили 0.05 мл (0.21 ммоль) 20%-ного раствора MeONa в МеОН. Перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего медленно добавили раствор соответствующего бромпроизводного (0.21 ммоль) в безводном МеОН (0.2 мл). Реакционную смесь выдерживали при 60°С и перемешивали в течение 12 часов. После проведения реакции метанол упарили на ротационном испарителе, продукт экстрагировали Et2O (3 раза по 15 мл). Целевое соединение было очищено методом колоночной хроматографии на силикагеле, в качестве элюента использовалась смесь гексан-этилацетат. Выход соединения Па составил 87%. Продукт выделяется в виде бесцветного масла. Спектр ЯМР 1Н (600 МГц, CDC13, δ, м.д., J/Гц): 0.82 (6Н, д, J(23,22)=J(24,22)=6.7 Гц, С23Н3, С24Н), 0.84 (3Н, д, J(25,18)=6.5 Гц, С25Н3), 1.03-1.12 (3Н, м, Н19, 2Н21), 1.15-1.29 (3Н, м, Н19', 2Н20), 1.42-1.55 (3Н, м, Н17, Н18, Н22), 1.62-1.69 (1Н, м, Н17'), 1.70-1.77 (6Н, м, 2Н4, 2Н6, 2Н10), 1.96 (6Н, д. 3J=3.0 Гц, 2Н2, 2Н8, 2Н9), 2.02-2.06 (3Н, м, Н3, Н5, Н7), 3.02 (1Н, ддд, J(16, 16')=12.5 Гц, J(16,17)=9.5 Гц, J(16,17')=6.3 Гц, Н16), 3.10 (1Н, ддд, J(16',16)=12.5 Гц, J(16',17')=9.8 Гц, J(16',17)=5.4 Гц, Н16'). Спектр ЯМР 13С (150 МГц, CDC13, δ, м.д.): 34.12 (С, С1), 40.68 (СН2, С2, С8,С9), 27.91 (СН, С3, С5, С7), 36.25 (СН2, С4, С6, С10), 166.49 (С, С11), 159.05 (С, С13), 30.24 (СН2, С16), 36.58 (СН2, С17), 32.10 (СН, С18) 36.76 (СН2, С19), 24.49 (СН2, С20), 39.08 (СН2, С21), 27.81 (СН, С22), 22.45 (СН3, С23), 22.55 (СН3, С24), 19.17 (СН3, С25). Найдено m/z 375.2705 (вычислено для (C22H37N3S1)+', 375.2703). ИК спектр (KBr, v, см-1): 3435,1653 (N-H), 1569 (C=N).To a suspension containing 0.05 g (0.21 mmol) of triazole XII and 0.3 ml of anhydrous MeOH, 0.05 ml (0.21 mmol) of a 20% MeONa solution in MeOH was slowly added. The solution was stirred at room temperature for 30 minutes, after which a solution of the corresponding bromo derivative (0.21 mmol) in anhydrous MeOH (0.2 ml) was slowly added. The reaction mixture was kept at 60 ° C and stirred for 12 hours. After the reaction, methanol was evaporated on a rotary evaporator, the product was extracted with Et 2 O (3 times 15 ml each). The target compound was purified by column chromatography on silica gel using a hexane-ethyl acetate mixture as an eluent. The yield of compound Pa was 87%. The product is isolated as a colorless oil. 1 H NMR spectrum (600 MHz, CDCl 3 , δ, ppm, J / Hz): 0.82 (6H, d, J (23.22) = J (24.22) = 6.7 Hz, C 23 H 3 , C 24 H), 0.84 (3H, d, J (25.18) = 6.5 Hz, C 25 H 3 ), 1.03-1.12 (3H, m, H 19 , 2H 21 ), 1.15-1.29 (3H, m , H 19 ', 2H 20 ), 1.42-1.55 (3H, m, H 17 , H 18 , H 22 ), 1.62-1.69 (1H, m, H 17' ), 1.70-1.77 (6H, m, 2H 4 , 2 H 6, 10 2H), 1.96 (6H, d. 3 J = 3.0 Hz, 2 H 2, 2H 8, 9, 2H), 2.02-2.06 (3H, m, H 3, H 5, H 7), 3.02 ( 1H, ddd, J (16, 16 ') = 12.5 Hz, J (16.17) = 9.5 Hz, J (16.17') = 6.3 Hz, H 16 ), 3.10 (1H, ddd, J (16 ' , 16) = 12.5 Hz, J (16 ', 17') = 9.8 Hz, J (16 ', 17) = 5.4 Hz, Н 16' ). 13 С NMR spectrum (150 MHz, CDCl 3 , δ, ppm): 34.12 (С, С 1 ), 40.68 (СН 2 , С 2 , С 8 , С 9 ), 27.91 (СН, С 3 , С 5 , C 7 ), 36.25 (CH 2 , C 4 , C 6 , C 10 ), 166.49 (C, C 11 ), 159.05 (C, C 13 ), 30.24 (CH 2 , C 16 ), 36.58 (CH 2 , C 17 ), 32.10 (CH, C 18 ) 36.76 (CH 2 , C 19 ), 24.49 (CH 2 , C 20 ), 39.08 (CH 2 , C 21 ), 27.81 (CH, C 22 ), 22.45 (CH 3 , C 23 ), 22.55 (CH 3 , C 24 ), 19.17 (CH 3 , C 25 ). Found m / z 375.2705 (calculated for (C 22 H 37 N 3 S 1 ) + ' , 375.2703). IR spectrum (KBr, v, cm -1 ): 3435.1653 (NH), 1569 (C = N).

Пример 5. (S)-3-((3,7-диметилокт-6-ен-1-ил)тио)-5-(1-адамантил)-1,2,4-триазол (соединение IIb).Example 5 (S) -3 - ((3,7-dimethyloct-6-en-1-yl) thio) -5- (1-adamantyl) -1,2,4-triazole (compound IIb).

Figure 00000014
Figure 00000014

Вещество IIb было получено по методике, приведенной в примере 4, с выходом 76%. Продукт выделяется в виде бесцветного масла. Спектр ЯМР 1Н (600 МГц, CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 0.84 (3Н, д, J(25,18)=6.5 Гц, С25Н3), 1.07-1.14 (1H, м, Н19), 1.25-1.32 (1H, м, Н19'), 1.42-1.55 (2Н, м, Н17, Н18), 1.54 (3Н, ш.с, С24Н3), 1.62 (3Н, м, все J<2.0 Гц, С23Н3), 1.61-1.68 (1H, м, Н17'), 1.68-1.75 (6Н, м, 2Н4. 2Н6, 2Н10), 1.84-1.98 (2Н, м, 2Н20), 1.94 (6Н, д, 3J=3.0 Гц, 2Н2, 2Н8, 2Н9), 2.00-2.04 (3Н, м, Н3, Н5, Н7), 3.01 (1Н, ддд, J(16,16')=12.4 Гц, J(16,17)=9.4 Гц, J(16, 17')=6.2 Гц, Н16), 3.08 (1Н, ддд, J(16',16)=12.4 Гц, J(16',17')=9.8 Гц, J(16', 17)=5.4 Гц, Н16'), 5.03 (1Н, тм, J(21,20)=7.1 Гц, другие J~1.5 Гц, Н21). Спектр ЯМР 13С (150 МГц, CDC13, δ, м.д.): 34.11 (С, С1), 40.65 (СН2, С2, С8, С9), 27.90 (СН, С3, С5, С7), 36.22 (СН2, С4, С6, С10), 177.45 (С, С11), 158.99 (С, С13), 30.15 (СН2, С16), 36.47 (СН2, С17), 31.73 (СН, С18), 36.54 (СН2, С19), 25.23 (СН2, С20), 124.47 (СН, С21), 131.02 (С, С22), 25.52 (СН3, С23), 17.47 (СН3, С24), 19.02 (СН3, С25). Найдено m/z 373.2542 (вычислено для (C22H35N3S1)+', 373.2546). ИК спектр (KBr, v, см-1): 3326, 1672 (N-H), 1542 (C=N).Compound IIb was obtained according to the method described in example 4 with a yield of 76%. The product is isolated as a colorless oil. 1 H NMR spectrum (600 MHz, CDCl 3 , δ, ppm, J / Hz): 0.84 (3H, d, J (25.18) = 6.5 Hz, C 25 H 3 ), 1.07-1.14 (1H , m, H 19 ), 1.25-1.32 (1H, m, H 19 '), 1.42-1.55 (2H, m, H 17 , H 18 ), 1.54 (3H, br.s, C 24 H 3 ), 1.62 (3H, m, all J <2.0 Hz, C 23 H 3 ), 1.61-1.68 (1H, m, H 17 ' ), 1.68-1.75 (6H, m, 2H 4. 2H 6 , 2H 10 ), 1.84- 1.98 (2H, m, 2H 20 ), 1.94 (6H, d, 3 J = 3.0 Hz, 2H 2 , 2H 8 , 2H 9 ), 2.00-2.04 (3H, m, H 3 , H 5 , H 7 ), 3.01 (1H, ddd, J (16.16 ') = 12.4 Hz, J (16.17) = 9.4 Hz, J (16, 17') = 6.2 Hz, H 16 ), 3.08 (1H, ddd, J ( 16 ', 16) = 12.4 Hz, J (16', 17 ') = 9.8 Hz, J (16', 17) = 5.4 Hz, H 16 ' ), 5.03 (1H, tm, J (21.20) = 7.1 Hz, others J ~ 1.5 Hz, H 21 ). 13 С NMR spectrum (150 MHz, CDCl 3 , δ, ppm): 34.11 (С, С 1 ), 40.65 (СН 2 , С 2 , С 8 , С 9 ), 27.90 (СН, С 3 , С 5 , C 7 ), 36.22 (CH 2 , C 4 , C 6 , C 10 ), 177.45 (C, C 11 ), 158.99 (C, C 13 ), 30.15 (CH 2 , C 16 ), 36.47 (CH 2 , C 17 ), 31.73 (CH, C 18 ), 36.54 (CH 2 , C 19 ), 25.23 (CH 2 , C 20 ), 124.47 (CH, C 21 ), 131.02 (C, C 22 ), 25.52 (CH 3 , C 23 ), 17.47 (CH 3 , C 24 ), 19.02 (CH 3 , C 25 ). Found m / z 373.2542 (calculated for (C 22 H 35 N 3 S 1 ) + ' , 373.2546). IR spectrum (KBr, v, cm -1 ): 3326, 1672 (NH), 1542 (C = N).

Пример 6. 3-(1-Адамантил)-5-((((1R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-2-ил)метил)тио)-1,2,4-триазол (соединение IIc).Example 6. 3- (1-Adamantyl) -5 - ((((1R, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-en-2-yl) methyl) thio) -1.2 , 4-triazole (compound IIc).

Figure 00000015
Figure 00000015

Вещество IIc было получено по методике, приведенной в примере 4, с выходом 67%. Продукт выделяется в виде бесцветного масла. Спектр ЯМР 1Н (600 МГц, CDC13, δ, м.д., J/Гц): 0.72 (3Н, с, С25Н3), 1.07 (1Н, д, J(23анти, 23 син)=8.7 Гц, Н23анти), 1.23 (3Н, с, С24Н3), 1.70-1.78 (6Н, м, 2Н4, 2Н6, 2Н10), 1.97 (6Н, д, 3J=3.0 Гц, 2Н2, 2Н8, 2Н9), 2.00-2.09 (4Н, м, Н3, Н5,Н7, Н20), 2.14 (1H, дм, J(19,19')=17.8 Гц, другие J<3.5 Гц, Н19), 2.17-2.23 (2Н, м, Н19', Н22), 2.34 (1H, ддд, J(23 син, 23анти)=8.7 Гц, J(23 син, 20)=J(23син, 22)=5.6 Гц, Н23син), 3.66-3.72 (2Н, м, 2Н16), 5.45-5.48 (1Н, м, Н18). Спектр ЯМР 13С (150 МГц, CDC13, δ, м.д.): 34.17 (С, С1), 40.73 (СН2, С2, С8, С9), 23.93 (СН, С3, С5, С7), 36.29 (СН2, С4, С6, С10), 166.83 (С, С11), 158.17 (С, С13), 38.88 (СН2, С16), 142.70 (С, С17), 121.11 (СН, С18), 31.20 (СН2, С19), 40.31 (СН, С20), 37.97 (С, С21), 44.97 (СН, С22), 31.56 (СН2, С23), 25.96 (СН3, С24), 20.95 (СН3, С25). Найдено m/z 369.2233 (вычислено для (C22H31N3S1)+', 369.2234). ИК спектр (KBr, ν, см-1): 3419, 1648 (N-H), 1538 (C=N).Substance IIc was obtained according to the method described in example 4 with a yield of 67%. The product is isolated as a colorless oil. 1 H NMR spectrum (600 MHz, CDCl 3 , δ, ppm, J / Hz): 0.72 (3H, s, C 25 H 3 ), 1.07 (1H, d, J (23anti, 23 syn) = 8.7 Hz, H 23anti ), 1.23 (3H, s, C 24 H 3 ), 1.70-1.78 (6H, m, 2H 4 , 2H 6 , 2H 10 ), 1.97 (6H, d, 3 J = 3.0 Hz, 2H 2 , 2H 8 , 2H 9 ), 2.00-2.09 (4H, m, H 3 , H 5 , H 7 , H 20 ), 2.14 (1H, dm, J (19.19 ') = 17.8 Hz, others J <3.5 Hz, H 19 ), 2.17-2.23 (2H, m, H 19 ', H 22 ), 2.34 (1H, ddd, J (23 syn, 23anti) = 8.7 Hz, J (23 syn, 20) = J (23 syn , 22) = 5.6 Hz, H 23syn ), 3.66-3.72 (2H, m, 2H 16 ), 5.45-5.48 (1H, m, H 18 ). 13 С NMR spectrum (150 MHz, CDCl 3 , δ, ppm): 34.17 (С, С 1 ), 40.73 (СН 2 , С 2 , С 8 , С 9 ), 23.93 (СН, С 3 , С 5 , C 7 ), 36.29 (CH 2 , C 4 , C 6 , C 10 ), 166.83 (C, C 11 ), 158.17 (C, C 13 ), 38.88 (CH 2 , C 16 ), 142.70 (C, C 17 ), 121.11 (CH, C 18 ), 31.20 (CH 2 , C 19 ), 40.31 (CH, C 20 ), 37.97 (C, C 21 ), 44.97 (CH, C 22 ), 31.56 (CH 2 , C 23 ), 25.96 (CH 3 , C 24 ), 20.95 (CH 3 , C 25 ). Found m / z 369.2233 (calculated for (C 22 H 31 N 3 S 1 ) + ' , 369.2234). IR spectrum (KBr, ν, cm -1 ): 3419, 1648 (NH), 1538 (C = N).

Пример 7. 3-(1-Адамантил)-5-((2-((1R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-2-ил)этил)тио)-1,2,4-триазол (соединение IId).Example 7. 3- (1-Adamantyl) -5 - ((2 - ((1R, 5S) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-en-2-yl) ethyl) thio) -1 , 2,4-triazole (compound IId).

Figure 00000016
Figure 00000016

Вещество IId было получено по методике, приведенной в примере 4, с выходом 77%. Продукт выделяется в виде бесцветного масла. Спектр ЯМР 1Н (500 МГц, CDC13, δ, м.д., J/Гц): 0.78 (3Н, с, С26Н3), 1.10 (1Н, д, J(24анти, 24син)=8.6 Гц, Н24анти), 1.22 (3Н, с, С25Н3), 1.69-1.76 (6Н, м, 2Н4, 2Н6, 2Н10), 1.95 (6Н, д, 3J=3.0 Гц, 2Н2, 2Н8, 2Н9), 1.99-2.05 (5Н, м, Н3, Н5, Н7, Н21, Н23), 2.14 (1Н, д.м, J(20, 20')=17.6 Гц, другие J<3.5 Гц, H20'), 2.25-2.32 (3Н, м, 2Н17, Н24син), 3.02-3.11 (2Н, м, 2Н16), 5.19-5.22 (1Н, м, Н19). Спектр ЯМР 13С (125 МГц, CDC13, δ, м.д.): 34.12 (С, С1), 40.67 (СН2, С2, С8, С9), 27.90 (СН, С3, С5, С7), 36.24 (СН2, С4, С6, С10), 166.45 (С, С11), 159.01 (С, С13), 30.25 (СН2, С16), 36.89 (СН2, С17), 146.03 (С, С18), 117.65 (СН, С19), 31.11 (СН2, С20), 40.58 (СН, С21), 37.83 (С, С22), 45.39 (СН, С23), 31.47 т (СН2, С24), 26.12 (СН3, С25), 21.03 (СН3, С26). Найдено m/z 383.2388 (вычислено для (C23H33N3S1)+', 383.2390). ИК спектр (KBr, ν, см-1): 3402, 1654 (N-H), 1542 (ON).Substance IId was obtained according to the method described in example 4, with a yield of 77%. The product is isolated as a colorless oil. 1 Н NMR spectrum (500 MHz, CDCl 3 , δ, ppm, J / Hz): 0.78 (3Н, s, С 26 Н 3 ), 1.10 (1Н, d, J (24anti, 24syn) = 8.6 Hz , H 24anti ), 1.22 (3H, s, C 25 H 3 ), 1.69-1.76 (6H, m, 2H 4 , 2H 6 , 2H 10 ), 1.95 (6H, d, 3 J = 3.0 Hz, 2H 2 , 2H 8 , 2H 9 ), 1.99-2.05 (5H, m, H 3 , H 5 , H 7 , H 21 , H 23 ), 2.14 (1H, dm, J (20, 20 ') = 17.6 Hz, others J <3.5 Hz, H 20 ' ), 2.25-2.32 (3H, m, 2H 17 , H 24syn ), 3.02-3.11 (2H, m, 2H 16 ), 5.19-5.22 (1H, m, H 19 ). 13 С NMR spectrum (125 MHz, CDCl 3 , δ, ppm): 34.12 (С, С 1 ), 40.67 (СН 2 , С 2 , С 8 , С 9 ), 27.90 (СН, С 3 , С 5 , C 7 ), 36.24 (CH 2 , C 4 , C 6 , C 10 ), 166.45 (C, C 11 ), 159.01 (C, C 13 ), 30.25 (CH 2 , C 16 ), 36.89 (CH 2 , C 17 ), 146.03 (C, C 18 ), 117.65 (CH, C 19 ), 31.11 (CH 2 , C 20 ), 40.58 (CH, C 21 ), 37.83 (C, C 22 ), 45.39 (CH, C 23 ), 31.47 t (CH 2 , C 24 ), 26.12 (CH 3 , C 25 ), 21.03 (CH 3 , C 26 ). Found m / z 383.2388 (calculated for (C 23 H 33 N 3 S 1 ) + ' , 383.2390). IR spectrum (KBr, ν, cm -1 ): 3402, 1654 (NH), 1542 (ON).

Пример 8. Изучение ингибирующих свойств полученных соединений.Example 8. Study of the inhibiting properties of the obtained compounds.

Рекомбинантная тирозил ДНК фосфодиэстераза 1 человека (КФ 3.1.4.) была экспрессирована в системе Escherichiacoli (плазмида рЕТ 16В Tdpl предоставлена доктором Кальдекотт К.У., Университет Сассекса, Великобритания (Dr. K.W. Caldecott, University of Sussex, United Kingdom) и выделена как описано в работах [Interthal, 2001; Lebedeva, 2011]. Активность фермента определяли, используя метод флуоресцентной детекции активности Tdp1, описанный в работе [Zakharenko, ВМС, 2015]. Реакционные смеси объемом 200 мкл содержали буфер (50 мМ Трис HCl, рН 8.0; 50 мМ NaCl; 7 мМ меркаптоэтанол), 50 нМ олигонуклеотид-биосенсор (структура приведена ниже), а также ингибиторы в различных концентрациях. Реакцию запускали добавлением Tdp1 до конечной концентрации 1.3 нМ. Измерения проводили в линейном диапазоне зависимости скорости реакции от времени (до 8 мин), аликвоты отбирали из реакционных смесей через каждые 55 с. Влияние исследуемых соединений на активность фермента оценивали, используя величину IC50 (концентрация ингибитора, при которой активность фермента снижена наполовину). Обсчет значений IC50 проводили с помощью программы MARS DataAnalysis 2.0 (BMG LABTECH). В качестве сенсора использован олигонуклеотид 5'-(5,6 FAM-AAC GTC AGGGTC ТТС C-BHQ1)-3', синтезированный в Лаборатории медицинской химии ИХБФМ СО РАН.Recombinant human tyrosyl DNA phosphodiesterase 1 (EC 3.1.4.) Was expressed in the Escherichiacoli system (plasmid pET 16B Tdpl provided by Dr. KW Caldecott, University of Sussex, United Kingdom) and isolated as described in [Interthal, 2001; Lebedeva, 2011]. The enzyme activity was determined using the method of fluorescence detection of Tdp1 activity described in [Zakharenko, BMC, 2015]. Reaction mixtures with a volume of 200 μl contained buffer (50 mM Tris HCl, pH 8.0; 50 mM NaCl; 7 mM mercaptoethanol), 50 nM oligonucleotide biosensor (the structure is shown below), and inhibitors at various concentrations.The reaction was started by adding Tdp1 to a final concentration of 1.3 nM. The measurements were carried out in the linear range of the reaction rate versus time ( up to 8 min), aliquots were taken from the reaction mixtures every 55 s. The effect of the test compounds on the enzyme activity was assessed using the IC 50 value (conc. the concentration of the inhibitor, in which the activity of the enzyme is reduced by half). The calculation of IC 50 values was performed using the MARS DataAnalysis 2.0 software (BMG LABTECH). The oligonucleotide 5 '- (5,6 FAM-AAC GTC AGGGTC TTS C-BHQ1) -3', synthesized at the Laboratory of Medicinal Chemistry, ICBFM SB RAS, was used as a sensor.

Результаты тестирования приведены в Таблице 1.The test results are shown in Table 1.

ЛитератураLiterature

Akgun В, et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 12, 3909-3913.Akgun B, et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 12, 3909-3913.

Alagoz M, et al., Nucleic Acids Res., 2014, 42(5), 3089-3103.Alagoz M, et al., Nucleic Acids Res., 2014, 42 (5), 3089-3103.

Antony, S et al., Nucleic Acids Res. 2007, 35, 4474-4484.Antony, S et al., Nucleic Acids Res. 2007, 35, 4474-4484.

Beretta GL, et al., Curr. Med. Chem., 2010, 17, 1500-1508.Beretta GL, et al., Curr. Med. Chem., 2010,17, 1500-1508.

Brettrager EJ, et al., Cancer Drug Resist., 2019, 2, 1153-1163.Brettrager EJ, et al., Cancer Drug Resist., 2019, 2, 1153-1163.

Chattopadhyay S, et al, Synth. Commun., 1990, 6, 825-837.Chattopadhyay S, et al, Synth. Commun. 1990, 6, 825-837.

Cortes Ledesma F, et al., Nature, 2009, 461, 674-678.Cortes Ledesma F, et al., Nature, 2009, 461, 674-678.

Dexheimer TS, et al., Anticancer Agents Med Chem. 2008, 8, 381-389.Dexheimer TS, et al., Anticancer Agents Med Chem. 2008, 8, 381-389.

DyrkheevaN, etal., PlantaMed., 2019, 85(2), 103-111.DyrkheevaN, etal., PlantaMed., 2019, 85 (2), 103-111.

El-Khamisy SF, et al., DNA Repair (Amst), 2007, 6, 1485-1495.El-Khamisy SF, et al., DNA Repair (Amst), 2007, 6, 1485-1495.

Interthal, H., et al., J. Biol. Chem., 2005, 280(43), 36518-36528.Interthal, H., et al., J. Biol. Chem., 2005,280 (43), 36518-36528.

Iyama T, et al., DNA Repair (Amst)., 2013, 12(8), 620-636.Iyama T, et al., DNA Repair (Amst)., 2013, 12 (8), 620-636.

Inamdar KV, et al., J. Biol. Chem., 2002, 277, 27162-27168.Inamdar KV, et al., J. Biol. Chem., 2002,277,27162-27168.

Interthal H, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2001, 98(21), 12009-12014.Interthal H, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2001, 98 (21), 12009-12014.

Kadi AA, et al., Eur. J. Med. Chem., 2010, 11, 5006-5011.Kadi AA, et al., Eur. J. Med. Chem., 2010,11, 5006-5011.

LebedevaNA, et al., FEBS Lett., 2011, 585(4), 683-686.LebedevaNA, et al., FEBS Lett., 2011, 585 (4), 683-686.

Murai J, et al., DNA Repair (Amst), 2014, 21,177-182.Murai J, et al., DNA Repair (Amst), 2014, 21,177-182.

Paparisva A, et al., Arab. J. Chem., 2016, 10, 342-351.Paparisva A, et al., Arab. J. Chem., 2016,10, 342-351.

Pouliot JJ, et al., Genes Cells, 2001, 6(8), 677-687.Pouliot JJ, et al., Genes Cells, 2001, 6 (8), 677-687.

Pouliot JJ, et al., Science, 1999, 286, 552-555.Pouliot JJ, et al., Science, 1999, 286, 552-555.

Ponomarev K, et al, Bioorg. Chem., 2018, 76, 392-399.Ponomarev K, et al, Bioorg. Chem., 2018, 76, 392-399.

Ulukan H, et al., Drugs, 2002, 62, 2039-2057.Ulukan H, et al., Drugs, 2002, 62, 2039-2057.

Yang SW, et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1996, 93, 11534-11539.Yang SW, et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1996, 93, 11534-11539.

Zakharenko A, et al., Med Res Rev., 2019, 39(4), 1427-1441.Zakharenko A, et al., Med Res Rev., 2019, 39 (4), 1427-1441.

Zakharenko A, et al., Bioorg. Med. Chem., 2015, 23, 2044-2052.Zakharenko A, et al. Bioorg. Med. Chem. 2015, 23, 2044-2052.

Claims (5)

Применение адамантилсодержащих производных 1,2,4-триазола и 1,3,4-тиадиазола, имеющих монотерпеноидные фрагменты, общей формулы I и IIThe use of adamantyl-containing derivatives of 1,2,4-triazole and 1,3,4-thiadiazole having monoterpenoid fragments of general formula I and II
Figure 00000017
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000019
 где R может быть 3,7-диметилоктил, 3,7-диметилокт-6-ен-1-ил, (6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-2-ил)метил, (6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-2-ил)этил, включая их пространственные изомеры, в качестве ингибиторов фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека.where R can be 3,7-dimethyloctyl, 3,7-dimethyloct-6-en-1-yl, (6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-en-2-yl) methyl, (6, 6-dimethylbicyclo [3.1.1] hept-2-en-2-yl) ethyl, including their spatial isomers, as inhibitors of the human tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1 enzyme.
RU2020120994A 2020-06-18 2020-06-18 Adamantyl-containing derivatives of 1,2,4-triazole and 1,3,4-thiadiazole having monoterpenoid fragments used as inhibitors of the enzyme tyrosyl-dna phosphodiesterase 1 RU2761880C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020120994A RU2761880C1 (en) 2020-06-18 2020-06-18 Adamantyl-containing derivatives of 1,2,4-triazole and 1,3,4-thiadiazole having monoterpenoid fragments used as inhibitors of the enzyme tyrosyl-dna phosphodiesterase 1

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020120994A RU2761880C1 (en) 2020-06-18 2020-06-18 Adamantyl-containing derivatives of 1,2,4-triazole and 1,3,4-thiadiazole having monoterpenoid fragments used as inhibitors of the enzyme tyrosyl-dna phosphodiesterase 1

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2761880C1 true RU2761880C1 (en) 2021-12-13

Family

ID=79175035

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020120994A RU2761880C1 (en) 2020-06-18 2020-06-18 Adamantyl-containing derivatives of 1,2,4-triazole and 1,3,4-thiadiazole having monoterpenoid fragments used as inhibitors of the enzyme tyrosyl-dna phosphodiesterase 1

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2761880C1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2796729C1 (en) * 2022-09-12 2023-05-29 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) 2-((1h-1,2,4-triazo-3-yl)thio)-3-methyl-6-(prop-1-en-2-yl)cyclohex-3-en-1-ol as an antiparkinsonian agent

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2612256C1 (en) * 2015-11-17 2017-03-03 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) Hydrazine thiazole derivatives of usnic acid with inhibitory action towards human tyrosyl-dna-phosphodiesterase 1 enzyme
RU2612875C1 (en) * 2015-12-14 2017-03-13 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) Means for human tyrosyl-dna-phosphodiesterase 1 enzyme inhibition
RU2697409C1 (en) * 2019-04-30 2019-08-14 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) 1-adamantyl-3-(((1r,4as,10ar)-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthren-1-yl)methyl)urea, which exhibits inhibiting action on human tyrosyl-dna-phosphodiesterase 1 enzyme and increases activity of temozolomide against glioblastoma cells

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2612256C1 (en) * 2015-11-17 2017-03-03 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) Hydrazine thiazole derivatives of usnic acid with inhibitory action towards human tyrosyl-dna-phosphodiesterase 1 enzyme
RU2612875C1 (en) * 2015-12-14 2017-03-13 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) Means for human tyrosyl-dna-phosphodiesterase 1 enzyme inhibition
RU2697409C1 (en) * 2019-04-30 2019-08-14 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) 1-adamantyl-3-(((1r,4as,10ar)-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthren-1-yl)methyl)urea, which exhibits inhibiting action on human tyrosyl-dna-phosphodiesterase 1 enzyme and increases activity of temozolomide against glioblastoma cells

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEPANOVA A.A. et al. The Development of Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase 1 Inhibitors. Combination of Monoterpene and Adamantine Moieties via Amide or Thioamide Bridges. Appl. Sci. 9 July 2019, v.9, 2767, p.1-18; doi:10.3390/app9132767. *
FESATIDOU M. et al. 5-Adamantan thiadiazole-based thiazolidinones as antimicrobial agents. Design, synthesis, molecular docking and evaluation. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2018, v.26, p.4664-4676, doi:10.1016/j.bmc.2018.08.004. *
MOZHAITSEV E.S. et al. Novel Inhibitors of DNA Repair Enzyme TDP1 Combining Monoterpenoid and Adamantane Fragments. Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 25 June, 2019, v.19, Iss.4, p. 463 - 472, DOI : 10.2174/1871520619666181207094243. *
PONOMAREV K. et al. Aminoadamantanes containing monoterpene-derived fragments as potent tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1 inhibitors. Bioorg. Chem., 2018, v.76, p.392-399, весь документ. *
PONOMAREV K. et al. Aminoadamantanes containing monoterpene-derived fragments as potent tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1 inhibitors. Bioorg. Chem., 2018, v.76, p.392-399, весь документ. FESATIDOU M. et al. 5-Adamantan thiadiazole-based thiazolidinones as antimicrobial agents. Design, synthesis, molecular docking and evaluation. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2018, v.26, p.4664-4676, doi:10.1016/j.bmc.2018.08.004. CHEPANOVA A.A. et al. The Development of Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase 1 Inhibitors. Combination of Monoterpene and Adamantine Moieties via Amide or Thioamide Bridges. Appl. Sci. 9 July 2019, v.9, 2767, p.1-18; doi:10.3390/app9132767. MOZHAITSEV E.S. et al. Novel Inhibitors of DNA Repair Enzyme TDP1 Combining Monoterpenoid and Adamantane Fragments. Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 25 June, 2019, v.19, Iss.4, p. 463 - 472, DOI : 10.2174/1871520619666181207094243. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2796729C1 (en) * 2022-09-12 2023-05-29 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) 2-((1h-1,2,4-triazo-3-yl)thio)-3-methyl-6-(prop-1-en-2-yl)cyclohex-3-en-1-ol as an antiparkinsonian agent

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2802547B2 (en) Isoxazoline compounds as anti-inflammatory agents
US10154973B2 (en) Quinone compounds for treating APE1 mediated diseases
JP5329439B2 (en) Novel derivatives of samapurine A, methods for their synthesis, and their use for the prevention or treatment of cancer
JPH11302173A (en) Histone deacetylase inhibitor
KR20090130060A (en) Triazolopyridine carboxamide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
Gao et al. Design, synthesis and anti-tumor activity study of novel histone deacetylase inhibitors containing isatin-based caps and o-phenylenediamine-based zinc binding groups
RU2282627C2 (en) Coumarone derivatives eliciting comt-inhibiting activity
RU2761880C1 (en) Adamantyl-containing derivatives of 1,2,4-triazole and 1,3,4-thiadiazole having monoterpenoid fragments used as inhibitors of the enzyme tyrosyl-dna phosphodiesterase 1
JP2018513153A (en) PDE10 inhibitors and related compositions and methods
TWI537280B (en) Dual action inhibitors against histone deacetylases and 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase
JPH09509657A (en) Intermediates and methods for manufacturing
JP2002524439A (en) Unsaturated hydroxymic acid derivatives as PARP inhibitors
Kalinin et al. Proline-based hydroxamates targeting the zinc-dependent deacetylase LpxC: Synthesis, antibacterial properties, and docking studies
Čapkauskaitė et al. Benzimidazole design, synthesis, and docking to build selective carbonic anhydrase VA inhibitors
Lu et al. Design, synthesis, and biological evaluation of novel substituted benzamide derivatives bearing a 1, 2, 3-triazole moiety as potent human dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
WO2014197775A1 (en) Thiourea compounds and their use as inhibitors of sirt2 or sirt5
US8785659B2 (en) Method for the production of sulphonylpyrroles as HDAC inhibitors
EP3059231B1 (en) Chromene derivatives as inhibitors of tcr-nck interaction
CN109438347B (en) Cyanoquinoline IDO1 inhibitor, and preparation method and application thereof
KR101281955B1 (en) Novel compound, method for producing thereof and pharmaceutical composition for preventing or treatment comprising the same
WO2011073492A1 (en) Derivatives of aminocyclitols, obtainment procedure and uses
Jayaram et al. Synthesis, Molecular Docking and Antibacterial Activity Evaluation of some Novel 3, 7-disubstituted-[1, 3] thiazolo [4, 5-d] pyrimidin-2 (3H)-one Derivatives
WO2022244821A1 (en) Compound exhibiting physiological activity such as antiviral activity
US10513520B2 (en) Sulfamide and sulfamate inhibitors of hHint1
RU2605329C1 (en) Agent for inhibiting human tyrosyl-dna-phosphodiesterase 1 enzyme