RU2697409C1 - 1-adamantyl-3-(((1r,4as,10ar)-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthren-1-yl)methyl)urea, which exhibits inhibiting action on human tyrosyl-dna-phosphodiesterase 1 enzyme and increases activity of temozolomide against glioblastoma cells - Google Patents
1-adamantyl-3-(((1r,4as,10ar)-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthren-1-yl)methyl)urea, which exhibits inhibiting action on human tyrosyl-dna-phosphodiesterase 1 enzyme and increases activity of temozolomide against glioblastoma cells Download PDFInfo
- Publication number
- RU2697409C1 RU2697409C1 RU2019113591A RU2019113591A RU2697409C1 RU 2697409 C1 RU2697409 C1 RU 2697409C1 RU 2019113591 A RU2019113591 A RU 2019113591A RU 2019113591 A RU2019113591 A RU 2019113591A RU 2697409 C1 RU2697409 C1 RU 2697409C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dna
- tdp1
- enzyme
- phosphodiesterase
- adamantyl
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C275/22—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к молекулярной биологии, биохимии, медицине и фармакологии, конкретно к соединению, являющимся производным дегидроабиетиламина формулы I, у которого выявлена способность ингибировать фермент тирозил-ДНК-фосфодиэстеразу 1 человека (Tdp1) и способность усиливать действие алкилирующего химиопрепарата - темозоломида на перевиваемых клеточных линиях глиобластомы U-87MG и SNB-19.The invention relates to molecular biology, biochemistry, medicine and pharmacology, specifically to a compound derived from dehydroabietylamine of the formula I, which has the ability to inhibit the human tyrosyl DNA phosphodiesterase 1 enzyme (Tdp1) and the ability to enhance the effect of the alkylating chemotherapy drug temozolomide on transplantable cell lines glioblastomas U-87MG and SNB-19.
Традиционная химиотерапия онкологических заболеваний направлена на повреждение ДНК злокачественных клеток, и одним из факторов, влияющих на ее результат, является эффективность систем репарации ДНК. Во многих раковых клетках отдельные ферменты репарации ДНК гиперэкспрессированы, что в сочетании с ускоренной клеточной пролиферацией приводит к резистентности таких опухолей к лекарственным препаратам. Развитие молекулярной биологии привело к принципиальному изменению подходов к созданию новых противоопухолевых препаратов. Важным стратегическим направлением лечения онкологических заболеваний является избирательное подавление активности ряда ферментов, вовлеченных в регуляцию жизнедеятельности клеток. В последнее время соединения - ингибиторы репарации ДНК рассматриваются как потенциальные лекарства [Hosoya N., Miyagawa K., Targeting DNA damage response in cancer therapy. // Cancer Sci. 2014, 105, 370-388]. При лишении раковой клетки способности к восстановлению поврежденной ДНК, существенно возрастает эффективность традиционных методов лечения. Поиск ингибиторов ключевых ферментов репарации ДНК относится к перспективным направлениям медицинской химии и является одним из путей создания эффективной терапии сердечно-сосудистых, нейродегенеративных и онкологических заболеваний [Laev S.S., Salakhutdinov N.F., Lavrik O.I., Tyrosyl-DNA phosphodiesterase inhibitors: Progress and potential // Bioorg. Med. Chem. 2016, 24, 5017-5027].Traditional cancer chemotherapy is aimed at damaging the DNA of malignant cells, and one of the factors that influence its outcome is the effectiveness of DNA repair systems. In many cancer cells, individual DNA repair enzymes are overexpressed, which in combination with accelerated cell proliferation leads to drug resistance of such tumors. The development of molecular biology has led to a fundamental change in approaches to the creation of new antitumor drugs. An important strategic direction in the treatment of cancer is the selective suppression of the activity of a number of enzymes involved in the regulation of cell activity. Recently, DNA repair inhibitor compounds are considered potential drugs [Hosoya N., Miyagawa K., Targeting DNA damage response in cancer therapy. // Cancer Sci. 2014, 105, 370-388]. When depriving a cancer cell of the ability to repair damaged DNA, the effectiveness of traditional methods of treatment significantly increases. The search for inhibitors of key DNA repair enzymes is one of the promising areas of medical chemistry and is one of the ways to create effective therapy for cardiovascular, neurodegenerative and oncological diseases [Laev SS, Salakhutdinov NF, Lavrik OI, Tyrosyl-DNA phosphodiesterase inhibitors: Progress and potential // Bioorg . Med. Chem. 2016, 24, 5017-5027].
Особым примером заболеваний, для которых поиск новых терапевтических подходов является необходимым, может служить злокачественная глиома - наиболее распространенная среди взрослого населения первичная опухоль центральной нервной системы (ЦНС). Современный стандарт терапии для пациентов с недавно диагностированной мультиформной глиобластомой (ГБМ, глиома IV степени) включает хирургическую резекцию опухоли, лучевую терапию и адъювантную химиотерапию темозоломидом (ТМЗ). Однако, несмотря на мультимодальный подход к терапии данного заболевания, медиана выживаемости с момента постановки диагноза составляет около 12-15 месяцев. Важно отметить, что медиана выживаемости при использовании полного комплекса терапевтических мер составляет 14,6 месяцев по сравнению с 12,2 месяцами для пациентов, при лечении которых химиотерапия не применялась.A special example of diseases for which the search for new therapeutic approaches is necessary is malignant glioma, the most common primary tumor of the central nervous system (CNS) among adults. The current standard of care for patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme (GBM, grade IV glioma) includes surgical resection of the tumor, radiation therapy, and adjuvant chemotherapy with temozolomide (TMZ). However, despite the multimodal approach to the treatment of this disease, the median survival from the moment of diagnosis is about 12-15 months. It is important to note that the median survival when using the full range of therapeutic measures is 14.6 months compared with 12.2 months for patients in whose treatment chemotherapy was not used.
С учетом низкой эффективности терапии, стратегии, направленные на преодоление резистентности и усиления ответа на ТМЗ в настоящее время активно изучаются. Резистентность к химиотерапии может быть обусловлена различными факторами, например, способностью опухолевых клеток к активному выведению химиотерапевтических препаратов, экспрессией антиапоптотических белков, а также изменением активности систем репарации ДНК. Известно, что эффективность ТМЗ (алкилирующего агента, который осуществляет перенос метальной группы на пуриновые основания ДНК (О6-гуанин, N7-гуанин и N3-аденин)), зависит от работы системы репарации ДНК. Так, О6-метилгуанин (О6-MeG), может удаляться метилгуанин метилтрансферазой (MGMT, прямая репарация). Кроме того, в опухолях с дефектом в системе репарации неправильно спаренных оснований (MMR-) О6-MeG может не оказать повреждающего действия [Zhang, J., Stevens, M.F.G., Bradshaw, T.D. Temozolomide: mechanisms of action, repair and resistance. // Curr. Molecular Pharm. 2012, 5, 102-114]Given the low effectiveness of therapy, strategies aimed at overcoming resistance and enhancing the response to TMZ are currently being actively studied. Resistance to chemotherapy can be due to various factors, for example, the ability of tumor cells to actively remove chemotherapeutic drugs, the expression of anti-apoptotic proteins, as well as changes in the activity of DNA repair systems. It is known that the effectiveness of TMZ (an alkylating agent that transfers the methyl group to purine DNA bases (O6-guanine, N7-guanine and N3-adenine)) depends on the functioning of the DNA repair system. So, O6-methylguanine (O6-MeG) can be removed by methylguanine by methyltransferase (MGMT, direct repair). In addition, in tumors with a defect in the system of repair of incorrectly paired bases (MMR-), O6-MeG may not have a damaging effect [Zhang, J., Stevens, M.F.G., Bradshaw, T.D. Temozolomide: mechanisms of action, repair and resistance. // Curr. Molecular Pharm. 2012, 5, 102-114]
В связи с этим, ключевые ферменты систем репарации являются важнейшими мишенями для создания химиотерапевтических препаратов. К числу перспективных мишеней относится фермент тирозил-ДНК-фосфодиэстераза1 (Tdp1). Этот фермент является важной мишенью в случае противоопухолевой терапии, основанной на применении ингибиторов топоизомеразы 1 (Top1) [Negrini S., Gorgoulis V.G., Halazonetis T.D., Genomic instability-an evolving hallmark of cancer. // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2010, 11, 220-228]. Tdp1 играет ключевую роль в удалении аддуктов Top1-ДНК, стабилизированных ингибиторами Top1, такими как камптотецин и его клинические производные. Мутация в гене Tdp1 делает клетки гиперчувствительными к камптотецину - каноническому ингибитору Top1 [El-Khamisy S.F., Masutani М., Suzuki Н., Caldecott K.W., A requirement for PARP-1 for the assembly or stability of XRCC1 nuclear foci at sites of oxidative DNA damage. // Nucleic Acids Res., 2003, 31, 5526-5533]. Мыши, нокаутные по Tdp1, гиперчувствительны к камптотецину и его производным. Также при подавлении экспрессии Tdp1 с помощью миноциклина усиливается антиметастатический эффект иринотекана и увеличивается продолжительность жизни экспериментальных животных [Huang Н. - С, Liu J., Baglo Y., Rizvi I., Anbil S., Pigula M., Hasan Т., Mechanism-informed Repurposing of Minocycline Overcomes Resistance to Topoisomerase Inhibition for Peritoneal Carcinomatosis. // Mol. Cancer Ther., 2018, 17, 508-520]. И, наоборот, гиперэкспрессия Tdp1 приводит к защите клеток от повреждений ДНК, вызванных камптотецином [Nivens М.С., Pouliot J.J., Felder Т., Pena М.М.О., Spencer Н.Т., Galloway, А.Н., Engineered resistance to camptothecin and antifolates by retroviral coexpression of tyrosyl DNA phosphodiesterase-I and thymidylate synthase. // Cancer Chemother. Pharmacol., 2004, 53, 107-115; Alagoz M., Gilbert D.C., El-Khamisy S., Chalmers A.J., DNA Repair and Resistance to Topoisomerase I Inhibitors: Mechanisms, Biomarkers and Therapeutic Targets. // Curr. Med. Chem., 2012, 19, 3874-3885]. Более того, в опухолях кишечника с гиперэкспрессией Tdp1 снижен ответ на терапию иринотеканом [Meisenberg С., Gilbert D.C., Chalmers A., Haley V., Gollins S., Ward S.E., El-Khamisy, S.F., Clinical and Cellular Roles for TDP1 and TOP1 in Modulating Colorectal Cancer Response to Irinotecan. // Mol. Cancer Ther. 2015, 14, 575-585]. Следовательно, подавление активности Tdp1 может значительно усилить терапевтический эффект ингибиторов Top1.In this regard, the key enzymes of the repair systems are the most important targets for the creation of chemotherapeutic drugs. Promising targets include the tyrosyl DNA phosphodiesterase1 (Tdp1) enzyme. This enzyme is an important target in the case of antitumor therapy based on the use of topoisomerase 1 (Top1) inhibitors [Negrini S., Gorgoulis V.G., Halazonetis T. D., Genomic instability-an evolving hallmark of cancer. // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2010, 11, 220-228]. Tdp1 plays a key role in the removal of Top1 DNA adducts stabilized by Top1 inhibitors such as camptothecin and its clinical derivatives. A mutation in the Tdp1 gene makes cells hypersensitive to camptothecin, a canonical Top1 inhibitor [El-Khamisy SF, Masutani M., Suzuki N., Caldecott KW, A requirement for PARP-1 for the assembly or stability of XRCC1 nuclear foci at sites of oxidative DNA damage. // Nucleic Acids Res., 2003, 31, 5526-5533]. Tdp1 knockout mice are hypersensitive to camptothecin and its derivatives. Also, when suppressing the expression of Tdp1 using minocycline, the antimetastatic effect of irinotecan is enhanced and the life expectancy of experimental animals increases [Huang N. - C, Liu J., Baglo Y., Rizvi I., Anbil S., Pigula M., Hasan T., Mechanism -informed Repurposing of Minocycline Overcomes Resistance to Topoisomerase Inhibition for Peritoneal Carcinomatosis. // Mol. Cancer Ther., 2018, 17, 508-520]. Conversely, overexpression of Tdp1 leads to the protection of cells from DNA damage caused by camptothecin [Nivens M.S., Pouliot JJ, T. Felder, M. M. Pena, Spencer N.T., Galloway, A.N. , Engineered resistance to camptothecin and antifolates by retroviral coexpression of tyrosyl DNA phosphodiesterase-I and thymidylate synthase. // Cancer Chemother. Pharmacol., 2004, 53, 107-115; Alagoz M., Gilbert D.C., El-Khamisy S., Chalmers A.J., DNA Repair and Resistance to Topoisomerase I Inhibitors: Mechanisms, Biomarkers and Therapeutic Targets. // Curr. Med. Chem., 2012, 19, 3874-3885]. Moreover, in bowel tumors with overexpression of Tdp1, the response to irinotecan therapy is reduced [Meisenberg C., Gilbert DC, Chalmers A., Haley V., Gollins S., Ward SE, El-Khamisy, SF, Clinical and Cellular Roles for TDP1 and TOP1 in Modulating Colorectal Cancer Response to Irinotecan. // Mol. Cancer Ther. 2015, 14, 575-585]. Therefore, suppression of Tdp1 activity can significantly enhance the therapeutic effect of Top1 inhibitors.
Помимо способности удалять ковалентные аддукты Top1 и ДНК, Tdp1 может гидролизовать в ДНК АР-сайты и индуцировать их репарацию [Речкунова Н.И., Лебедева Н.А., Лаврик О.И.. Тирозил-ДНК-фосфодиэстераза 1 - новый участник репарации апуриновых/апиримидиновых сайтов в ДНК. // Биоорг. химия 2015, 41 (5), 531-538]. Эта активность особенно актуальна для репарации повреждений ДНК, инициированных монофункциональными алкилирующими агентами, включая метилметансульфонат и темозоломид, а также ионизирующим излучением. Таким образом, подавление активности Tdp1, может повышать чувствительность опухолевых клеток к препаратам, входящим в стандарт терапии онкологических заболеваний, в том числе глиобластомы [Pommier Y., Huang S.N., Gao R., Das B.B., Murai J., Marchand, C., Tyrosyl-DNA-phosphodiesterases (TDP1 and TDP2). // DNA Repair 2014, 19, 114-29].In addition to the ability to remove covalent adducts of Top1 and DNA, Tdp1 can hydrolyze AP sites in DNA and induce their repair [Rechkunova NI, Lebedeva NA, Lavrik OI. Tyrosyl DNA phosphodiesterase 1 - a new participant in repair apurinic / apyrimidine sites in DNA. // Bioorg. Chemistry 2015, 41 (5), 531-538]. This activity is especially relevant for the repair of DNA damage initiated by monofunctional alkylating agents, including methyl methanesulfonate and temozolomide, as well as ionizing radiation. Thus, the suppression of the activity of Tdp1, can increase the sensitivity of tumor cells to drugs that are part of the standard therapy for cancer, including glioblastoma [Pommier Y., Huang SN, Gao R., Das BB, Murai J., Marchand, C., Tyrosyl-DNA-phosphodiesterases (TDP1 and TDP2). // DNA Repair 2014, 19, 114-29].
В литературе имеются данные о некоторых ингибиторах Tdp1, эффективных при различных концентрациях в диапазоне значений IC50 0.15-100 мкМ. Известны ингибиторы производные гликозидов: неомицина, нетилмицина, спектиномицина [Liao Z., Thibaut L., Jobson A., Pommier Y., Inhibition of Human Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase by Aminoglycoside Antibiotics and Ribosome Inhibitors // Mol. Pharmacol. 2006, 70, 366-372]. Однако для ингибирования необходимы достаточно высокие концентрации, кроме того, селективность ингибирования данного фермента очень низкая. В том же диапазоне концентраций ингибируют тирозил-ДНК-фосфодиэстеразу 1 диамидины [Huang S.N., Pommier Y., Marchand С., Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase 1 (Tdp1) inhibitors // Expert Opin. Ther. Pat. 2011, 9, 1285-1292]. Активно изучается способность ингибировать Tdp1 производных инденоизохинолина [Elsayed M.S.A., Su Y., Wang P., Sethi Т., Agama K., Ravji A., Redon C.E., Kiselev E., Horzmann K.A., Freeman J.L., Yves Pommier Y., Cushman M., Design and Synthesis of Chlorinated and Fluorinated 7 Azaindenoisoquinolines as Potent Cytotoxic Anticancer Agents That Inhibit Topoisomerase I // J. Med. Chem. 2017, 60, 5364-5376]. Исследована ингибирующая активность в отношении Tdp1 производных 2-циано-3-фенилпроп-2-ентиоамида. Соединения ингибируют фермент со значениями IC50=0.9-100 мкМ [Sirivolu V.R., Vernekar S.K., Marchand С., Naumova A., Chergui A., Renaud А., Stephen A.G., Chen F., Sham Y.Y., Pommier Y., Wang Z., 5-Arylidenethioxothiazolidinones as inhibitors of tyrosyl-DNA phosphodiesterase I // J.Med.Chem. 2012, 55, 8671-8684]. Были обнаружены такие новые классы ингибиторов как аналоги бензопентатиепина [Zakharenko A., Khomenko Т., Zhukova S., Koval О., Zakharova О., Anarbaev R., Lebedeva N., Korchagina D., Komarova N., Vasiliev V., Reynisson J., Volcho K., Salakhutdinov N., Lavrik O. // Bioorg. Med. Chem. 2015, 23, 2044-2052], производные кумаринов [Khomenko Т., Zakharenko A., Odarchenko Т., Arabshahi H.J., Sannikova V., Zakharova O., Korchagina D., Reynisson J., Volcho K., Salakhutdinov N.. Lavrik O. // Bioorg. Med. Chem. 2016, 24, 5573-5581] и производные усниновой кислоты [Zakharenko A., Luzina О., Koval О., Nilov D., Gushchina I., DyrkheevaN., 
Наиболее близким к заявляемым соединениям - прототипом, является инденоизохинолины, представляющие собой полициклическую структуру формулы II [Nguyen ТХ, Morrell A, Conda-Sheridan М, Marchand С, Agama K, Bermingham A, Stephen AG, Chergui A, Naumova A, Fisher R, 
Недостатками известного соединения являются невысокая активность в отношении очищенного фермента Tdp1 (IC50 29.5 мкмоль) и значительная цитотоксичность.The disadvantages of the known compounds are low activity against purified Tdp1 enzyme (IC 50 29.5 μmol) and significant cytotoxicity.
Задачей изобретения является выявление нового эффективного ингибитора фермента Tdp1, обладающего высокой активностью и низкой токсичностью и проявляющего синергетический эффект с темозоломидом в отношении клеток глиобластомы.The objective of the invention is to identify a new effective inhibitor of the enzyme Tdp1 with high activity and low toxicity and exhibiting a synergistic effect with temozolomide against glioblastoma cells.
Технический результат: повышение эффективности ингибирования фермента Tdp1, расширение ассортимента ингибиторов фермента Tdp1 и усиление цитотоксического действия алкилирующего химиопрепарата темозоломида на культуры клеток глиобластомы человека.Effect: increasing the efficiency of inhibiting the enzyme Tdp1, expanding the range of inhibitors of the enzyme Tdp1 and enhancing the cytotoxic effect of the alkylating chemotherapy drug temozolomide on human glioblastoma cell cultures.
Поставленная задача решается применением производного дегидроабиетиламина формулы I:The problem is solved by the use of a dehydroabietylamine derivative of the formula I:
у которого выявлена высокая ингибирующая активность в отношении фермента репарации Tdp1 (IC50 0.1 мкмоль), низкая токсичность в отношении ряда опухолевых клеток и усиление эффективности действия темозоломида в отношении перевиваемых клеточных линий глиобластомы.which revealed a high inhibitory activity against the Tdp1 repair enzyme (IC 50 0.1 μmol), low toxicity to a number of tumor cells and an increase in the effectiveness of temozolomide against transplantable glioblastoma cell lines.
Ранее в литературе не было описано ни одного примера изучения активности производных смоляных кислот в качестве ингибиторов ферментов репарации. Важность поиска новых ингибиторов именно среди природных соединений и их производных вызвана как значительным химическим разнообразием этих молекул, так и присущей многим природным соединениям комплементарностью к мишеням биологического происхождения [Bermingham A., Price Е., Marchand С., Chergui A., Naumova A., Whitson Е.L., Krumpe L.R.Н., Goncharova Е.I., Evans J.R., McKee Т.С., Henrich C.J., Pommier Y., Identification of Natural Products That Inhibit the Catalytic Function of Human Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase (TDP1) // SLAS disc. 2017, 22, 9, 1093-1105]. Кроме того, важным фактором является коммерческая доступность смоляных кислот. Исходным соединением является дегидроабиетиламин - дитерпеновый первичный амин, получаемый в промышленности из дегидроабиетиновой кислоты, содержащейся в живице хвойных деревьев. Важно отметить, что дегидроабиетиламин можно получать непосредственно из доступной живичной канифоли восстановлением нитрила дегидроабиетиновой кислоты.Earlier in the literature, not a single example was described of studying the activity of derivatives of resin acids as inhibitors of repair enzymes. The importance of the search for new inhibitors among natural compounds and their derivatives is caused by both the significant chemical diversity of these molecules and the inherent complementarity to targets of biological origin in many natural compounds [Bermingham A., Price E., Marchand C., Chergui A., Naumova A. , Whitson E.L., Krumpe LRH., Goncharova E.I., Evans JR, McKee T.S., Henrich CJ, Pommier Y., Identification of Natural Products That Inhibit the Catalytic Function of Human Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase ( TDP1) // SLAS disc. 2017, 22, 9, 1093-1105]. In addition, the commercial availability of resin acids is an important factor. The starting compound is dehydroabietylamine, a diterpene primary amine obtained industrially from dehydroabietic acid contained in the resin of conifers. It is important to note that dehydroabietylamine can be obtained directly from available gum rosin by reduction of dehydroabietic acid nitrile.
Поскольку ингибиторы ферментов репарации ДНК используются в "коктейлях" с известными противоопухолевыми препаратами, обладающими высокой токсичностью, важно, чтобы применение новых соединений в лекарственных формах не приводило бы к дополнительной токсической нагрузке на организм. В связи с этим на первом этапе был выполнен анализ цитотоксичности предлагаемого соединения на широком спектре перевиваемых клеточных линий. Использовали культуры клеток человека, имеющие как опухолевое, так и не опухолевое происхождение. К числу первых относятся такие перевиваемые клеточные линии, как культуры клеток аденокарциномы молочной железы человека (MCF-7, MDA-MB-231), линия карциномы легких (А-549) и глиобластома человека (U-87MG, SNB-19). Неопухолевые клеточные культуры были представлены линией клеток фибробластов легких человека WI-38.Since inhibitors of DNA repair enzymes are used in “cocktails” with well-known antitumor drugs that are highly toxic, it is important that the use of new compounds in dosage forms does not lead to additional toxic stress on the body. In this regard, at the first stage, an analysis of the cytotoxicity of the proposed compound was performed on a wide range of transplantable cell lines. Used human cell cultures having both tumor and non-tumor origin. The former include transplantable cell lines such as human mammary adenocarcinoma cell cultures (MCF-7, MDA-MB-231), lung carcinoma line (A-549), and human glioblastoma (U-87MG, SNB-19). Non-tumor cell cultures were represented by the human lung fibroblast cell line WI-38.
На втором этапе, также с помощью стандартного МТТ-теста, цитотоксическая активность темозоломида (ТМЗ) и его комбинации с предлагаемым соединением оценивалась на клеточных линиях глиобластомы человека U-87MG и SNB-19. На линии U-87MG цитотоксичность ТМЗ оценивали при концентрациях 2000 и 2500 мкмоль, а на SNB-19 при концентрациях 1250 и 2000 мкмоль. Ингибитор Tdp1 использовали в концентрации 100 мкмоль, за исключением экспериментов с SNB-19, где концентрации ТМЗ и ингибитора Tdp1 составили 2000 мкмоль и 75 мкмоль соответственно. В результате было показано, что комбинация ТМЗ с соединением в указанных концентрациях приводила к снижению жизнеспособности обеих клеточных линий до 40% по сравнению с монотерапией ТМЗ. Таким образом, можно говорить о потенцировании ТМЗ предлагаемым соединением (рисунок 1).At the second stage, also using the standard MTT test, the cytotoxic activity of temozolomide (TMZ) and its combination with the proposed compound was evaluated on human glioblastoma cell lines U-87MG and SNB-19. On the U-87MG line, TMZ cytotoxicity was evaluated at 2000 and 2500 μmol concentrations, and on SNB-19 at 1250 and 2000 μmol concentrations. The Tdp1 inhibitor was used at a concentration of 100 μmol, with the exception of experiments with SNB-19, where the concentrations of TMZ and the Tdp1 inhibitor were 2000 μmol and 75 μmol, respectively. As a result, it was shown that the combination of TMZ with the compound at the indicated concentrations led to a decrease in the viability of both cell lines by up to 40% compared with monotherapy with TMZ. Thus, we can talk about the potentiation of TMZ by the proposed compound (Figure 1).
Изобретение иллюстрируется следующими примерами:The invention is illustrated by the following examples:
Пример 1. Методика синтеза соединения I.Example 1. The synthesis of compounds I.
В круглодонной колбе 50 мл в хлороформе смешали 0,5 г (0.0018 моль) дегидроабиетиламина с эквимолярным количеством адамантилизоцианата 0,31 г (0.0018 моль). Кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Контроль реакции проводили методом тонкослойной хроматографии, по окончании реакции охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь промыли дважды водой (2×15 мл). Органический слой сушили над прокаленным Na2SO4, после чего упарили на ротационном испарителе. Очищали методом колоночной хроматографии на 10 г силикагеля, элюент хлороформ/метанол. Выход 73% (0,59 г). Спектральные исследования выполнены в Химическом Сервисном Центре коллективного пользования СО РАН. Спектры ЯМР 1Н и 13С регистрировали на спектрометрах Bruker DRX-500 (1Н: 500.13 МГц, 13С: 125.76 МГц). В качестве внутреннего стандарта использовали остаточные сигналы растворителя - хлороформа (1Н 7.24, 13С 76.90 м.д.). Отнесение сигналов в спектрах ЯМР проводилось с привлечение стандартных одномерных и двумерных экспериментов (COSY, HETCOR, COLOC, НМВС, HSQC). Нумерация атомов в соединениях дана для отнесения сигналов в спектрах ЯМР и не совпадает с нумерацией атомов в номенклатурном названии. Масс-спектры высокого разрешения записывали на спектрометре DFS ThermoScientific в режиме полного сканирования в диапазоне m/z 0-500, ионизация электронным ударом 70 эВ при прямом вводе образца. Разделение продуктов реакций проводили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-200 μ, Masherey-Nagel).In a 50 ml round-bottom flask in chloroform, 0.5 g (0.0018 mol) of dehydroabietylamine with an equimolar amount of adamantyl isocyanate 0.31 g (0.0018 mol) were mixed. Boiled under reflux for 2 hours. The reaction was monitored by thin layer chromatography; after the completion of the reaction, it was cooled to room temperature. The reaction mixture was washed twice with water (2 × 15 ml). The organic layer was dried over calcined Na 2 SO 4 , and then evaporated on a rotary evaporator. Purified by column chromatography on 10 g of silica gel, eluent chloroform / methanol. Yield 73% (0.59 g). Spectral studies were performed at the Chemical Service Center for Collective Use of the SB RAS. 1H and 13C NMR spectra were recorded on Bruker DRX-500 spectrometers (1H: 500.13 MHz, 13C: 125.76 MHz). The residual signals of the solvent, chloroform (1Н 7.24, 13С 76.90 ppm), were used as the internal standard. The assignment of signals in the NMR spectra was carried out using standard one-dimensional and two-dimensional experiments (COSY, HETCOR, COLOC, NMVS, HSQC). The numbering of atoms in compounds is given for assigning signals in the NMR spectra and does not coincide with the numbering of atoms in the nomenclature name. High-resolution mass spectra were recorded on a DFS ThermoScientific spectrometer in the full scan mode in the range m / z 0-500, electron impact ionization of 70 eV with direct injection of the sample. The reaction products were separated by column chromatography on silica gel (60-200 μm, Masherey-Nagel).
1-Адамантил-3-(((1R,4aS,10aR)-7-изопропил-1,4а-диметил-1,2,3,4,4а,9,10,10а-октагидрофенантрен-1-ил)метил)мочевина I.1-Adamantyl-3 - (((1R, 4aS, 10aR) -7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydrophenanthren-1-yl) methyl) urea I.
ЯМР 1Н (500 МГц, CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 7.15 (1Н, д, J11, 12=8.1, Н-11), 6.97 (1Н, д, J11, 12=8.1, Н-12), 6.88 (1H, с, Н-14), 3.94-3.06 (2Н, м, Н-18), 2.93-2.83 (2Н, м, Н-7), 2.80 (1H, септ, J12, 16=6.9, Н-15), 2.25 (1H, д, 2J=13.0, Н-1е), 2.03 (3Н, м, Н-26, Н-27, Н-28), 1.91 (6Н, м, Н-23, Н-24, Н-25), 1.88-1.79 (1Н, м, Н-6а), 1.77-1.65 (2Н, м, Н-6е, Н-2а), 1.62 (9H, м, Н-29, Н-30, Н-31, Н-3, Н-2е), 1.42 (1H, дд, Н-5), 1.35 (1Н, d, 2J=13.0, Н-1а), 1.20 (6Н, д, J16, 15=6.9, Ме-16, Ме-17), 1.18 (3Н, с, Ме-20), 0.88 (3Н, с, Ме-19). ЯМР 13С (125 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 157.2 (С-21), 147.2 (С-9), 145.4 (С-13), 134.7 (С-8), 126.8 (С-14), 124.1 (С-11), 123.7 (С-12), 50.7 (С-18), 50.3 (С-22), 44.8 (С-5), 42.3 (С-23, С-24, С -25), 38.6 (С-4), 37.3 (С-1), 36.4 (С-10), 36.3 (С-29, С-30, С-31), 36.0 (С-3), 33.3 (С-15), 30.1 (С-7), 29.4 (С-26, С-27, С-28), 25.2 (Ме-20), 23.9 (Ме-17, Ме-16), 18.7 (С-6), 18.6(Ме-19), 18.6 (С-2). MS m/z 462.3601 [М]+ (calcd for C31H46O1N2, 462.3605). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 , δ, ppm, J / Hz): 7.15 (1H, d, J 11, 12 = 8.1, H-11), 6.97 (1H, d, J 11, 12 = 8.1, H-12), 6.88 (1H, s, H-14), 3.94-3.06 (2H, m, H-18), 2.93-2.83 (2H, m, H-7), 2.80 (1H, sept , J 12, 16 = 6.9, H-15), 2.25 (1H, d, 2 J = 13.0, H-1e), 2.03 (3H, m, H-26, H-27, H-28), 1.91 ( 6Н, m, Н-23, Н-24, Н-25), 1.88-1.79 (1Н, m, Н-6 а ), 1.77-1.65 (2Н, m, Н-6е, Н-2 а ), 1.62 (9H, m, Н-29, Н-30, Н-31, Н-3, Н-2е), 1.42 (1H, dd, Н-5), 1.35 (1Н, d, 2 J = 13.0, Н- 1a), 1.20 (6H, d, J 16, 15 = 6.9, Me-16, Me-17), 1.18 (3H, s, Me-20), 0.88 (3H, s, Me-19). 13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 , δ, ppm): 157.2 (C-21), 147.2 (C-9), 145.4 (C-13), 134.7 (C-8), 126.8 (C- 14), 124.1 (С-11), 123.7 (С-12), 50.7 (С-18), 50.3 (С-22), 44.8 (С-5), 42.3 (С-23, С-24, С - 25), 38.6 (С-4), 37.3 (С-1), 36.4 (С-10), 36.3 (С-29, С-30, С-31), 36.0 (С-3), 33.3 (С- 15), 30.1 (С-7), 29.4 (С-26, С-27, С-28), 25.2 (Ме-20), 23.9 (Ме-17, Ме-16), 18.7 (С-6), 18.6 (Me-19), 18.6 (C-2). MS m / z 462.3601 [M] + (calcd for C 31 H 46 O 1 N 2 , 462.3605).
Пример 2. Исследование влияния соединения I на активность Tdp1.Example 2. The study of the effect of compound I on the activity of Tdp1.
Рекомбинантная тирозил-ДНК-фосфодиэстераза 1 человека (КФ 3.1.4.) экспрессированная в системе Escherichia coli (плазмида рЕТ 16B-Tdp1 предоставлена доктором Кальдекотт К.У., Университет Сассекса, Великобритания) и выделена как описано [Interthal Н., Pouliot J.J., Champoux J.J., The tyrosyl-DNA phosphodiesterase Tdp1 is a member of the phospholipase D superfamily. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2001, 98, 12009-12014; Lebedeva N.A., Rechkunova N.I., Lavrik O.I., AP-site cleavage activity of tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1. // FEBS Lett., 2011, 585, 683-686.].Recombinant human tyrosyl DNA phosphodiesterase 1 (EC 3.1.4.) Expressed in the Escherichia coli system (plasmid pET 16B-Tdp1 provided by Dr. Caldecott K.U., University of Sussex, UK) and isolated as described [Interthal N., Pouliot JJ , Champoux JJ, The tyrosyl-DNA phosphodiesterase Tdp1 is a member of the phospholipase D superfamily. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2001, 98, 12009-12014; Lebedeva N.A., Rechkunova N.I., Lavrik O.I., AP-site cleavage activity of tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1. // FEBS Lett., 2011, 585, 683-686.].
В качестве тест-системы для определения ингибирующих свойств исследуемых соединений использована реакция удаления тушителя флуоресценции Black Hole Quencher 1 (BHQ1) с 3'-конца олигонуклеотида, катализируемая Tdp1. На 5'-конце олигонуклеотида находится (5,6)-FAM - флуорофор, интенсивность флуоресценции которого возрастает при удалении тушителя. Для измерения флуоресценции использовался флуориметр POLARstar OPTIMA производства BMG LABTECH.As a test system for determining the inhibitory properties of the studied compounds, the reaction of removal of the Black Hole Quencher 1 fluorescence quencher (BHQ1) from the 3'-end of the oligonucleotide catalyzed by Tdp1 was used. At the 5'-end of the oligonucleotide is (5,6) -FAM - a fluorophore, the fluorescence intensity of which increases with the removal of the quencher. To measure fluorescence, a POLARstar OPTIMA fluorometer manufactured by BMG LABTECH was used.
Реакционные смеси объемом 200 мкл содержали буфер (50 мМ Tris-HCl, рН 8,0; 50 мМ NaCl; 7 мМ меркаптоэтанол), 50 нМ олигонуклеотид и различные концентрации ингибиторов. Реакция запускалась добавлением Tdp1 до конечной концентрации 1,3 нМ. Измерения проводились в линейном диапазоне зависимости скорости реакции от времени (до 8 минут) через каждые 55 секунд. Влияние предлагаемых соединений оценивали по величине IC50 (концентрация ингибитора, при которой активность фермента снижена наполовину). Обсчет значений IC50 проводили с помощью программы MARS Data Analisys 2.0 (BMG LABTECH).200 μl reaction mixtures contained a buffer (50 mM Tris-HCl, pH 8.0; 50 mM NaCl; 7 mM mercaptoethanol), 50 nM oligonucleotide, and various inhibitor concentrations. The reaction was started by adding Tdp1 to a final concentration of 1.3 nM. The measurements were carried out in a linear range of the reaction rate versus time (up to 8 minutes) every 55 seconds. The effect of the proposed compounds was evaluated by the value of IC 50 (the concentration of the inhibitor at which the enzyme activity is reduced by half). IC 50 values were calculated using the MARS Data Analisys 2.0 software (BMG LABTECH).
Влияние исследуемого соединения на активность Tdp1 представлено в таблице 1. Из таблицы 1 видно, что величина IC50 для соединения I составляет 0.1 мкМ, что в 300 раз ниже, чем у соединения-прототипа II (29.5 мкМ).The effect of the test compound on the activity of Tdp1 is presented in table 1. From table 1 it is seen that the IC 50 value for compound I is 0.1 μM, which is 300 times lower than that of the prototype compound II (29.5 μM).
Пример 3. Цитотоксичность изучаемого соединения. Индуцированную соединением клеточную гибель оценивали с помощью стандартного МТТ-теста [Mosmann Т. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays. // J. Immunol. Meth., 1983, 65, 55-63.] путем колориметрического измерения количества формазана, конвертированного из 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-2Н-тетразолия бромида (МТТ) клетками, подвергшимися воздействию соединения. Клетки культивировали в среде IMDM, с 40 мкг/мл гентамицина, 100 ед/мл пенициллина, 0,1 мг/мл стрептомицина и 0,25 мкг/мл амфотерицина и в присутствии 10% эмбриональной бычьей сыворотки производства фирмы "Биолот" в атмосфере с 5% СО2. После формирования 50% монослоя в культуральную среду добавляли исследуемый препарат и контролировали пролиферацию клеточной культуры в течение 72 часов. В качестве контроля использовали клетки, культивируемые при соответствующей концентрации DMSO.Example 3. Cytotoxicity of the studied compounds. Compound-induced cell death was assessed using a standard MTT assay [Mosmann, T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays. // J. Immunol. Meth., 1983, 65, 55-63.] By colorimetric measurement of the amount of formazan converted from 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide (MTT) by cells exposed exposure to the compound. Cells were cultured in IMDM medium, with 40 μg / ml gentamicin, 100 u / ml penicillin, 0.1 mg / ml streptomycin and 0.25 μg / ml amphotericin and in the presence of 10% Biolot bovine serum in an atmosphere with 5% CO 2 . After the formation of a 50% monolayer, the studied drug was added to the culture medium and the proliferation of the cell culture was monitored for 72 hours. As a control, cells cultured at an appropriate concentration of DMSO were used.
Токсичность соединения отсутствовала во всем диапазоне изученных концентраций (до 100 мкмоль).The toxicity of the compound was absent in the entire range of studied concentrations (up to 100 μmol).
Важно отметить, что ТМЗ обладал субоптимальной цитотоксичностью, в то время как ингибитор Tdp1 не проявил цитотоксической активности. Как показано в Таблице 2 и на Рисунке 1, комбинация ТМЗ с соединением в указанных концентрациях приводила к снижению жизнеспособности обеих клеточных линий до 40% по сравнению с монотерапией ТМЗ. Таким образом, можно говорить о потенцировании ТМЗ предлагаемым соединением.It is important to note that TMZ had suboptimal cytotoxicity, while the Tdp1 inhibitor did not show cytotoxic activity. As shown in Table 2 and Figure 1, the combination of TMZ with the compound at the indicated concentrations reduced the viability of both cell lines by up to 40% compared with monotherapy with TMZ. Thus, we can talk about the potentiation of TMZ by the proposed compound.
Таким образом, предложено соединение, представляющее собой производное дегидроабиетиламина формулы I, у которого выявлена биологическая активность, заключающаяся в способности ингибировать действие фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 человека (Tdp1). Предлагаемое соединение, являющееся низкотоксичным эффективным ингибитором тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1, возможно рассматривать как перспективный агент для комбинированной химиотерапии онкологических заболеваний.Thus, a compound is proposed, which is a dehydroabietylamine derivative of the formula I, in which a biological activity has been identified consisting in the ability to inhibit the action of the human tyrosyl DNA phosphodiesterase 1 enzyme (Tdp1). The proposed compound, which is a low toxic effective inhibitor of tyrosyl DNA phosphodiesterase 1, can be considered as a promising agent for combined chemotherapy of cancer.
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019113591A RU2697409C1 (en) | 2019-04-30 | 2019-04-30 | 1-adamantyl-3-(((1r,4as,10ar)-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthren-1-yl)methyl)urea, which exhibits inhibiting action on human tyrosyl-dna-phosphodiesterase 1 enzyme and increases activity of temozolomide against glioblastoma cells |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019113591A RU2697409C1 (en) | 2019-04-30 | 2019-04-30 | 1-adamantyl-3-(((1r,4as,10ar)-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthren-1-yl)methyl)urea, which exhibits inhibiting action on human tyrosyl-dna-phosphodiesterase 1 enzyme and increases activity of temozolomide against glioblastoma cells |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2697409C1 true RU2697409C1 (en) | 2019-08-14 |
Family
ID=67640487
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019113591A RU2697409C1 (en) | 2019-04-30 | 2019-04-30 | 1-adamantyl-3-(((1r,4as,10ar)-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthren-1-yl)methyl)urea, which exhibits inhibiting action on human tyrosyl-dna-phosphodiesterase 1 enzyme and increases activity of temozolomide against glioblastoma cells |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2697409C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2724882C1 (en) * | 2019-11-28 | 2020-06-26 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | 1,1'-(hexane-1,6-diyl)bis(3-(((1r,4as,10ar)-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenantaren-1-yl)methyl)urea, which exhibits inhibiting action on human tyrosyl-dna-phosphodiesterase 1 enzyme and increases temozolomide activity on glioblastoma cells |
| RU2761880C1 (en) * | 2020-06-18 | 2021-12-13 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | Adamantyl-containing derivatives of 1,2,4-triazole and 1,3,4-thiadiazole having monoterpenoid fragments used as inhibitors of the enzyme tyrosyl-dna phosphodiesterase 1 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006138660A2 (en) * | 2005-06-17 | 2006-12-28 | Apogee Biotechnology Corporation | Sphingosine kinase inhibitors |
| EA017923B1 (en) * | 2005-12-16 | 2013-04-30 | Мерк Патент Гмбх | 2-ADAMANTYLUREA DERIVATIVES AS SELECTIVE 11β-HSD1 INHIBITORS |
-
2019
- 2019-04-30 RU RU2019113591A patent/RU2697409C1/en active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006138660A2 (en) * | 2005-06-17 | 2006-12-28 | Apogee Biotechnology Corporation | Sphingosine kinase inhibitors |
| EA017923B1 (en) * | 2005-12-16 | 2013-04-30 | Мерк Патент Гмбх | 2-ADAMANTYLUREA DERIVATIVES AS SELECTIVE 11β-HSD1 INHIBITORS |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2724882C1 (en) * | 2019-11-28 | 2020-06-26 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | 1,1'-(hexane-1,6-diyl)bis(3-(((1r,4as,10ar)-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenantaren-1-yl)methyl)urea, which exhibits inhibiting action on human tyrosyl-dna-phosphodiesterase 1 enzyme and increases temozolomide activity on glioblastoma cells |
| RU2761880C1 (en) * | 2020-06-18 | 2021-12-13 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | Adamantyl-containing derivatives of 1,2,4-triazole and 1,3,4-thiadiazole having monoterpenoid fragments used as inhibitors of the enzyme tyrosyl-dna phosphodiesterase 1 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI299731B (en) | Selected fused pyrrolocarbazoles | |
| Ning et al. | Macrocyclic compounds as anti-cancer agents: Design and synthesis of multi-acting inhibitors against HDAC, FLT3 and JAK2 | |
| Zakharova et al. | Synthesis and evaluation of aryliden-and hetarylidenfuranone derivatives of usnic acid as highly potent Tdp1 inhibitors | |
| Shchekotikhin et al. | Synthesis and evaluation of new antitumor 3-aminomethyl-4, 11-dihydroxynaphtho [2, 3-f] indole-5, 10-diones | |
| RU2697409C1 (en) | 1-adamantyl-3-(((1r,4as,10ar)-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthren-1-yl)methyl)urea, which exhibits inhibiting action on human tyrosyl-dna-phosphodiesterase 1 enzyme and increases activity of temozolomide against glioblastoma cells | |
| Wilson et al. | Design, synthesis and biological evaluation of 6-pyridylmethylaminopurines as CDK inhibitors | |
| Basiri et al. | Microwave assisted synthesis, cholinesterase enzymes inhibitory activities and molecular docking studies of new pyridopyrimidine derivatives | |
| AU2016372280A1 (en) | 2,4,6,7-tetrasubstituted quinoline compounds as inhibitors of DNA methyltransferases | |
| Li et al. | Heat shock protein 90 (Hsp90)/Histone deacetylase (HDAC) dual inhibitors for the treatment of azoles-resistant Candida albicans | |
| JP2022504541A (en) | Small MDM2 Protein Degrader | |
| Řezníčková et al. | Modulation of FLT3-ITD and CDK9 in acute myeloid leukaemia cells by novel proteolysis targeting chimera (PROTAC) | |
| CN112110977A (en) | Tripterine derivatives, preparation method and application thereof | |
| Yu et al. | Design, synthesis and antitumor activity of 4-aminoquinazoline derivatives targeting VEGFR-2 tyrosine kinase | |
| Carvalho et al. | Benzofuranquinones as inhibitors of indoleamine 2, 3-dioxygenase (IDO). Synthesis and biological evaluation | |
| KR20110119641A (en) | Imidazothiazole derivative having proline ring structure | |
| Sun et al. | Discovery of a potent and selective proteolysis targeting chimera (PROTAC) degrader of NSD3 histone methyltransferase | |
| Yadav et al. | Structure-based design, synthesis and biological testing of etoposide analog epipodophyllotoxin–N-mustard hybrid compounds designed to covalently bind to topoisomerase II and DNA | |
| Ma et al. | Discovery of a potent β-catenin destabilizer for overcoming the resistance of 5-fluorouracil in colorectal cancer | |
| Chavda et al. | A novel achiral seco-cyclopropylpyrido [e] indolone (CPyI) analog of CC-1065 and the duocarmycins: synthesis, DNA interactions, in vivo anticancer and anti-parasitic evaluation | |
| Perez et al. | Synthesis and biological evaluation of new securinine analogues as potential anticancer agents | |
| RU2724882C1 (en) | 1,1'-(hexane-1,6-diyl)bis(3-(((1r,4as,10ar)-7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenantaren-1-yl)methyl)urea, which exhibits inhibiting action on human tyrosyl-dna-phosphodiesterase 1 enzyme and increases temozolomide activity on glioblastoma cells | |
| Yang et al. | Determination of the Absolute Configurations of Microtermolides A and B | |
| García-Domínguez et al. | Total synthesis of the proposed structures of the DNA methyl transferase inhibitors peyssonenynes, and structural revision of peyssonenyne B | |
| Li et al. | Synthesis and biological evaluation of geldanamycin–ferulic acid conjugate as a potent Hsp90 inhibitor | |
| Bhatt et al. | Synthesis, characterization and docking studies of some novel xanthene derivatives |