RU2759575C1

RU2759575C1 - Method for prevention of ultra casing on gastric mucosa

Info

Publication number: RU2759575C1
Application number: RU2021104487A
Authority: RU
Inventors: Анна Витальевна Бузлама; Солайман Хассеб Доба; Сали Руфаиль Дагир; Александр Юрьевич Кузнецов
Priority date: 2021-02-24
Filing date: 2021-02-24
Publication date: 2021-11-15

Abstract

FIELD: medicine.SUBSTANCE: invention relates to medicine and relates to a method for the prevention of ulceration on the gastric mucosa, including the oral administration of a homogeneous gel containing chitosan, where the gel is used at a dose of 0.16 ml/100 g of body weight once 1 hour before exposure to the ulcerogenic factor diclofenac sodium at a dose of 50 mg/kg, while 100 ml of gel includes 1 g of high molecular weight chitosan with a molecular weight of 500-700 kDa and a degree of deacetylation of 80%, 0.437 g of dexpanthenol, 0.25 ml of glacial acetic acid and water up to 100 ml. The invention provides a decrease in the number of ulcers by 15.0%, the area of ulcers by 62.9%.EFFECT: improvement of method for the prevention of ulceration on the gastric mucosa.1 cl, 1 ex, 3 dwg

Description

Лечение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки до настоящего времени остается актуальной проблемой гастроэнтерологии, что обусловлено широкой распространенностью заболевания.The treatment of gastric ulcer and duodenal ulcer still remains an urgent problem of gastroenterology, due to the widespread prevalence of the disease.

Для лечения кислотозависимых заболеваний, включая язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки применяют различные противоязвенные средства: ингибиторы протонной помпы (ИПП) (омепразол [1] и др.), блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (ранитидин) [2], фамотидин и др.), синтетические простагландины (энпростил, мизопростол [3]), стимуляторы выработки слизи (карбеноксолон [4]), М-холиноблокаторы (пирензепин [5]), блокаторы гастриновых рецепторов (проглумид), а также гастропротекторы, такие как сукралфат [6], висмута трикалия дицитрат, антациды (алгельдрат и др.) [7]. Перечисленные группы лекарственных препаратов, кроме гастропротекторов, в основном подавляют секреторную функцию клеток слизистой оболочки желудка, не оказывая при этом гастропротекторного и противовоспалительного действия, а также проявляют ряд серьезных отрицательных эффектов [7]. Кроме того, следует отметить небольшой арсенал лекарственных форм противоязвенных препаратов - в основном это таблетки, капсулы и растворы для инъекций [7].For the treatment of acid-related diseases, including gastric ulcer and duodenal ulcer, various antiulcer drugs are used: proton pump inhibitors (PPIs) (omeprazole [1] and others), H2-histamine receptor blockers (ranitidine) [2], famotidine, etc.) , synthetic prostaglandins (enprostil, misoprostol [3]), mucus production stimulants (carbenoxolone [4]), M-anticholinergics (pirenzepine [5]), gastrin receptor blockers (proglumid), as well as gastroprotective agents such as sucralfate [6], bismuth tripotassium dicitrate, antacids (algeldrat and others) [7]. The listed groups of drugs, in addition to gastroprotectors, mainly suppress the secretory function of the cells of the gastric mucosa, without exerting gastroprotective and anti-inflammatory effects, and also exhibit a number of serious negative effects [7]. In addition, a small arsenal of dosage forms of antiulcer drugs should be noted - mainly tablets, capsules and solutions for injections [7].

При этом в настоящее время на фармацевтическом рынке существует большое разнообразие лекарственных форм, такая лекарственная форма, как гель обладает рядом преимуществ, в числе которых удобство, безболезненность и простота применения, способность образовывать на поверхности тонкую пленку, что обеспечивает защиту от микробной контаминации, а также способность пролонгировать действие лекарственных веществ, что важно как при наружном применении при поверхностных повреждениях кожных покровов, так и при лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта. Физико-химические особенности гелей позволяют рассматривать их как перспективную лекарственную форму для приема внутрь. Гели для перорального применения сочетают преимущества твердых и жидких пероральных лекарственных форм (ЛФ) [8]. Удобство применения позволяет использовать лекарственную форму гель для приема внутрь для особых категорий пациентов, в том числе в педиатрической и гериатрической практике, а также для пациентов, страдающих хроническими заболеваниями, в том числе связанными с нарушениями глотания [9].At the same time, there is currently a wide variety of dosage forms on the pharmaceutical market, such a dosage form as a gel has a number of advantages, including convenience, painlessness and ease of use, the ability to form a thin film on the surface, which provides protection against microbial contamination, and the ability to prolong the action of medicinal substances, which is important both for external use with superficial skin lesions, and in the treatment of diseases of the gastrointestinal tract. The physicochemical features of gels allow us to consider them as a promising dosage form for oral administration. Oral gels combine the advantages of solid and liquid oral dosage forms (DFs) [8]. Ease of use allows the use of a dosage form of a gel for oral administration for special categories of patients, including in pediatric and geriatric practice, as well as for patients suffering from chronic diseases, including those associated with swallowing disorders [9].

При разработке новых высокоэффективных гелей необходимо учитывать физико-химические свойства вспомогательных веществ, их влияние на терапевтическую эффективность, стабильность и фармакокинетику лекарственных препаратов. Многообразие функций и большой ассортимент вспомогательных веществ, их рациональное сочетание с лекарственными субстанциями, а также использование оптимальной технологической схемы изготовления мягких лекарственных форм, таких как гель, позволяет значительно расширить их терапевтические возможности.When developing new highly effective gels, it is necessary to take into account the physicochemical properties of excipients, their influence on the therapeutic efficacy, stability and pharmacokinetics of drugs. The variety of functions and a wide range of excipients, their rational combination with medicinal substances, as well as the use of an optimal technological scheme for the manufacture of soft dosage forms, such as a gel, can significantly expand their therapeutic capabilities.

Невзирая на значительные успехи, достигнутые в области создания синтетических противоязвенных средств, природные субстанции продолжают оставаться одним из перспективных источников для разработки новых препаратов, и наряду с высокой эффективностью отличаются от многих синтетических соединений высоким профилем безопасности. Среди природных сырьевых источников, содержащих биологически активные вещества противоязвенного действия, следует выделить хитозан и декспантенол.Despite the significant progress achieved in the development of synthetic antiulcer drugs, natural substances continue to be one of the promising sources for the development of new drugs, and along with their high efficiency, they differ from many synthetic compounds in their high safety profile. Among the natural raw materials containing biologically active substances of antiulcer action, it is necessary to highlight chitosan and dexpanthenol.

Декспантенол (CAS: 81-13-0) - производное пантотеновой кислоты, относящейся к витаминам группы В, по химической структуре декспантенол - это амид монокарбоновой кислоты, который представляет собой 3,3-диметилбутанамид, замещенный гидроксигруппами в положениях 2 и 4 и 3-гидроксипропильной группой в карбомильном азоте. Известно профилактическое использование декспантенола сразу после крупной абдоминальной операции для того чтобы свести к минимуму возможность формирования синдрома паралитического кишечника, атонии, вызывающей вздутие живота; послеоперационной или послеродовой задержки газов, послеоперационной задержки возобновления моторики кишечника; паралитической непроходимости кишечника [10]. Многие данные подтверждают эффективность и высокий профиль безопасности местного наружного применения декспантенола при дерматологических заболеваниях и различных повреждениях кожных покровов, таких как ссадины на коже, мелкие травмы, хронические трофические язвы, пролежни, анальные трещины, при трансплантации кожи, ожогах, пеленочном дерматите, а также для профилактики и лечения трещин молочной железы или реакции раздражения кожных покровов. Недавние доказательства подтверждают эффективность декспантенола на экспериментальных моделях повреждений кожи, наблюдалось значительное улучшение и ускорение заживления ран [11, 12]. Обнаружено, что подобно положительному влиянию на регенерацию кожных покровов, местное применение декспантенола эффективно для лечения или профилактики синдрома раздражающего действия на кожные покровы [13]. В целом, наличие ранозаживляющей активности в сочетании с высокой безопасностью дексапантенола (ЛД50 у мышей перорально 15000 мг/кг [14]) представляется важным преимуществом при использовании данного вещества внутрь в качестве противоязвенного средства. Известно протективное влияние декспантенола при колите, вызванном уксусной кислотой у крыс, было показано, что лечение декспантенолом обеспечивает биохимические и гистопатологические улучшения, оказывая антиоксидантное действие при колите [15]. Известно, что декспантенол в периферических тканях окисляется до пантотеновой кислоты. Известно, что пантотеновая кислота и ее производные повышают уровни глутатиона (GSH) и кофермента А (СоА) и усиливают синтез АТФ, что играет важную роль в защите клеток от окислительного стресса и воспалительной реакции [16-19]. Однако в настоящее время в РФ отсутствуют лекарственные препараты дексапантенола для приема внутрь, декспантенол применяется только местно наружно в форме кремов, мазей, спреев [7], при этом отсутствуют сведения о его доказанной противоязвенной активности, что характеризует научную новизну предлагаемого изобретения.Dexpanthenol (CAS: 81-13-0) is a derivative of pantothenic acid belonging to group B vitamins, according to its chemical structure, dexpanthenol is a monocarboxylic acid amide, which is 3,3-dimethylbutanamide substituted with hydroxy groups at positions 2 and 4 and 3- hydroxypropyl group in carbomyl nitrogen. Known prophylactic use of dexpanthenol immediately after major abdominal surgery in order to minimize the possibility of the formation of paralytic bowel syndrome, atony, causing bloating; postoperative or postpartum gas retention, postoperative delay in the resumption of intestinal motility; paralytic intestinal obstruction [10]. Many data confirm the effectiveness and high safety profile of topical dexpanthenol for dermatological diseases and various injuries of the skin, such as abrasions on the skin, minor injuries, chronic trophic ulcers, pressure ulcers, anal fissures, during skin transplantation, burns, diaper dermatitis, and for the prevention and treatment of breast cracks or skin irritation reactions. Recent evidence supports the efficacy of dexpanthenol in experimental models of skin lesions, with significant improvement and acceleration of wound healing observed [11, 12]. It has been found that, similar to the positive effect on skin regeneration, topical application of dexpanthenol is effective for the treatment or prevention of skin irritation syndrome [13]. In general, the presence of wound healing activity in combination with the high safety of dexapanthenol (LD50 in mice orally 15000 mg / kg [14]) seems to be an important advantage when using this substance orally as an antiulcer agent. The protective effect of dexpanthenol in colitis caused by acetic acid in rats is known; it has been shown that treatment with dexpanthenol provides biochemical and histopathological improvements, exerting an antioxidant effect in colitis [15]. It is known that dexpanthenol in peripheral tissues is oxidized to pantothenic acid. It is known that pantothenic acid and its derivatives increase the levels of glutathione (GSH) and coenzyme A (CoA) and enhance the synthesis of ATP, which plays an important role in the protection of cells from oxidative stress and inflammatory response [16-19]. However, at present in the Russian Federation there are no medicinal preparations of dexapanthenol for oral administration, dexpanthenol is applied only topically externally in the form of creams, ointments, sprays [7], while there is no information about its proven antiulcer activity, which characterizes the scientific novelty of the proposed invention.

В качестве гелеобразующей основы в настоящем изобретении предлагается использование природного полисахарида хитозана. Хитозан (CAS: 9012-76-4) - деацетилированное производное хитина, представляющее собой полимер, состоящий из N-ацетил-2-амино-2-дезокси-D-глюкопиранозы, связанной 1-4- гликозидными связями [20]. Известно, что хитозан является нетоксичным, биосовместимым ингредиентом, при пероральном применении мышам LD50 превышает 16 г/кг, что классифицируется как нетоксичное вещество [21]. В дополнение к тому что, хитозан считается вспомогательным веществом гелеобразователем, в ряде исследований российских и зарубежных ученых доказаны его различные биологические свойства, такие как противовоспалительное, ранозаживляющее, антибактериальное, иммуностимулирующее, гемостатическое и др. [22-26], которые позволяют считать хитозан перспективным активным ингредиентом для разработки новых лекарственных препаратов для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта. При изучении антибактериального действия хитозана и его производных на Helicobacter pylori in vitro показано, что хитозан и его производные обладают активностью против H.pylori. На антибактериальную активность влияют многие факторы, так антибактериальная активность хитозанов возрастает с уменьшением значения рН от рН 6 до рН 4. При степени деацетилирования между 70% (DD 70) для хитозана, 88,5% степени деацетилирования (DD 88,5) хитозана и карбоксиметилхитозана (Р<0,05-0,01) степень бактериостаза варьировалась от высокой до низкой. Структура, химическая модификация и молекулярный вес хитозана также влияют на антибактериальную активность [27]. Использованный в настоящем изобретении хитозан имеет степень деацетилирования 80% образует гель с степенью рН близкой к 5,26, что так же может являться важным компонентом механизмов фармакотерапевтической эффективности хитозана при лечении язв, ассоциированных с Helicobacter pylori.As a gelling base, the present invention proposes the use of a natural polysaccharide chitosan. Chitosan (CAS: 9012-76-4) is a deacetylated chitin derivative, which is a polymer consisting of N-acetyl-2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose linked by 1-4-glycosidic bonds [20]. It is known that chitosan is a non-toxic, biocompatible ingredient; when orally administered to mice, the LD50 exceeds 16 g / kg, which is classified as a non-toxic substance [21]. In addition to the fact that chitosan is considered an auxiliary gelling agent, a number of studies by Russian and foreign scientists have proven its various biological properties, such as anti-inflammatory, wound healing, antibacterial, immunostimulating, hemostatic, etc. [22-26], which make chitosan a promising one. an active ingredient for the development of new drugs for the treatment of diseases of the gastrointestinal tract. When studying the antibacterial effect of chitosan and its derivatives on Helicobacter pylori in vitro, it was shown that chitosan and its derivatives are active against H. pylori. The antibacterial activity is influenced by many factors, so the antibacterial activity of chitosans increases with a decrease in the pH value from pH 6 to pH 4. With a degree of deacetylation between 70% (DD 70) for chitosan, 88.5% of the degree of deacetylation (DD 88.5) of chitosan and carboxymethylchitosan (P <0.05-0.01), the degree of bacteriostasis varied from high to low. The structure, chemical modification, and molecular weight of chitosan also affect the antibacterial activity [27]. Chitosan used in the present invention has a degree of deacetylation of 80% and forms a gel with a pH close to 5.26, which can also be an important component of the mechanisms of the pharmacotherapeutic efficacy of chitosan in the treatment of ulcers associated with Helicobacter pylori.

В отдельных экспериментальных и клинических исследованиях доказано, что хитозан и его производные проявляют противоязвенную активность, но в данных исследованиях не указаны определенные лекарственные формы, и при этом упоминается об использовании хитозана у крыс в дозах, которые при перерасчете для человека являются очень большими и не вполне удобны для клинического применения. Так, в исследовании авторов Ito и др. [28] сравнивали эффекты хитозана с низкой молекулярной массой (LMW) (MW 25000-50000), хитозана с высокой молекулярной массой (HMW) (MW 500000-1000000) и хитина на вызванное этанолом повреждение слизистой оболочки желудка и заживление язв желудка у крыс с использованием в качестве препарата сравнения сукральфата и циметидина, суспендировали эти соединения в 1% гуммиарабике. Сукралфат в пероральных дозах 250 и 500 мг/кг предотвратил язвы на 93% и 99% соответственно. Циметидин в пероральной дозе 100 мг/кг предотвращал повреждение слизистой оболочки на 61%. LMW хитозан в пероральных дозах 250, 500 и 1000 мг/кг предотвратил повреждение слизистой оболочки желудка на 87%, 95% и 99% соответственно. HMW хитозан в пероральных дозах 250 и 500 мг/кг предотвращал повреждение слизистой оболочки на 64% и 83% соответственно.In some experimental and clinical studies, it has been proven that chitosan and its derivatives exhibit antiulcer activity, but these studies do not indicate specific dosage forms, and they mention the use of chitosan in rats in doses that, when recalculated for humans, are very large and not quite convenient for clinical use. Thus, in a study by Ito et al. [28], the effects of low molecular weight chitosan (LMW) (MW 25000-50000), high molecular weight chitosan (HMW) (MW 500000-1000000), and chitin on ethanol-induced mucosal injury were compared. gastric membranes and the healing of stomach ulcers in rats using sucralfate and cimetidine as a comparison drug, these compounds were suspended in 1% gum arabic. Sucralfate at oral doses of 250 and 500 mg / kg prevented ulcers by 93% and 99%, respectively. Cimetidine at an oral dose of 100 mg / kg prevented mucosal damage by 61%. LMW chitosan at oral doses of 250, 500 and 1000 mg / kg prevented damage to the gastric mucosa by 87%, 95% and 99%, respectively. HMW chitosan at oral doses of 250 and 500 mg / kg prevented mucosal damage by 64% and 83%, respectively.

Другое исследование касается разработки фармацевтической формы, которая максимально прилипает к слизистой оболочке и увеличивает присутствие рантидина в пораженном участке. Предложен гидрогель рантидина, содержащий полимерную смесь хитозана и гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), получали 9:1 (F1) или смесь карбоксиметилцеллюлозы (натрия) и ГПМЦ 9:1 (F2). 336 мг ранитидина HCl добавляли к каждой формуле через 0,5, 1, 2, 3 и 4 часа в разных группах. Установлено, что оставшееся количество ранитидина через 4 часа после введения мукоадгезивных гидрогелевых формул F1 и F2 составляло 55,8±6,5% и 45,4±3,5% соответственно по сравнению с 5,6±2,1% после приема порошка ранитидина. Исследование показало, что F1 показал большую защитную и терапевтическую активность, чем F2, так как F1 снизил индекс язвы до 0,10±0,10, обеспечив профилактику язв на 96,43%, в то время как F2 снижает язвенный индекс до 1,1±0,24, обеспечив профилактику язв на 60,71%. Кроме того, в обоих экспериментальных группах было выявлено значительное снижение содержания биохимических маркеров ALT, AST и ТАС по сравнению с контрольной группой. Авторы делают вывод о том, что F1 является эффективным составом мукоадгезивного гидрогеля, способным обеспечить адгезию к стенке желудка, сохранение достаточного количества препарата и увеличение его биодоступности и могут быть использованы в качестве пероральной желудочно-кишечной системы контролируемой доставки лекарственного средства, обеспечивающей улучшение его оральной биодоступности [29].Another study concerns the development of a pharmaceutical formulation that maximizes adhesion to the mucosa and increases the presence of rantidine in the affected area. The proposed hydrogel of rantidine containing a polymer mixture of chitosan and hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) was obtained 9: 1 (F1) or a mixture of carboxymethylcellulose (sodium) and HPMC 9: 1 (F2). 336 mg of ranitidine HCl was added to each formula after 0.5, 1, 2, 3 and 4 hours in different groups. It was found that the remaining amount of ranitidine 4 hours after the administration of mucoadhesive hydrogel formulas F1 and F2 was 55.8 ± 6.5% and 45.4 ± 3.5%, respectively, compared with 5.6 ± 2.1% after taking the powder. ranitidine. The study showed that F1 showed greater protective and therapeutic activity than F2, since F1 lowered the ulcer index to 0.10 ± 0.10, providing ulcer prophylaxis by 96.43%, while F2 reduced the ulcer index to 1. 1 ± 0.24, ensuring the prevention of ulcers by 60.71%. In addition, in both experimental groups, a significant decrease in the content of biochemical markers ALT, AST, and TAS was found in comparison with the control group. The authors conclude that F1 is an effective composition of a mucoadhesive hydrogel capable of providing adhesion to the stomach wall, maintaining a sufficient amount of the drug and increasing its bioavailability, and can be used as an oral gastrointestinal system for controlled drug delivery, which improves its oral bioavailability. [29].

Приведенные данные свидетельствует о высокой перспективности полисахаридов, таких как хитозан, как комплексообразователей с высокой биологической активностью. Известно, что хитозан с низкой молекулярной массой проявляет противоязвенную активность, при этом в доступной патентной и другой научно-технической литературе не обнаружено указания на то, что хитозан с высокой молекулярной массой, в виде геля, в комбинации с декспантенолом, обладает гастропротекторным действием и применяется в качестве лекарственного препарата для лечения и профилактики язвообразования на слизистой оболочке желудка.The data presented indicate the high promise of polysaccharides, such as chitosan, as complexing agents with high biological activity. It is known that chitosan with a low molecular weight exhibits antiulcer activity, while in the available patent and other scientific and technical literature, no indication was found that chitosan with a high molecular weight, in the form of a gel, in combination with dexpanthenol, has a gastroprotective effect and is used as a drug for the treatment and prevention of ulceration on the gastric mucosa.

Хитозан и декспантенол в комбинации входят в состав некоторых комбинированных изделий медицинского назначения для местного применения. «ЭверсЛайф-СП» производитель ООО «Эвтекс», салфетка противоожоговая, состав на основе хитозан-желатинового полиэлектролитного комлекса с иммобилизованными фармсубстанциями декспантенола, лидокаина и хлоргесидина, нанесенный на салфетку из нетканого полотна размером 18×13 см, применение в качестве обезболивающего, бактерицидного и ранозаживляющего средства [30]Chitosan and dexpanthenol are combined in some combination topical medical devices. "EversLife-SP" manufacturer "Evtex" LLC, anti-burn napkin, composition based on chitosan-gelatin polyelectrolyte complex with immobilized pharmaceutical substances of dexpanthenol, lidocaine and chlorhesidine, applied to a napkin made of non-woven cloth 18 × 13 cm in size, used as an anesthetic wound healing agent [30]

Известны салфетки «Гемостоп-Гель», изготовитель ФГУП Научно-производственный центр «Фармзащита» Федерального медико-биологического агентства, состав: хитозан, аминокапроновая кислота, глицерин, декспантенол, кальция хлорид, лидокаина гидрохлорид, хлоргексидина биглюконат, стерильное средство, применение в качестве перевязочного гемостатического, ранозаживляющего гидрогелевого средства [31].Known wipes "Hemostop-Gel", manufactured by the Federal State Unitary Enterprise Research and Production Center "Pharmzashchita" of the Federal Medical and Biological Agency, composition: chitosan, aminocaproic acid, glycerin, dexpanthenol, calcium chloride, lidocaine hydrochloride, chlorhexidine bigluconate, sterile dressing a hemostatic, wound-healing hydrogel agent [31].

Известна сыворотка для волос «Schwarzkopf Be Bonacure Q10 Time Restore Rejuvenating Serum - сыворотка для зрелых волос», производитель Schwarzkopf Professional, Германия, жидкость, состав: кератин, пантенол, хитозан, феноксиэтанол и другие вещества, применение для ухода за волосами [32].Known hair serum "Schwarzkopf Be Bonacure Q10 Time Restore Rejuvenating Serum - serum for mature hair", manufacturer Schwarzkopf Professional, Germany, liquid, composition: keratin, panthenol, chitosan, phenoxyethanol and other substances, use for hair care [32].

Известна стоматологическая гель-паста «Bexident Post», производитель "ISDIN", состав хитозан, хлоргексидин, алантоин, декспантенол, биоадгезивные компоненты, применение для уменьшения воспаления и защиты десны, слизистой оболочки полости рта и пародонта. Изучена активность «Bexident Post» при постинвазивном воспалении, боли и рубцевании у пациентов, подвергшихся стоматологической операции, в течение периода лечения в сравнении с бикарбонатом натрия показано, что «Bexident Post» показал лучшие результаты, чем бикарбонат натрия, в борьбе с болью и воспалением у пациентов, подвергающихся хирургическому вмешательству, обеспечив уменьшение потребления анальгетиков и способствуя лучшему рубцеванию [33].Known dental gel paste "Bexident Post", manufacturer "ISDIN", the composition of chitosan, chlorhexidine, allantoin, dexpanthenol, bioadhesive components, use to reduce inflammation and protect the gums, oral mucosa and periodontal. The activity of "Bexident Post" was studied in post-invasive inflammation, pain and scarring in patients undergoing dental surgery during the treatment period in comparison with sodium bicarbonate, it was shown that "Bexident Post" showed better results than sodium bicarbonate in the fight against pain and inflammation in patients undergoing surgery, providing a decrease in the consumption of analgesics and contributing to better scarring [33].

Известен патент, в котором описан гидрогель для наружного применения в качестве гемостатической, противоожоговой, ранозаживляющей композиции, содержащий водорастворимый гетерополимер соли хитозония в количестве от 1,0 до 10,0 мас. %, субстанцию декспантенола и/или 2-аллилоксиэтанола в количестве от 1,0 до 10,0 мас. %, иммобилизованные лекарственные субстанции аминокапроновой или транексамовой кислоты в количестве от 0,1 до 5,0 мас. % и кальция хлорида в количестве от 0,05 до 2,0 мас. %, иммобилизованные лекарственные субстанции лидокаина или анилокаина в количестве от 0,1 до 5,0 мас. % и хлоргексидина в количестве от 0,005 до 0,1 мас. % и воду. Техническим результатом указанного изобретения по мнению авторов является расширение эксплуатационных возможностей при остановке наружных капиллярных кровотечений, местного лечения поврежденной кожи, незаживающих ран и локальных ожогов [34].Known patent, which describes a hydrogel for external use as a hemostatic, anti-burn, wound healing composition containing a water-soluble heteropolymer of chitosonium salt in an amount of 1.0 to 10.0 wt. %, the substance of dexpanthenol and / or 2-allyloxyethanol in an amount from 1.0 to 10.0 wt. %, immobilized medicinal substances of aminocaproic or tranexamic acid in an amount from 0.1 to 5.0 wt. % and calcium chloride in an amount from 0.05 to 2.0 wt. %, immobilized medicinal substances of lidocaine or anilocaine in an amount from 0.1 to 5.0 wt. % and chlorhexidine in an amount from 0.005 to 0.1 wt. % and water. The technical result of this invention, according to the authors, is the expansion of operational capabilities when stopping external capillary bleeding, local treatment of damaged skin, non-healing wounds and local burns [34].

В международной заявке US 2008/0214619 А1 [35] предложено совместное применение препаратов группы ИЛИ и холинергических агонистов для индуцирования быстрого начала действия ИПП, увеличения продолжительности эффективности ИПП и для оптимизации клинической эффективности ИПП, которые могут вводиться в любое время дня и ночи без еды или натощак, на пустой желудок, по мере необходимости или по требованию. ИПП и холинэргический агонист могут вводиться вместе в виде одной разовой дозы в виде жидкости или твердого вещества или вводиться раздельно в виде жидкости или твердого вещества или их комбинации. В качестве холиноэргических агонистов могут быть использованы карбахол, ацеклидин, пилокарпин, ацетилхолин, мускарин, физостигмин, прозерин, пиридостигмин, галантамин, никотин, а так же декспантенол и другие вещества. Авторы указанного патента считают, что предлагаемые способы увеличат продолжительность эффективности ИПП по меньшей мере в 5 раз по сравнению с традиционной эффективностью ИПП, упростят традиционный непрерывный режим ИПП и улучшат комплаентность пациентов [35].In the international application US 2008/0214619 A1 [35] proposed the combined use of drugs of the OR group and cholinergic agonists to induce a rapid onset of PPI action, increase the duration of PPI effectiveness and to optimize the clinical efficacy of PPIs, which can be administered at any time of the day or night without food or on an empty stomach, on an empty stomach, as needed or on demand. The PPI and the cholinergic agonist can be administered together as a single dose as a liquid or solid, or administered separately as a liquid or solid, or a combination thereof. Carbachol, aceclidine, pilocarpine, acetylcholine, muscarine, physostigmine, proserin, pyridostigmine, galantamine, nicotine, as well as dexpanthenol and other substances can be used as cholinoergic agonists. The authors of this patent believe that the proposed methods will increase the duration of PPI effectiveness by at least 5 times compared to traditional PPI effectiveness, simplify the traditional continuous PPI regimen and improve patient compliance [35].

Таким образом, по данным отдельных исследований известна противоязвенная активность хитозана с низкой молекулярной массой и ранозаживляющая активность декспантенола при наружном применении, однако до настоящего времени в России и других странах мира не зарегистрирован лекарственный препарат содержащий хитозан в комбинации с декспантенолом для лечения язв слизистой оболочки желудка, кроме этого применение данной комбинации в лекарственной форме гель для приема внутрь так же является новым, ранее не известным. Известны многокомпонентные композиции различного состава и назначения, содержащие хитозан и декспантенол. Однако, комбинация в форме геля, содержащая хитозан с декспантенолом, имеющая состав хитозан 1 г, декспантенол 0,437 г, ледяная уксусная кислота 0,25 мл, вода дистиллированная до 100 мл, предназначенная для приема внутрь для профилактики язвообразования ранее не известна, что характеризует научную новизну и изобретательский уровень предлагаемого изобретения.Thus, according to the data of individual studies, the antiulcer activity of chitosan with a low molecular weight and the wound-healing activity of dexpanthenol when used externally are known, however, until now, a drug containing chitosan in combination with dexpanthenol for the treatment of ulcers of the gastric mucosa has not been registered in Russia and other countries of the world. in addition, the use of this combination in a dosage form for oral administration is also new, previously unknown. Known multicomponent compositions of various compositions and purposes, containing chitosan and dexpanthenol. However, the combination in the form of a gel containing chitosan with dexpanthenol, having the composition chitosan 1 g, dexpanthenol 0.437 g, glacial acetic acid 0.25 ml, distilled water to 100 ml, intended for oral administration for the prevention of ulceration is not previously known, which characterizes the scientific novelty and inventive step of the invention.

Приведенные данные послужили обоснованием для разработки оптимальной лекарственной формы геля, содержащего хитозан с декспантенолом и изучения его противоязвенных свойств.The data presented served as a rationale for the development of the optimal dosage form of a gel containing chitosan with dexpanthenol and the study of its antiulcer properties.

Задача настоящего изобретения - расширение арсенала природных средств, обладающих гастропротекторным действием и способных предотвращать ульцерогенное воздействие на слизистую оболочку желудка путем создания на ее поверхности защитного слоя.The objective of the present invention is to expand the arsenal of natural remedies that have a gastroprotective effect and are able to prevent ulcerogenic effects on the gastric mucosa by creating a protective layer on its surface.

Технический результат настоящего изобретения состоит в разработке способа профилактики язвообразования на слизистой оболочке желудка, обеспечивающего при пероральном приеме прозрачного, бесцветного, гомогенного, стабильного при хранении при комнатной температуре, обладающего гастропротекторным действием и способного предотвращать ульцерогенное воздействие на слизистую оболочку желудка, содержащего высокомолекулярный хитозан и декспантенол, геля, в дозе 0,16 мл/100 г массы тела за час до введения ульцерогенного агента диклофенака натрия в дозе 50 мг/кг, обеспечивать снижение количества язв на 15,0%, площади язв на 62,9% и проявляющего противоязвенную активность (отношение индекса Паулса контрольной группы к индексу Паулса опытной группы), равную 2,69.The technical result of the present invention is to develop a method for the prevention of ulceration on the gastric mucosa, which, when taken orally, provides a transparent, colorless, homogeneous, stable when stored at room temperature, has a gastroprotective effect and is able to prevent ulcerogenic effects on the gastric mucosa containing high molecular weight chitosan and dexpanthenol , gel, at a dose of 0.16 ml / 100 g of body weight one hour before the administration of the ulcerogenic agent diclofenac sodium at a dose of 50 mg / kg, to ensure a decrease in the number of ulcers by 15.0%, the area of ulcers by 62.9% and exhibiting antiulcer activity (the ratio of the Pauls index of the control group to the Pauls index of the experimental group), equal to 2.69.

Включение декспантенола в состав геля, содержащего хитозан, обеспечивает дополнительное протективное влияние на патогенез язвообразования за счет защиты от окислительного стресса и снижения интенсивности воспаления [16, 17, 18, 19].The inclusion of dexpanthenol in the gel containing chitosan provides an additional protective effect on the pathogenesis of ulceration by protecting against oxidative stress and reducing the intensity of inflammation [16, 17, 18, 19].

Технический результат достигается тем, что в способе профилактики язвообразования на слизистой оболочке желудка, включающем пероральное применение гомогенного геля, содержащего хитозан, согласно изобретению используют гель в дозе 0,16 мл/100 г массы тела однократно за 1 ч до воздействия ульцерогенного фактора диклофенака натрия в дозе 50 мг/кг, при этом 100 мл геля включает 1 г хитозана высокомолекулярного с молекулярной массой 500-700 кДа и со степенью деацетилирования 80%, 0,437 г декспантенола, 0,25 мл ледяной уксусной кислоты и воду до 100 мл. На фиг. 1 представлен рисунок 1 - ИК-спектры хитозана, декспантенола и их смеси (хд).The technical result is achieved by the fact that in the method for the prevention of ulceration on the gastric mucosa, including the oral administration of a homogeneous gel containing chitosan, according to the invention, a gel is used at a dose of 0.16 ml / 100 g of body weight once 1 hour before exposure to the ulcerogenic factor diclofenac sodium in dose of 50 mg / kg, while 100 ml of gel includes 1 g of high molecular weight chitosan with a molecular weight of 500-700 kDa and a degree of deacetylation of 80%, 0.437 g of dexpanthenol, 0.25 ml of glacial acetic acid and water up to 100 ml. FIG. 1 shows Figure 1 - IR spectra of chitosan, dexpanthenol and their mixture (xd).

На фиг. 2 приведена таблица 1 - Результаты доклинических исследований по оценке противоязвенной активности геля хитозана с декспантенолом, где: *** - Р<0,001, * - Р<0,05 - достоверность различий при сравнении показателей в опытных группах с контролем.FIG. Table 2 shows table 1 - Results of preclinical studies evaluating the antiulcer activity of chitosan gel with dexpanthenol, where: *** - P <0.001, * - P <0.05 - reliability of differences when comparing indicators in experimental groups with control.

На фиг. 3. приведен рисунок 2 - Результаты гистологических исследований по оценке противоязвенной активности геля хитозана с декспантенолом, где: 3А) - контрольная группа (язвообразование без лечения), 3Б) - группа гель хитозан с декспантенолом.FIG. 3. Figure 2 is shown - Results of histological studies to assess the antiulcer activity of chitosan gel with dexpanthenol, where: 3A) - control group (ulceration without treatment), 3B) - group chitosan gel with dexpanthenol.

Пример 1.Example 1.

Фармацевтическая разработка состава лекарственной формы гель хитозана с декспантеноломPharmaceutical development of the composition of the dosage form chitosan gel with dexpanthenol

Разработан и предложен гель для приема внутрь, содержащий хитозан высокомолекулярный с молекулярной массой 500-700кДа и со степенью деацетилирования 80%, уксусную кислоту, декспантенол и воду.A gel for oral administration has been developed and proposed, containing high molecular weight chitosan with a molecular weight of 500-700 kDa and a degree of deacetylation of 80%, acetic acid, dexpanthenol and water.

Для добавления в состав геля была выбрана суточная терапевтическая доза декспантенола для взрослых для приема внутрь - 500 мг. Согласно расчетам, добавлено 0,437% декспантенола с уксусной кислотой до добавления хитозана, однако это препятствует полному растворению хитозана, поэтому на следующем этапе исследований сначала приготовлен хитозановый гель и затем добавлен декспантенол, что обеспечило хорошее растворение при перемешивании.For addition to the gel, a daily therapeutic dose of dexpanthenol for adults for oral administration was chosen - 500 mg. According to calculations, 0.437% of dexpanthenol with acetic acid was added before the addition of chitosan, however, this prevents the complete dissolution of chitosan, therefore, at the next stage of research, chitosan gel was first prepared and then dexpanthenol was added, which ensured good dissolution with stirring.

Предлагаемый гель хитозана с декспантенолом имеет следующий состав:The proposed chitosan gel with dexpanthenol has the following composition:

хитозан высокомолекулярный с молекулярной массой 500-700 кДа иhigh molecular weight chitosan with a molecular weight of 500-700 kDa and

со степенью деацетилирования 80% 1 гwith a degree of deacetylation of 80% 1 g

декспантенол 0,437 гdexpanthenol 0.437 g

ледяная уксусная кислота 0,25 млglacial acetic acid 0.25 ml

вода дистиллированная до 100 млdistilled water up to 100 ml

По внешнему виду гель являлся прозрачным, бесцветным, без примесей и без твердых инородных включений, стабильный при хранении при комнатной температуре в течение 6 месяцев с рН 5,26±0.004.In appearance, the gel was transparent, colorless, without impurities and without solid foreign inclusions, stable when stored at room temperature for 6 months with a pH of 5.26 ± 0.004.

Физико-химический анализ совместимости компонентов состава геля хитозана с декспантенолом с использованием метода ИК-спектроскопииPhysicochemical analysis of the compatibility of the components of the chitosan gel composition with dexpanthenol using the method of IR spectroscopy

Изучен ИК-спектр смеси хитозана и декспантенола. Результаты ИК-спектроскопии представлены на рисунке (Фиг. 1). Согласно ИК-спектрам хитозана, декспантенола и их смеси установлено, что характеристические полосы поглощения, отвечающие валентным колебаниям первичной аминогруппы в области 3400-3300 см^-1 в молекуле хитозана, гидроксильной группы в области 3550-3200 см^-1 и в области 1680 см^-1, отвечающие валентным колебанием связи карбонила в составе карбамидной группы в молекуле декспантенола, присутствуют в их смеси, а отсутствие новых полос поглощения свидетельствует, что указанные группы не участвуют в ковалентном связывании, таким образом компоненты совместимы.The IR spectrum of a mixture of chitosan and dexpanthenol was studied. The results of IR spectroscopy are presented in the figure (Fig. 1). According to the IR spectra of chitosan, dexpanthenol and their mixtures, it was found that the characteristic absorption bands corresponding to stretching vibrations of the primary amino group in the region of 3400-3300 cm ^-1 in the chitosan molecule, the hydroxyl group in the region of 3550-3200 cm ^-1 and in the region of 1680 cm ^{- 1} , corresponding to the stretching vibration of the carbonyl bond in the composition of the carbamide group in the dexpanthenol molecule, are present in their mixture, and the absence of new absorption bands indicates that these groups do not participate in covalent bonding, thus the components are compatible.

Результаты доклинических исследований по оценке противоязвенной активности геля хитозана с декспантеноломResults of preclinical studies evaluating the antiulcer activity of chitosan gel with dexpanthenol

Исследования по оценке противоязвенной активности предлагаемого геля, содержащего хитозан с декспантенолом, проведены на 50 белых аутбредных крысах самцах массой тела 220-280 г.Studies assessing the antiulcer activity of the proposed gel containing chitosan with dexpanthenol were carried out on 50 white outbred male rats weighing 220-280 g.

В качестве ульцерогенного агента для моделирования язв на слизистой оболочке желудка использовали диклофенак натрия в виде официального 2,5% раствора (25 мг/мл), вводили однократного перорально в известной по литературным данным «ульцерогенной дозе» составляющей 50 мг/кг, что эквивалентно объему 0,2 мл/100 г массы тела животного.As an ulcerogenic agent for modeling ulcers on the gastric mucosa, diclofenac sodium was used in the form of an official 2.5% solution (25 mg / ml), a single dose was administered orally at a known "ulcerogenic dose" of 50 mg / kg, which is equivalent to the volume 0.2 ml / 100 g of animal body weight.

Опытным группам животных однократно перорально через желудочный зонд вводили изучаемые объекты: гель, содержащий хитозан с декспантенолом в 3-х различных дозах, контрольной группе животных вводили препарат сравнения, относящийся к антацидам - алгельдрат (лекарственный препарат Маалокс). Гель, содержащий хитозан с декспантенолом вводили в дозах 0,08, 0,16 и 0,24 мл/100 г массы тела животного однократно перорально за 1 ч до воздействия ульцерогенного фактора. Маалокс вводили в дозе 0,12 мл/100 г массы тела животного однократно перорально за 1 ч до введения ульцерогенного агента. Интактной группе здоровых животных никакие препараты не вводили, осуществляли эвтаназию одновременно с животными контрольной и опытных групп.Experimental groups of animals were injected once orally through a gastric tube with the studied objects: a gel containing chitosan with dexpanthenol in 3 different doses, the control group of animals was injected with a comparison drug related to antacids - algeldrat (drug Maalox). A gel containing chitosan with dexpanthenol was administered in doses of 0.08, 0.16, and 0.24 ml / 100 g of animal body weight once orally 1 hour before exposure to the ulcerogenic factor. Maalox was administered at a dose of 0.12 ml / 100 g of animal body weight once orally 1 hour before the administration of the ulcerogenic agent. The intact group of healthy animals was not injected with any drugs; euthanasia was carried out simultaneously with the animals of the control and experimental groups.

Через 3 ч. после введения диклофенака натрия всех животных контрольной, интактной и опытных групп умерщвляли передозировкой хлороформного наркоза и производили патологоанатомические исследования, обязательным элементом которых являлось извлечение желудков для осмотра состояния слизистой оболочки и проведения измерений. Степень поражения желудка оценивали путем подсчета количества и площади язвенных дефектов на слизистой оболочке желудка животных и выражали в виде индекса Паулса (ИП) исходя из площади язв по известной формуле:3 hours after the administration of sodium diclofenac, all animals of the control, intact and experimental groups were sacrificed by an overdose of chloroform anesthesia and postmortem examinations were performed, an obligatory element of which was the removal of stomachs for examination of the state of the mucous membrane and measurements. The degree of gastric lesion was assessed by calculating the number and area of ulcerative defects on the gastric mucosa of animals and expressed as the Pauls index (PI) based on the area of ulcers according to the well-known formula:

где IP_S - Индекс Паулса по критерию площадь язв, S - суммарная площадь язв в среднем из расчета на одно животное, мм², F - процентное количество животных с язвами в группе, %.where IP _S is the Pauls index according to the criterion of the area of ulcers, S is the total area of ulcers on average per animal, mm ² , F is the percentage of animals with ulcers in the group,%.

На основании полученных значений Индекса Паулса в контрольной и опытной группах определяли Противоязвенную активность по формуле:Based on the obtained values of the Pauls Index in the control and experimental groups, the antiulcer activity was determined according to the formula:

где AU - Противоязвенная активность изучаемого препарата, Ip_k - Индекс Паулса в контрольной группе, IP_e - Индекс Паулса в опытной группе.where AU is the antiulcer activity of the studied drug, Ip _k is the Pauls index in the control group, IP _e is the Pauls index in the experimental group.

Противоязвенную активность (ПА) определяли как отношение ИП контрольной группы к ИП опытной группы.Antiulcer activity (PA) was defined as the ratio of PIs in the control group to PIs in the experimental group.

Результаты исследования представлены в таблице (Фиг. 2).The results of the study are presented in the table (Fig. 2).

Установлено, что препарат сравнения маалокс в дозе 0,12 мл/100 г массы тела животного уменьшал количество язв 11,8% и площадь язв 28,1%), проявляя расчетную величину противоязвенной активности 1,33.It was found that the reference drug Maalox at a dose of 0.12 ml / 100 g of animal body weight reduced the number of ulcers by 11.8% and the area of ulcers by 28.1%), showing a calculated value of antiulcer activity of 1.33.

Гель, содержащий хитозан и декспантенол в наименьшей из испытанных доз 0,08 мл/100 г массы тела, обеспечил уменьшение количества язв на 9,6%, площади язв по сравнению с контролем на 42,9%, расчетное значение противоязвенной активности составило 1,75, что характеризует наличие умеренной противоязвенной активности. Важно, что противоязвенная активность геля хитозана с декспантенолом в наименьшей дозе 0,08 мл/100 г массы тела превышает эффективность маалокса в испытанной средней терапевтической дозе при однократном пероральном применении. В средней из испытанных доз 0,16 мл/100 г противоязвенная активность геля хитозана с декспантенолом оказалась максимально выраженной и составила 2,69, уменьшение количества язв составило 15,0%, площади язв 62,9%, что свидетельствует о высокой противоязвенной активности. Для наибольшей из испытанных доз 0,24 мл/100 г массы тела животного противоязвенная активность составила 1,7, уменьшение количества язв составило 13,7%, площади язв 41,6%, что так же, как и для низкой дозы характеризует наличие умеренной противоязвенной активности.The gel containing chitosan and dexpanthenol in the lowest of the tested doses of 0.08 ml / 100 g of body weight provided a decrease in the number of ulcers by 9.6%, the area of ulcers compared with the control by 42.9%, the calculated value of antiulcer activity was 1, 75, which characterizes the presence of moderate antiulcer activity. It is important that the antiulcer activity of chitosan gel with dexpanthenol in the lowest dose of 0.08 ml / 100 g of body weight exceeds the effectiveness of Maalox in the tested average therapeutic dose with a single oral administration. In the average of the tested doses of 0.16 ml / 100 g, the antiulcer activity of chitosan gel with dexpanthenol was most pronounced and amounted to 2.69, the decrease in the number of ulcers was 15.0%, the area of ulcers was 62.9%, which indicates a high antiulcer activity. For the highest of the tested doses of 0.24 ml / 100 g of animal body weight, the antiulcer activity was 1.7, the decrease in the number of ulcers was 13.7%, the area of ulcers was 41.6%, which, as for the low dose, characterizes the presence of moderate antiulcer activity.

Результаты гистологических исследований представлены на рисунках (Фиг. 3).The results of histological studies are presented in the figures (Fig. 3).

На гистологических срезах слизистой оболочки желудка здоровых животных интактной группы нормальная слизистая на всем протяжении, единичные фигуры митоза и единичные клетки в апоптозе.On histological sections of the gastric mucosa of healthy animals of the intact group, normal mucosa throughout, single figures of mitosis and single cells in apoptosis.

В контрольной группе животных на фоне повреждающего воздействия диклофенака натрия у всех животных на протяжении гистологических срезов множественные язвы, от 3 до 9 протяженных плоских язв до 1/2 толщины слизистой, а также единичные глубокие язвы до 2/3 толщины слизистой. Увеличенное количество слизи на поверхности слизистой оболочки, единичные митозы в неповрежденной слизистой, митозы в зоне деструкции отсутствуют, кариопикноз или некроз с лизисом в зоне деструкции, выявлены лимфоциты, эозинофилы, нейтрофилы. Элементы слизистой в зонах деструкции в состоянии некробиоза, гематин. В перифокальной зоне отек, единичные лимфоциты. В целом выявлены гисто-морфологические признаки выраженного язвообразования и воспалительного процесса на слизистой оболочке желудка.In the control group of animals, against the background of the damaging effect of sodium diclofenac, all animals had multiple ulcers throughout histological sections, from 3 to 9 extended flat ulcers up to 1/2 of the thickness of the mucous membrane, as well as single deep ulcers up to 2/3 of the thickness of the mucosa. An increased amount of mucus on the surface of the mucous membrane, single mitoses in the intact mucosa, there are no mitoses in the destruction zone, karyopycnosis or necrosis with lysis in the destruction zone, lymphocytes, eosinophils, and neutrophils have been identified. Elements of the mucous membrane in the destruction zones in a state of necrobiosis, hematin. In the perifocal zone, edema, single lymphocytes. In general, histo-morphological signs of pronounced ulceration and inflammation on the gastric mucosa were revealed.

В опытной группе на фоне применения геля, содержащего хитозан с декспантенолом на протяжении гистологических срезов выявлены от 2 до 6 плоских и кратерообразных язв от 1/3 до 1/2 толщины слизистой, либо 1-2 точечные эрозии до 1/3 толщины слизистой с гематином или единичные точечные эрозия в пределах покровно-ямочного эпителия. Зоны деструкции с гематином, некробиотическими изменениями, в окружении язв увеличено количество лимфоцитов и нейтрофилов, либо увеличено количество эозинофилов с примесью нейтрофилов. В эрозиях элементы слизистой в состоянии некробиоза, гематин. Митозы отсутствуют, вокруг язвенного детрита незначительно увеличено количество лимфоцитов. Собственная пластинка с рыхлыми очаговыми смешанными воспалительными инфильтратами. Стенка желудка на большем протяжении с умеренной смешанной воспалительной инфильтрацией, обычного вида либо у части животных отек слизистой оболочки, гиперпродукция слизи. В целом, выявлено значительное снижение интенсивности язвообразования, признаки умеренного снижения интенсивности воспаления и тенденция к активизации процессов регенерации.In the experimental group, against the background of the application of a gel containing chitosan with dexpanthenol during histological sections, from 2 to 6 flat and crater-like ulcers from 1/3 to 1/2 of the thickness of the mucous membrane, or 1-2 point erosions up to 1/3 of the thickness of the mucous membrane with hematin were revealed. or single point erosion within the integumentary fossa epithelium. Destruction zones with hematin, necrobiotic changes, surrounded by ulcers, the number of lymphocytes and neutrophils is increased, or the number of eosinophils with an admixture of neutrophils is increased. In erosions, elements of the mucous membrane in a state of necrobiosis, hematin. Mitoses are absent, the number of lymphocytes is slightly increased around ulcerative detritus. Own plate with loose focal mixed inflammatory infiltrates. The wall of the stomach over a greater extent with moderate mixed inflammatory infiltration, of the usual appearance or in some animals, edema of the mucous membrane, hyperproduction of mucus. In general, a significant decrease in the intensity of ulceration, signs of a moderate decrease in the intensity of inflammation and a tendency towards activation of regeneration processes were revealed.

Таким образом, в доклинических исследованиях доказано, что предлагаемый гель, содержащий хитозан 1 г, декспантенол 0,437 г, ледяную уксусную кислоту 0,25 мл и воду до 100 мл с рН 5,26 в оптимальной дозе 0,16 мл/100 г массы тела при однократном пероральном применении за 1 ч до повреждающего воздействия диклофенак натрия в дозе 50 мг/кг оказывает выраженное достоверное дозозависимое противоязвенное действие, значительно превышающее эффективность известного препарата сравнения маалокс.Thus, in preclinical studies it was proved that the proposed gel containing chitosan 1 g, dexpanthenol 0.437 g, glacial acetic acid 0.25 ml and water up to 100 ml with a pH of 5.26 at an optimal dose of 0.16 ml / 100 g of body weight with a single oral administration, 1 hour before the damaging effect, diclofenac sodium at a dose of 50 mg / kg has a pronounced reliable dose-dependent antiulcer effect, significantly exceeding the effectiveness of the known reference drug Maalox.

Список литературы:Bibliography:

1. Janos F., С. Robin Ganellin. Analogue-based Drug Discovery. - Weinheim: WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. - 2006. - 445 p.1. Janos F., C. Robin Ganellin. Analogue-based Drug Discovery. - Weinheim: WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. - 2006 .-- 445 p.

2. Патент German № DE 2734070 A1. «Aminoalkylfuranderivate, process for their production and these compounds containing drug». Barry John Price [et al.]. 09.02.1978.2. German patent No. DE 2734070 A1. "Aminoalkylfuranderivate, process for their production and these compounds containing drug." Barry John Price [et al.]. 02/09/1978.

3. Патент USA №20070071814. «Vaginal tablets comprising misoprostol and methods of making and using the same». Salah Ahmed [et al.]. 29.03.2007.3. USA patent No. 20070071814. "Vaginal tablets consisting of misoprostol and methods of making and using the same." Salah Ahmed [et al.]. March 29, 2007.

4. Патент USA №3070623 A. «Pharmacological compounds». Gottfried Siegfried [et al.]. 25.12.1962.4. USA patent No. 3070623 A. "Pharmacological compounds". Gottfried Siegfried [et al.]. 12/25/1962.

5. Патент на изобретение РФ №2014074 С1. «Холинолитическое средство». Гмиро В.Е., Гавровская Л.К., Харчевникова Е.Н. [и др.] Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 30.12.1987 г.5. Patent for invention of the Russian Federation №2014074 C1. "Anticholinergic agent". Gmiro V.E., Gavrovskaya L.K., Kharchevnikova E.N. [and others] Registered in the State Register of Inventions of the Russian Federation on December 30, 1987

6. Патент USA № US 4990610 A. «Method for preparing high potency sucralfates Nick V. L., Moo K. P., Yousry S. 05.02.1991.6. USA patent No. US 4990610 A. “Method for preparing high potency sucralfates Nick V. L., Moo K. P., Yousry S. 05.02.1991.

7. Машковский М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - Т. 1. - 1216 с.7. Mashkovsky M.D. Medicines / M.D. Mashkovsky. - 16th ed., Revised, revised. and add. - M .: Novaya Volna, 2012 .-- T. 1. - 1216 p.

8. Анурова М.Н. Разработка состава и технологии перорального пролонгированного геля нимесулида / М.Н. Анурова, Е.О. Бахрушина, Н.Б. Демина // Фармация. - 2016. - №6. - С. 30-34.8. Anurova M.N. Development of the composition and technology of oral prolonged-release nimesulide gel / M.N. Anurova, E.O. Bakhrushina, N.B. Demina // Pharmacy. - 2016. - No. 6. - S. 30-34.

9. Satyanarayana D.A. Gels and jellies as a dosage form for dysphagia patients: A Review / D.A. Satyanarayana, P.K. Kulkarni, H.G. Shivakumar // Current Drug Therapy. - 2011. - №6. - P. 79-86.9. Satyanarayana D.A. Gels and jellies as a dosage form for dysphagia patients: A Review / D.A. Satyanarayana, P.K. Kulkarni, H.G. Shivakumar // Current Drug Therapy. - 2011. - No. 6. - P. 79-86.

10. Drug Facts and Comparisons / edited by K.M. Novak. - Wolters Kluwer Health. St. Louis, Missouri, 2008. - P. 1767.10. Drug Facts and Comparisons / edited by K.M. Novak. - Wolters Kluwer Health. St. Louis, Missouri, 2008. P. 1767.

11. Pugliese P.T. Efficacy of dexpanthenol in wound healing: double-blind assessment of excised wound tissue by ultrasound and histologic examination [French] /P.T. Pugliese, J.C. Farina, Y. Chautems //NouvDermatol. - 1995. - №14. - P. 130-138.11. Pugliese P.T. Efficacy of dexpanthenol in wound healing: double-blind assessment of excised wound tissue by ultrasound and histologic examination [French] / P.T. Pugliese, J.C. Farina, Y. Chautems // Nouv Dermatol. - 1995. - No. 14. - P. 130-138.

12. Presto S. Stimulation of epidermal regeneration by 5% dexpanthenol: results of a placebo-controlled double-blind study / S. Presto, A. Wehmeyer, A.W. Filbry, [et al.] // H& G Zeitschrift fur Hautkrankheiten. - 2001. - 76(2). - P. 86-90.12. Presto S. Stimulation of epidermal regeneration by 5% dexpanthenol: results of a placebo-controlled double-blind study / S. Presto, A. Wehmeyer, A.W. Filbry, [et al.] // H & G Zeitschrift fur Hautkrankheiten. - 2001 .-- 76 (2). - P. 86-90.

13. Bielfeldt S. Efficacy of a new hand care system (cleansing oil and cream) in a model of irritation and in atopic hand eczema [in German]/ S. Bielfeldt, A. Wehmeyer, F. Rippke, [et al.] // Derm Beruf Umwelt. - 1998. - 46. - P. 159-165.13. Bielfeldt S. Efficacy of a new hand care system (cleansing oil and cream) in a model of irritation and in atopic hand eczema [in German] / S. Bielfeldt, A. Wehmeyer, F. Rippke, [et al.] // Derm Beruf Umwelt. - 1998. - 46. - P. 159-165.

14. Jakob H.M. Information und Beratung "Dexpanthenol" / H.M. Jakob, H.P.T. Ammon, E. Mutschler, [et al.] // Dtsch Apoth Ztg. - 1995. - 135. - P. 2102-2104.14. Jakob H.M. Information und Beratung "Dexpanthenol" / H.M. Jakob, H.P.T. Ammon, E. Mutschler, [et al.] // Dtsch Apoth Ztg. - 1995. - 135. - P. 2102-2104.

15. Cagin Y.F. Effects of dexpanthenol on acetic acid-induced colitis in rats / Y.F. Cagin, H. Parlakpinar, N. Vardi, [et. al.] // Experimental and Therapeutic Medicine. - 2016. - 12(5). - P. 2958-2964.15. Cagin Y.F. Effects of dexpanthenol on acetic acid-induced colitis in rats / Y.F. Cagin, H. Parlakpinar, N. Vardi, [et. al.] // Experimental and Therapeutic Medicine. - 2016. - 12 (5). - P. 2958-2964.

16. Cagin Y.F. Beneficial effects of dexpanthenol on mesenteric ischemia and reperfusion injury in experimental rat model / Y.F. Cagin, Y. Atayan, N. Sahin, [et. al.] // Free Radic Res.2016. - 50. P. 354-365.16. Cagin Y.F. Beneficial effects of dexpanthenol on mesenteric ischemia and reperfusion injury in experimental rat model / Y.F. Cagin, Y. Atayan, N. Sahin, [et. al.] // Free Radic Res. 2016. - 50. P. 354-365.

17. Ermis H. Protective effect of dexpanthenol on bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats / H. Ermis, H. Parlakpinar, G. Gulbas [et. al.] // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. - 2013. - 386. - P. 1103-1110.17. Ermis H. Protective effect of dexpanthenol on bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats / H. Ermis, H. Parlakpinar, G. Gulbas [et. al.] // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. - 2013. - 386. - P. 1103-1110.

18. Li-Mei W. Anti-inflammatory and Anti-oxidative Effects of Dexpanthenol on Lipopolysaccharide Induced Acute Lung Injury in Mice / W. Li-Mei, T. Jie, W. Shan-He [et. al.] // Inflammation. - 2016. - 39. - P. 1757-1763.18. Li-Mei W. Anti-inflammatory and Anti-oxidative Effects of Dexpanthenol on Lipopolysaccharide Induced Acute Lung Injury in Mice / W. Li-Mei, T. Jie, W. Shan-He [et. al.] // Inflammation. - 2016. - 39. - P. 1757-1763.

19. Uysal H.B. Protective effects of dexpanthenol against acetaminophen-induced hepatorenal damage / H.B. Uysal, B. Dagli, M. Yilmaz [et. al.] // Biomed Res. - 2017. - 28. - P. 740-749.19. Uysal H.B. Protective effects of dexpanthenol against acetaminophen-induced hepatorenal damage / H.B. Uysal, B. Dagli, M. Yilmaz [et. al.] // Biomed Res. - 2017. - 28. - P. 740-749.

20. Хитин и хитозан: получение, свойства и применение / Скрябина К.Г., Вихоревой Г.А., Варламова В.П. - Москва: Наука, 2002. - С. 368.20. Chitin and chitosan: production, properties and application / Skryabin K.G., Vikhorevoy G.A., Varlamova V.P. - Moscow: Nauka, 2002 .-- P. 368.

21. Arai K. Toxicity of chitosan / K. Arai, Т. Kinumaki, Т. Fujita // Bulletin Of Tokai Regional Fisheries Research Laboratory. - 1968. - 56. - P. 89-94.21. Arai K. Toxicity of chitosan / K. Arai, T. Kinumaki, T. Fujita // Bulletin Of Tokai Regional Fisheries Research Laboratory. - 1968. - 56. - P. 89-94.

22. Патент на изобретение ВОИС № WO 2016155749 A1 WIPO. «Кровоостанавливающее и ранозаживляющее средство». Корягин А.С., Мочалова А.Е., Смирнова Л.А. [и др.] Зарегистрировано в Всемирная организация интеллектуальной собственности 06.10.2016.22. WIPO Invention Patent No. WO 2016155749 A1 WIPO. "Hemostatic and wound-healing agent." Koryagin A.S., Mochalova A.E., Smirnova L.A. [and others] Registered with the World Intellectual Property Organization on 06.10.2016.

23. Friedman A.J. Antimicrobial and anti-inflammatory activity of chitosan-alginate nanoparticles: a targeted therapy for cutaneous pathogens/ A.J. Friedman, J. Phan, D.O. Schairer [et. al.]// The Journal of Investigative Dermatology. - 2013. - 133. - P. 1231-1239.23. Friedman A.J. Antimicrobial and anti-inflammatory activity of chitosan-alginate nanoparticles: a targeted therapy for cutaneous pathogens / A.J. Friedman, J. Phan, D.O. Schairer [et. al.] // The Journal of Investigative Dermatology. - 2013. - 133. - P. 1231-1239.

24. Pogorielov M.V. Chitosan as a Hemostatic Agent: Current state/ M.V. Pogorielov, V.Z. Sikora// European Journal of Medicine. Series B. - 2015. - 2. - P. 24-33.24. Pogorielov M.V. Chitosan as a Hemostatic Agent: Current state / M.V. Pogorielov, V.Z. Sikora // European Journal of Medicine. Series B. - 2015. - 2. - P. 24-33.

25. Buzlama A. Pharmacological and biological effects of chitosan / A. Buzlama, S. Doba, A. Slivkin, S. Daghir // Research J. Pharm. and Tech. - 2020. - 13(2). - P. 1043-1049.25. Buzlama A. Pharmacological and biological effects of chitosan / A. Buzlama, S. Doba, A. Slivkin, S. Daghir // Research J. Pharm. and Tech. - 2020. - 13 (2). - P. 1043-1049.

26. Федосов П.А. Доклиническое исследование эффективности и безопасности ранозаживляющего геля, содержащего хитозан, таурин и аллантоин / П.А. Федосов, В.А. Николаевский, Ю.Н. Чернов [и др.]// Научный результат. - 2017. - 3(2). - С. 14-28.26. Fedosov P.A. Preclinical study of the efficacy and safety of a wound healing gel containing chitosan, taurine and allantoin / P.A. Fedosov, V.A. Nikolaevsky, Yu.N. Chernov [et al.] // Scientific result. - 2017. - 3 (2). - S. 14-28.

27. Xie Y. The study of antibacterial effect of chitosans and their derivatives on Helicobacter pylori in vitro and influence factor / Y. Xie, Z.X. Xie, N.J. Zhou, X.J. Zhou // National Digital Science Library November. - 2005. - P. 1343-1347.27. Xie Y. The study of antibacterial effect of chitosans and their derivatives on Helicobacter pylori in vitro and influence factor / Y. Xie, Z.X. Xie, N.J. Zhou, X.J. Zhou // National Digital Science Library November. - 2005. - P. 1343-1347.

28. Ito M. Anti-ulcer effects of chitin and chitosan, healthy Foods, in Rats / M. Ito, A. Ban, M. Ishihara // Jpn J. pharmacol. - 2000. - 82. - P. 218-225.28. Ito M. Anti-ulcer effects of chitin and chitosan, healthy Foods, in Rats / M. Ito, A. Ban, M. Ishihara // Jpn J. pharmacol. - 2000. - 82. - P. 218-225.

29. Zaki N.I. Evaluation of Newly Formulated Antiulcer Drug on Experimental Ulcer Model / N.I. Zaki, L.A. Hassanin, A.M. Khattab // J. Drug Res. - 2014. - 35(1). - P. 81-92.29. Zaki N.I. Evaluation of Newly Formulated Antiulcer Drug on Experimental Ulcer Model / N.I. Zaki, L.A. Hassanin, A.M. Khattab // J. Drug Res. - 2014 .-- 35 (1). - P. 81-92.

30. HEBACEPT, сертификационный центр. [Электронный ресурс]. URL: https://www.nevacert.ru/ (дата обращения: 20.11.2020).30. HEBACEPT, certification center. [Electronic resource]. URL: https://www.nevacert.ru/ (date accessed: 20.11.

31. Онлайн данные общероссийских реестров РеестрИнформ. [Электронный ресурс]. URL: https://www.reestrinform.ru/ (дата обращения: 20.11.2020).31. Online data of all-Russian registers RegisterInform. [Electronic resource]. URL: https://www.reestrinform.ru/ (date accessed: 20.11.

32. Schwarzkopf Professional. Available at: URL: https://www.schwarzkopf-professional.ru/ (дата обращения: 20.11.2020).32. Schwarzkopf Professional. Available at: URL: https://www.schwarzkopf-professional.ru/ (date accessed: 20.11.

33. Lopez-Lopez J. Efficacy of chlorhexidine, dexpanthenol, allantoin and chitosan gel in comparison with bicarbonate oral rinse in controlling post-interventional inflammation, pain and cicatrization in subjects undergoing dental surgery / J. Lopez-Lopez, E. Jan-Pallí B.G. lez-Navarro [et al.] // Journal Current Medical Research and Opinion. - 2015. - 31(12).33. Lopez-Lopez J. Efficacy of chlorhexidine, dexpanthenol, allantoin and chitosan gel in comparison with bicarbonate oral rinse in controlling post-interventional inflammation, pain and cicatrization in subjects undergoing dental surgery / J. Lopez-Lopez, E. Jan-Pallí BG lez-Navarro [et al.] // Journal Current Medical Research and Opinion. - 2015 .-- 31 (12).

34. Патент на изобретение РФ №2526183 С1. «Гемостатическая противоожоговая ранозаживляющая композиция». Борисович Н.В., Вячеславович Д.А., Сергеевич С.А. [и др.] Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 20.08.2014 г.34. Patent for invention of the Russian Federation No. 2526183 C1. "Hemostatic anti-burn wound healing composition." Borisovich N.V., Vyacheslavovich D.A., Sergeevich S.A. [and others] Registered in the State Register of Inventions of the Russian Federation on August 20, 2014

35. Патент USA №US 2008/0214619 A «Application Publication. Business method to treat and/or prevent agastric acid disorder with a proton pumpinhibitor (PPI) and acholnergicagonst to induce rapid onset of ppaction with or without food». M. Michael Wolfe. Pub.: 04.09.2008.35. USA Patent No. US 2008/0214619 A “Application Publication. Business method to treat and / or prevent agastric acid disorder with a proton pumpinhibitor (PPI) and acholnergicagonst to induce rapid onset of ppaction with or without food ". M. Michael Wolfe. Pub .: 04.09.2008.

Claims

A method for the prevention of ulceration on the gastric mucosa, including the oral administration of a homogeneous gel containing chitosan, characterized in that the gel is used at a dose of 0.16 ml / 100 g of body weight once 1 hour before exposure to the ulcerogenic factor diclofenac sodium at a dose of 50 mg / kg , while 100 ml of gel includes 1 g of high molecular weight chitosan with a molecular weight of 500-700 kDa and with a degree of deacetylation of 80%, 0.437 g of dexpanthenol, 0.25 ml of glacial acetic acid and water up to 100 ml.