RU2407738C1 - Antiviral active component, pharmaceutical composition, medicinal agent, method of treating viral diseases - Google Patents
Antiviral active component, pharmaceutical composition, medicinal agent, method of treating viral diseases Download PDFInfo
- Publication number
- RU2407738C1 RU2407738C1 RU2009125430/04A RU2009125430A RU2407738C1 RU 2407738 C1 RU2407738 C1 RU 2407738C1 RU 2009125430/04 A RU2009125430/04 A RU 2009125430/04A RU 2009125430 A RU2009125430 A RU 2009125430A RU 2407738 C1 RU2407738 C1 RU 2407738C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- active component
- pharmaceutical composition
- antiviral
- substituted
- Prior art date
Links
- 0 *c1nc2ccccc2[n]1I Chemical compound *c1nc2ccccc2[n]1I 0.000 description 1
- XPACDLAMGARRQR-UHFFFAOYSA-N CC(N(C)Cc1nc2ccccc2[n]1Cc(cc1)ccc1F)=O Chemical compound CC(N(C)Cc1nc2ccccc2[n]1Cc(cc1)ccc1F)=O XPACDLAMGARRQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLCGRSWLSVKEHK-UHFFFAOYSA-N CN(Cc1nc(cccc2)c2[n]1Cc(cc1)ccc1Cl)C(c1ccc[o]1)=O Chemical compound CN(Cc1nc(cccc2)c2[n]1Cc(cc1)ccc1Cl)C(c1ccc[o]1)=O QLCGRSWLSVKEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к новому противовирусному активному компоненту, фармацевтической композиции, противовирусному лекарственному средству, способу профилактики и лечения вирусных заболеваний, особенно вызываемых вирусами гепатита С (HCV).The present invention relates to a new antiviral active component, a pharmaceutical composition, an antiviral drug, a method for the prevention and treatment of viral diseases, especially caused by hepatitis C viruses (HCV).
Вирусные инфекции могут вызывать множество заболеваний, что создает серьезную угрозу для здоровья и жизни человечества. За последние 20 лет обнаружено не менее 30 совершенно новых возбудителей инфекционных болезней: СПИДа, вирусных гепатитов, острых и хронических диарей, геморрагических лихорадок (Эбола, венесуэльской, бразильской, долины Рифт) [a) Lednicky J.A., Rayner J.O. Uncommon respiratory pathogens. Curr. Opin. Pulm. Med. 2006, 12(3), 235-239. b) Hayden F.G. Respiratory viral threats. Curr. Opin. Infect. Dis. 2006, 19(2), 169-178]. В частности, особую тревогу вызывает возможность заболевания человека так называемым «птичьим гриппом» [a) Liu J.P. Avian influenza--a pandemic waiting to happen? J. Microbiol. Immunol. Infect. 2006, 39(1), 4-10. b) Henter J.I.; Chow C.B.; Leung C.W, Lau Y.L. Cytotoxic therapy for severe avian influenza A (H5N1) infection. Lancet. 2006 367(9513), 870-873. Review]. Согласно статистическим данным, 60-65% эпидемических инфекций имеют вирусную этиологию. Из-за сложности взаимодействия в триаде «вирус - организм хозяина - лекарство», большинство современных противовирусных препаратов в процессе терапии проявляют побочные эффекты и формируют резистентные вирусные штаммы [Jain R., Clark N.M., Diaz-Linares M., Grim S.A. Limitations of current antiretroviral agents and opportunities for development. Curr. Pharm. Des. 2006, 12(9), 1065-1074]. В настоящее время количество противовирусных лекарственных препаратов, которые могут быть использованы в клинической практике, чрезвычайно ограничено - всего 43 низкомолекулярных вещества [http://integrity.prous.com/integrity], что далеко не удовлетворяет потребностям профилактики и лечения вирусных заболеваний. Кроме того, существует значительное число вирусных инфекций, вызывающих заболевания, для лечения которых в настоящее время не существует химиотерапевтических средств. Это относится, например, к заболеваниям, вызываемым вирусами папилломы, аденовирусам, герпеса-6, оспы, синдрома SARS, геморрагических лихорадок, лихорадки Западного Нила, птичьего гриппа и т.д. [De Clercq E. Recent highlights in the development of new antiviral drugs. Curr Opin Microbiol. 2005, 8(5), 552-560].Viral infections can cause many diseases, which poses a serious threat to human health and life. Over the past 20 years, at least 30 completely new pathogens of infectious diseases have been discovered: AIDS, viral hepatitis, acute and chronic diarrhea, hemorrhagic fevers (Ebola, Venezuelan, Brazilian, Rift Valley) [a) Lednicky J.A., Rayner J.O. Uncommon respiratory pathogens. Curr. Opin. Pulm. Med. 2006, 12 (3), 235-239. b) Hayden F.G. Respiratory viral threats. Curr. Opin. Infect. Dis. 2006, 19 (2), 169-178]. In particular, the possibility of human disease with the so-called bird flu [a) Liu J.P. is of particular concern. Avian influenza - a pandemic waiting to happen? J. Microbiol. Immunol. Infect. 2006, 39 (1), 4-10. b) Henter J.I .; Chow C. B .; Leung C.W, Lau Y.L. Cytotoxic therapy for severe avian influenza A (H5N1) infection. Lancet. 2006 367 (9513), 870-873. Review]. According to statistics, 60-65% of epidemic infections have a viral etiology. Due to the complexity of the interaction in the triad “virus - host organism - drug”, most modern antiviral drugs in the course of therapy exhibit side effects and form resistant viral strains [Jain R., Clark N.M., Diaz-Linares M., Grim S.A. Limitations of current antiretroviral agents and opportunities for development. Curr. Pharm. Des. 2006, 12 (9), 1065-1074]. Currently, the number of antiviral drugs that can be used in clinical practice is extremely limited - only 43 low molecular weight substances [http://integrity.prous.com/integrity], which far from meets the needs of the prevention and treatment of viral diseases. In addition, there are a significant number of viral infections that cause diseases for which no chemotherapeutic agents currently exist. This applies, for example, to diseases caused by papilloma viruses, adenoviruses, herpes-6, smallpox, SARS syndrome, hemorrhagic fevers, West Nile fever, bird flu, etc. [De Clercq E. Recent highlights in the development of new antiviral drugs. Curr Opin Microbiol. 2005, 8 (5), 552-560].
Таким образом, большое значение имеет изыскание новых противовирусных препаратов, в особенности, обладающих новым механизмом противовирусного действия, высокой активностью и низкой токсичностью.Thus, the search for new antiviral drugs, especially those with a new mechanism of antiviral action, high activity and low toxicity, is of great importance.
В литературе имеются публикации, посвященные различным биологически активным производным бензимидазола. Так, например, известны 1,2-дизамещенные бензимидазола общей формулы А1, обладающие противовоспалительной активностью [FR 2280380, 1976; DE 2436883, 1976],There are publications in the literature on various biologically active derivatives of benzimidazole. Thus, for example, 1,2-disubstituted benzimidazoles of the general formula A1 are known to have anti-inflammatory activity [FR 2280380, 1976; DE 2436883, 1976],
где R1 представляет собой о-гидроксифенил, п-хлорфенил или п-фторфенил; R2 представляет собой С2-С4 алкил.where R1 is o-hydroxyphenyl, p-chlorophenyl or p-fluorophenyl; R2 is C 2 -C 4 alkyl.
Известны 1,2-дизамещенные бензимидазола, обладающие антигистаминной активностью [S.M. Rida, S.A. Shams El - Dine, I.M. Labouta. Synthesis of benzimidazole derivatives with potential antihistaminic activity. Pharmazie, 1977, 32, 577-579; BE 667333, 1966], способностью оказывать спазмолитическое влияние на гладкую мускулатуру [US 2689853, 1954; DE 890644], например, производные бензимидазола общей формулы А2 [US 2689853, 1954],Known 1,2-disubstituted benzimidazole with antihistamine activity [S.M. Rida, S.A. Shams El - Dine, I.M. Labouta. Synthesis of benzimidazole derivatives with potential antihistaminic activity. Pharmazie, 1977, 32, 577-579; BE 667333, 1966], the ability to exert spasmolytic effect on smooth muscle [US 2689853, 1954; DE 890644], for example, benzimidazole derivatives of the general formula A2 [US 2689853, 1954],
где Х представляет собой замещенный фенил или замещенный бензил; Y представляет собой низший алкил, замещенный низшей алкил- или низшей диалкил-аминогруппой, N-пирролидином.where X is substituted phenyl or substituted benzyl; Y represents lower alkyl substituted by lower alkyl or lower dialkyl amino, N-pyrrolidine.
Однако замещенные 2-аминометил-1-бензил-1Н-бензо[d]имидазола, обладающие противовирусной активностью, до настоящего времени не были известны.However, substituted 2-aminomethyl-1-benzyl-1H-benzo [d] imidazole having antiviral activity has not been known to date.
Поиск высокоэффективных противовирусных лекарственных препаратов в настоящее время по-прежнему является одним из основных направлений создания новых фармакологических средств для лечения широкого и разнообразного круга вирусных инфекций. В этой связи актуальным является разработка новых противовирусных лекарственных начал, фармацевтических композиций и лекарственных средств, а также способов их получения и применения.The search for highly effective antiviral drugs is currently still one of the main directions for creating new pharmacological agents for treating a wide and diverse range of viral infections. In this regard, the development of new antiviral medicinal principles, pharmaceutical compositions and medicines, as well as methods for their preparation and use, is relevant.
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.The following are definitions of terms that are used in the description of this invention.
«Азагетероцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один атом азота. Азагетероцикл может иметь один или более «заместителей циклической» системы.“Azaheterocycle” means an aromatic or non-aromatic monocyclic or polycyclic system containing at least one nitrogen atom in a ring. An azaheterocycle may have one or more “cyclic” substituents.
«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («алкильных заместителей»), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+1 aN-, Rk aRk+1 aNC(=O)-, Rk aRk+1 aNC(=S)-, Rk aRk+1 aNSO2, где Rk a и Rk+1 a независимо друг от друга представляют собой «заместители аминогруппы», например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rk+1 a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+1 a 4-7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+1 aN-, Rk aRk+1 aNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил."Alkyl" means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1-12 carbon atoms in the chain. Branched means that the alkyl chain has one or more "lower alkyl" substituents. Alkyl may have one or more identical or different substituents (“alkyl substituents”), including halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkylsulfonylheteroaralkyloxy, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroaryl heterocyclenyl, annelated heteroaryl heterocyclyl, annelated aero cycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, geteroaralkiloksikarbonil or R k a R k + 1 a N-, R k a R k + 1 a NC (= O) -, R k a R k + 1 a NC (= S) -, R k a R k + 1 a NSO 2 , where R k a and R k + 1 a are independently “amino substituents”, for example, a hydrogen atom, alkyl, aryl, aralkyl , heteroaralkyl, heterocyclyl or heteroaryl, or R k a and R k + 1 a, together with the N atom to which they are bonded, form a 4-7 membered heterocyclyl or heterocyclenyl through R k a and R k + 1 a . Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethylene pyridylmethyloxycarbonylmethyl. The preferred "alkyl substituents" are cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, hydroxy, alkoxy, alkoxycarbonyl, aralkoxy, aryloxy, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, geteroaralkiloksikarbonil or R k a R k + 1 a N- , R k a R k + 1 a NC (= O) -, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl.
«Алкилокси» означает алкил-O- группу, в которой алкил определен в данном разделе.“Alkyloxy” means an alkyl-O— group in which alkyl is defined in this section.
Предпочтительными алкилокси группами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси и н-бутокси.Preferred alkyloxy groups are methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy and n-butoxy.
«Аминогруппа» означает Rk aRk+1 aN- группу, замещенную или незамещенную «заместителем аминогруппы» Rk a и Rk+1 a, значение которых определено в данном разделе, например, амино (H2N-), метиламине, диэтиламино, пирролидин, морфолин, бензиламино или фенетиламино.“Amino group” means R k a R k + 1 a N- group, substituted or unsubstituted with “amino group substituent” R k a and R k + 1 a , the meaning of which is defined in this section, for example, amino (H 2 N-), methylamine, diethylamino, pyrrolidine, morpholine, benzylamino or phenethylamino.
«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода.“Aryl” means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 6 to 14 carbon atoms, preferably from 6 to 10 carbon atoms.
Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.Aryl may contain one or more “cyclic system substituents”, which may be the same or different. Representative aryl groups are phenyl or naphthyl, substituted phenyl or substituted naphthyl. Aryl can be annelated with a non-aromatic ring system or heterocycle.
«Ацил» означает Н-С(=O)-, алкил-С(=O)-, циклоалкил-С(=O)-, гетероциклил-С(=O)-, гетероциклилалкил-С(=O)-, арил-С(=O)-, арилалкил-С(=O)-, гетероарил-С(=O)-, гетероарилалкил-С(=O)- группу, в которых алкил-, циклоалкил-, гетероциклил-, гетероциклилалкил, арил-, арилалкил, гетероарил-, гетероарилалкил определены в данном разделе."Acyl" means HC (= O) -, alkyl-C (= O) -, cycloalkyl-C (= O) -, heterocyclyl-C (= O) -, heterocyclylalkyl-C (= O) -, aryl -C (= O) -, arylalkyl-C (= O) -, heteroaryl-C (= O) -, heteroarylalkyl-C (= O) - a group in which alkyl-, cycloalkyl-, heterocyclyl-, heterocyclylalkyl, aryl -, arylalkyl, heteroaryl-, heteroarylalkyl are defined in this section.
«Ациламино» означает ацил-NH- группу, в которой значение ацил определено в данном разделе.“Acylamino” means an acyl-NH— group in which the acyl value is defined in this section.
«Галоген» означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.“Halogen” means fluoro, chloro, bromo and iodo. Fluorine, chlorine and bromine are preferred.
«Гетероарил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как, азот, сера или кислород. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Атом азота находящийся в гетероариле может быть окисленным до N-оксида. Гетарил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными.“Heteroaryl” means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 5 to 14 carbon atoms, preferably from 5 to 10, in which one or more carbon atoms are substituted with heteroatoms or heteroatoms such as nitrogen, sulfur or oxygen. The prefix "aza", "oxa" or "thia" before "heteroaryl" means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively. The nitrogen atom in the heteroaryl may be oxidized to N-oxide. A vegetarian can have one or more “cyclic system substituents,” which may be the same or different.
Представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, охазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридин, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, тиенопирролил, фуропирролил и др.Representative heteroaryls are pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, tetrazolyl, ochazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, furazanyl, triazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, pyridazinyl, quinazole, quinazole -a] pyridinyl, imidazo [2,1-b] thiazolyl, benzofurazanil, indolyl, azaindolyl, benzimidazolyl, benzothiazenyl, quinolinyl, imidazolyl, thienopyridyl, quinazolinyl, thienopyrimidinyl, pyrrolopyridine, imidazoinazole, azidazinoidinazole , thienopyrrolyl, furopyrrolyl, etc.
«Гетероциклил» означает ароматическую или неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен и др.“Heterocyclyl” means an aromatic or non-aromatic saturated monocyclic or polycyclic system comprising from 3 to 10 carbon atoms, preferably from 5 to 6 carbon atoms, in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom such as nitrogen, oxygen, sulfur. The prefix "aza", "oxa" or "thia" before heterocyclyl means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively. Heterocyclyl may have one or more “cyclic system substituents,” which may be the same or different. The nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclyl can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide. Representatives of heterocyclyl are piperidine, pyrrolidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, thiazolidine, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, etc.
«Гидрат» означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя."Hydrate" means a solvate in which water is a molecule or molecules of a solvent.
«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например, «заместитель алкильный», «заместитель аминогруппы», «заместитель карбамоильный», «заместитель циклической системы».“Substituent” means a chemical radical that is attached to a scaffold (fragment), for example, “substituent alkyl”, “substituent of an amino group”, “substituent carbamoyl”, “substituent of the cyclic system”.
«Заместитель алкильный» означает заместитель, присоединенный к алкилу, алкенилу, значение которых определено в данном разделе. Заместитель алкильный представляет собой водород, алкил, галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонил, гетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+1 aN-, Rk aRk+1 aNC(=O)-, Rk aRk+1 aNSO2-, где Rk a и Rk+1 a независимо друг от друга представляют собой «заместители аминогруппы», значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, Гетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rk+1 a вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+1 a 4-7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+1 aN-, Rk aRk+1 aNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.“Substituent alkyl” means a substituent attached to alkyl, alkenyl, the meaning of which is defined in this section. Alkyl substituent is hydrogen, alkyl, halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkylsulfonyl, heteroaralkyloxy, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelir arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, heteroaralkyloxycarbonyl or R k a R k + 1 a N-, R k a R k + 1 a NC (= O) -, R k a R k + 1 a NSO 2 -, where R k a and R k + 1 a are independently “amino substituents”, the meanings of which are defined in this section, for example, a hydrogen atom, alkyl, aryl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyclyl or heteroaryl, or R k a and R k + 1 a together with the nitrogen atom to which they are bonded form through R k a and R k + 1 a 4-7 membered heterocyclyl or heterocyclenyl. Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethylene pyridylmethyloxycarbonylmethyl. The preferred "alkyl substituents" are cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, hydroxy, alkoxy, alkoxycarbonyl, aralkoxy, aryloxy, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, geteroaralkiloksikarbonil or R k a R k + 1 a N- , R k a R k + 1 a NC (= O) -, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl.
«Заместитель аминогруппы» означает заместитель, присоединенный к аминогруппе. Заместитель аминогруппы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил, ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокар-бонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил.“Substituent amino group” means a substituent attached to an amino group. Amino group substituent represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, acyl, aroyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl, geteroarilaminokar-Bonilla, geterotsiklilaminokarbonil, alkylaminothiocarbonyl, arylaminothiocarbonyl, heteroarylaminothiocarbonyl, heterocyclylaminothiocarbonyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, anneliro anny arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl, alkoxycarbonylalkyl, aralkoksikarbonilalkil, geteroaralkiloksikarbonilalkil.
«Заместитель циклической системы» означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической циклической системе, включая водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидрокси, гидроксиалкил, амино, аминоалкил, алкокси, арилокси, ацил, ароил, галоген, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилоксиалкил, арилоксиалкил, гетероциклилоксиалкил, арилалкилоксиалкил, гетероциклилалкилоксиалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилтио, арилтио, гетероциклилтио, алкилсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, гетероциклилсульфонилалкил, алкилсульфинилалкил, арилсульфинилалкил, гетероциклилсульфинилалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, гетероциклилтиоалкил, арилалкилсульфонилалкил, гетероциклилалкилсульфонилалкил, арилалкилтиоалкил, гетероциклилалкилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, амидино, Rk aRk+1 aN-, Rk aN=, Rk aRk+1 aN-алкил-, Rk aRk+1 aNC(=O)-, или Rk aRk+1 aNSO2-, где Rk a и Rk+1 a представляют собой независимо друг от друга «заместители аминогруппы», значение которых определено в данном разделе, например, водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероаралкил или заместитель Rk aRk+1 aN-, в котором Rk a может быть ацил или ароил, а значение Rk+1 a определено выше, или «заместителем циклической системы» являются Rk aRk+1 aNC(=O)-, или Rk aRk+1 aNSO2-, в которых Rk a и Rk+1 a вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+1 a 4-7 членный гетероциклил или гетероцикленил."Substituent cyclic system" means a substituent attached to an aromatic or non-aromatic cyclic system, including hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, amino, aminoalkyl, alkoxy, aryloxy, acyl, aroyl, halogen , nitro, cyano, carboxy, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, alkyloxyalkyl, aryloxyalkyl, heterocyclyloxyalkyl, arylalkyloxyalkyl, heterocyclylalkyloxyalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclylsulfonyl finil, arylsulfinyl, geterotsiklilsulfinil, alkylthio, arylthio, heterocyclylthio, alkylsulfonylalkyl, arylsulfonylalkyl, geterotsiklilsulfonilalkil, alkylsulfinylalkyl, arylsulfinylalkyl, geterotsiklilsulfinilalkil, alkylthioalkyl, arylthioalkyl geterotsikliltioalkil, arilalkilsulfonilalkil, geterotsiklilalkilsulfonilalkil, arilalkiltioalkil, geterotsiklilalkiltioalkil, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, heterocyclenyl, amidino, R k a R k + 1 a N-, R k a N =, R k a R k + 1 a N-alkyl-, R k a R k + 1 a NC (= O) -, or R k a R k + 1 a NSO 2 -, where R k a and R k + 1 a represent independently “amino substituents”, the meanings of which are defined in this section, for example, hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted heteroaralkyl, or a substituent R k a R k + 1 a N-, in which R k a may be acyl or aroyl, and the value of R k + 1 a is defined above, or the “cyclic system substituent” is R k a R k + 1 a NC (= O) -, or R k a R k + 1 a NSO 2 -, in which R k a and R k + 1 a, together with the nitrogen atom to which they are bonded, form a 4-7 membered heterocycle through R k a and R k + 1 a sludge or heterocyclenyl.
«Замещенная аминогруппа» означает Rk aRk+1 aN-группу, в которой Rk a и Rk+1 a представляют собой заместители аминогруппы, значение которых определено в данном разделе.“Substituted amino group” means R k a R k + 1 a N-group in which R k a and R k + 1 a are amino substituents as defined in this section.
«Активный компонент» (лекарственное вещество, лекарственная субстанция, drug-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства)."Active component" (drug substance, drug substance, drug-substance) means a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial and other) origin, having pharmacological activity and is the active principle of the pharmaceutical composition used for the manufacture and manufacture medicinal product (means).
«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.“Medicinal product (preparation)” - a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other formulations intended to restore, correct or alter physiological functions in humans and animals, as well as for treatment and disease prevention, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and more.
«Необязательно замещенный радикал» означает радикал без заместителей или содержащий один или несколько заместителей.“Optionally substituted radical” means a radical without substituents or containing one or more substituents.
«Низший алкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода."Lower alkyl" means a linear or branched alkyl with 1-4 carbon atoms.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлимых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения."Pharmaceutical composition" means a composition comprising a compound of formula I and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceiving agents, agents delivery, such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage. Examples of suspending agents are ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided with a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like. The composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like. The prolonged action of the composition can be achieved using agents that slow down the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin. Examples of suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate). Examples of excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like. Examples of grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates. Examples of lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol. The pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form, in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers. Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66:1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.“Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention. These salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation or purification of the compounds or prepared specially. In particular, base salts can be prepared specifically based on the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid. Examples of salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like (Detailed description of the properties of such salts is given in Berge SM, et al., Pharmaceutical Salts J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting the purified acid with a suitable base, and metal and amine salts can be synthesized. Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts. Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, sodium bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide. As organic bases from which salts of the claimed acids can be obtained, amines and amino acids are selected that are sufficiently basic to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they should have low toxicity). Such amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like. In addition, tetraalkylammonium hydroxides, for example, such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like, can be used for salt formation. As amino acids, the main amino acids can be used - lysine, ornithine and arginine.
Предметом данного изобретения является новый противовирусный активный компонент, представляющий собой замещенный 2-аминометил-1-бензил-1Н-бензо[d]имидазол общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль,The subject of this invention is a new antiviral active component, which is a substituted 2-aminomethyl-1-benzyl-1H-benzo [d] imidazole of the general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
где R1 представляет собой один или два заместителя циклической системы, в том числе атом водорода, C1-С3 алкил, C1-С3 алкилокси или атом галогена;where R 1 represents one or two substituents of the cyclic system, including a hydrogen atom, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkyloxy or a halogen atom;
R2 представляет собой атом водорода или C1-С3 алкил;R 2 represents a hydrogen atom or C 1 -C 3 alkyl;
R3 и R4 представляют собой неодинаковые заместители аминогруппы, в том числе водород, C1-C2 алкил, C1-С3-алканоил, необязательно замещенный фураноил; необязательно замещенный или необязательно аннелированный с 5-6 членным азагетероциклом фенил;R 3 and R 4 are unequal amino substituents, including hydrogen, C 1 -C 2 alkyl, C 1 -C 3 alkanoyl, optionally substituted furanoyl; optionally substituted or optionally annelated with 5-6 membered azaheterocycle phenyl;
или R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолин-4-ил, 4-(C1-С3алкилзамещенный)-пиперазин-1-ил, a R1 и R2 имеют вышеуказанное значение, или пиперидин-1-ил, при условии, что R1 имеет вышеуказанное значение, а R2 представляет собой C1-С3 алкил, или при условии, что R1 представляет собой водород или о-фтор, а R2 имеет вышеуказанное значение.or R 3 and R 4, together with the nitrogen atom to which they are attached, form morpholin-4-yl, 4- (C 1 -C 3 alkyl substituted) piperazin-1-yl, and R 1 and R 2 have the above meaning, or piperidin-1-yl, provided that R 1 has the above meaning and R 2 is C 1 -C 3 alkyl, or provided that R 1 is hydrogen or o-fluoro and R 2 has the above meaning .
Более предпочтительным является противовирусный активный компонент, обладающий противовирусной активностью в отношении вируса гепатита С (HCV), представляющий собой замещенный 2-аминометил-1-бензил-1Н-бензо[d]имидазол общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль.More preferred is an antiviral active component having antiviral activity against hepatitis C virus (HCV), which is substituted 2-aminomethyl-1-benzyl-1H-benzo [d] imidazole of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Предметом данного изобретения является также фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью, содержащая фармацевтически эффективное количество активного компонента, представляющего собой, по крайней мере, один замещенный 2-аминометил-1-бензил-1Н-бензо[d]имидазол общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль.A subject of the present invention is also a pharmaceutical composition having antiviral activity, comprising a pharmaceutically effective amount of an active component comprising at least one substituted 2-aminomethyl-1-benzyl-1H-benzo [d] imidazole of the general formula 1 or a pharmaceutically acceptable thereof salt.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью в отношении вируса гепатита С (HCV), содержащая в качестве активного компонента, по крайней мере, один замещенный 2-аминометил-1-бензил-1Н-бензо[d]имидазол общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль.More preferred is a pharmaceutical composition having antiviral activity against hepatitis C virus (HCV), containing as an active component at least one substituted 2-aminomethyl-1-benzyl-1H-benzo [d] imidazole of general formula 1 or its a pharmaceutically acceptable salt.
Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с соединением общей формулы 1 по настоящему изобретению может включать и другие активные ингредиенты, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например, аллергических реакций.Pharmaceutical compositions may include pharmaceutically acceptable excipients. By pharmaceutically acceptable excipients are meant diluents, excipients and / or carriers used in the pharmaceutical field. The pharmaceutical composition along with the compound of general formula 1 of the present invention may include other active ingredients, provided that they do not cause undesirable effects, for example, allergic reactions.
При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители; например, пероральные формы (такие как, таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как, растворы или суспензии для инъекций, или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как, мази или растворы).If it is necessary to use the pharmaceutical compositions of the present invention in clinical practice, they can be mixed for the manufacture of various forms, while they can include traditional pharmaceutical carriers; for example, oral forms (such as tablets, gelatine capsules, pills, solutions or suspensions); injection forms (such as injectable solutions or suspensions, or dry powder for injection, which only requires the addition of water for injection before use); local forms (such as ointments or solutions).
Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.The carriers used in the pharmaceutical compositions of the present invention are carriers that are used in the pharmaceutical field to obtain common forms, including: in oral forms, binders, lubricants, disintegrants, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, colorless are used agents, flavoring agents of taste; antiseptic agents, solubilizers, stabilizers are used in injection forms; in local forms, bases, diluents, lubricants, antiseptic agents are used.
Предметом настоящего изобретения также является способ получения фармацевтической композиции.The subject of the present invention is also a method for producing a pharmaceutical composition.
Поставленная цель достигается смешением с инертным наполнителем и/или растворителем противовирусного активного компонента, представляющего собой, по крайней мере, один замещенный 2-аминометил-1-бензил-1Н-бензо[d]имидазол общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль.This goal is achieved by mixing with an inert filler and / or solvent of an antiviral active component, which is at least one substituted 2-aminomethyl-1-benzyl-1H-benzo [d] imidazole of the general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Предметом данного изобретения является также лекарственное средство, обладающее противовирусной активностью, в форме таблеток, капсул иди инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающее в свой состав новый противовирусный активный компонент, представляющее собой, по крайней мере, один замещенный 2-аминометил-1-бензил-1Н-бензо[d]имидазол общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, или новую фармацевтическую композицию, предназначенную для лечения вирусных заболеваний.The subject of this invention is also a medicament having antiviral activity in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package, comprising a new antiviral active component, which is at least one substituted 2-aminomethyl-1- benzyl-1H-benzo [d] imidazole of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a new pharmaceutical composition for treating viral diseases.
Согласно данному изобретению более предпочтительным лекарственным средством является лекарственное средство, предназначенное для лечения вируса гепатита С (HCV).According to this invention, a more preferred drug is a drug intended for the treatment of hepatitis C virus (HCV).
Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка фармацевтической композиции или лекарственного средства, содержащих активный компонент общей формулы 1, у пациентов может корректироваться в зависимости от: терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10~500 мг, предпочтительно 50~300 мг. Поэтому во время приготовления из фармацевтической композиции лекарственного средства по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10~500 мг активного компонента общей формулы 1, предпочтительно 50~300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз).Medicines can be administered orally or parenterally (for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically). The clinical dosage of a pharmaceutical composition or drug containing an active component of the general formula 1 in patients can be adjusted depending on: the therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body, their metabolic rate and excretion from the body, as well as on age, gender and stage diseases of the patient, with a daily dose in adults is usually 10 ~ 500 mg, preferably 50 ~ 300 mg. Therefore, when preparing the pharmaceutical composition of the medicine of the present invention in the form of dosage units, the above effective dosage must be taken into account, with each dosage unit of the preparation containing 10 ~ 500 mg of the active ingredient of the general formula 1, preferably 50 ~ 300 mg. In accordance with the instructions of a doctor or pharmacist, these drugs can be taken several times during certain periods of time (preferably from one to six times).
Предметом данного изобретения является также способ профилактики и лечения вирусных заболеваний у животных и людей.The subject of this invention is also a method for the prevention and treatment of viral diseases in animals and humans.
В соответствии с данным изобретением способ профилактики и лечения вирусных заболеваний животных и людей, в том числе вызванных вирусами гепатита С, заключается во введении теплокровному животному или человеку нового активного компонента, новой фармацевтической композиции или нового терапевтического коктейля, содержащих активный компонент общей формулы 1 в эффективном количестве.In accordance with this invention, a method for the prevention and treatment of viral diseases of animals and humans, including those caused by hepatitis C viruses, is to introduce to the warm-blooded animal or human a new active component, a new pharmaceutical composition or a new therapeutic cocktail containing an active component of the general formula 1 in an effective quantity.
Ниже приводятся конкретные примеры, которые иллюстрируют, но не ограничивают объема настоящего иизобретения.The following are specific examples that illustrate but do not limit the scope of the present invention.
Замещенные 2-аминометил-1-бензил-1Н-бензо[d]имидазолы общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли являются коммерчески доступными продуктами или могут быть синтезированы с использованием общеизвестных способов, например описанных в [US 2689853, 1954; US 3423413, 1969; V.D. Jerchel, H. Fischer, M. Kraclit. Zur Darstellung der Benzimidazole. Annalen der Chemie, 575, 1952, 162-173; S.M. Rida, S.A. Shams El-Dine, I.M. Labouta. Synthesis of benzimidazole derivatives with potential antihistaminic activity. Pharmazie, 32, 1977, 577-579].Substituted 2-aminomethyl-1-benzyl-1H-benzo [d] imidazoles of the general formula 1 and their pharmaceutically acceptable salts are commercially available products or can be synthesized using well-known methods, for example, those described in [US 2689853, 1954; US 3423413, 1969; V.D. Jerchel, H. Fischer, M. Kraclit. Zur Darstellung der Benzimidazole. Annalen der Chemie, 575, 1952, 162-173; S.M. Rida, S.A. Shams El-Dine, I.M. Labouta. Synthesis of benzimidazole derivatives with potential antihistaminic activity. Pharmazie, 32, 1977, 577-579].
Пример 1. Определение противовирусной активности соединений общей формулы 1 в отношении вирусов гепатита С.Example 1. Determination of the antiviral activity of the compounds of General formula 1 against hepatitis C.
Определение противовирусной активности и цитотоксичности фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного компонента одно из соединений общей формулы 1, в отношении вирусов гепатита С (HCV) штамм JFH-1 в культуре клеток человеческой гепатомы (Huh7), зараженной HCV.Determination of the antiviral activity and cytotoxicity of a pharmaceutical composition containing one of the compounds of the general formula 1 as an active ingredient against hepatitis C viruses (HCV) strain JFH-1 in a human hepatoma (Huh7) cell culture infected with HCV.
Для определения активности соединений использовался иммунный in vitro тест ИФА на кор-антиген вируса HCV. С помощью этого теста измерялась эффективность ингибирования тестируемыми соединениями продукции антигена (и, следовательно, репликации вируса) в клетках, инфицированных вирусом JFH-1. Использованная в данном эксперименте культура клеток Huh7 способна, будучи инфицированной вирусом HCV, поддерживать полный цикл вирусной репликации.To determine the activity of the compounds, an in vitro immune ELISA test for HCV virus core antigen was used. Using this test, the effectiveness of the inhibition of test antigen production (and therefore virus replication) in cells infected with JFH-1 virus was measured. The Huh7 cell culture used in this experiment is capable of being able to support the full cycle of viral replication, being infected with the HCV virus.
Рекомбинантный вирус JFH-1 HCV, использованный в эксперименте, был получен путем трансфекции клеток Huh7 РНК JFH-1, полученных путем транскрипции in vitro. ДНК JFH-1 (NCBI, каталожный номер АВ047639 [Wakita, Т. и др. Production of Infectious Hepatitis С Virus in Tissue Culture from a Cloned Viral Genome. Nature Medicine 2005, 11:791-796]), использованная в качестве матричной ДНК для транскрипции, была синтезирована химически.The recombinant HCV JFH-1 virus used in the experiment was obtained by transfection of Huh7 JFH-1 RNA cells obtained by in vitro transcription. JFH-1 DNA (NCBI, catalog number AB047639 [Wakita, T. et al. Production of Infectious Hepatitis C Virus in Tissue Culture from a Cloned Viral Genome. Nature Medicine 2005, 11: 791-796]) used as template DNA for transcription, was synthesized chemically.
Клетки Huh7 были высеяны в 96-луночные платы (3,0×103 клеток на лунку) в среде Huh-7 (50 мкл на каждую лунку). Для каждого тестируемого соединения приготовили раствор в среде Huh-7 при концентрации 20 мкМ. Спустя 4 часа после высеивания клеток, исходный раствор был удален при помощи аспирации, после чего к каждой лунке добавили 50 мкл раствора тестируемого соединения, а также 50 мкл препарата JFH-1 HCV. Таким образом, финальные концентрации тестируемых соединений были в диапазоне 10 мкмоль/л. После инкубации в течение 16 часов вирусная среда была удалена при помощи аспирации, и к культурам были добавлены тестируемые соединения в исходных концентрациях до конечного объема 200 мкл. Клетки и тестируемые соединения инкубировали дополнительно в течение 3 дней при 37°С в атмосфере воздуха, содержащей 5% углекислого газа (СО2). После удаления питательной среды клетки были зафиксированы выдерживанием в 250 мкл смеси ацетон-метанол (1:1) в течение 1 минуты. Затем клетки трижды промывали фосфатным буфером (буфер PBS). Далее клетки блокировали 10% раствором FBS-PBS (150 мкл/лун) в течение 1 часа при комнатной температуре. Промывали каждую лунку троекратно промывочным раствором PBS, затем инкубировали с моноклональными мышиными антителами к кор-антигену HCV (Affinity BioReagents, каталожный номер МА1-080), растворенными в буфере FBS-PBS (100 мкл/лун. раствора, приготовленного из исходного концентрата, разведенного в соотношении 1:500 в 10% FBS-PBS), в течение 2 часов при 37°С. Промывали каждую лунку троекратно раствором PBS, затем инкубировали с антителами, специфичными к мышиным иммуноглобулинам, конъюгированными с пероксидазой хрена (HRP, 100 мкл/лун. раствора, приготовленного из исходного концентрата, разведенного в соотношении 1:2500 в 10% FBS-PBS) в течение 1 часа при 37°С. Промывали каждую лунку троекратно раствором PBS, затем обрабатывали 100 мкл/лун. раствора OPD (приготовлен растворением 1 таблетки OPD в 12 мл цитрат-фосфатного буфера с добавлением 5 мкл 30% Н2O2) в течение 30 минут в темноте при комнатной температуре. Реакцию останавливали добавлением к каждой лунке 100 мкл 2N H2SO4, после чего измеряли поглощение при длине волны 490 нм.Huh7 cells were seeded in 96-well plates (3.0 × 10 3 cells per well) in Huh-7 medium (50 μl per well). For each test compound, a solution was prepared in Huh-7 medium at a concentration of 20 μM. 4 hours after sowing the cells, the stock solution was removed by suction, after which 50 μl of the test compound solution, as well as 50 μl of JFH-1 HCV were added to each well. Thus, the final concentrations of the tested compounds were in the range of 10 μmol / L. After incubation for 16 hours, the viral medium was removed by aspiration, and test compounds at initial concentrations were added to the cultures to a final volume of 200 μl. Cells and test compounds were incubated for an additional 3 days at 37 ° C in an atmosphere of air containing 5% carbon dioxide (CO 2 ). After removing the nutrient medium, the cells were fixed by keeping in 250 μl of a mixture of acetone-methanol (1: 1) for 1 minute. Then the cells were washed three times with phosphate buffer (PBS buffer). The cells were then blocked with 10% FBS-PBS solution (150 μl / moon) for 1 hour at room temperature. Each well was washed three times with PBS washing solution, then incubated with monoclonal mouse antibodies to HCV core antigen (Affinity BioReagents, catalog number MA1-080), dissolved in FBS-PBS buffer (100 μl / moon. Solution prepared from the original concentrate diluted in a ratio of 1: 500 in 10% FBS-PBS), for 2 hours at 37 ° C. Washed each well three times with PBS, then incubated with antibodies specific for mouse immunoglobulins conjugated with horseradish peroxidase (HRP, 100 μl / l. Solution prepared from the original concentrate diluted in a ratio of 1: 2500 in 10% FBS-PBS) in for 1 hour at 37 ° C. Wash each well three times with PBS, then treat with 100 μl / moon. OPD solution (prepared by dissolving 1 tablet of OPD in 12 ml of citrate-phosphate buffer with 5 μl of 30% H 2 O 2 ) for 30 minutes in the dark at room temperature. The reaction was stopped by adding 100 μl of 2N H 2 SO 4 to each well, after which absorbance was measured at a wavelength of 490 nm.
В таблице представлен % ингибирования вируса гепатита С соединениями общей формулы 1 при их концентрации 10 мкмоль/л. The table shows the% inhibition of hepatitis C virus with compounds of general formula 1 at a concentration of 10 μmol / L.
Таблица. Ингибирование вируса гепатита С (%) соединениями общей формулы 1 при их концентрации 10 мкмоль/лTable. Inhibition of hepatitis C virus (%) by compounds of the general formula 1 at a concentration of 10 μmol / L
Пример 2. Получение лекарственного средства в форме таблеток. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг 1-(4-хлорбензил)-2-фениламинометил-1Н-бензимидазола 1(1). Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая.Example 2. Obtaining a drug in the form of tablets. 1600 mg of starch, 1600 mg of ground lactose, 400 mg of talc and 1000 mg of 1- (4-chlorobenzyl) -2-phenylaminomethyl-1H-benzimidazole 1 (1) are mixed. The resulting bar is crushed into granules and sieved through sieves, collecting granules with a size of 14-16 mesh. The granules obtained are tabletted into a suitable tablet form weighing 560 mg each.
Пример 3. Получение лекарственного средства в форме капсул. Тщательно смешивают 1-(4-хлорбензил)-2-фениламинометил-1Н-бензимидазол 1(1) с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.Example 3. Obtaining a drug in the form of capsules. Thoroughly mix 1- (4-chlorobenzyl) -2-phenylaminomethyl-1H-benzimidazole 1 (1) with lactose powder in a ratio of 2: 1. The resulting powder mixture is packaged in 300 mg in a suitable size gelatin capsule.
Пример 4. Получение лекарственного средства в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг 1-(1-фенилэтил)-2-(пиперидин-1-ил)метил-1Н-бензимидазола гидрохлорида 1(5)·НС1 с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.Example 4. Obtaining a medicinal product in the form of injection compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection. 500 mg of 1- (1-phenylethyl) -2- (piperidin-1-yl) methyl-1H-benzimidazole hydrochloride 1 (5) · HC1 are mixed with 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of propylene glycol and 100 ml of injection water. The resulting solution is filtered and placed in 1 ml ampoules, which are sealed.
Claims (7)
где R1 представляет собой один или два заместителя циклической системы, в том числе атом водорода,
C1-С3алкил, C1-С3алкилокси или атом галогена;
R2 представляет собой атом водорода или C1-С3алкил;
R3 и R4 представляют собой неодинаковые заместители аминогруппы, в том числе водород, С1-С2алкил, C1-С3алканоил, необязательно замещенный фураноил; необязательно замещенный или необязательно аннелированный с 5-6-членным азагетероциклом фенил;
или R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолин-4-ил, 4-(С1-С3алкилзамещенный)-пиперазин-1-ил, a R1 и R2 имеют вышеуказанное значение,
или пиперидин-1-ил, при условии, что R1 имеет вышеуказанное значение, а R2 представляет собой C1-С3алкил, или при условии, что R1 представляет собой водород или о-фтор, а R2 имеет вышеуказанное значение.1. The antiviral active component, which is a substituted 2-aminomethyl-1-benzyl-1H-benzo [d] imidazole of the general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
where R 1 represents one or two substituents of the cyclic system, including a hydrogen atom,
C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkyloxy or a halogen atom;
R 2 represents a hydrogen atom or C 1 -C 3 alkyl;
R 3 and R 4 are unequal amino substituents, including hydrogen, C 1 -C 2 alkyl, C 1 -C 3 alkanoyl, optionally substituted furanoyl; optionally substituted or optionally annelated with a 5-6 membered azaheterocycle phenyl;
or R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form morpholin-4-yl, 4- (C 1 -C 3 alkyl substituted) piperazin-1-yl, and R 1 and R 2 have the above meaning,
or piperidin-1-yl, provided that R 1 has the above meaning and R 2 is C 1 -C 3 alkyl, or provided that R 1 is hydrogen or o-fluoro and R 2 has the above meaning .
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009125430/04A RU2407738C1 (en) | 2009-07-03 | 2009-07-03 | Antiviral active component, pharmaceutical composition, medicinal agent, method of treating viral diseases |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009125430/04A RU2407738C1 (en) | 2009-07-03 | 2009-07-03 | Antiviral active component, pharmaceutical composition, medicinal agent, method of treating viral diseases |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2407738C1 true RU2407738C1 (en) | 2010-12-27 |
Family
ID=44055777
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009125430/04A RU2407738C1 (en) | 2009-07-03 | 2009-07-03 | Antiviral active component, pharmaceutical composition, medicinal agent, method of treating viral diseases |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2407738C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2570906C2 (en) * | 2012-06-07 | 2015-12-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт гриппа" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (НИИ гриппа) | 1-[ω-ARYLOXYALKYL(BENZYL)]-SUBSTITUTED 2-AMINOBENZIMIDAZOLES, HAVING ACTIVITY ON INFLUENZA VIRUS |
-
2009
- 2009-07-03 RU RU2009125430/04A patent/RU2407738C1/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| EBERT L.Y.A. et al. "Search for antiviral agents among benzimidazile derivatives. I. Anthiinfluenzza activity of hydrazine derivatives of benzimidazole and its isothiuronium salts "Khimioprofil. Khimioter. Grippa, Water. Vses. Simp., Ist, Meeting Date 1971, 60-2. * |
| YU KUO-LONG et al. "Fundamental structur-activity relationships associated with a new structural class of respiratory syncytial virus inhibitor" Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 13(13), 2141-2144. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2570906C2 (en) * | 2012-06-07 | 2015-12-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт гриппа" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (НИИ гриппа) | 1-[ω-ARYLOXYALKYL(BENZYL)]-SUBSTITUTED 2-AMINOBENZIMIDAZOLES, HAVING ACTIVITY ON INFLUENZA VIRUS |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2436786C1 (en) | Substituted indoles, antiviral active component, synthesis and application method | |
| JP2024003097A (en) | Use of favipiravir in treatment of coronavirus infection | |
| RU2557235C1 (en) | Substituted 2-thioxo-imidazolidin-4-one, and spiroanalogues thereof, anticancer active ingredient, pharmaceutical composition, medicinal product, method of treating prostate cancer | |
| EP3209290A1 (en) | Therapy for inhibition of single-stranded rna virus replication | |
| EA027990B1 (en) | Substituted (2r,3r,5r)-3-hydroxy-(5-pyrimidin-1-yl)tetrahydrofuran-2-ylmethyl aryl phosphoramidates | |
| TW201121958A (en) | Methods of treating hepatitis C virus with oxoacetamide compounds | |
| CN113286793A (en) | Pyrrolopyrazine and pyridotriazine influenza virus replication inhibitors | |
| US20230077704A1 (en) | Application of nitazoxanide and active form thereof, tizoxanide, in treatment of sars-cov-2 infection | |
| WO2007136300A2 (en) | Substituted indoles and a method for the production and use thereof | |
| JPWO2012161301A1 (en) | Preventive or therapeutic agent for neuropathic pain associated with Guillain-Barre syndrome | |
| JP2010514734A (en) | Isosorbide mononitrate derivatives for the treatment of intestinal disorders | |
| RU2489422C1 (en) | Fluorine-substituted (3r,4r,5s)-5-guanidino-4-acylamino-3-(pentan-3-yloxy)cyclohexene-1-carboxylic acids, esters thereof and method of application | |
| WO2013070118A1 (en) | (3k,4k,58)-4-acylamino-5-amino-3-(1-ethyl-propoxy)-cyclohex-1-ene carboxylic acids, esters thereof and method of use | |
| RU2407738C1 (en) | Antiviral active component, pharmaceutical composition, medicinal agent, method of treating viral diseases | |
| EA017968B1 (en) | SUBSTITUTED 2-AMINO-3-SULFONYLPYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINES/ANTAGONISTS OF SEROTONIN 5-HTRECEPTORS, METHODS FOR THE PRODUCTION AND THE USE THEREOF | |
| JP2014208673A (en) | Treatment of drug-induced nausea with opioid antagonists | |
| TW202102502A (en) | Fused polycyclic pyridone compounds as influenza virus replication inhibitors | |
| WO2020143798A1 (en) | Internal cyclic sulphiamidine amide-aryl amide compound and use thereof for treating hepatitis b | |
| WO2016130043A1 (en) | Benzo[1,2,4]thiadiazine inhibitors of hepatitis b virus replication and pharmaceutical composition for treating hepatitis b | |
| WO2009016526A2 (en) | Ethers of substituted 5-hydrixy-1h-indol-3-carboxylic acids, a pharmaceutical composition and a method for the production and use thereof | |
| KR20110013385A (en) | 3-hydroxy gepirone for the treatment of attention deficit disorder and sexual dysfunction | |
| RU2401831C2 (en) | Medication, reducing desire for alcohol, pharmaceutical composition and methods of its obtaining, medication and treatment method | |
| RU2662161C1 (en) | Hepatitis virus penetration inhibitor and pharmaceutical composition for treatment of hepatitis | |
| RU2574397C1 (en) | Benzo[1,2,4]thiadiazine inhibitors of hepatitis b virus replication and pharmaceutical composition for treating hepatitis b | |
| RU2322236C2 (en) | Drug for treatment of benign and malignant tumor disease comprising derivative of dysorazol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120704 |