RU2756043C1 - Хиральные комплексы меди(II) с терпеновыми производными этилендиамина и их применение в качестве средства, обладающего антибактериальной и противогрибковой активностью - Google Patents
Хиральные комплексы меди(II) с терпеновыми производными этилендиамина и их применение в качестве средства, обладающего антибактериальной и противогрибковой активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2756043C1 RU2756043C1 RU2020133819A RU2020133819A RU2756043C1 RU 2756043 C1 RU2756043 C1 RU 2756043C1 RU 2020133819 A RU2020133819 A RU 2020133819A RU 2020133819 A RU2020133819 A RU 2020133819A RU 2756043 C1 RU2756043 C1 RU 2756043C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- complexes
- ethylenediamine
- copper
- antifungal activity
- application
- Prior art date
Links
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 title claims abstract description 9
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical class [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims abstract description 4
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- -1 terpene derivatives of ethylenediamine Chemical class 0.000 claims description 18
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000010949 copper Substances 0.000 abstract description 8
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 abstract description 5
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 4
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 4
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 3
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 241000228150 Penicillium chrysogenum Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000228393 Sporidiobolus salmonicolor Species 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 3
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 3
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 241000187644 Mycobacterium vaccae Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- VNQXSTWCDUXYEZ-LDWIPMOCSA-N (+/-)-Camphorquinone Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C(=O)[C@@H]1C2(C)C VNQXSTWCDUXYEZ-LDWIPMOCSA-N 0.000 description 1
- VNQXSTWCDUXYEZ-UHFFFAOYSA-N 1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dione Chemical compound C1CC2(C)C(=O)C(=O)C1C2(C)C VNQXSTWCDUXYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 Chemical compound COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 238000003775 Density Functional Theory Methods 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N Isocyanic acid Chemical class N=C=O OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012459 agar diffusion assay Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 1
- BEWYHVAWEKZDPP-UHFFFAOYSA-N bornane Chemical compound C1CC2(C)CCC1C2(C)C BEWYHVAWEKZDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006742 bornane Natural products 0.000 description 1
- 229930006711 bornane-2,3-dione Natural products 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004699 copper complex Chemical class 0.000 description 1
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 1
- 238000005570 heteronuclear single quantum coherence Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- 229930003658 monoterpene Natural products 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940124606 potential therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/30—Copper compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/08—Copper compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно к хиральным комплексам меди(II) с терпеновыми производными этилендиамина в виде индивидуальных диастереомеров1-4. Также предложено применение указанных соединений в качестве средства, обладающего антибактериальной и противогрибковой активностью. Технический результат состоит в расширении арсенала и получении новых медьсодержащих терпеновых производных этилендиамина, которые могут быть использованы в качестве антибактериальных и противогрибковых препаратов. 2 н.п. ф-лы, 2 ил.
Description
Изобретение относится к синтезу новых химических соединений - хиральных комплексов меди(II) с терпеновыми производными этилендиамина, обладающих высокой антибактериальной и противогрибковой активностью.
Согласно литературным данным, металлокомплексные соединения являются перспективными антимикробными препаратами [Nasiri Sovari, S., Zobi, F. Recent Studies on the Antimicrobial Activity of Transition Metal Complexes of Groups 6–12. Chemistry, 2020, 2(2), 418–452. doi:10.3390/chemistry2020026; Frei, A. Metal Complexes, an Untapped Source of Antibiotic Potential? Antibiotics, 2020, 9(2), 90. https://doi.org/10.3390/antibiotics9020090]. Интерес исследователей к комплексным соединениям меди связан с тем фактом, что медь является важным биометаллом, который участвует во многих биохимических схемах. Целый ряд обзоров посвящен анализу результатов исследования комплексов меди в качестве потенциальных терапевтических агентов [Duncan, C., White, A. R. Copper complexes as therapeutic agents. Metallomics, 2012, 4(2), 127–138. https://doi:10.1039/c2mt00174h; Santini, C., Pellei, M., Gandin, V., Porchia, M., Tisato, F., Marzano, C. Advances in Copper Complexes as Anticancer Agents. Chem. Rev. 2014, 114, 815−862. https://dx.doi.org/10.1021/cr400135x].
Известны комплексы меди с органическими N-донорными лигандами: структура I [Abdel-Rahman, L.H., Adam, M.S.S., Abu-Dief, A.M. Synthesis, theoretical investigations, biocidal screening, DNA binding, in vitro cytotoxicity and molecular docking of novel Cu (II), Pd (II) and Ag (I) complexes of chlorobenzylidene Schiff base: Promising antibiotic and anticancer agents. Appl. Organom. Chem. 2018, 32, e4527. https://doi.org/10.1002/aoc.4527], структура II [Kalarani, R., Sankarganesh, M., Kumar, G. G. V., Kalanithi, M. Synthesis, spectral, DFT calculation, sensor, antimicrobial and DNA binding studies of Co(II), Cu(II) and Zn(II) metal complexes with 2-amino benzimidazole Schiff base. Journal of Molecular Structure, 2020, 127725. doi:10.1016/j.molstruc.2020.127725] и структура III [Satheesh, C.E., Kumar, P.R., Shivakumar, N., Lingaraju, K., Krishna, P.M., Rajanaika, H., Hosamani, A. Synthesis, structural characterization, antimicrobial and DNA binding studies of homoleptic zinc and copper complexes of NO Schiff bases derived from homoveratrylamine // Inorganica Chimica Acta. 2019. V. 495. 118929. https://doi.org/10.1016/j.ica.2019.05.028)], являются структурными аналогами полученных новых соединений, проявляют антибактериальную активность против грамположительных бактерий (например, Staphylococcus aureus), грамотрицательных бактерий (в частности Escherichia coli), противогрибковую – против мицелиальных грибков, грибков брожения, в том числе штамма Candida albicans.
Изобретение направлено на расширение арсенала и получение новых медьсодержащих терпеновых производных этилендиамина, которые могут быть использованы в качестве средства, обладающего антибактериальной и противогрибковой активностью. Представленные соединения одни из первых металлсодержащих веществ среди соединений подобной структуры. В этом состоит технический результат.
Технический результат достигается тем, что новые хиральные комплексы меди(II) с терпеновыми производными получены в виде индивидуальных диастереомеров 1-4:
Полученные соединения 1-4 применяют в качестве антибактериального и противогрибкового средства.
Получение хиральных комплексов меди(II) с терпеновыми производными этилендиамина осуществляется следующим образом.
Лиганды - терпеновые производные этилендиамина - имеют комбинированную структуру: содержат хиральный терпеновый фрагмент - элемент, входящий в состав природных терпеноидов, и этилендиаминовый блок, отвечающий за хелатирование с металлом. Бифункциональность этилендиамина позволяет вводить с помощью классических методик органического синтеза (конденсация с карбонильными соединениями, последующее восстановление иминов и др.) необходимые структурные фрагменты, отвечающие за фармакофорные свойства, обеспечивающие гидрофильность (или гидрофобность), биодоступность препарата. Возможно введение различных по строению терпеноидных групп (например, борнановых – структура 1 и 4 или пинановых – структуры 2 и 3). Полученные лиганды являются универсальными, позволяющими получать на их основе хелатные металлокомплексы различных переходных металлов (медь, палладий, цинк, кобальт, никель и др.). Новые хиральные комплексы меди 1-4 получены в виде индивидуальных диастереомеров.
Ниже приведена схема 1, демонстрирующая получение новых соединений:
Схема 1
Реагенты и условия: i. H2N(CH2)2NMe2, PhH, 80 °C, 8 ч; ii. NaBH4, EtOH, 24 °C, 8 ч; iii. CuCl2×2H2O, MeOH, 24 °C, 8 ч.
(E,Z)-N1,N1-Диметил-N2-{(1R,4S)-2-оксо-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-3-илиден}этан-1,2-диамин (L 1 ):
Раствор 0.56 г (3 ммоль) (-)-(1R,4S)-камфорхинона и 0.30 г (3 ммоль) N,N-диметилэтилендиамина в 20 мл абсолютного бензола кипятили 8 часов. Растворитель удаляли в вакууме, из остатка методом колоночной хроматографии на SiO2 (элюент – CHCl3-MeOH) выделили желтое маслообразное вещество, представляющее собой смесь изомеров (E)-L1 и (Z)-L1. Общий выход 0.59 г (84 %). ИК-спектр, ν, см-1: 1751 (С=О), 1672 (C=N). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ/м.д., J/Гц) для мажорного компонента (E)-1: 0.86 (с, 3Н, СH3 9 ), 0.99 (с, 3Н, СH3 8 ), 1.07 (с, 3Н, СH3 10 ), 1.49 (м, 1Н, Н 5’ ), 1.58 (м, 1Н, Н 6’ ), 1.82 (м, 1Н, Н 6’’ ), 2.06 (м, 1H, Н 5’’ ), 2.32 (с, 6Н, H 13 , 14 ), 2.64 (м, 2Н, H 12 ), 2.92 (д, 1Н, Н 4 , J 4.5), 3.66 (м, 2Н, H 11 ). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 9.02 (С 10 ), 17.71 (С 8 ), 20.78 (С 9 ), 23.75 (С 5 ), 30.25 (С 6 ), 44.19 (С 7 ), 45.61 (2С 13,14 ), 48.74 (С 4 ), 52.12 (С 11 ), 57.96 (С 1 ), 59.30 (С 12 ), 172.26 (С 3 ), 205.94 (С 2 ).
N1,N1-Диметил-N2-{(1R,2S,3R,4S)-2-окси-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-3-ил}этан-1,2-диамин (L 2 ):
Раствор 0.50 г (2 ммоль) имина (смесь изомеров (E)-L1+(Z)-L1) в 10 мл абсолютного EtOН добавляли по каплям к интенсивно перемешиваемому раствору 0.32 г (8 ммоль) NaBH4 в 10 мл абсолютного EtOН в течение часа. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре 8 часов. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл), добавили 5%-ный водный раствор NaOH (15 мл) и диамин экстрагировали хлороформом. Органический раствор высушивали над K2CO3. Растворитель удаляли в вакууме, из остатка методом колоночной хроматографии на SiO2 (элюент CHCl3-MeOH) выделили соединение L2 в виде желтого масла. [α] D −8.7 (с 1; СНСl3). Выход 0.42 г (61 %). ИК-спектр, ν, см-1: 3208 шир. (OH, NH). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ/м.д., J/Гц): 0.78 (с, 3Н, СH3 9 ), 0.95 (с, 3Н, СH3 8 ), 1.06 (с, 3Н, СH3 10 ), 1.01 (м, 1Н, Н 6’ ), 1.02 (м, 1Н, Н 5’ ), 1.41 (м, 1Н, Н 6’’ ), 1.62 д (1Н, Н 4 , J 4.2), 1.69 (м, 1H, Н 5’’ ), 2.23 (с, 6Н, H 13 , 14 ), 2.54 (м, 2Н, H 12 ), 2.62 м (1Н, Н 3 ), 2.84 (м, 2Н, H 11 ), 3.45 д (1Н, Н 2 , J 7.0). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 11.54 (С 10 ), 21.33 (С 8 ), 21.90 (С 9 ), 27.35 (С 5 ), 33.17 (С 6 ), 45.20 (2С 13,14 ), 46.56 (С 7 ), 48.14 (С 4 ), 48.80 (С 11 ), 52.45 (С 1 ), 58.81 (С 12 ), 66.65 (С 2 ), 79.41 (С 3 ).
Дихлоро{N1,N1-Диметил-N2-[(1R,2S,3R,4S)-2-окси-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-3-ил]этан-1,2-диамин-N1,N2,O}медь(II) (1):
К раствору CuCl2×2H2O (0.3 ммоль) в 5 мл МеОН прилили раствор лиганда L2 (0.3 ммоль) в 5 мл MeOH. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. После удаления растворителя и перекристаллизации из смеси ацетон – диэтиловый эфир получили комплекс меди 1 в виде кристаллов зеленого цвета. Выход 0.12 г (66 %). ИК-спектр, ν, см-1: 3228 шир. (OH), 3184 (NH). [α] D ‒207.1 (c 0.04, EtOH). Найдено, %: C 44.86; H 7.53; N 7.47. C14H28N2ОCuCl2. Вычислено, %: C 44.50; H 6.81; N 7.38. Спектры ЯМР 1Н и 13С синтезированных соединений регистрировали на спектрометре «Bruker Avance II 300» (300.17 и 75.5 МГц). Соотнесение сигналов 1H выполняли с помощью методики NOESY, соотнесение сигналов 13С – с помощью спектров ЯМР 13С в режиме J-модуляции и методик HSQC, HMBC. ИК-спектры диффузного отражения записывали на ИК-Фурье-спектрометре «Shimadzu IR Prestige 21» в таблетках с KBr (металлокомплексы) и в тонком слое (лиганды). Элементный анализ выполняли на автоматическом анализаторе «vario Micro cube» в режиме CHN. Протекание реакций контролировали с использованием метода ТСХ на пластинах «Sorbfil» (ООО «ИМИД»); продукты реакций обнаруживали обработкой пластин раствором нингидрина (3 г нингидрина, 50 мл EtOH) и парами йода. Температуры плавления определяли на приборе «Sanyo Gallenkamp MPD350» и не корректировали. Угол оптического вращения измеряли на автоматическом цифровом поляриметре Optical Activity polar 3001 (λ 589 нм).
В качестве стартового терпеноида для синтеза лигандов использовали (-)-(1R,4S)-камфорхинон оптической чистоты не менее 96 %. При конденсации камфорохинона с N,N-диметилэтилендиамином образуется смесь изомерных иминов (E)-L1+(Z)-L1 в мольном соотношении 2:1 с выходом 84 %. Состав и строение продуктов реакции подтверждены данными спектроскопии ЯМР. В спектрах NOESY мажорного компонента выявлено взаимодействие протонов Н11 этилендиаминового мостика с протоном H4 терпенового цикла. Этот факт подтверждает Е-конфигурацию C=N связи. При взаимодействии смеси иминокетонов (E)-L1 и (Z)-L1 с NaBH4 идет одновременное восстановление кратных связей C=O и C=N. Реакция идет стереоселективно с образованием единственного продукта - стереоизомера (1R,2S,3R,4S)-L2 с выходом 61 %. Относительная конфигурация вновь образующихся хиральных центров в положениях 2 и 3 терпенового цикла подтверждена на основании данных спектроскопии ЯМР и РСА комплексного соединения меди (1), полученного на основе этого лиганда.
На фигуре 1 представлено соединение 1 по данным РСА в тепловых эллипсоидах 50% вероятности. Согласно данным РСА, комплексное соединение 1 кристаллизуется в нецентросимметричной пространственной группе, что подтверждает хиральность соединения. Центральный ион меди координирует два атома N, атом O группы OH тридентатного лиганда L 2 , а также два атома Cl (координационное число 5). В результате координационного взаимодействия иона Cu+2 с лигандом L 2 замыкаются два пятичленных хелатных цикла CuC2N2 и CuC2NO. При этом происходит закрепление S-конфигурации хирального азота N1. Координационный полиэдр Cl2N2O имеет форму тригональной бипирамиды. Для синтеза комплексных соединений 2, 3 и 4 в качестве лигандов использовали терпеновые производные этилендиамина, синтез которых описан нами ранее в публикациях [Gur’eva Y.A., Alekseev I.N., Kutchin A.V., Zalevskaya O.A., Slepukhin P.A. Synthesis of new bidentate ligands-terpene derivatives of ethylenediamine and their palladium complexes // Russ. J. Org. Chem. 2016. V. 52. № 6. P. 781-784. doi: 10.1134/S107042801606004X; Gur’eva Y.A., Zalevskaya O.A., Alekseev I.N., Slepukhin P.A., Kutchin A.V. Synthesis of new chiral palladium complexes with multidentate camphor Schiff bases // Russ. J. Org. Chem. 2018. V. 54. № 9. P. 1285-1289. https://doi.10.1134/S1070428018090026; I.A. Dvornikova, E.V. Buravlev, L.L. Frolova, Yu.V. Nelyubina, I.Yu. Chukicheva, A.V. Kuchin. Synthesis of 1,2-diamine ligands based on natural monoterpenoids // Russ. J. Org. Chem. 2011. V. 47. № 8. P. 1130-1138].
Примеры, обосновывающие применение соединений 1-4 в качестве антибактериального и противогрибкового средства.
Исследована антибактериальная активность комплексов меди 1-4 в отношении штаммов грамм-отрицательных бактерий - Escherichia coli (E. Coli), Psevdomonas aeruginosa (P. Aeruginosa), грамм-положительных бактерий - Staphylococcus aureus (S. aureus), Mycobacterium vaccae (M. Vaccae), Bacillus subtilis (B. Subtilis) и противогрибковая активность в отношении штаммов грибов - Sporobolomyces salmonicolor (S. salmonicolor), Candida albicans (C. Albicans), Penicillium notatum (P. notatum).
Антибактериальную и противогрибковую активность препаратов определяли методом диффузии в агар (Agar diffusion assay) [Davis, W. W., Stout, T. R. Disc plate method of microbiological antibiotic assay. I. factors influencing variability and error. Applied Microbiology, 1971, 22, 659–665; Davis, W. W., Stout, T. R. Disc plate method of microbiological antibiotic assay. II. novel procedure offering improved accuracy. Applied Microbiology, 1971, 22, 666–670]. При изучении антибактериальной активности в качестве препарата сравнения использовали антибиотик ципрофлоксацина (Ciprofloxacin). При изучении антимикотической активности в качестве препарата сравнения использовали противогрибковый препарат амфотерицин (Amphotericin). В таблице 1 на фиг. 2 представлены полученные данные по антимикробной активности металлокомплексов 1-4.
Выявлена высокая антибактериальная активность комплексов меди 1-4 в отношении мультирезистентного штамма золотистого стафилококка S. aureus (MRSA), устойчивого в том числе к антибиотику сравнения – ципрофлоксацину. В отношении штамма S. aureus (511 B3) активность этих комплексов сопоставима с активностью ципрофлоксацина. Комплексные соединения меди 1-4 проявляет активность и в отношении мультирезистентного штамма P. Aeruginosa (SG137 B7). Комплексы меди 1-4 показали значительно более высокую противогрибковую активность в отношении штаммов Candida albicans, Sporobolomyces salmonicolor, Penicillium notatum по сравнению с активностью клинического противогрибкового препарата Амфотерицина.
Claims (4)
1. Хиральные комплексы меди(II) с терпеновыми производными этилендиамина в виде индивидуальных диастереомеров 1-4:
2. Применение хиральных комплексов меди(II) в виде индивидуальных соединений 1-4 по п. 1 в качестве средства, обладающего антибактериальной и противогрибковой активностью.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020133819A RU2756043C1 (ru) | 2020-10-15 | 2020-10-15 | Хиральные комплексы меди(II) с терпеновыми производными этилендиамина и их применение в качестве средства, обладающего антибактериальной и противогрибковой активностью |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020133819A RU2756043C1 (ru) | 2020-10-15 | 2020-10-15 | Хиральные комплексы меди(II) с терпеновыми производными этилендиамина и их применение в качестве средства, обладающего антибактериальной и противогрибковой активностью |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2756043C1 true RU2756043C1 (ru) | 2021-09-24 |
Family
ID=77852151
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020133819A RU2756043C1 (ru) | 2020-10-15 | 2020-10-15 | Хиральные комплексы меди(II) с терпеновыми производными этилендиамина и их применение в качестве средства, обладающего антибактериальной и противогрибковой активностью |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2756043C1 (ru) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2582680C1 (ru) * | 2015-04-27 | 2016-04-27 | Федеральное Государственное Унитарное Предприятие "Государственный Ордена Трудового Красного Знамени Научно-Исследовательский Институт Химических Реактивов И Особо Чистых Химических Веществ" | КОМПЛЕКСОНАТЫ ЭТИЛЕНДИАМИН-β-ПРОПИОНОВЫХ КИСЛОТ С ДВУХВАЛЕНТНЫМИ МЕТАЛЛАМИ: МЕДЬЮ, ЦИНКОМ, НИКЕЛЕМ И КОБАЛЬТОМ, И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
-
2020
- 2020-10-15 RU RU2020133819A patent/RU2756043C1/ru active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2582680C1 (ru) * | 2015-04-27 | 2016-04-27 | Федеральное Государственное Унитарное Предприятие "Государственный Ордена Трудового Красного Знамени Научно-Исследовательский Институт Химических Реактивов И Особо Чистых Химических Веществ" | КОМПЛЕКСОНАТЫ ЭТИЛЕНДИАМИН-β-ПРОПИОНОВЫХ КИСЛОТ С ДВУХВАЛЕНТНЫМИ МЕТАЛЛАМИ: МЕДЬЮ, ЦИНКОМ, НИКЕЛЕМ И КОБАЛЬТОМ, И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| ABDEL-RAHMAN L.H. et al., Synthesis, theoretical investigations, biocidal screening, DNA binding, in vitro cytotoxicity and molecular docking of novel Cu(II), Pd(II) and Ag(I) complexes of chlorobenzylidene Schiff base: Promising antibiotic and anticancer agents, Appl. Organom. Chem, 2018, v.32, no. 12, e4527, DOI: 10.1002/aoc.4527. * |
| KALARANI R. et al., Synthesis, spectral, DFT calculation, sensor, antimicrobial and DNA binding studies of Co(II), Cu(II) and Zn(II) metal complexes with 2-amino benzimidazole Schiff base, Journal of Molecular Structure, 11.01.2020, v. 1206, p. 127725, DOI: 10.1016/j.molstruc.2020.127725. * |
| KALARANI R. et al., Synthesis, spectral, DFT calculation, sensor, antimicrobial and DNA binding studies of Co(II), Cu(II) and Zn(II) metal complexes with 2-amino benzimidazole Schiff base, Journal of Molecular Structure, 11.01.2020, v. 1206, p. 127725, DOI: 10.1016/j.molstruc.2020.127725. ABDEL-RAHMAN L.H. et al., Synthesis, theoretical investigations, biocidal screening, DNA binding, in vitro cytotoxicity and molecular docking of novel Cu(II), Pd(II) and Ag(I) complexes of chlorobenzylidene Schiff base: Promising antibiotic and anticancer agents, Appl. Organom. Chem, 2018, v.32, no. 12, e4527, DOI: 10.1002/aoc.4527. * |
| LONNON D. et al, Programmed Helicity in Self-Assembled Hydrogen-Bonded Chains of Chiral Copper(II) Complexes, Eur. J. Inorg. Chem., 2006, p. 1190-1197, DOI: 10.1002/ejic.200501063. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4256652A (en) | Platinum complex | |
| Latif et al. | Synthesis, characterization, and biological activity of the schiff base and its Ni (II), Cu (II), and Zn (II) complexes derived from 4-(Dimethylamino) benzaldehyde and S-Benzyldithiocarbazate | |
| CN106916081B (zh) | 一类氨基双酰氧基酰胺类衍生物，制备方法及其应用 | |
| Haque et al. | New non-functionalized and nitrile-functionalized benzimidazolium salts and their silver (I) complexes: Synthesis, crystal structures and antibacterial studies | |
| RU2756043C1 (ru) | Хиральные комплексы меди(II) с терпеновыми производными этилендиамина и их применение в качестве средства, обладающего антибактериальной и противогрибковой активностью | |
| Kareem et al. | Synthesis, Characterization and biological activity of some transition metal complexes with new Schiff base ligand type (NNO) derivative from benzoin | |
| CA2855868A1 (en) | Methods for preparing functional tetraazacycloalkane compounds using a specific cyclic bisaminal compound | |
| Patil et al. | Synthesis and Antibacterial Studies of Some Reduced Schiff Base Derivatives | |
| Sani et al. | Solid state synthesis, spectroscopic and x-ray studies of cu (ii) schiff base complex derived from 2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde and 1, 3-phenylenediamine | |
| Álvarez et al. | Copper-induced ammonia N–H functionalization | |
| US8691998B2 (en) | Catalysts containing N-heterocyclic carbenes for enantioselective synthesis | |
| KR20180055135A (ko) | 벤조사이아졸 유도체가 결합된 리간드-금속 복합체 및 이의 제조 방법 | |
| CN109912608A (zh) | 羟基取代咔咯配合物及其制备方法 | |
| EP2220100B1 (de) | Chirale cycloplatinierte komplexe, herstellungsverfahren sowie deren verwendung in medizin und katalyse | |
| ADHAO et al. | Synthesis, Spectral, Thermal Studies and Antimicrobial Evaluation of Transition Metal Complexes with Novel Schiff base Ligand. | |
| Sharma et al. | Anticandidal activity of some Zn (II) and Pb (II) complexes | |
| Celik | Microwave assisted synthesis and antibacterial activities of some n-benzylideneaniline halogen derivatives | |
| Karahan et al. | New imidazolidindionedioximes and their Pt (II) complexes: Synthesis and investigation of their antitumoral activities on breast cancer cells | |
| RU2772460C1 (ru) | Фторсодержащие пиразолилтиосемикарбазоны с противоопухолевой активностью | |
| Yesmin et al. | Cu (II) and Ni (II) Complexes of Schiff Base: Synthesis, Characterization and Antibacterial Activity | |
| CN111100147B (zh) | 铜氮杂环卡宾络合催化剂的合成方法 | |
| Demehin et al. | Synthesis, Spectroscopic, Computational and Biological Studies of Ni (II) Mixed-Ligand Complex of (E)-1-((Phenylimino) Methyl) Naphthalen-2-ol | |
| Ulchina et al. | Synthesis and biological activity of copper (II) coordination compounds with 2-hydroxy-1-naphthaldehyde N (4)-allyl-3-thiosemicarbazone | |
| Raja et al. | Cu (II) heterochelates: Synthesis, spectroscopic, thermal and in-vitro biological studies | |
| Saberi | CRS |