RU2745985C1 - Anticoronavirus therapeutic agent - substituted 7-hydroxy-3,4,12,12a-tetrahydro-1h-[1,4]oxazino[3,4-c]pyrido[2,1-f][1,2,4]triazine-6,8-dione for the prevention and treatment of covid-19 - Google Patents
Anticoronavirus therapeutic agent - substituted 7-hydroxy-3,4,12,12a-tetrahydro-1h-[1,4]oxazino[3,4-c]pyrido[2,1-f][1,2,4]triazine-6,8-dione for the prevention and treatment of covid-19 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2745985C1 RU2745985C1 RU2020116921A RU2020116921A RU2745985C1 RU 2745985 C1 RU2745985 C1 RU 2745985C1 RU 2020116921 A RU2020116921 A RU 2020116921A RU 2020116921 A RU2020116921 A RU 2020116921A RU 2745985 C1 RU2745985 C1 RU 2745985C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- oxazino
- pyrido
- tetrahydro
- triazine
- dione
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
Abstract
Description
Данное изобретение относится к новому анти-кронавирусному терапевтическому агенту - замещенному 7-гидрокси-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-диона для профилактики и лечения SARS-CoV-2 (COVID-19).This invention relates to a novel anti-coronavirus therapeutic agent - substituted 7-hydroxy-3,4,12,12а-tetrahydro-1H- [1,4] oxazino [3,4-c] pyrido [2,1-ƒ] [ 1,2,4] triazine-6,8-dione for the prevention and treatment of SARS-CoV-2 (COVID-19).
Внезапная вспышка нового коронавируса в 2019 году, позже названного SARS-CoV-2, в Ухань, Китай, которая быстро превратилась в глобальную пандемию, ознаменовала третье внедрение вирулентного Коронавируса в человеческое общество, влияющего не только на систему здравоохранения, но и на мировую экономику. Эффективные подходы к вакцинации, профилактике и лечению SARS-CoV-2 (COVID-19) и эпидемиологическому контролю все еще отсутствуют.The sudden outbreak of the new coronavirus in 2019, later named SARS-CoV-2, in Wuhan, China, which quickly turned into a global pandemic, heralded the third introduction of the virulent Coronavirus into human society, affecting not only the healthcare system but also the global economy. Effective approaches to vaccination, prevention and treatment of SARS-CoV-2 (COVID-19) and epidemiological control are still lacking.
В этой связи во всем мире ведутся интенсивный поиск вакцин и терапевтических агентов для профилактики и лечения COVID-19. Одним из практических подходов в качестве меры быстрого реагирования на возникающую пандемию является перепрофилированием существующих терапевтических агентов, ранее предназначенных для других вирусных инфекций, так как большинство из этих агентов уже были проверены на их безопасность. Эти агенты могут быть разделены на две широкие категории, те, которые могут непосредственно ориентироваться на цикл репликации вируса, и те, которые основаны на иммунотерапевтическом подходе, направленные либо на усиление врожденных противовирусных иммунных реакций, либо на уменьшение ущерба, вызвано дисрегуляцией воспалительных реакций.In this regard, an intensive search for vaccines and therapeutic agents for the prevention and treatment of COVID-19 is underway around the world. One practical approach as a rapid response to an emerging pandemic is to repurpose existing therapeutic agents previously targeted for other viral infections, since most of these agents have already been tested for their safety. These agents can be divided into two broad categories, those that can directly target the viral replication cycle, and those that are based on an immunotherapeutic approach, aimed either at enhancing innate antiviral immune responses or at reducing damage caused by dysregulation of inflammatory responses.
Первоначальные клинические исследования выявили многообещающий терапевтический потенциал нескольких таких препаратов, включая фавипиравир, противовирусный препарат широкого спектра действия, который мешает репликации вируса, гидроксихлорохин, перепрофилированный противомалярийный препарат, который вмешивается в эндосомальный путь проникновения вируса, и ремдисивир с широким спектром противовирусной активностью.Initial clinical studies have highlighted promising therapeutic potential for several of these drugs, including favipiravir, a broad-spectrum antiviral drug that interferes with viral replication, hydroxychloroquine, a repurposed antimalarial drug that interferes with the endosomal pathway of the virus, and remdisivir, a broad-spectrum antiviral agent.
По состоянию на 30 апреля 2020 года COVID-19 поразил 210 стран и территорий, всего было зарегистрировано 3308233 случаев инфилуированных SARS-CoV-2 человек, выздоровело 1042819 человек и умерло 234105 человека [https://www.worldometers.info/coronavirus/?utm_campaign=homeAdvegasl?].As of April 30, 2020, COVID-19 affected 210 countries and territories, a total of 3,308,233 cases of SARS-CoV-2 infiltrated people were registered, 1,042,819 people recovered and 234,105 people died [https://www.worldometers.info/coronavirus/? utm_campaign = homeAdvegasl?].
Учитывая, что короновирус представляет собой серьезную угрозу для общественного здравоохранения и экономики во всем мире представляется целесообразным поиск новых эффективных противокоронавирусных препаратов.Given that the coronavirus poses a serious threat to public health and the economy around the world, it seems advisable to search for new effective anti-coronavirus drugs.
Ниже приведены определения различных терминов, используемых для описания данного изобретения. Эти определения применимы к терминам, как они использованы в данном описании и формуле изобретения, если иным не ограничены в конкретных случаях либо по отдельности, либо как часть большей группы.The following are definitions of various terms used to describe the present invention. These definitions apply to the terms as they are used in this description and the claims, unless otherwise limited in specific cases, either individually or as part of a larger group.
Термин «активный компонент» (лекарственное вещество) относится к физиологически активному веществу синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, бактерицидного и так далее) происхождения, обладающему фармакологической активностью, которое является активным ингредиентом фармацевтической композиции.The term "active ingredient" (drug substance) refers to a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, bactericidal, etc.) origin with pharmacological activity, which is an active ingredient of a pharmaceutical composition.
Термин «лекарственный препарат» означает вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.The term "drug" means a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other ready-made forms, intended for the restoration, correction or change of physiological functions in humans and animals, as well as for treatment and disease prevention, diagnostics, anesthesia, contraception, cosmetology and others.
Термин «фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы 1 и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного компонента, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного компонента, одного или в комбинации с другим активным компонентом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.The term "pharmaceutical composition" means a composition comprising a compound of Formula 1 and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, auxiliary, dispensing and receiving agents, delivery vehicles such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, humectants, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, fragrances, flavorings, antibacterial agents, fungicides, lubricants, sustained delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage. Examples of suspending agents are ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, and mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided by a variety of antibacterial and antifungal agents such as parabens, chlorobutanol, sorbic acid, and the like. The composition may also include isotonic agents such as sugars, sodium chloride and the like. Prolonged action of the composition can be provided by agents that slow down the absorption of the active ingredient, for example, aluminum monostearate and gelatin. Examples of suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, as well as mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate). Examples of fillers are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate, and the like. Examples of grinders and dispensers are starch, alginic acid and its salts, silicates. Examples of lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol. A pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of an active ingredient, alone or in combination with another active ingredient, can be administered to animals and humans in a standard administration form, as a mixture with traditional pharmaceutical carriers. Suitable unit forms of administration include oral forms such as tablets, gelatin capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
Термин «инертный наполнитель», используемый в данном описании, относится к соединению, которое используют для получения фармацевтической композиции, и, как правило, безопасному, нетоксичному и ни биологически, ни иным образом нежелательному, и включает в себя вспомогательные вещества, которые являются приемлемыми для применения в ветеринарии, а также фармакологически приемлемыми для человеческого использования. Соединения по данному изобретению могут быть введены отдельно, но обычно их будут вводить в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, разбавителями или носителями, выбранными с учетом предполагаемого пути введения и стандартной фармацевтической практики.The term "excipient" as used herein refers to a compound that is used to prepare a pharmaceutical composition and is generally safe, non-toxic, and neither biologically nor otherwise undesirable, and includes excipients that are acceptable to veterinary use as well as pharmacologically acceptable for human use. The compounds of this invention may be administered alone, but will usually be administered in admixture with one or more pharmaceutically acceptable excipients, diluents or carriers selected based on the intended route of administration and standard pharmaceutical practice.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.The term "pharmaceutically acceptable salt" means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of acids and bases as claimed in the present invention. These salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation, or purification of compounds, or they can be specially prepared. In particular, base salts can be specially prepared starting from the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid. Examples of the salts obtained in this way are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like (For a detailed description of the properties of such salts, see Berge SM, et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting a purified acid with a suitable base, whereby metal and amine salts can be synthesized. Metallic salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts. Suitable inorganic bases from which metal salts can be derived are sodium hydroxide, carbonate, bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide. As organic bases from which the salts of the claimed acids can be obtained, amines and amino acids are selected that are basic enough to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they must have low toxicity). Such amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, and the like. In addition, tetraalkylammonium hydroxides such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like can be used for salt formation. Basic amino acids - lysine, ornithine and arginine - can be used as amino acids.
Термин «кристаллическая форма» означает структуру вещества, характеризующуюся упаковкой образующих ее молекул в один из видов кристаллической решетки.The term "crystalline form" means a structure of a substance characterized by the packing of its constituent molecules into one of the types of a crystal lattice.
Термин «поликристаллическая форма» означает структуру вещества, имеющую поликристаллическое строение, т.е. состоящую из множества мелких монокристаллов, т.е. кристаллитов определенной кристаллической формы.The term "polycrystalline form" means a structure of a substance having a polycrystalline structure, i. E. consisting of many small single crystals, i.e. crystallites of a certain crystalline form.
Термин «терапевтически эффективное количество», используемый здесь, означает количество субстанции, пролекарства или лекарства, необходимое для уменьшения симптомов заболевания у субъекта. Доза субстанции, пролекарства или лекарства будет соответствовать индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. Эта доза может варьироваться в широких пределах в зависимости от многочисленных факторов, таких как тяжесть заболевания, подлежащего лечению, возраста и общего состояния здоровья пациента, других лекарственных средств, с помощью которых пациент проходит лечение, способа и формы введения и опыта лечащего врача. Для перорального введения суточная доза составляет приблизительно от 0,01 до 10 г, включая все значения между ними, в день в монотерапии и/или в комбинированной терапии. Предпочтительная суточная доза составляет примерно от 0,1 до 7 г в день. Как правило, лечение начинают с большой начальной «нагрузочной дозы», чтобы быстро уменьшить или устранить вирус, сопровождающей убывающую дозу до уровня, достаточного для предотвращения всплеска инфекции.The term "therapeutically effective amount" as used herein means the amount of a substance, prodrug, or drug required to reduce the symptoms of a disease in a subject. The dose of a substance, prodrug or drug will be tailored to the individual requirements in each case. This dose can vary widely depending on numerous factors, such as the severity of the disease to be treated, the age and general health of the patient, other drugs with which the patient is being treated, the method and form of administration, and the experience of the attending physician. For oral administration, the daily dose is about 0.01 to 10 g, including all values in between, per day in monotherapy and / or in combination therapy. The preferred daily dosage is from about 0.1 to 7 g per day. Typically, treatment is started with a large initial “loading dose” to rapidly reduce or eliminate the virus accompanying the tapering dose to a level sufficient to prevent an outbreak of infection.
Термин «сольват» означает комплекс или агрегат, образуемый одной или более молекулами растворенного вещества, т.е. соединением согласно изобретению или его фармацевтически приемлемой солью и одной или более молекулами растворителя. Такие сольваты являются типичными твердыми кристаллами, имеющими, по существу, фиксированное молярное отношение растворенного вещества и растворителя. Репрезентативные растворители включают в себя, не ограничиваясь перечисленными, воду, этанол, изопропанол, уксусную кислоту и пр. Когда растворителем является вода, образуемый сольват представляет собой гидрат.The term "solvate" means a complex or aggregate formed by one or more molecules of a solute, i. E. a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more solvent molecules. Such solvates are typical solid crystals having a substantially fixed solute to solvent molar ratio. Representative solvents include, but are not limited to, water, ethanol, isopropanol, acetic acid, etc. When the solvent is water, the formed solvate is a hydrate.
Термин «субъект» означает млекопитающее, которое включает, но не ограничивается ими, крупный рогатый скот, свиней, овец, куриц, индеек, буйволов, лам, страусов, собак, кошек и человека, предпочтительно субъектом является человек. Предполагается, что в способе лечения субъекта может быть любое из пролекарств общей формулы 1, его стереоизомер, изотопно-обогащенный аналог, его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, кристаллическая и полиморфная форма, либо в сочетании их с другим соединением, в том числе с ингибитором NS5A HCV.The term "subject" means a mammal that includes, but is not limited to, cattle, pigs, sheep, chickens, turkeys, buffaloes, llamas, ostriches, dogs, cats and humans, preferably the subject is a human. It is assumed that the method of treating a subject can be any of the prodrugs of general formula 1, its stereoisomer, isotopically enriched analogue, its pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, crystalline and polymorphic form, or in combination with another compound, including HCV NS5A inhibitor.
Авторы неожиданно обнаружили, что известный замещенный 7-гидрокси-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1, его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма, [Пат. Заявка RU 2019113751], проявляет анти-коранавирусную активность и является эффективным анти-коронавирусным терапевтическим агентомThe authors unexpectedly found that the known substituted 7-hydroxy-3,4,12,12а-tetrahydro-1H- [1,4] oxazino [3,4-c] pyrido [2,1-ƒ] [1,2,4 ] triazine-6,8-dione of general formula 1, its stereoisomer, their prodrug, pharmaceutically acceptable salt, solvate hydrate, and their crystalline or polycrystalline form, [US Pat. Application RU 2019113751], exhibits anti-coranavirus activity and is an effective anti-coronavirus therapeutic agent
где R1 - 6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил, 7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил, (3,4-дифторфенил)(фенил)метил, (3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил, дифенилметил, бис(4-фторфенил)метил;where R 1 is 6,7-difluoro-5,10-dihydrothieno [3,2-c] [2] benzothiepin-10-yl, 7,8-difluoro-4,9-dihydrothieno [2,3-c] [ 2] benzothiepin-4-yl, (3,4-difluorophenyl) (phenyl) methyl, (3,4-difluorophenyl) (2-methylsulfanylphenyl) methyl, diphenylmethyl, bis (4-fluorophenyl) methyl;
R2 - водород или гуппа CH2OCO2(С1-С3алкил).R 2 is hydrogen or group CH 2 OCO 2 (C 1 -C 3 alkyl).
Предпочтительным является:Preferred is:
(12aR)-12-(6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил)-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.1,(12aR) -12- (6,7-difluoro-5,10-dihydrothieno [3,2-c] [2] benzothiepin-10-yl) -3,4,12,12а-tetrahydro-1H- [1, 4] oxazino [3,4-c] pyrido [2,1-ƒ] [1,2,4] triazine-6,8-dione of general formula 1.1,
(12aR)-12-[(10S)-6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.2,(12aR) -12 - [(10S) -6,7-difluoro-5,10-dihydrothieno [3,2-c] [2] benzothiepin-10-yl] -3,4,12,12а-tetrahydro-1Н - [1,4] oxazino [3,4-c] pyrido [2,1-ƒ] [1,2,4] triazine-6,8-dione of general formula 1.2,
(12aR)-12-[(10R)-6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.3, их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма(12aR) -12 - [(10R) -6,7-difluoro-5,10-dihydrothieno [3,2-c] [2] benzothiepin-10-yl] -3,4,12,12а-tetrahydro-1H - [1,4] oxazino [3,4-c] pyrido [2,1-ƒ] [1,2,4] triazine-6,8-dione of general formula 1.3, their stereoisomer, their prodrug, pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, and their crystalline or polycrystalline form
где R2 - имеет вышеуказанное значение.where R 2 - has the above meaning.
Более предпочтительным является:More preferable is:
(12aR)-7-гидрокси-12-(6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил)-3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион(1.1.1),(12aR) -7-hydroxy-12- (6,7-difluoro-5,10-dihydrothieno [3,2-c] [2] benzothiepin-10-yl) -3,4,12,12а-tetrahydro-1H - [1,4] oxazino [3,4-c] pyrido [2,1-ƒ] [1,2,4] triazine-6,8-dione (1.1.1),
(12aR)-7-гидрокси-12-[(10S)-6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион(1.2.1),(12aR) -7-hydroxy-12 - [(10S) -6,7-difluoro-5,10-dihydrothieno [3,2-c] [2] benzothiepin-10-yl] -3,4,12,12а -tetrahydro-1H- [1,4] oxazino [3,4-c] pyrido [2,1-ƒ] [1,2,4] triazine-6,8-dione (1.2.1),
(12aR)-7-гидрокси-12-[(10R)-6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.3.1),(12aR) -7-hydroxy-12 - [(10R) -6,7-difluoro-5,10-dihydrothieno [3,2-c] [2] benzothiepin-10-yl] -3,4,12,12а -tetrahydro-1H- [1,4] oxazino [3,4-c] pyrido [2,1-ƒ] [1,2,4] triazine-6,8-dione (1.3.1),
{[(12aR)-12-(6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил)-6,8-диоксо-3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-7-ил]окси}метил метил карбонат (1.1.2),{[(12aR) -12- (6,7-difluoro-5,10-dihydrothieno [3,2-c] [2] benzothiepin-10-yl) -6,8-dioxo-3,4,12,12а -tetrahydro-1H- [1,4] oxazino [3,4-c] pyrido [2,1-ƒ] [1,2,4] triazin-7-yl] oxy} methyl methyl carbonate (1.1.2),
({(12aR)-12-[(10S)-6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил]-6,8-диоксо-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.2.2),({(12aR) -12 - [(10S) -6,7-difluoro-5,10-dihydrothieno [3,2-c] [2] benzothiepin-10-yl] -6,8-dioxo-3,4 , 12,12а-tetrahydro-1H- [1,4] oxazino [3,4-c] pyrido [2,1-ƒ] [1,2,4] triazin-7-yl} oxy) methyl methyl carbonate (1.2 .2),
({(12aR)-12-[(10R)-6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил]-6,8-диоксо-3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.3.2), их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма({(12aR) -12 - [(10R) -6,7-difluoro-5,10-dihydrothieno [3,2-c] [2] benzothiepin-10-yl] -6,8-dioxo-3,4 , 12,12а-tetrahydro-1H- [1,4] oxazino [3,4-c] pyrido [2,1-ƒ] [1,2,4] triazin-7-yl} oxy) methyl methyl carbonate (1.3 .2), their stereoisomer, their prodrug, pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, and their crystalline or polycrystalline form
Предпочтительным является:Preferred is:
(12aR)-12-(7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил)-3,4,12,12а-тетрагидро-1R-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4] триазин-6,8-дион общей формулы 1.4,(12aR) -12- (7,8-difluoro-4,9-dihydrothieno [2,3-c] [2] benzothiepin-4-yl) -3,4,12,12а-tetrahydro-1R- [1, 4] oxazino [3,4-c] pyrido [2,1-ƒ] [1,2,4] triazine-6,8-dione of general formula 1.4,
(12aR)-12-[(10S)-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил]-3,4,12,12a-тетрагидро-1R-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.5,(12aR) -12 - [(10S) -7,8-difluoro-4,9-dihydrothieno [2,3-c] [2] benzothiepin-4-yl] -3,4,12,12a-tetrahydro-1R - [1,4] oxazino [3,4-c] pyrido [2,1-ƒ] [1,2,4] triazine-6,8-dione of General formula 1.5,
(12aR)-12-[(10R)-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1R-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4] триазин-6,8-дион общей формулы 1.6, их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма(12aR) -12 - [(10R) -7,8-difluoro-4,9-dihydrothieno [2,3-c] [2] benzothiepin-4-yl] -3,4,12,12а-tetrahydro-1R - [1,4] oxazino [3,4-c] pyrido [2,1-ƒ] [1,2,4] triazine-6,8-dione of general formula 1.6, their stereoisomer, their prodrug, pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, and their crystalline or polycrystalline form
где R2 - имеет вышеуказанное значение.where R 2 - has the above meaning.
Более предпочтительным является:More preferable is:
(12aR)-7-гидрокси-12-(7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил)-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион 1.4.1,(12aR) -7-hydroxy-12- (7,8-difluoro-4,9-dihydrothieno [2,3-c] [2] benzothiepin-4-yl) -3,4,12,12а-tetrahydro-1H - [1,4] oxazino [3,4-c] pyrido [2,1-ƒ] [1,2,4] triazine-6,8-dione 1.4.1,
(12aR)-7-гидрокси-12-[(10S)-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1R-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо [2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион 1.5.1,(12aR) -7-hydroxy-12 - [(10S) -7,8-difluoro-4,9-dihydrothieno [2,3-c] [2] benzothiepin-4-yl] -3,4,12,12а -tetrahydro-1R- [1,4] oxazino [3,4-c] pyrido [2,1-ƒ] [1,2,4] triazine-6,8-dione 1.5.1,
(12aR)-7-гидрокси-12-[(10R)-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион 1.6.1,(12aR) -7-hydroxy-12 - [(10R) -7,8-difluoro-4,9-dihydrothieno [2,3-c] [2] benzothiepin-4-yl] -3,4,12,12а -tetrahydro-1H- [1,4] oxazino [3,4-c] pyrido [2,1-ƒ] [1,2,4] triazine-6,8-dione 1.6.1,
{[(12aR)-12-(7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил)-6,8-диоксо-3,4,12,12а-тетрагидро-1R-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-7-ил]окси}метил метил карбонат 1.4.2,{[(12aR) -12- (7,8-difluoro-4,9-dihydrothieno [2,3-c] [2] benzothiepin-4-yl) -6,8-dioxo-3,4,12,12а -tetrahydro-1R- [1,4] oxazino [3,4-c] pyrido [2,1-ƒ] [1,2,4] triazin-7-yl] oxy} methyl methyl carbonate 1.4.2,
{[(12aR)-12-[(10S)-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил]-6,8-диоксо-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-7-ил]окси}метил метил карбонат 1.5.2,{[(12aR) -12 - [(10S) -7,8-difluoro-4,9-dihydrothieno [2,3-c] [2] benzothiepin-4-yl] -6,8-dioxo-3,4 , 12,12а-tetrahydro-1H- [1,4] oxazino [3,4-c] pyrido [2,1-ƒ] [1,2,4] triazin-7-yl] oxy} methyl methyl carbonate 1.5. 2,
{[(12aR)-12-[(10R)-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил]-6,8-диоксо-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-7-ил]окси}метил метил карбонат 1.6.2, их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма{[(12aR) -12 - [(10R) -7,8-difluoro-4,9-dihydrothieno [2,3-c] [2] benzothiepin-4-yl] -6,8-dioxo-3,4 , 12,12а-tetrahydro-1H- [1,4] oxazino [3,4-c] pyrido [2,1-ƒ] [1,2,4] triazin-7-yl] oxy} methyl methyl carbonate 1.6. 2, their stereoisomer, their prodrug, pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, and their crystalline or polycrystalline form
Предпочтительным является:Preferred is:
(12aR)-12-[(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.7,(12aR) -12 - [(3,4-difluorophenyl) (phenyl) methyl] -3,4,12,12а-tetrahydro-1H- [1,4] oxazino [3,4-c] pyrido [2,1 -ƒ] [1,2,4] triazine-6,8-dione of general formula 1.7,
(12aR)-12-[(R)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.8,(12aR) -12 - [(R) - (3,4-difluorophenyl) (phenyl) methyl] -3,4,12,12а-tetrahydro-1H- [1,4] oxazino [3,4-c] pyrido [2,1-ƒ] [1,2,4] triazine-6,8-dione of general formula 1.8,
(12aR)-12-[(S)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.9, их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма(12aR) -12 - [(S) - (3,4-difluorophenyl) (phenyl) methyl] -3,4,12,12а-tetrahydro-1H- [1,4] oxazino [3,4-c] pyrido [2,1-ƒ] [1,2,4] triazine-6,8-dione of general formula 1.9, their stereoisomer, their prodrug, pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, and their crystalline or polycrystalline form
где R2 - имеет вышеуказанное значение.where R 2 - has the above meaning.
Более предпочтительным является: More preferable is:
12aR)-7-гидрокси-12-[(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.7.1),12aR) -7-hydroxy-12 - [(3,4-difluorophenyl) (phenyl) methyl] -3,4,12,12а-tetrahydro-1H- [1,4] oxazino [3,4-c] pyrido [ 2,1-ƒ] [1,2,4] triazine-6,8-dione (1.7.1),
(12aR)-7-гидрокси-12-[(R)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ)[1,2,4]триазин-6,8-дион (1.8.1),(12aR) -7-hydroxy-12 - [(R) - (3,4-difluorophenyl) (phenyl) methyl] -3,4,12,12а-tetrahydro-1H- [1,4] oxazino [3,4 -c] pyrido [2,1-ƒ) [1,2,4] triazine-6,8-dione (1.8.1),
(12aR)-7-гидрокси-12-[(S)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.9.1),(12aR) -7-hydroxy-12 - [(S) - (3,4-difluorophenyl) (phenyl) methyl] -3,4,12,12а-tetrahydro-1H- [1,4] oxazino [3,4 -c] pyrido [2,1-ƒ] [1,2,4] triazine-6,8-dione (1.9.1),
({(12aR)-12-[(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-6,8-диоксо-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.7.2),({(12aR) -12 - [(3,4-difluorophenyl) (phenyl) methyl] -6,8-dioxo-3,4,12,12а-tetrahydro-1H- [1,4] oxazino [3,4 -c] pyrido [2,1-ƒ] [1,2,4] triazin-7-yl} oxy) methyl methyl carbonate (1.7.2),
({(12aR)-12-[(R)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-6,8-диоксо-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.8.2),({(12aR) -12 - [(R) - (3,4-difluorophenyl) (phenyl) methyl] -6,8-dioxo-3,4,12,12а-tetrahydro-1H- [1,4] oxazino [3,4-c] pyrido [2,1-ƒ] [1,2,4] triazin-7-yl} oxy) methyl methyl carbonate (1.8.2),
({(12aR)-12-[(S)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.9.2), их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма({(12aR) -12 - [(S) - (3,4-difluorophenyl) (phenyl) methyl] -3,4,12,12а-tetrahydro-1H- [1,4] oxazino [3,4-c ] pyrido [2,1-ƒ] [1,2,4] triazin-7-yl} oxy) methyl methyl carbonate (1.9.2), their stereoisomer, their prodrug, pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, and their crystalline or polycrystalline form
Предпочтительным является:Preferred is:
(12aR)-12-[(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.10,(12aR) -12 - [(3,4-difluorophenyl) (2-methylsulfanylphenyl) methyl] -3,4,12,12а-tetrahydro-1H [1,4] oxazino [3,4-c] pyrido [2, 1-ƒ] [1,2,4] triazine-6,8-dione of general formula 1.10,
(12aR)-12-[(R)-(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.11,(12aR) -12 - [(R) - (3,4-difluorophenyl) (2-methylsulfanylphenyl) methyl] -3,4,12,12а-tetrahydro-1H- [1,4] oxazino [3,4-c ] pyrido [2,1-ƒ] [1,2,4] triazine-6,8-dione of general formula 1.11,
(12aR)-12-[(S)-(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.12, его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма(12aR) -12 - [(S) - (3,4-difluorophenyl) (2-methylsulfanylphenyl) methyl] -3,4,12,12а-tetrahydro-1H- [1,4] oxazino [3,4-c ] pyrido [2,1-ƒ] [1,2,4] triazine-6,8-dione of general formula 1.12, its stereoisomer, their prodrug, pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, and their crystalline or polycrystalline form
где R2 - имеет вышеуказанное значение.where R 2 - has the above meaning.
Более предпочтительным является:More preferable is:
(12aR)-7-гидрокси-12-[(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1R-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.10.1),(12aR) -7-hydroxy-12 - [(3,4-difluorophenyl) (2-methylsulfanylphenyl) methyl] -3,4,12,12а-tetrahydro-1R- [1,4] oxazino [3,4-c ] pyrido [2,1-ƒ] [1,2,4] triazine-6,8-dione (1.10.1),
(12aR)-7-гидрокси-12-[(R)-(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.11.1),(12aR) -7-hydroxy-12 - [(R) - (3,4-difluorophenyl) (2-methylsulfanylphenyl) methyl] -3,4,12,12а-tetrahydro-1H- [1,4] oxazino [3 , 4-c] pyrido [2,1-ƒ] [1,2,4] triazine-6,8-dione (1.11.1),
(12aR)-7-гидрокси-12-[(S)-(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.12.1),(12aR) -7-hydroxy-12 - [(S) - (3,4-difluorophenyl) (2-methylsulfanylphenyl) methyl] -3,4,12,12а-tetrahydro-1H- [1,4] oxazino [3 , 4-c] pyrido [2,1-ƒ] [1,2,4] triazine-6,8-dione (1.12.1),
({(12aR)-12-[(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-6,8-диоксо-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.10.2),({(12aR) -12 - [(3,4-difluorophenyl) (2-methylsulfanylphenyl) methyl] -6,8-dioxo-3,4,12,12а-tetrahydro-1H- [1,4] oxazino [3 , 4-c] pyrido [2,1-ƒ] [1,2,4] triazin-7-yl} oxy) methyl methyl carbonate (1.10.2),
({(12aR)-12-[(R)-(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-6,8-диоксо-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.11.2),({(12aR) -12 - [(R) - (3,4-difluorophenyl) (2-methylsulfanylphenyl) methyl] -6,8-dioxo-3,4,12,12а-tetrahydro-1H- [1,4 ] oxazino [3,4-c] pyrido [2,1-ƒ] [1,2,4] triazin-7-yl} oxy) methyl methyl carbonate (1.11.2),
({(12aR)-12-[(S)-(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.12.2), их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма({(12aR) -12 - [(S) - (3,4-difluorophenyl) (2-methylsulfanylphenyl) methyl] -3,4,12,12а-tetrahydro-1H- [1,4] oxazino [3,4 -c] pyrido [2,1-ƒ] [1,2,4] triazin-7-yl} oxy) methyl methyl carbonate (1.12.2), their stereoisomer, their prodrug, pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, and their crystalline or polycrystalline form
Предпочтительным является:Preferred is:
(12aR)-12-дифенилметил-3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.13, их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма(12aR) -12-diphenylmethyl-3,4,12,12а-tetrahydro-1Н- [1,4] oxazino [3,4-c] pyrido [2,1-ƒ] [1,2,4] triazine- 6,8-dione of general formula 1.13, their stereoisomer, their prodrug, pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, and their crystalline or polycrystalline form
где R2 - имеет вышеуказанное значение.where R 2 - has the above meaning.
Более предпочтительным является:More preferable is:
(12aR)-7-гидрокси-12-дифенилметил-3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.13.1),(12aR) -7-hydroxy-12-diphenylmethyl-3,4,12,12а-tetrahydro-1Н- [1,4] oxazino [3,4-c] pyrido [2,1-ƒ] [1,2, 4] triazine-6,8-dione (1.13.1),
({(12aR)-12-дифенилметил-3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.13.2), их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма({(12aR) -12-diphenylmethyl-3,4,12,12а-tetrahydro-1H- [1,4] oxazino [3,4-c] pyrido [2,1-ƒ] [1,2,4] triazin-7-yl} oxy) methyl methyl carbonate (1.13.2), their stereoisomer, their prodrug, pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, and their crystalline or polycrystalline form
Предпочтительным является:Preferred is:
(12aR)-12-[бис(4-фторфенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ]-[1,2,4]-триазин-6,8-дион общей формулы 1.14, его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма(12aR) -12- [bis (4-fluorophenyl) methyl] -3,4,12,12а-tetrahydro-1Н- [1,4] oxazino [3,4-c] pyrido [2,1-ƒ] - [1,2,4] -triazine-6,8-dione of general formula 1.14, its stereoisomer, their prodrug, pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, and their crystalline or polycrystalline form
где R2 - имеет вышеуказанное значение.where R 2 - has the above meaning.
Более предпочтительным является:More preferable is:
(12aR)-7-гидрокси-12-[бис(4-фторфенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.14.1),(12aR) -7-hydroxy-12- [bis (4-fluorophenyl) methyl] -3,4,12,12а-tetrahydro-1H- [1,4] oxazino [3,4-c] pyrido [2,1 -ƒ] [1,2,4] triazine-6,8-dione (1.14.1),
({(12aR)-12-[бис(4-фторфенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.14.2), их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма({(12aR) -12- [bis (4-fluorophenyl) methyl] -3,4,12,12а-tetrahydro-1H- [1,4] oxazino [3,4-c] pyrido [2,1-ƒ ] [1,2,4] triazin-7-yl} oxy) methyl methyl carbonate (1.14.2), their stereoisomer, their prodrug, pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, and their crystalline or polycrystalline form
Известно [Пат. Заявка RU 2019113751], что соединения общей формулы 1, в которых R2=CH2OCO2(С1-С3алкил), являются продрагами и в организме пациентов метаболизируют в драги общей формулы 1, в которой R2=Н.It is known [US Pat. Application RU 2019113751] that the compounds of general formula 1, in which R 2 = CH 2 OCO 2 (C 1 -C 3 alkyl), are prodrugs and are metabolized in the patient's body into dredges of general formula 1, in which R 2 = H.
Исследование взаимодействия соединений общей формулы 1 с инфицированными коронавирусом клетками Vero Е6 показало, что известные соединения общей формулы 1 ингибируют коронавирус с активностью IC50=10÷40 мкМ и имеют цитотокчичнлость СС50>200 мкМ. В частности, соединение 1.2.1 имеет IC50=11,5 мкМ, а соединение 1.5.1 имеет IC50=30,0 мкМ.A study of the interaction of compounds of general formula 1 with coronavirus-infected Vero E6 cells showed that known compounds of general formula 1 inhibit coronavirus with activity IC 50 = 10 ÷ 40 μM and have cytotoxicity CC 50 > 200 μM. In particular, compound 1.2.1 has an IC 50 = 11.5 μM and compound 1.5.1 has an IC 50 = 30.0 μM.
Авторы неожиданно обнаружили, что известный замещенный 7-гидрокси-3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1, его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма, [Пат.Заявка RU 2019113751], является эффективным терапевтическим агентом для профилактики и лечения коронавирусных инфекций (COVID-19).The authors unexpectedly found that the known substituted 7-hydroxy-3,4,12,12а-tetrahydro-1H- [1,4] oxazino [3,4-c] pyrido [2,1-ƒ] [1,2,4 ] triazine-6,8-dione of general formula 1, its stereoisomer, their prodrug, pharmaceutically acceptable salt, solvate hydrate, and their crystalline or polycrystalline form, [Patent Application RU 2019113751], is an effective therapeutic agent for the prevention and treatment of coronavirus infections (COVID-19).
Предметом настоящего изобретения является применение соединений общей формулы 1, в которых R2=водород, CH2OCO2(С1-С3алкил), или их стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов, и их кристаллических или поликристаллических форм в терапии профилактики и лечения коронавирусных инфекций (COVID-19).The subject of the present invention is the use of compounds of general formula 1, in which R 2 = hydrogen, CH 2 OCO 2 (C 1 -C 3 alkyl), or their stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, and their crystalline or polycrystalline forms in therapy prevention and treatment of coronavirus infections (COVID-19).
Предметом данного изобретения является анти-коронавирусная фармацевтическая композиция в формк таблеток, капсул и инъекций, содержащая замещенный 7-гидрокси-3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1, его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма.The subject of this invention is an anti-coronavirus pharmaceutical composition in the form of tablets, capsules and injections, containing substituted 7-hydroxy-3,4,12,12а-tetrahydro-1H- [1,4] oxazino [3,4-c] pyrido [ 2,1-ƒ] [1,2,4] triazine-6,8-dione of general formula 1, its stereoisomer, their prodrug, pharmaceutically acceptable salt, solvate hydrate, and their crystalline or polycrystalline form.
Более предпочтительной чвляется композиция содержащая ({(12aR)-12-[(10S)-6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил]-6,8-диоксо-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.2.2), в терапевтически эффективном количестве для профилактики и лечения COVID-19.More preferred is a composition comprising ({(12aR) -12 - [(10S) -6,7-difluoro-5,10-dihydrothieno [3,2-c] [2] benzothiepin-10-yl] -6,8- dioxo-3,4,12,12а-tetrahydro-1H- [1,4] oxazino [3,4-c] pyrido [2,1-ƒ] [1,2,4] triazin-7-yl} oxy) methyl methyl carbonate (1.2.2), in a therapeutically effective amount for the prevention and treatment of COVID-19.
Предметом данного изобретения является способ лечения и/или профилактики COVID-19, характеризующийся введением пациенту соединения общей формулы 1, его стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, и его кристаллической или поликристаллической формы или фармацевтической композиции по данному изобретению.The subject of this invention is a method for the treatment and / or prevention of COVID-19, characterized by the administration to a patient of a compound of general formula 1, its stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, and its crystalline or polycrystalline form or pharmaceutical composition according to this invention.
С целью лечения COVID-19, у людей соединения по настоящему изобретению можно вводить перорально в виде порошка, гранулы, таблеток, капсул, пилюль, жидкости и т.п. или парентерально в виде инъекций, суппозиториев и тому подобное. Эффективные дозы настоящих соединений могут быть смешаны с эксципиентами, подходящими для дозированной формы, такими как наполнители, связующие, увлажнители, дезинтеграторы и смазывающие вещества, если это необходимо, для получения фармацевтических препаратов. Для подготовки инъекции стерилизацию проводят с подходящим носителем.For the purpose of treating COVID-19, in humans, the compounds of the present invention can be orally administered as a powder, granule, tablet, capsule, pill, liquid, and the like. or parenterally as injections, suppositories and the like. Effective doses of the present compounds can be mixed with excipients suitable for the dosage form, such as fillers, binders, humectants, disintegrants and lubricants, if necessary, to prepare pharmaceutical formulations. To prepare the injection, sterilization is carried out with a suitable vehicle.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться перорально или парентерально. Для перорального введения обычно используемые лекарственные формы, такие как таблетки, гранулы, порошок и капсулы, могут быть получены в соответствии с обычными способами. Для парентерального введения можно использовать подходящую обычную лекарственную форму, такую как инъекция.Pharmaceutical compositions in accordance with the present invention can be administered orally or parenterally. For oral administration, commonly used dosage forms such as tablets, granules, powder and capsules can be prepared according to conventional methods. For parenteral administration, a suitable conventional dosage form such as injection can be used.
Эффективные дозы соединений по настоящему изобретению могут быть смешаны с различными фармацевтическими эксципиентами, подходящими для лекарственной формы, такими как наполнители, связующие вещества, дезинтеграторы и смазывающие вещества, если это необходимо, для получения фармацевтических композиций.Effective doses of the compounds of the present invention can be mixed with various pharmaceutical excipients suitable for the dosage form, such as fillers, binders, disintegrants and lubricants, if necessary, to prepare pharmaceutical compositions.
Доза соединений по настоящему изобретению зависит от состояния заболевания, пути введения, возраста или веса пациента. Обычная пероральная доза для взрослых составляет от 0,2 до 100 мг/кг в день, предпочтительно от 1 до 40 мг/кг в день. Доза фармацевтической композиции по настоящему изобретению предпочтительно определяется исходя из возраста и веса пациента, типа и тяжести заболевания, пути введения и тому подобного. Дозу можно вводить один раз в день или можно разделить на несколько суточных доз. Соединение по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с другими лекарственными средствами (далее называемые комбинированными лекарственными средствами) для увеличения активности соединения, уменьшения дозы соединения или тому подобного.The dose of the compounds of the present invention depends on the condition of the disease, the route of administration, age or weight of the patient. A typical oral dose for adults is 0.2 to 100 mg / kg per day, preferably 1 to 40 mg / kg per day. The dosage of the pharmaceutical composition of the present invention is preferably determined based on the age and weight of the patient, the type and severity of the disease, the route of administration, and the like. The dose can be administered once a day or can be divided into several daily doses. The compound of the present invention can be used in combination with other drugs (hereinafter referred to as combination drugs) to increase the activity of the compound, decrease the dose of the compound, or the like.
Данное изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.This invention is illustrated but not limited by the following examples.
Пример 1. Противокоронавирусная активность замещенных 7-гидрокси-3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дионов. В исследовании использовали линию клеток Vero (Е6), коллекционный шифр 221, полученная из коллекции культур клеток ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор» Роспотребнадзора и коронавирус 2019-nCoV, штамм nCoV/Victoria/1/2020, полученный из Государственной коллекции микроорганизмов ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор» Роспотребнадзора.Example 1. Anti-coronavirus activity of substituted 7-hydroxy-3,4,12,12а-tetrahydro-1H- [1,4] oxazino [3,4-c] pyrido [2,1-ƒ] [1,2,4] triazine-6,8-diones. The study used the cell line Vero (E6), collection code 221, obtained from the collection of cell cultures of the FBSI SSC VB "Vector" Rospotrebnadzor and coronavirus 2019-nCoV, strain nCoV / Victoria / 1/2020, obtained from the State Collection of Microorganisms FBSI SSC VB " Vector "Rospotrebnadzor.
Путем последовательного разведения приготовили 150, 50; 15; 5; 1.5; 0,5 мМ растворы испытуемого вещества в ДМСО. Далее, используя культуральную среду приготовили концентрации испытуемых веществ в мкМ: 600, 200; 60; 20; 6; 2 мкМ.150, 50 were prepared by serial dilution; fifteen; five; 1.5; 0.5 mM solutions of the test substance in DMSO. Further, using the culture medium, the concentrations of the test substances in μM were prepared: 600, 200; 60; twenty; 6; 2 μM.
Далее добавляли по 100 мкл полученных растворов к клеткам Vero (Е6), коллекционный шифр 221, полученная из коллекции культур клеток ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор» Роспотребнадзора, за 8 часов до их инфицирования. После чего конфлюэнтный монослой клеток Vero Е6 в 96-ти луночном планшете инфицировали nCoV-SARS-2 с множественностью заражения (MOI) 0,1 в 100 мкл раствора Хенкса (1000 ЦПД50). Концентрации испытуемого вещества стали: 300, 100, 30, 10, 3, 1 мкМ. Через четыре дня после заражения количество жизнеспособных клеток определяли с помощью 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-2Н-тетразол бромида (МТТ). В основе теста лежит реакция превращения бледно-желтого 3-(4,5-диметилтиазолин-2)-2,5 дифенилтетразола бромида (Sigma-Aldrich, USA) в формазан фиолетового цвета под действием фермента сукцинатдегидрогеназы. Одновременно с ингибирующей активности (IC50) испытуемых соединений в отношении короновируса оценивали их цитотоксичность (CC50) для культуры клеток. МТТ в объеме 50 мкл с концентрацией 5 мг/мл растворенный в фосфатно-буферном растворе вносили в каждую лунку планшета. Планшет инкубировали в течение 90 мин при 37°С. Супернатант удаляли и кристаллы тетразолия растворяли в 0,1 мл этанола в течение 10 мин. На многофункциональном спектрофотометре измерить значения оптической плотности (экстинкцию). Было установлено, что соединения общей формулы 1 ингибируют коронавирус 2019-nCoV с активностью IC50=10÷40 мкМ и имеют цитотокчичнлость СС50>200 мкМ. В частности, соединение 1.2.1 имеет IC50=11,5 мкМ, а соединение 1.5.1 имеет IC50=30,0 мкМ.Then, 100 μl of the obtained solutions were added to Vero cells (E6), collection code 221, obtained from the collection of cell cultures of the FBSI SSC VB "Vector" Rospotrebnadzor, 8 hours before their infection. Thereafter, a confluent monolayer of Vero E6 cells in a 96-well plate was infected with nCoV-SARS-2 with a multiplicity of infection (MOI) of 0.1 in 100 μl of Hanks solution (1000 CPD50). Concentrations of the test substance steel: 300, 100, 30, 10, 3, 1 μM. Four days after infection, the number of viable cells was determined using 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyl-2H-tetrazole bromide (MTT). The test is based on the conversion of pale yellow 3- (4,5-dimethylthiazoline-2) -2.5 diphenyltetrazole bromide (Sigma-Aldrich, USA) into violet formazan under the action of the enzyme succinate dehydrogenase. Simultaneously with the inhibitory activity (IC 50 ) of the test compounds against coronovirus, their cytotoxicity (CC 50 ) for cell culture was assessed. MTT in a volume of 50 μl with a concentration of 5 mg / ml dissolved in phosphate-buffered saline was introduced into each well of the plate. The plate was incubated for 90 min at 37 ° C. The supernatant was removed and the tetrazolium crystals were dissolved in 0.1 ml ethanol for 10 minutes. Measure the optical density (extinction) values on a multifunctional spectrophotometer. It was found that compounds of general formula 1 inhibit coronavirus 2019-nCoV with activity IC 50 = 10 ÷ 40 μM and have cytotoxicity CC 50 > 200 μM. In particular, compound 1.2.1 has an IC 50 = 11.5 μM and compound 1.5.1 has an IC 50 = 30.0 μM.
Пример 2. Получение фармацевтической композиции в форме капсул, содержащих 100 мг активного компонента. Тщательно смешивают 100 г ({(12aR)-12-[(10S)-6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил]-6,8-диоксо-3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбоната (1.2.2) и 150 г порошка лактозы. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 250 мг в желатиновые капсулы подходящего размера, каждая из которых содержит 100 мг активного компоненте 1.2.2.Example 2. Obtaining a pharmaceutical composition in the form of capsules containing 100 mg of active ingredient. Thoroughly mix 100 g of ({(12aR) -12 - [(10S) -6,7-difluoro-5,10-dihydrothieno [3,2-c] [2] benzothiepin-10-yl] -6,8-dioxo -3,4,12,12а-tetrahydro-1H- [1,4] oxazino [3,4-c] pyrido [2,1-ƒ] [1,2,4] triazin-7-yl} oxy) methyl methyl carbonate (1.2.2) and 150 g of lactose powder. The resulting powder mixture is packaged in 250 mg gelatin capsules of a suitable size, each containing 100 mg of the active ingredient 1.2.2.
Пример 3. Фармацевтическая композиция в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 1000 мг (12aR)-7-гидрокси-12-(6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил)-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-диона (1.1.1) с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.Example 3. Pharmaceutical composition in the form of injectable compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection. Mix 1000 mg of (12aR) -7-hydroxy-12- (6,7-difluoro-5,10-dihydrothieno [3,2-c] [2] benzothiepin-10-yl) -3,4,12,12- tetrahydro-1H- [1,4] oxazino [3,4-c] pyrido [2,1-ƒ] [1,2,4] triazine-6,8-dione (1.1.1) with 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of propylene glycol and 100 ml of injection water. The resulting solution is filtered and placed in 1 ml ampoules, which are sealed.
Пример 4. Фармацевтическая композиции в форме таблеток с покрытием, содержащие 200 мг активного комронента (1.2.2) или 1.13.2. Взвешивают все сырье и просеивают магния стеарат для опудривания. В миксер-гранулятор последовательно загружают 200 г микронизированного ({(12aR)-12-[(10S)-6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил]-6,8-диоксо-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбоната 1.2.2 или ({(12aR)-12-дифенилметил-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбоната (1.13.2), 194,65 г целлюлозы микрокристаллической МКЦ 102, 27,0 г кроскармеллозы натрия, 2.7 г диоксида кремния коллоидного (USP/NF, Ph.Eur.) и перемешивают компоненты до однородного состояния смеси. При постоянном перемешивании смеси в миксер-гранулятор вносят ранее приготовленный 6% раствор 22.5 г повидона К30, в полном объеме, до достижения конечной точки грануляции. Влажный гранулят калибруют через сито 2,0 мм. Калиброванный влажный гранулят сушат до заданной остаточной влажности. Высушенный гранулят калибруют через сито 0,5 мм, задавая оптимальный фракционный состав. Полученный гранулят опудривают в смесителе предварительно просеянным 3,15 г стеаратом магния. Опудренную смесь делят на три части и таблетируют на роторном таблеточном прессе. Полученные таблетки-ядра с массой ≈450 мг, содержащие 200 мг активного компонента, передают на стадию покрытия. Процесс нанесения пленочной оболочки (Opadry 85F38183 yellow) проводят в коутере до достижения заданной массы таблетки с покрытием весом 462 мг.Example 4. Pharmaceutical compositions in the form of coated tablets containing 200 mg of active component (1.2.2) or 1.13.2. Weigh all raw materials and sift magnesium stearate for dusting. 200 g of micronized ({(12aR) -12 - [(10S) -6,7-difluoro-5,10-dihydrothieno [3,2-c] [2] benzothiepin-10-yl] - 6,8-dioxo-3,4,12,12а-tetrahydro-1H- [1,4] oxazino [3,4-c] pyrido [2,1-ƒ] [1,2,4] triazine-7- yl} oxy) methyl methyl carbonate 1.2.2 or ({(12aR) -12-diphenylmethyl-3,4,12,12а-tetrahydro-1H- [1,4] oxazino [3,4-c] pyrido [2, 1-ƒ] [1,2,4] triazin-7-yl} oxy) methyl methyl carbonate (1.13.2), 194.65 g of microcrystalline cellulose MCC 102, 27.0 g of croscarmellose sodium, 2.7 g of colloidal silicon dioxide ( USP / NF, Ph.Eur.) And mix the components until the mixture is homogeneous. With constant stirring of the mixture, the previously prepared 6% solution of 22.5 g of povidone K30 is introduced into the mixer-granulator, in full, until the end point of granulation is reached. The wet granulate is calibrated through a 2.0 mm sieve. The calibrated wet granulate is dried to a predetermined residual moisture content. The dried granulate is calibrated through a 0.5 mm sieve, setting the optimal fractional composition. The resulting granulate is powdered in a mixer with pre-sieved 3.15 g of magnesium stearate. The powdered mixture is divided into three parts and tableted on a rotary tablet press. The obtained core tablets with a weight of about 450 mg, containing 200 mg of the active ingredient, are transferred to the coating stage. The film coating process (Opadry 85F38183 yellow) is carried out in a coater until the target coated tablet weight of 462 mg is achieved.
Claims (5)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020116921A RU2745985C1 (en) | 2020-05-07 | 2020-05-07 | Anticoronavirus therapeutic agent - substituted 7-hydroxy-3,4,12,12a-tetrahydro-1h-[1,4]oxazino[3,4-c]pyrido[2,1-f][1,2,4]triazine-6,8-dione for the prevention and treatment of covid-19 |
| PCT/RU2021/000045 WO2021225466A1 (en) | 2020-05-07 | 2021-02-04 | Anti-coronavirus therapeutic agent - substituted 7-hydroxy-3,4,12,12a-tetrahydro-1h-[1,4]oxazino[3,4-c]pyrido[2,1-f][1,2,4]triazine-6,8-dione for prophylaxis and treatment of covid-19 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020116921A RU2745985C1 (en) | 2020-05-07 | 2020-05-07 | Anticoronavirus therapeutic agent - substituted 7-hydroxy-3,4,12,12a-tetrahydro-1h-[1,4]oxazino[3,4-c]pyrido[2,1-f][1,2,4]triazine-6,8-dione for the prevention and treatment of covid-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2745985C1 true RU2745985C1 (en) | 2021-04-05 |
Family
ID=75353345
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020116921A RU2745985C1 (en) | 2020-05-07 | 2020-05-07 | Anticoronavirus therapeutic agent - substituted 7-hydroxy-3,4,12,12a-tetrahydro-1h-[1,4]oxazino[3,4-c]pyrido[2,1-f][1,2,4]triazine-6,8-dione for the prevention and treatment of covid-19 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2745985C1 (en) |
| WO (1) | WO2021225466A1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2780245C1 (en) * | 2021-04-30 | 2022-09-21 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (ФБУН ГНЦ ВБ "Вектор" Роспотребнадзора) | Application of an oxygen-containing derivative of 6-haloquinoline for inhibiting the replication of betacoronaviruses, including sars-cov-2, and method for production thereof |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2608519C2 (en) * | 2010-09-24 | 2017-01-19 | Шионоги энд Ко. Лтд. | Substituted polycyclic carbamoyl pyridone derivative prodrug |
| WO2019052565A1 (en) * | 2017-09-18 | 2019-03-21 | 广东东阳光药业有限公司 | Influenza virus replication inhibitor and use thereof |
| WO2019070059A1 (en) * | 2017-10-06 | 2019-04-11 | 塩野義製薬株式会社 | Method for stereoselectively producing substituted polycyclic pyridone derivative |
| RU2712275C9 (en) * | 2015-04-28 | 2020-03-19 | Сионоги Энд Ко., Лтд. | Substituted polycyclic pyridone derivatives and prodrugs thereof |
| WO2020078401A1 (en) * | 2018-10-17 | 2020-04-23 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Influenza virus replication inhibitor and uses thereof |
| RU2720305C1 (en) * | 2019-05-07 | 2020-04-28 | Андрей Александрович Иващенко | Substituted 3,4,12,12a-tetrahydro-1h-[1,4]oxazino[3,4-c]pyrido[2,1-f][1,2,4]triazine-6,8-dione, pharmaceutical composition, methods for production and use thereof |
-
2020
- 2020-05-07 RU RU2020116921A patent/RU2745985C1/en active
-
2021
- 2021-02-04 WO PCT/RU2021/000045 patent/WO2021225466A1/en active Application Filing
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2608519C2 (en) * | 2010-09-24 | 2017-01-19 | Шионоги энд Ко. Лтд. | Substituted polycyclic carbamoyl pyridone derivative prodrug |
| RU2712275C9 (en) * | 2015-04-28 | 2020-03-19 | Сионоги Энд Ко., Лтд. | Substituted polycyclic pyridone derivatives and prodrugs thereof |
| WO2019052565A1 (en) * | 2017-09-18 | 2019-03-21 | 广东东阳光药业有限公司 | Influenza virus replication inhibitor and use thereof |
| WO2019070059A1 (en) * | 2017-10-06 | 2019-04-11 | 塩野義製薬株式会社 | Method for stereoselectively producing substituted polycyclic pyridone derivative |
| WO2020078401A1 (en) * | 2018-10-17 | 2020-04-23 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Influenza virus replication inhibitor and uses thereof |
| RU2720305C1 (en) * | 2019-05-07 | 2020-04-28 | Андрей Александрович Иващенко | Substituted 3,4,12,12a-tetrahydro-1h-[1,4]oxazino[3,4-c]pyrido[2,1-f][1,2,4]triazine-6,8-dione, pharmaceutical composition, methods for production and use thereof |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2780245C1 (en) * | 2021-04-30 | 2022-09-21 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (ФБУН ГНЦ ВБ "Вектор" Роспотребнадзора) | Application of an oxygen-containing derivative of 6-haloquinoline for inhibiting the replication of betacoronaviruses, including sars-cov-2, and method for production thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2021225466A1 (en) | 2021-11-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20220153737A1 (en) | Solid forms of a compound modulating kinases | |
| EP3438099A1 (en) | Vortioxetine pamoic acid salt and crystal form thereof | |
| RU2436786C1 (en) | Substituted indoles, antiviral active component, synthesis and application method | |
| KR20150142691A (en) | Tetrandrine family pharmaceutical formulations and method | |
| US10759809B2 (en) | Deuterated compound and medical use thereof | |
| RU2745985C1 (en) | Anticoronavirus therapeutic agent - substituted 7-hydroxy-3,4,12,12a-tetrahydro-1h-[1,4]oxazino[3,4-c]pyrido[2,1-f][1,2,4]triazine-6,8-dione for the prevention and treatment of covid-19 | |
| US20230312469A1 (en) | Crystalline salt forms of mesembrine | |
| TW202102502A (en) | Fused polycyclic pyridone compounds as influenza virus replication inhibitors | |
| JP5934647B2 (en) | Selective antibiotics for Clostridium difficile infection | |
| KR102509190B1 (en) | Polymorphs of trimebutine maleate and methods of use thereof | |
| RU2720305C1 (en) | Substituted 3,4,12,12a-tetrahydro-1h-[1,4]oxazino[3,4-c]pyrido[2,1-f][1,2,4]triazine-6,8-dione, pharmaceutical composition, methods for production and use thereof | |
| WO2016130043A1 (en) | Benzo[1,2,4]thiadiazine inhibitors of hepatitis b virus replication and pharmaceutical composition for treating hepatitis b | |
| EA000951B1 (en) | Method for treatment of pain of visceral origin | |
| RU2407738C1 (en) | Antiviral active component, pharmaceutical composition, medicinal agent, method of treating viral diseases | |
| KR20120100262A (en) | A novel compound isolated from leek and use of the same as antiviral agent | |
| WO2023221078A1 (en) | Solid forms of a compound for treating or preventing hyperuricemia or gout | |
| RU2574397C1 (en) | Benzo[1,2,4]thiadiazine inhibitors of hepatitis b virus replication and pharmaceutical composition for treating hepatitis b | |
| NZ202688A (en) | 3,7a-diazacyclohepta(j,k,)fluorene derivatives and pharmaceutical compositions | |
| EA044023B1 (en) | SUBSTITUTED 3,4,12,12A-TETRAHYDRO-1H-[1,4]OXAZINO[3,4-C]PYRIDO[2,1-F][1,2,4]TRIAZINE-6,8-DIONE, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHODS OF THEIR OBTAINING AND APPLICATION | |
| JPWO2005011674A1 (en) | Preventive and / or therapeutic agent for bronchial asthma | |
| EA045716B1 (en) | COMPOSITION OF CONDENSED TRICYCLIC GAMA-AMINO ACID DERIVATIVES FOR TREATMENT AND/OR PREVENTION OF MECHANICAL PAIN AND ITS PREPARATION | |
| JP2008239540A (en) | Prophylactic and/or therapeutic agent for endometriosis | |
| JPWO2005007154A1 (en) | Preventive and / or therapeutic agent for pain | |
| WO2004087131A1 (en) | Antitussives | |
| AU6670494A (en) | Substituted methylenedioxy(3',4':6,7)indolizino-(1,2-b)quinolinones |