RU2757741C1 - Ciprofloxacin derivative with antibacterial activity against antibiotic-resistant strains of microorganisms - Google Patents
Ciprofloxacin derivative with antibacterial activity against antibiotic-resistant strains of microorganisms Download PDFInfo
- Publication number
- RU2757741C1 RU2757741C1 RU2021105277A RU2021105277A RU2757741C1 RU 2757741 C1 RU2757741 C1 RU 2757741C1 RU 2021105277 A RU2021105277 A RU 2021105277A RU 2021105277 A RU2021105277 A RU 2021105277A RU 2757741 C1 RU2757741 C1 RU 2757741C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- microorganisms
- ciprofloxacin
- antibacterial activity
- compound
- antibiotic
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к химии органических гетероциклических соединений, а именно к новому производному ципрофлоксацина общей формулы (I)The invention relates to the chemistry of organic heterocyclic compounds, namely to a new derivative of ciprofloxacin of general formula (I)
обладающему антибактериальной активностью в отношении антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов. Заявляемое производное может найти применение в медицине и ветеринарии.possessing antibacterial activity against antibiotic-resistant strains of microorganisms. The claimed derivative can be used in medicine and veterinary medicine.
В настоящее время антибиотики широко применяются в сельском хозяйстве. Связано это с тем, что, во-первых, в промышленном производстве большое количество животных содержат на относительно малых площадях, что и предопределяет распространение различных инфекций. Во-вторых, выращивание и содержание животных предусматривает медикаментозную обработку. В-третьих, широкомасштабная профилактика антибиотиками необходима и при транспортировке животных для снятия стресса. Так же широкое распространение получило применение антибиотиков в качестве добавки к кормам для увеличения скорости набора веса животными.Currently, antibiotics are widely used in agriculture. This is due to the fact that, firstly, in industrial production, a large number of animals are kept on relatively small areas, which predetermines the spread of various infections. Secondly, the raising and keeping of animals provides for drug treatment. Third, large-scale antibiotic prophylaxis is also needed when transporting animals to relieve stress. The use of antibiotics as an additive to feed to increase the rate of weight gain in animals has also become widespread.
Широкое внедрение в медицинскую и ветеринарную практику антибиотиков приводит к тому, что во всем мире возрастает количество инфекционных заболеваний, вызванных устойчивыми к антибиотикам бактериями. В последние годы главенствующее место в этиологии инфекционных заболеваний вновь занимает грамположительная микрофлора, в том числе бактерии рода Staphylococcus. Микроорганизмы с множественной лекарственной резистентностью (multidrug-resistant organisms, MDRO), такие как метициллин-резистентный золотистый стафилококк, нечувствительные к ванкомицину энтерококки или резистентные к цефалоспоринам третьего поколения грамотрицательные бактерии, в ближайшие десятилетия могут стать более частыми причинами смерти, чем рак [Zipperer A., et al., Human commensals producing a novel antibiotic impair pathogen colonization. // Nature. 2016, V. 535, P. 511-516].The widespread introduction of antibiotics into medical and veterinary practice leads to an increase in the number of infectious diseases caused by antibiotic-resistant bacteria throughout the world. In recent years, gram-positive microflora, including bacteria of the genus Staphylococcus, again occupies a dominant place in the etiology of infectious diseases. Microorganisms with multidrug-resistant organisms (MDRO), such as methicillin-resistant Staphylococcus aureus, vancomycin-insensitive enterococci or third-generation cephalosporin-resistant Gram-negative bacteria, may become more common causes of death than cancer in the coming decades [Zipperer ., et al., Human commensals producing a novel antibiotic impair pathogen colonization. // Nature. 2016, V. 535, P. 511-516].
Одним из наиболее эффективных антибактериальных препаратов, используемым в современной практике для подавления метициллин-устойчивых штаммов золотистого стафилококка, является препараты фторхинолонового ряда, в частности ципрофлоксацин. По химической структуре ципрофлоксацин относится к производным фторхинолонового ряда. Однако и для этого антибиотика отмечается значительный рост резистентности микроорганизмов. [Norrby S.R. Side-effects of quinolones: comparisons between quinolones and other antibiotics // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 1991 - V. 10 - P. 378-383].One of the most effective antibacterial drugs used in modern practice to suppress methicillin-resistant strains of Staphylococcus aureus is fluoroquinolone drugs, in particular ciprofloxacin. According to its chemical structure, ciprofloxacin belongs to the derivatives of the fluoroquinolone series. However, for this antibiotic, there is a significant increase in the resistance of microorganisms. [Norrby S.R. Side-effects of quinolones: comparisons between quinolones and other antibiotics // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 1991 - V. 10 - P. 378-383].
На дату подачи заявляемого технического решения известно, что резистентными к ципрофлоксацину являются большинство стафилококков, устойчивых к метициллину [Lowy F.D. Antimicrobial resistance: the example of Staphylococcus aureus // J. Clin. Invest. - 2003 -V. 111. - P. 1265-1273].At the date of filing the proposed technical solution, it is known that most staphylococci resistant to methicillin are resistant to ciprofloxacin [Lowy F.D. Antimicrobial resistance: the example of Staphylococcus aureus // J. Clin. Invest. - 2003 -V. 111. - P. 1265-1273].
Исследование взаимоотношений структура-биологической активности в ряду производных ципрофлоксацина выявило, что наибольшее влияние на их биологическое действие оказывает природа заместителя при атоме С-7 [Emamia S., Shafiee А., Foroumadi A. Quinolones: Recent Structural and Clinical Developments // Iran. J. Pharm. Res. - 2005. - V. - P. 123-136; заявка WO 2011034971 Al, опубл. 24.03.2011. Modified fluoroquinolone compounds and methods of using the samee]. Наиболее часто в качестве таких заместителей оказываются пяти- и шестичленные азотсодержащие гетероциклы, такие как пиперазин, пиримидин, 1,2,3-триазол, пирролидин и их замещенные производные. В источнике [N. German, et al., Synthesis and evaluation of fluoroquinolone derivatives as substrate-based inhibitors of bacterial efflux pumps // Eur. J. Med. Chem. - 2008 - V. 43. - P. 2453-2463] описаны производные ципрофлоксацина, модифицированные по атому С-7 пиперазинового кольца фрагментами различных пептидов и замещенных диарилмочевин. Данные соединения проявили несколько меньшую антибактериальную активность по сравнению с ципрофлоксацином.The study of the relationship of structure-biological activity in a series of ciprofloxacin derivatives revealed that the nature of the substituent at the C-7 atom has the greatest influence on their biological effect [Emamia S., Shafiee A., Foroumadi A. Quinolones: Recent Structural and Clinical Developments // Iran. J. Pharm. Res. - 2005. - V. - P. 123-136; application WO 2011034971 Al, publ. March 24, 2011. Modified fluoroquinolone compounds and methods of using the samee]. Most often, such substituents are five- and six-membered nitrogen-containing heterocycles, such as piperazine, pyrimidine, 1,2,3-triazole, pyrrolidine and their substituted derivatives. In the source [N. German, et al., Synthesis and evaluation of fluoroquinolone derivatives as substrate-based inhibitors of bacterial efflux pumps // Eur. J. Med. Chem. - 2008 - V. 43. - P. 2453-2463] describes ciprofloxacin derivatives modified at the C-7 atom of the piperazine ring with fragments of various peptides and substituted diarylureas. These compounds showed slightly less antibacterial activity compared to ciprofloxacin.
Одним из подходов к созданию антибактериальных препаратов широкого спектра действия и с уменьшенной вероятностью возникновения резистентных штаммов микроорганизмов является получение гибридных структур, объединяющих молекулы с различным механизмом действия.One of the approaches to the creation of antibacterial drugs with a wide spectrum of action and with a reduced likelihood of the emergence of resistant strains of microorganisms is to obtain hybrid structures that combine molecules with different mechanisms of action.
Так, модификация ципрофлоксацина по атому С-7 пиперазинового кольца аминогликозидным антибиотиком неомицином через мостик, содержащий 1,2,3-триазольный фрагмент, приводило к получению гибридных структур, проявляющих высокую антибактериальную активность в отношении штаммов грамотрицательных и грамположительных бактерий [Pokrovskaya V., et al., Synthesis, and Evaluation of Novel Fluoroquinolone-Aminoglycoside Hybrid Antibiotics // J. Med. Chem. - 2009 - V. 5. - P. 2243-2254].Thus, the modification of ciprofloxacin at the C-7 atom of the piperazine ring with the aminoglycoside antibiotic neomycin through a bridge containing a 1,2,3-triazole fragment led to the production of hybrid structures exhibiting high antibacterial activity against strains of gram-negative and gram-positive bacteria [Pokrovskaya V., et al., Synthesis, and Evaluation of Novel Fluoroquinolone-Aminoglycoside Hybrid Antibiotics // J. Med. Chem. - 2009 - V. 5. - P. 2243-2254].
Недостатком данных соединений является сложный синтез, что делает не рентабельным применение данных соединений в ветеринарии. Кроме того, данные соединения не эффективны в отношении микроорганизмов обладающих устойчивостью к обоим использованным антибиотикам.The disadvantage of these compounds is a complex synthesis, which makes the use of these compounds in veterinary medicine unprofitable. In addition, these compounds are not effective against microorganisms resistant to both antibiotics used.
Альтернативой антибиотикам при создании гибридных структур, могут служить катионные амфифилы - молекулы с одной или несколькими положительно заряженными группами и липофильными фрагментами [Molchanova N., et al., Advances in development of antimicrobial peptidomimetics as potential drugs // Molecules. 2017. Vol. 22, P. 1430]. Данные соединения являются синтетическими аналогами катионных природных антимикробных пептидов и способны вызывать нарушение трансмембранного потенциала, утечку цитоплазматического содержимого и, в конечном итоге, гибель клеток [Ghosh С, Haldar J. Membrane-active small molecules: Designs inspired by antimicrobial peptides // ChemMedChem. 2015. Vol.10, P. 1606-1624].An alternative to antibiotics when creating hybrid structures can be cationic amphiphiles - molecules with one or more positively charged groups and lipophilic fragments [Molchanova N., et al., Advances in development of antimicrobial peptidomimetics as potential drugs // Molecules. 2017. Vol. 22, P. 1430]. These compounds are synthetic analogs of cationic natural antimicrobial peptides and can cause disruption of the transmembrane potential, leakage of cytoplasmic contents and, ultimately, cell death [Ghosh C, Haldar J. Membrane-active small molecules: Designs inspired by antimicrobial peptides // ChemMedChem. 2015. Vol. 10, P. 1606-1624].
Так, в работах [Zimmermann L., et al., New broad-spectrum antibacterial amphiphilic aminoglycosides active against resistant bacteria: From neamine derivatives to smaller neosamine analogues // J. Med. Chem. 2016. Vol.59, P. 9350-9369; Zimmermann L., et al. Broad-spectrum antibacterial amphiphilic aminoglycosides: A new focus on the structure of the lipophilic groups extends the series of active dialkyl neamines // Eur. J. Med. Chem. 2018. Vol. 157, P. 1512-1525] описан синтез и антибактериальная активность ряда аминогликазидных антибиотиков (неомицин, канамицин, амиксин), в которых катионная часть антибиотика одновременно является катионным фрагментом амфифила.So, in the works [Zimmermann L., et al., New broad-spectrum antibacterial amphiphilic aminoglycosides active against resistant bacteria: From neamine derivatives to smaller neosamine analogues // J. Med. Chem. 2016. Vol. 59, P. 9350-9369; Zimmermann L., et al. Broad-spectrum antibacterial amphiphilic aminoglycosides: A new focus on the structure of the lipophilic groups extends the series of active dialkyl neamines // Eur. J. Med. Chem. 2018. Vol. 157, P. 1512-1525] describes the synthesis and antibacterial activity of a number of aminoglycazide antibiotics (neomycin, kanamycin, amiksin), in which the cationic part of the antibiotic is simultaneously the cationic fragment of the amphiphile.
Наиболее близким структурным аналогом к заявляемому соединению - прототипом, является соединение с гибридной структурой, включающее антибиотик линезолид и катионный амфифил на основе четвертичных аммониевых солей, которое получают из деацилированного линезолида ацилированием хлорангидридом хлоруксусной кислоты с последующим алкилированием тритичными аминами. [Bai P.Y. et al., Synthesis and antibacterial bioactivities of cationic deacetyl linezolid amphiphiles // Eur J Med Chem. 2018. Vol. 155, P. 925-945].The closest structural analogue to the claimed compound, the prototype, is a compound with a hybrid structure, including the antibiotic linezolid and cationic amphiphile based on quaternary ammonium salts, which is obtained from deacylated linezolid by acylation with chloroacetic acid chloride followed by alkylation with tritic amines. [Bai P.Y. et al., Synthesis and antibacterial bioactivities of cationic deacetyl linezolid amphiphiles // Eur J Med Chem. 2018. Vol. 155, P. 925-945].
Недостатками известных структурных аналогов являются значительно более низкая активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов и не полное восстановление активности конъюгата по отношению к штаммам микроорганизмов, выработавших устойчивость к линезалиду.The disadvantages of the known structural analogs are significantly lower activity against gram-negative microorganisms and incomplete restoration of the activity of the conjugate against strains of microorganisms that have developed resistance to linezalid.
Задачей изобретения является получение нового производного ципрофлоксацина, обладающего антибактериальной активностью в отношении антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов.The objective of the invention is to obtain a new derivative of ciprofloxacin, which has antibacterial activity against antibiotic-resistant strains of microorganisms.
Техническим результатом заявленного технического решения является расширение спектра антибактериальной активности нового производного ципрофлоксацина, а также расширение ассортимента производных ципрофлоксацина, обладающих антибактериальной активностью в отношении антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов.The technical result of the claimed technical solution is to expand the spectrum of antibacterial activity of the new derivative of ciprofloxacin, as well as to expand the range of derivatives of ciprofloxacin, which have antibacterial activity against antibiotic-resistant strains of microorganisms.
Поставленная задача достигается предлагаемым соединением, представляющим собой конъюгат ципрофлоксацина с 1-[(4-додецил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан)-1-ил)]-5-[(4-пентил-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан)-1-ил)] пентан тетрабромидом со структурной формулой (I).The task is achieved by the proposed compound, which is a conjugate of ciprofloxacin with 1 - [(4-dodecyl-1,4-diazoniabicyclo [2.2.2] octan) -1-yl)] - 5 - [(4-pentyl-1,4- diazoniabicyclo [2.2.2] octan) -1-yl)] pentane tetrabromide with the structural formula (I).
На фиг. 1 представлена общая схема синтеза заявляемого производного ципрофлоксацина.FIG. 1 shows a general scheme for the synthesis of the claimed ciprofloxacin derivative.
Предлагаемое соединение получают следующим образом: исходный реагент бромид 1-тетрадецил-4-аза-1-азониабицикло[2.2.2]октан (1) обрабатывают в разбавленном растворе 1,5-дибромпентаном с образованием промежуточного соединения (2). Параллельно ацилированный 6-бромкапроновой кислотой по атому азота пиперазинового кольца ципрофлоксацин (3) обрабатывают избытком 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана. Полученное промежуточное соединение (4) реагирует с предварительно полученной бис-четвертичной солью (2) с образованием целевого соединения (5)The proposed compound is prepared as follows: the starting reagent bromide 1-tetradecyl-4-aza-1-azoniabicyclo [2.2.2] octane (1) is treated in a dilute solution with 1,5-dibromopentane to form intermediate (2). In parallel, ciprofloxacin (3) acylated with 6-bromocaproic acid at the nitrogen atom of the piperazine ring is treated with an excess of 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane. The resulting intermediate (4) is reacted with the previously prepared bis-quaternary salt (2) to form the target compound (5)
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.
Пример 1. Получение нового производного ципрофлоксацина.Example 1. Obtaining a new derivative of ciprofloxacin.
Исходный реагент бромид 1-тетрадецил-4-аза-1-азониабицикло[2.2.2]октан (1) растворяют в ацетонитриле. Полученный раствор по каплям при перемешивании добавляют в течение 5 часов к раствору 1,5-дибромпентан в ацетонитриле при 44°С с итоговым соотношением компонентов 1:1. Не охлаждая реакционную смесь, выпавший осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме. Выход соединения (2) составляет 57,4%-59,2%.The starting reagent bromide 1-tetradecyl-4-aza-1-azoniabicyclo [2.2.2] octane (1) is dissolved in acetonitrile. The resulting solution is added dropwise with stirring over 5 hours to a solution of 1,5-dibromopentane in acetonitrile at 44 ° C with a final ratio of the components of 1: 1. Without cooling the reaction mixture, the precipitate that formed was filtered off and dried in a vacuum. The yield of compound (2) is 57.4% -59.2%.
Исходный, ацилированный по атому азота ципрофлоксацин (3) растворяют в метаноле. Полученный раствор добавляют к раствору 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана в ацетонитриле (соотношение реагентов 1:2) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Выпавший осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме. Выход соединения (4) составляет 86,5%-87,3%. Раствор соединений (2) и (4) в метаноле, взятых в соотношении 1:1, кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают и к реакционной смеси добавляют эквивалентный объем ацетонитрила. Выпавший осадок дважды перекристаллизовывают из смеси метанола с ацетонитрилом (1:1). Выход целевого соединения (5) составляет 24,3-25,6%.The original nitrogen-acylated ciprofloxacin (3) is dissolved in methanol. The resulting solution was added to a solution of 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane in acetonitrile (reagent ratio 1: 2) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 48 h. The precipitate that formed was filtered off and dried in vacuum. The yield of compound (4) is 86.5% -87.3%. A solution of compounds (2) and (4) in methanol, taken in a 1: 1 ratio, is refluxed for 6 hours. The reaction mixture is cooled and an equivalent volume of acetonitrile is added to the reaction mixture. The precipitate that formed is recrystallized twice from a mixture of methanol with acetonitrile (1: 1). The yield of the target compound (5) is 24.3-25.6%.
Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (J, Гц): 0.93 (уш. т, 3Н, CH3(CH2)13N+, J 6.6), 1.14-1.28 (m, 6Н, Н-5cip, H-6cip, СН2СН2СН2СО-,); 1.32-1.45 (м, 26Н, CH3(CH2)11CH2CH2N+, CH2CH2CH2CH2CO-); 1.32 (м, 2Н,+NCH2CH2CH2CH2CH2N+); 1.88 (м, 2Н, CH3(CH2)11CH2CH2N++); 1.98 (м, 4Н,+NCH2CH2CH2CH2CH2N+); 2.38 (т, 2Н, J=7.3, -СН2СО-); 3.12 (м, 4Н, H-8cip, H-10cip,), 3.62 (м, 6Н, CH3(CH2)12CH2N+. H-7cip, H-9cip); 3.75 (м, 5Н,+NCH2CH2CH2CH2CH2N+. H-4cip); 4.07-4.12 (м, 24Н,+N(CH2CH2)3N+); 7.53 (д, J=7.4 Hz, 1Н, H-2cip); 7.86 (д, J=13.0 Hz, 1H, H-3cip); 8.61 (с, 1H, H-lcip); 15.16 (с, 1H, COOH)1H NMR spectrum, δ, ppm (J, Hz): 0.93 (br. T, 3H, CH 3 (CH 2 ) 13 N +, J 6.6), 1.14-1.28 (m, 6H, H-5 cip , H-6 cip , CH 2 CH 2 CH 2 CO-,); 1.32-1.45 (m, 26H, CH 3 (CH 2 ) 11 CH 2 CH 2 N +, CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CO-); 1.32 (m, 2H, + NCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 N +); 1.88 (m, 2H, CH 3 (CH 2 ) 11 CH 2 CH 2 N ++); 1.98 (m, 4H, + NCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 N +); 2.38 (t, 2H, J = 7.3, —CH 2 CO—); 3.12 (m, 4H, H-8 cip , H-10 cip ,), 3.62 (m, 6H, CH 3 (CH 2 ) 12 CH 2 N +. H-7 cip , H-9 cip ); 3.75 (m, 5H, + NCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 N +. H-4 cip ); 4.07-4.12 (m, 24H, + N (CH 2 CH 2 ) 3N +); 7.53 (d, J = 7.4Hz, 1H, H-2 cip ); 7.86 (d, J = 13.0Hz, 1H, H-3 cip ); 8.61 (s, 1H, Hl cip ); 15.16 (s, 1H, COOH)
ESI-MS m/z: [M+H]+1240.53 (расч для C54H91Br4FN7O4 +: 1240.38).ESI-MS m / z: [M + H] + 1240.53 (calcd for C 54 H 91 Br 4 FN 7 O 4 + : 1240.38).
Пример 2. Оценка антибактериальной активности соединения (5) на патогенные тест-штаммы: Salmonella typhimurium, Staphylococcus aureus, Candida albicans, Pseudomonas aeruginosa.Example 2. Evaluation of the antibacterial activity of compound (5) on pathogenic test strains: Salmonella typhimurium, Staphylococcus aureus, Candida albicans, Pseudomonas aeruginosa.
Растворы соединения (5) вносили в питательную среду одновременно с посевной концентрацией тест-штамма, инкубировали стационарно в пробирках (по 1 мл) при 37°С в течение 24 часов. Результаты учитывали методом биологического титрования, определяя количество микроорганизмов (титр) до и после инкубации (в колонии образующие единицы на 1 мл, КОЕ/мл). В качестве контроля использовали среду с тест-штаммом без внесения тестируемого препарата. Количество повторов 4.Solutions of compound (5) were introduced into the nutrient medium simultaneously with the inoculum concentration of the test strain, incubated stationary in test tubes (1 ml each) at 37 ° C for 24 hours. The results were taken into account by the method of biological titration, determining the number of microorganisms (titer) before and after incubation (in the colony forming units per 1 ml, CFU / ml). As a control, we used a medium with a test strain without adding a test preparation. Number of
Бактерицидную активность (БА) оценивали условно: Bactericidal activity (BA) was assessed conditionally:
+ наличие бактерицидной активности (резкое уменьшение количества микроорганизмов);+ the presence of bactericidal activity (a sharp decrease in the number of microorganisms);
+\- наличие бактериостатической активности (отсутствие увеличения или незначительное увеличение количества микроорганизмов);+ \ - the presence of bacteriostatic activity (no increase or a slight increase in the number of microorganisms);
- отсутствие активности (увеличение количества микроорганизмов, сравнимое с контролем).- lack of activity (an increase in the number of microorganisms, comparable to the control).
В таблице 1 представлены усредненные показатели активности различных концентраций тестируемого препарата на патогенные штаммы бактерий, где С-концентрация соединения (5), а значение<102 показывает, что на чашках Петри не выросло ни одной колонии патогенных микроорганизмов.Table 1 shows the average indicators of the activity of various concentrations of the test drug on pathogenic strains of bacteria, where C is the concentration of compound (5), and the value <10 2 shows that not a single colony of pathogenic microorganisms has grown on Petri dishes.
Из таблицы 1 видно, что тестируемое соединение (5) обладает выраженным антимикробным действием по отношению к патогенным штаммам как грамотрицательных, так и грамположительных микроорганизмов. При концентрации препарата 100 мкг/мл происходит полная инактивация всех исследуемых микроорганизмов. При снижении концентрации до 10 мкг/мл препарат полностью инактивирует штаммы бактерий Salmonella typhimurium, Staphylococcus aureus, Proteus vulgaris и уменьшает титр Pseudomonas aeruginosa в 10 тысяч раз по отношению к контролю. Наибольшую активность тестируемое соединение проявляет по отношению к Staphylococcus aureus.Table 1 shows that the test compound (5) has a pronounced antimicrobial effect against pathogenic strains of both gram-negative and gram-positive microorganisms. At a drug concentration of 100 μg / ml, all the studied microorganisms are completely inactivated. When the concentration is reduced to 10 μg / ml, the drug completely inactivates the bacteria strains Salmonella typhimurium, Staphylococcus aureus, Proteus vulgaris and reduces the titer of Pseudomonas aeruginosa by 10 thousand times in relation to the control. The test compound is most active against Staphylococcus aureus.
Пример 3. Оценка антибактериальной активности соединения (5) на патогенные штаммы Staphylococcus aureus, устойчивые к действию ципрофлоксацина.Example 3. Evaluation of the antibacterial activity of compound (5) on pathogenic strains of Staphylococcus aureus resistant to the action of ciprofloxacin.
Для тестирования использовали клинические изоляты метилрезистентных штаммов микроорганизмов Staphylococcus aureus: ЭМТК 675, ЭМТК 707, ЭМТК 1695, ЭМТК 1732, ЭМТК 1733, ЭМТК 1850. В качестве препарата сравнения использовали лекарственную форму антибиотика ципрофлоксацина (раствор для внутривенного введения, С=2 мг/мл).Clinical isolates of methyl-resistant strains of Staphylococcus aureus microorganisms were used for testing: EMTK 675, EMTK 707, EMTK 1695, EMTK 1732, EMTK 1733, EMTK 1850. As a comparison drug, we used the dosage form of the antibiotic ciprofloxacin (solution for intravenous administration, C = 2 mg / ml ).
Для работы использовали взвесь ночных бульонных культур, выращенных на стандартных питательных средах. Количество микроорганизмов (титр) во взвеси определяли по оптической плотности клеточной суспензии (ОП) при длине волны 595 нм.For work, a suspension of overnight broth cultures grown on standard nutrient media was used. The number of microorganisms (titer) in the suspension was determined by the optical density of the cell suspension (OD) at a wavelength of 595 nm.
Для оценки антибактериального действия препаратов проводили совместное инкубирование клеточных культур с исследуемыми соединениями в 96-луночных планшетах для культивирования. Ночные бульонные культуры ресуспендировали в среде Мюллера-Хинтона, доводя количество микроорганизмов до посевной дозы 5×105 КОЕ/мл. В лунки одновременно вносили клеточную суспензию и исследуемые препараты до конечной концентрации последних 8, 4, 2, 1, 0,5 и 0,25 мкг/мл. Количество повторов - 4. Инкубировали при 37°С в течение 24 часов, измерение ОП проводили через 1, 2, 4, 8, 12, 24 часа на мультиридере при длине волны 595 нм. Наличие бактерицидности оценивали по изменению ОП по сравнению с контролем.To assess the antibacterial effect of the preparations, the cell cultures were co-incubated with the test compounds in 96-well culture plates. Overnight broth cultures were resuspended in Mueller-Hinton's medium, bringing the number of microorganisms to a seed dose of 5 × 10 5 CFU / ml. Cell suspension and test preparations were simultaneously introduced into the wells to the final concentration of the latter 8, 4, 2, 1, 0.5 and 0.25 μg / ml. The number of repetitions is 4. Incubated at 37 ° C for 24 hours, OD measurement was performed after 1, 2, 4, 8, 12, 24 hours on a multi-reader at a wavelength of 595 nm. The presence of bactericidal activity was assessed by the change in OD in comparison with the control.
Результаты тестирования обобщены в таблице 2, где С - концентрация соединения (5); «+» - активный рост микроорганизмов, сравнимый с контролем (вода), «-» - отсутствие роста клеток (бактерицидный эффект), «+/-» - слабый рост клеток (бактериостатический эффект).The test results are summarized in Table 2, where C is the concentration of compound (5); "+" - active growth of microorganisms, comparable to the control (water), "-" - no cell growth (bactericidal effect), "+/-" - weak cell growth (bacteriostatic effect).
Из представленных данных видно, что тестируемое соединение полностью подавляют рост всех штаммов в концентрации от 1 мкг/мл и выше. При уменьшении концентрации до 0,5 мкг/мл происходит достоверная задержка роста микроорганизмов (бактериостатический эффект).From the presented data, it can be seen that the test compound completely inhibits the growth of all strains at a concentration of 1 μg / ml and above. With a decrease in concentration to 0.5 μg / ml, a significant delay in the growth of microorganisms occurs (bacteriostatic effect).
Исходный антибиотик гораздо менее эффективен по отношению к данным микроорганизмам. Ципрофлоксацин проявляет только бактериостатические свойства по отношению к 3 штаммам из 6 в максимальной из исследуемых концентраций (8 мкг/мл), на 2 штамма в протестированных концентрациях не действует вообще, и только для штамма 1732 проявляет бактерицидную активность в концентрации 2 мкг/мл и бактериостатическую активность при концентрации 1 мкг/мл.The original antibiotic is much less effective against these microorganisms. Ciprofloxacin exhibits only bacteriostatic properties in relation to 3 strains out of 6 at the maximum of the studied concentrations (8 μg / ml), does not act at all on 2 strains at the tested concentrations, and only for strain 1732 exhibits bactericidal activity at a concentration of 2 μg / ml and bacteriostatic activity at a concentration of 1 μg / ml.
Таким образом, новое производное ципрофлоксацина (соединение 5) обладает выраженным антибактериальным действием по отношению к антибиотикоустойчивым штаммам микроорганизмов.Thus, the new derivative of ciprofloxacin (compound 5) has a pronounced antibacterial effect against antibiotic-resistant strains of microorganisms.
Пример 4. Сравнение кинетики подавления Staphylococcus aureus соединением (5) и ципрофлоксацином.Example 4. Comparison of the kinetics of inhibition of Staphylococcus aureus with compound (5) and ciprofloxacin.
Исследована антибактериальная активность заявляемого соединения (5) в зависимости от времени воздействия на примере подавления Staphylococcus aureus АТСС 25923. Измерения проводили аналогично примеру 3. Полученные результаты представлены на фиг. 2.Investigated the antibacterial activity of the claimed compound (5), depending on the time of exposure for the example of suppression of Staphylococcus aureus ATCC 25923. Measurements were carried out analogously to example 3. The results are shown in Fig. 2.
Как видно из представленных результатов, соединение (5) начинает проявлять активность практически сразу после введения. Уже через 1 час происходит снижение концентрации жизнеспособных микроорганизмов более чем в десять раз. Аналогичный эффект для ципрофлоксацина наблюдается ближе к 8 часам. В то время как через 8 часов для соединения (5) наблюдается 100% гибель микроорганизмов. Поскольку катионные амфифилы способны нарушать клеточные мембраны бактерий, можно предположить, что значительно более высокая скорость гибели Staphylococcus aureus под воздействием соединения (5) может быть обусловлена более быстрым проникновением конъюгата в микроорганизмы.As can be seen from the presented results, compound (5) begins to show activity almost immediately after administration. Already after 1 hour, the concentration of viable microorganisms decreases by more than ten times. A similar effect for ciprofloxacin is observed closer to 8 hours. While after 8 hours for compound (5) 100% death of microorganisms is observed. Since cationic amphiphiles are capable of disrupting bacterial cell membranes, it can be assumed that the significantly higher rate of death of Staphylococcus aureus under the influence of compound (5) may be due to the more rapid penetration of the conjugate into microorganisms.
Таким образом, заявляемое новое производное ципрофлоксацина обладает следующими преимуществами перед известными:Thus, the claimed new derivative of ciprofloxacin has the following advantages over the known ones:
- обладает выраженным антибактериальным действием по отношению к антибиотикоустойчивым штаммам микроорганизмов;- has a pronounced antibacterial effect against antibiotic-resistant strains of microorganisms;
- обладает более высокой скоростью инактивации микроорганизмов, по сравнению с базовым антибиотиком.- has a higher rate of inactivation of microorganisms, compared to the base antibiotic.
Claims (3)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2021105277A RU2757741C1 (en) | 2021-03-01 | 2021-03-01 | Ciprofloxacin derivative with antibacterial activity against antibiotic-resistant strains of microorganisms |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2021105277A RU2757741C1 (en) | 2021-03-01 | 2021-03-01 | Ciprofloxacin derivative with antibacterial activity against antibiotic-resistant strains of microorganisms |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2757741C1 true RU2757741C1 (en) | 2021-10-21 |
Family
ID=78289502
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2021105277A RU2757741C1 (en) | 2021-03-01 | 2021-03-01 | Ciprofloxacin derivative with antibacterial activity against antibiotic-resistant strains of microorganisms |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2757741C1 (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2822626C1 (en) * | 2023-12-18 | 2024-07-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) | Antibacterial agent |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2077533C1 (en) * | 1991-07-19 | 1997-04-20 | Байер Аг | Derivatives of quinoline carboxylic acid, mixture of isomers or individual isomers, their pharmaceutically acceptable hydrates and salts, method for their production |
WO2011034971A1 (en) * | 2009-09-15 | 2011-03-24 | Designmedix, Inc. | Modified fluoroquinolone compounds and methods of using the same |
RU2443705C1 (en) * | 2010-11-26 | 2012-02-27 | Учреждение Российской академии наук Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения РАН (ИХБФМ СО РАН) | Agent having antibacterial activity |
RU2480478C1 (en) * | 2012-02-29 | 2013-04-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) | Agent for inactivating dna viruses |
RU2527256C1 (en) * | 2013-04-04 | 2014-08-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Пробиотик Центр" | Polycationic triviron compound and method for production thereof |
RU2636751C1 (en) * | 2016-11-02 | 2017-12-01 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) | Antibacterial agents on basis of ciprofloxacin derivatives |
-
2021
- 2021-03-01 RU RU2021105277A patent/RU2757741C1/en active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2077533C1 (en) * | 1991-07-19 | 1997-04-20 | Байер Аг | Derivatives of quinoline carboxylic acid, mixture of isomers or individual isomers, their pharmaceutically acceptable hydrates and salts, method for their production |
WO2011034971A1 (en) * | 2009-09-15 | 2011-03-24 | Designmedix, Inc. | Modified fluoroquinolone compounds and methods of using the same |
RU2443705C1 (en) * | 2010-11-26 | 2012-02-27 | Учреждение Российской академии наук Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения РАН (ИХБФМ СО РАН) | Agent having antibacterial activity |
RU2480478C1 (en) * | 2012-02-29 | 2013-04-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) | Agent for inactivating dna viruses |
RU2527256C1 (en) * | 2013-04-04 | 2014-08-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Пробиотик Центр" | Polycationic triviron compound and method for production thereof |
RU2636751C1 (en) * | 2016-11-02 | 2017-12-01 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) | Antibacterial agents on basis of ciprofloxacin derivatives |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
PENG-YAN BAI ET AL., European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 155, 2018, P. 925-945. * |
PENG-YAN BAI ET AL., European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 155, 2018, P. 925-945. VARVARA POKROVSKAYA ET AL., J. Med. Chem., 52, 2009, p. 2243-2254. * |
VARVARA POKROVSKAYA ET AL., J. Med. Chem., 52, 2009, p. 2243-2254. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2822626C1 (en) * | 2023-12-18 | 2024-07-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) | Antibacterial agent |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2675847C2 (en) | Combined therapeutic agents containing oxazolidinones-quinolones intended for treatment of bacterial infections | |
CN102229580A (en) | Novel pleuromutilin derivate, preparation method and medical use thereof | |
CN111087390A (en) | Fluoroquinolone amino derivative and application thereof | |
WO2014052799A1 (en) | Tazobactam arginine antibiotic compositions | |
KR101850265B1 (en) | Compositions comprising antibacterial agent and tazobactam | |
RU2757741C1 (en) | Ciprofloxacin derivative with antibacterial activity against antibiotic-resistant strains of microorganisms | |
JP6793927B2 (en) | Ciprofloxacin derivative antibacterial agent | |
US20220281803A1 (en) | Molecular design of new antibiotics and antibiotic adjuvants against mcr strains | |
Foroumadi et al. | Synthesis and antibacterial activity of nitroaryl thiadiazole‐Levofloxacin hybrids | |
EP0699681A1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
WO2014161412A1 (en) | Tricyclic quinolone derivative and preparation method and use thereof | |
US10626148B2 (en) | Glycopeptides conjugates and uses thereof | |
CN113082026A (en) | Application of artemisinin derivative in preparation of polymyxin antibacterial synergist | |
CN113372296A (en) | Selenoline compound for inhibiting multidrug-resistant staphylococcus aureus and application thereof | |
RU2721833C1 (en) | Method of producing trifluoroacetates of substituted 6-aminoindoles, having antimicrobial action | |
RU2634122C1 (en) | Fluoroquinolones based on 4-deoxypyridoxine | |
CN110981888A (en) | N-aryl dithiopyrryl ketonuria and amino ester derivatives, preparation and application thereof | |
RU2822626C1 (en) | Antibacterial agent | |
RU2764522C1 (en) | 3,3'[(hexano-1,6-diylbis (azanediyl)]bis-(7-hydroxy-6-methoxycarbonyl-2-oxo-2h-chromene) with antibacterial activity | |
RU2364590C1 (en) | Izopropylamide of 2-(beta-2,4-dinitrophenylhydrazino)cinhoninic acid, demonstrating antimicrobial activity | |
RU2428182C1 (en) | Antimicrobial substance | |
SU1499890A1 (en) | 5-nitrofurfurylidenehydrazide of 5-bromo-n-acetylanthranylic acid dusplaying analgetic activity | |
KR101893005B1 (en) | Novel luffariellolide pyridazinone derivatives and antibacterial composition comprising thereof | |
RU2148580C1 (en) | 1-ARYL-7-METHYL-2-[β-(5'-NITRO-2'-FURYL)VINYL]-PYRIDO[2,3-D]- PYRIMIDINE-4-ONES SHOWING ANTIBACTERIAL ACTIVITY | |
UA147547U (en) | METHOD OF PREPARATION OF 3-SUBSTITUTED DERIVATIVES OF 6-BROMOANTRA [1,2-d] [1,2,3] TRIAZIN-4,7,12 (3H) -THRON WHICH EXPRESS EXPRESSED ANTIBACTERIAL SALYALOCALIATOR |