RU2743728C1 - Способ прогнозирования развития овариальной дисфункции и оценки эффективности лечения у девочек-подростков, страдающих ожирением - Google Patents

Способ прогнозирования развития овариальной дисфункции и оценки эффективности лечения у девочек-подростков, страдающих ожирением Download PDF

Info

Publication number
RU2743728C1
RU2743728C1 RU2019143637A RU2019143637A RU2743728C1 RU 2743728 C1 RU2743728 C1 RU 2743728C1 RU 2019143637 A RU2019143637 A RU 2019143637A RU 2019143637 A RU2019143637 A RU 2019143637A RU 2743728 C1 RU2743728 C1 RU 2743728C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
leptin
obesity
ovarian dysfunction
adolescent girls
development
Prior art date
Application number
RU2019143637A
Other languages
English (en)
Inventor
Вера Олеговна Андреева
Марина Аркадьевна Левкович
Карина Эдуардовна Хошаби
Аревик Валерьевна Аперян
Снежана Сергеевна Андреева
Original Assignee
федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ростовский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ростовский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации filed Critical федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ростовский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации
Priority to RU2019143637A priority Critical patent/RU2743728C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2743728C1 publication Critical patent/RU2743728C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B10/00—Other methods or instruments for diagnosis, e.g. instruments for taking a cell sample, for biopsy, for vaccination diagnosis; Sex determination; Ovulation-period determination; Throat striking implements
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для прогнозирования развития овариальной дисфункции и оценки эффективности лечения у девочек-подростков, страдающих ожирением. У девочек-подростков, страдающих ожирением Е 66.1 по МКБ-Х, определяют методом ИФА в сыворотке крови концентрацию лептина и растворимых рецепторов лептина, рассчитывают индекс свободного лептина (ИСЛ). Если показатели лептина >27,4 нг/мл, а ИСЛ >181,03 - имеется высокий риск развития овариальной дисфункции, прогноз восстановления менструального цикла - неблагоприятный, проводимое лечение оценивается как неэффективное. Способ обеспечивает возможность прогнозирования течения заболевания – формирование овариальной дисфункции у девочек подростков, страдающих ожирением, вызванным приемом лекарственных средств, за счет определения в крови концентрации лептина и растворимых рецепторов лептина, что позволяет выявить наличие лептинрезистентности; своевременно применять этиопатогенетическую терапию и избежать полипрагмазии, а также объективно оценить эффективность проводимой терапии. 1 табл., 3 пр.

Description

Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и применяется для прогнозирования развития овариальной дисфункции и оценки эффективности лечения у девочек-подростков, страдающих ожирением. Сущность способа: у девочек-подростков с установленным диагнозом «Ожирение (Е 66.1)», методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием тест-систем Human Leptin Platinum ELISA и HumansR-Leptin Platinum ELISA (Производитель BenderMedSystems Austria) определяют концентрацию лептина и растворимых рецепторов лептина в сыворотке крови, по стандартной формуле рассчитывают индекс свободного лептина (ИСЛ). При уровне лептина ≤27,4 нг/мл, а ИСЛ ≤181,03 риск формирования овариальной дисфункции низкий, прогноз восстановления менструального цикла благоприятный, лечебная тактика оценивается, как эффективная и может быть ограничена диетотерапией, физическими нагрузками и модификацией образа жизни. Если значения уровня лептина >27,4 нг/мл, а ИСЛ >181,03 - имеется высокий риск развития овариальной дисфункции, прогноз восстановления менструального цикла - неблагоприятный, проводимое лечение оценивается как неэффективное, что требует проведение углубленного исследования углеводного обмена с расчетом индекса HOMA-IR для выявления ИР. При наличии ИР помимо диетотерапии и физических нагрузок в комплекс лечения необходимо включать медикаментозную терапию - сенситайзеры к инсулину, а для коррекции овариальной дисфункции и создания полноценной секреторной трансформации эндометрия - гестагены во 2 фазу менструального цикла.
Технический результат, достигаемый заявляемым изобретением, состоит в том, что заявляемый нами способ позволяет с позиций доказательной медицины своевременно прогнозировать дальнейшее течение заболевания; объективизировать и улучшить раннюю диагностику овариальной дисфункции, что позволит индивидуализировать врачебную тактику в зависимости от наличия лептинрезистентности; своевременно применять этиопатогенетическую терапию и избежать полипрагмазию, а также объективно оценить эффективность проводимой терапии.
Диагностическая точность данного метода составляет 94%, чувствительность - 95%, специфичность - 90%.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к медицине, а именно, к гинекологии и найдет использование при решении вопроса о прогнозировании риска развития овариальной дисфункцииу девочек-подростков, страдающих ожирением и выборе тактики лечения данной категории больных.
Распространенность ожирения среди лиц молодого возраста в России составляет 11,8-16,6% и продолжает увеличиваться, особенно в последнее десятилетие. Параллельно росту ожирения среди подростков увеличивается уровень гинекологической заболеваемости, выявляемой приблизительно у 20% российских женщин и девушек [Jamaludinova A.F., Ghonyan M.M. ReproductivehealthofthepopulationofRussia. Molodoyuchoniy [YoungScientist]. 2017; (14.2): 10-3. (in Russian)].
Известно, что при алиментарном ожирении в 6 раз чаще отмечаются нарушения менструального цикла и почти в 2 раза чаще - первичное бесплодие. При ожирении у подростков запускается порочный круг, обусловливающий развитие инсулинорезистентности (ИР), изменения липидного спектра крови и дисфункцию яичников.
Жировая ткань - эндокринный орган, взаимодействующий с другими органами и системами посредством секреции адипоцитокинов. Дизрегуляция секреции адипоцитокинов, обусловленная увеличением массы жировой ткани, участвует в патогенезе осложнений ожирения, в том числе овариальной дисфункции. Следовательно, адипоцитокины могут быть высокочувствительными биомаркерами для оценки риска развития и тяжести течения патологии, ассоциированной с избыточной массой тела, в том числе овариальной дисфункции.
Лептин - истинный адипоцитокин - гормон, продуцируемый жировой тканью, с плейотропным действием, которое он оказывает как на центральном, так и на локальном уровне. Основные функции данного адипоцитокина - это регуляция энергетического гомеостаза и репродуктивной функции[Gertler А., 2006].
Многочисленные исследования показали ключевую роль лептина, как метаболического сигнала для функционирования репродуктивной системы человека и животных (Wade G.N., Jones J.E. Neuroendocrinologyofnutritionalinfertility. Am J PhysiolRegulIntegr Comp Physiol 2004; 287: 1277-96. DOI: 10.1152/ajpregu.00475.2004; Baldelli R., Dieguez C, Casanueva F.F. The role of leptin in reproduction: experimental and clinical aspects. Ann Med 2002; 34: 5-18; Caprio M., Fabbrini E., Isidori A.M., Aversa A., Fabbri A. Leptin in reproduction. Trends in Endocrinol.Metab.200l; 12: 65-72. DOI: 10.1016/S1043-2760(00)00352-0; Welt C.K., Chan J.L., Bullen J. et al. Recombinant human leptin in women with hypothalamic amenorrhoea. N. Engl. J. Med. 2004; 351: 987-97).
Секреция лептина имеет циркадный ритм, регулируется многими факторами, включая инсулин, половые гормоны и глюкокортикоиды (11-13). Влияние на репродукцию лептин оказывает главным образом через модуляцию секреции ЛГ и ФСГ [Wauters М., Considine R.V., Chagnon М. et al., 2002; YuW. Н.]. Лептин стимулирует высвобождение гонадотропинов и ингибирует высвобождение эстрадиола фолликулярными клетками яичников [Spicer L.J., Francisco С.С., 1997].
Прохождение лептина через гематоэнцефалический барьер осуществляется путем связывания с рецептором с последующим переносом образовавшегося комплекса в мозг. Роль транспортера гормона выполняет растворимая форма рецептора (sR-Леп) [WaumanJ., Zabeau L., 2017]. В настоящее время активно обсуждается вопрос о селективной лептиновой резистентности [CatliG., AnikA., TuhanH.U., et al., 2014], обусловленной нарушением механизма обратной связи в системе «лептин-рецептор».
При развитии лептинрезистентности у пациенток с избыточной массой тела нарушается нормальная активность клеток гранулезы в яичниках, что приводит к нарушению фолликулогенеза и овариальной дисфункции. Имеются работы, доказывающие участие лептина в фолликулогенезе и апоптозе фолликулов [Sirotkin A., Grossmann R.,2007; Рязанцева Е.М., 2016].
В формировании метаболических расстройств, связанных с ожирением, ИР и нормогонадотропной овариальной недостаточностью, важную роль играет лептин.
Увеличение секреции лептина сопровождается увеличением секреции инсулина поджелудочной железой с дальнейшим развитием ИР в качестве компенсаторного механизма (Панков Ю.А., 2000). В исследованиях последних лет (Miller K.K., Parulekar M.S., 1998) выявлена корреляция между уровнем в плазме крови лептина и нарушениями в репродуктивной системе. Обсуждается существование «критического уровня» лептина, при котором возможно становление овариально-менструального цикла (Laughlin G.A., YenS.S.C, 1997). Описаны результаты исследования MillerKK, ParulekarMS, SchoenfeldE. at al. (Decreased leptin levels in normal weight women with hypothalamic amenorrhea: the effects of body composition and nutritional intake. // JClinEndocrinolMetab. 1998 Jul;83(7):2309-12.), изучавшими роль лептина в качестве регулятора репродуктивной функции. Предполагается, что противодействие нормальной активности клеток гранулезы у лиц с избыточной массой тела может оказывать повышение уровня лептина выше «критического» уровня.
Тактика ведения подростков с ожирением и овариальной дисфункцией до сих пор четко не определена. Имеются работы, указывающие на необходимость коррекции ИР, как ключевого звена овариальной дисфункции (Д.Е. Шилин. Синдром поликистозных яичников: роль инсулинорезистентности и ее коррекция / Петрозаводск: ИнтелТек, 2004. - 52 с.; Шубина А.Т., Демидова И.Ю., Чернова Н.А., Карпов Ю.А. Метаболический синдром: возможности применения метформина // Русский медицинский журнал. - 2001. - Т. 9, №2. - С. 77-99; Манухин И.Б. Андрогены и инсулинорезистентность / И.Б. Манухин, М.А. Геворкян, Н.Б. Чагай // Проблемы репродукции. - 2005. -№2. - С. 27-31).
Однако, все эти данные демонстрируют взаимосвязь дисфункции яичников с ИР, но не с лептинрезистентностью, которая играет ключевую роль в формировании овариальной дисфункции у подростков с ожирением.
До настоящего времени не определены прогностические критерии риска развития овариальной дисфункции у подростков с ожирением, а также прогностические критерии восстановления менструального цикла на фоне проведения комплексной терапии, направленной на лечение метаболических нарушений, сопутствующих ожирению. Прототипом заявляемого изобретения нами выбран «Способ выбора лечебной тактики пациенток с олигоменореей и ожирением» / Андреева В.О., Линде В.А., Левкович М.А., Билим М.В., Хошаби К.Э. // Патент RU (11) 2555347(13) С1 от 14.08.2014. К преимуществам данного способа можно отнести то, что он позволяет объективизировать выбор тактики лечения девочек-подростков с олигоменореей и ожирением на основании разработанного точного диагностического критерия инсулинрезистентности, позволяющего осуществлять дифференцированный подход к ведению данных пациенток - своевременно применять этиопатогенетическую терапию (сенситайзеры к инсулину). К недостаткам данного способа можно отнести то, что в нем отсутствуют четкие дифференциально-диагностические критерии, по которым можно прогнозировать дальнейшее течение заболевания - то есть определить: 1) риск развития овариальной дисфункции у подростков с ожирением и сохраненным менструальным циклом; 2) прогноз восстановления менструального цикла у подростков с ожирением и нарушением менструального цикла по типу олиго-аменореи.
Таким, образом, отсутствие индивидуализированного алгоритма ведения девочек-подростков с ожирением с точки зрения прогноза формирования овариальной дисфункции, а также отсутствия единой точки зрения на целесообразность и сроки назначения как сенситайзеров инсулина, так и гормональных контрацептивов подросткам с ожирением, создает необходимость разработки способа прогнозирования риска развития овариальной дисфункции и/или восстановления менструального цикла у подростков с ожирением, что будет способствовать оптимизации тактики ведения данной категории больных путем дифференцированного подхода к лечению.
Заявляемое изобретение позволяет решить эту проблему.
Задача изобретения - разработать четкие дифференциально-диагностические критерии, по которым можно прогнозировать дальнейшее течение заболевания - то есть определить: 1) риск развития овариальной дисфункции у подростков с ожирением и сохраненным менструальным циклом; 2) возможность восстановления менструального цикла на фоне модификации образа жизни - диетотерапии и рациональных физических нагрузок - у подростков с ожирением и нарушением менструального цикла по типу олиго-аменореи; 3) оценить эффективность проводимых лечебных мероприятий.
Поставленная задача решается тем, что у девочек-подростков с ожирением (SDS ИМТ ≥2,0), страдающих нарушением менструального цикла по типу олигоменореи или аменореи в сыворотке крови методом ИФА определяют уровни лептина, sR-Леп, вычисляют значение индекса свободного лептина по формуле: Лептин/sRЛеп×100 и при уровне лептина ≤27,4 нг/мл, а ИСЛ ≤181,03 риск формирования овариальной дисфункции отсутствует, прогноз восстановления менструального цикла благоприятный, лечебная тактика оценивается как эффективная и может быть ограничена диетотерапией, физическими нагрузками и модификацией образа жизни.
При сочетании ожирения, олигоменореи и лептинрезистентности у подростков значения данных показателей становятся выше установленных диагностических порогов. Диагностическая точность данной классификационной модели составляет 94%, чувствительность - 95%, специфичность - 90%. Под точностью дерева решений понимается отношение правильно классифицированных объектов к их общему количеству, а под ошибкой - количество неправильно классифицированных объектов.
Если значения уровня лептина >27,4 нг/мл, а ИСЛ >181,03 - имеется риск развития овариальной дисфункции, прогноз восстановления менструального цикла - неблагоприятный, проводимое лечение оценивается как неэффективное, что требует проведение углубленного исследования углеводного обмена с расчетом индекса HOMA-IR для выявления ИР. При наличии ИР помимо диетотерапии и физических нагрузок в комплекс лечения необходимо включать медикаментозную терапию - сенситайзеры к инсулину, а для коррекции овариальной дисфункции и создания полноценной секреторной трансформации эндометрия - гестагены во 2 фазу менструального цикла.
Новый технический результат, достигаемый заявляемым изобретением, состоит в том, что заявляемый нами способ позволяет с позиций доказательной медицины своевременно прогнозировать дальнейшее течение заболевания - формирование овариальной дисфункции; объективизировать и улучшить раннюю диагностику овариальной дисфункции, что также позволит индивидуализировать врачебную тактику в зависимости от наличия лептинрезистентности; своевременно применять этиопатогенетическую терапию и избежать полипрагмазию; объективно оценить эффективность проводимой терапии.
При применении данной методики значительно повышается точность прогнозирования и сроки его осуществления на доклинической стадии заболевания, когда возможна эффективная и адекватная терапия. Метод позволяет с высокой точностью определить: 1) риск развития овариальной дисфункции у подростков с ожирением и сохраненным менструальным циклом; 2) возможность восстановления менструального цикла на фоне модификации образа жизни - диетотерапии и рациональных физических нагрузок - у подростков с ожирением и нарушением менструального цикла по типу олиго-аменореи; 3) оценить эффективность проводимых лечебных мероприятий.
Метод достаточно прост, неинвазивен, доступен к широкому применению, не вызывает осложнений. При разработке данного метода мы поставили задачу определить целевые группы девочек, страдающих ожирением, для проведения углубленных лечебно-диагностических мероприятий, направленных на профилактику овариальной дисфункции.
Лептин является сигнальным белком гомеостаза, регулирующим процессы жирового обмена и участвующим в процессах поддержания гормонального и иммунологического равновесия организма. Генетически обусловленные нарушения синтеза лептина, аномалии рецепторного аппарата в центральных отделах (лептинрезистентность) и транспорта данного белка приводят к изменению течения лептинзависимых реакций организма.
По мнению ряда авторов, гиперинсулинемия, как ключевая причина овариальной дисфункции, ассоциирована с гиперлептинемией [Myers M.G., Cowley М.А., Munzberg H.Mechanismsofleptinactionandleptinresistance // Ann. Rev. Physiol. 2008. Vol.70, N 1. P. 537-556. doi: 10.1146/annurev.physiol.70.113006.100707; Смирнова E.H., Шулькина С.Г. Содержание лептина, растворимых рецепторов лептина и индекса свободного лептина у больных с метаболическим синдромом // Ожирение и метаболизм. 2017. Т. 14, №1. С.30-34]. Учитывая взаимосвязь гиперинсулинемии с гиперлептинемией, для установления значимости лептина, его растворимых рецепторов и индекса свободного лептина в формировании овариальной дисфункции, мы проанализировали данные показатели в сыворотке крови 184 девочек-подростков с ожирением I степени, которые соответствовали разработанным критериям включения в исследование: возраст - не старше 18 лет, гинекологический возраст не менее 2 лет, отсутствие в анамнезе половых контактов, специфических гинекологических воспалительных заболеваний, острого или обострения хронического инфекционного заболевания, хромосомной патологии, нормальный плазменный уровень пролактина. В зависимости от наличия олигоменореи (N 91.3, N 91.4) пациентки были разделены на 2 группы: основную группу (I группа) составили 100 пациенток, страдающие ожирением I степени и олигоменореей [индекс массы тела - ИМТ=32,6 (34,8; 30,2) кг/м2]. Группу сравнения (II группа) - 84 пациентки с регулярным менструальным циклом и ожирением [ИМТ=32,4 (34,3; 31,2) кг/м2]. Оценку состояния питания в I, II и контрольной группах пациенток проводили согласно референсным значениям для девочек в возрасте 5-19 лет, предложенным Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 2015 г. [TheWorldHealthOrganization.Obesity and overweight.Newsletter No. 311. January, 2015. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/ru/ (in Russian)]. Согласно Федеральным клиническим рекомендациям и рекомендациям ВОЗ, ожирение у детей и подростков от 0 до 19 лет следует определять как ИМТ, равный или превышающий+2,0 standarddeviationscore (SDS) ИМТ, а избыточную массу тела - как ИМТ от +1,0 до +2,0 SDS ИМТ. Нормальная масса тела диагностируется при значениях ИМТ в пределах 1,0 SDS ИМТ [Всемирная организация здравоохранения. Ожирение и избыточный вес // Информ. бюл. январь 2015. №311. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/ru/]. ИМТ пациенток 1 группы соответствовал диагнозу ожирение I степени (Е66.0) - SDS ИМТ=2,17. Во II группе SDS ИМТ=2,16, что также соответствовало диагнозу ожирение I степени (Е66.0), то есть 1 и II группы пациенток были сопоставимы по росто-весовым показателям. Из исследования исключались пациентки, страдающие онкологической и тяжелой соматической патологией, а также заболеваниями, которые могут способствовать нарушению фолликулогенеза (сахарный диабет типа 1, гиперкортицизм, гиперпролактинемия); принимавшие ранее гормональные контрацептивы, препараты, влияющие на стероидогенез в яичниках или надпочечниках, а также препараты, побочным эффектом которых является ановуляция. [Репродуктивное здоровье детей и подростков / Том 14. №4, 2018 21 Андреева В.О., Хошаби К.Э., Андреева С.С. и др. / Роль адипоцитокинов и их рецепторов в формировании овариальной дисфункции у девочек-подростков с ожирением]. В группу контроля вошли 60 здоровых девочек-подростков с ИМТ=18,2 (19,2; 18) кг/м2, без нарушений менструального цикла. Группы были сопоставимы по возрасту, который в среднем составлял 15 (17; 14,7) лет.
Средний возраст менархе в основной группе составил 12 (13,6; 11) лет, в группе сравнения 12 (14; 11) лет, в контрольной группе - 12 (12,5; 11) лет. Все пациентки были обследованы согласно действующим Стандарту специализированной медицинской помощи несовершеннолетним при олигоменорее и аменорее [Приказ Минздрава России от 20.12.2012 №1075н. Зарегистрировано в Минюсте России 13.03.2013 №27658.] и Стандарту специализированной медицинской помощи детям при ожирении [Приказ Минздрава России от 07.11.2012 №677н. Зарегистрировано в Минюсте России 17.01.2013 №26564]. Кроме исследований, включенных в стандарты, методом ИФА с помощью тест-систем HumanLeptinPlatinumELISA и HumansR-LeptinPlatinumELISA (производитель BenderMedSystemsAustria) y всех пациенток были определены сывороточные концентрации лептина и его растворимого рецептора (sR-Лептина). ИCЛ рассчитывался по формуле: значение показателя лептина в сыворотке крови/ значение показателя растворимых рецепторов лептина в сыворотке крови×100% (Лептин / sR-лептина×100%). Следует отметить, что нормативов ИСЛ у девочек-подростков в научной литературе отсутствуют.
Наиболее высокий ИСЛ выявлен в I группе, превышающий показатели контроля в 3,65 раза (р=0,000001) и показатели II группы - в 5,97 раза (р=0,000001) (таблица №1). В нашем исследовании во всех группах ИСЛ имел положительную корреляционную связь с уровнем лептина и отрицательную - с показателями рецепторов лептина (р=-0,7 при р=0,041037), что подтверждало универсальность механизмов регуляции в системе лептин-рецептор у пациенток с различным ИМТ.
Figure 00000001
Следует отметить, что статистически обоснованных различий между II и контрольной группами мы не выявили. Следовательно, по значениям ИСЛ можно не только оценить лептинрезистентность, но и прогнозировать ее влияние на овариальную функцию. На основании данного заключения мы разработали алгоритм, который позволит прогнозировать развитие олиго-аменореи у подростков с ожирением, а также выбрать оптимальную тактику лечения и оценить его эффективность у данной категории больных. Для создания алгоритма применен статистический метод CART (ClassificationandRegressionTree) - бинарное дерево решений. В качестве классификатора использованы выделенные в исследуемой совокупности показатели - уровень лептина и значения ИСЛ. Нами установлено, что при неосложненной форме ожирения у девочек-подростков - то есть при регулярном менструальном цикле, показатели лептина в сыворотке крови ≤27,4 нг/мл, а значения ИСЛ ≤181,03.
При осложненной форме ожирения - с развитием лептинрезистентности и олигоменореи у девочек-подростков значения данных показателей превышают установленные диагностические пороги. Диагностическая точность представленной классификационной модели - 94%, чувствительность - 95%, специфичность - 90%.
Если значения ИСЛ >181,03 - прогноз восстановления менструального цикла - неблагоприятный, проводимое лечение оценивается как неэффективное, что требует проведение углубленного исследования углеводного обмена для выявления ИР. При наличии ИР имеются показания для включения в комплексную терапию сенситайзеров к инсулину, а с целью полноценной секреторной трансформации эндометрия - гестагены во вторую фазу менструального цикла.
Таким образом, применение данного метода позволяет определить целевые группы девочек, страдающих ожирением, для проведения углубленных лечебно-диагностических мероприятий, направленных на профилактику овариальной дисфункции, что в значительной мере позволит повысить эффективность лечения данной категории больных и избежать полипрагмазию.
Описание способа и примеры клинического выполнения.
У девочек-подростков с установленным диагнозом «Ожирение (Е 66.1)», методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием тест-систем HumanLeptinPlatinumELISA и HumansR-LeptinPlatinumELISA (Производитель BenderMedSystemsAustria), утром, натощак определяют концентрацию лептина и растворимых рецепторов лептина в сыворотке крови, по стандартной формуле рассчитывают индекс свободного лептина (ИСЛ). При уровне лептина ≤27,4 нг/мл, а ИСЛ ≤181,03 риск формирования овариальной дисфункции низкий, прогноз восстановления менструального цикла благоприятный, лечебная тактика оценивается как эффективная и может быть ограничена диетотерапией, физическими нагрузками и модификацией образа жизни. Если значения уровня лептина >27,4 нг/мл, а ИСЛ >181,03 - имеется высокий риск развития овариальной дисфункции, прогноз восстановления менструального цикла - неблагоприятный, проводимое лечение оценивается как неэффективное, что требует проведение углубленного исследования углеводного обмена с расчетом индекса НОМА-IR для выявления ИР. При наличии ИР помимо диетотерапии и физических нагрузок в комплекс лечения необходимо включать медикаментозную терапию - сенситайзеры к инсулину, а для коррекции овариальной дисфункции и создания полноценной секреторной трансформации эндометрия - гестагены во II фазу менструального цикла.
Работоспособность заявляемого способа подтверждается следующими клиническими примерами.
Пример №1.
Больная С-ва, 16 лет (история болезни от 17.09.2017 г.) поступила в стационар с жалобами на задержку менструации на 2 месяца. Из анамнеза и результатов объективного исследования установлено отсутствие половых контактов, воспалительных заболеваний наружных и внутренних половых органов, а также острых и обострения хронических инфекционных и соматических заболеваний. Из анамнеза также установлено, что в течение последних 2 лет прибавила в весе 11 кг, ИМТ в настоящее время составляет 31,4 кг/м2, что соответствует диагнозу ожирение I степени. Вес до набора массы тела - 75 кг при росте 174 см (ИМТ=24,75 кг/м2), вес в настоящее время - 86 кг (ИМТ=28,4 кг/м2). При проведении клинико-гормонального исследования установлен нормальный уровень гонадотропинов (ЛГ=5,7 мМЕ/л, ФСГ=4,9 мМЕ/л) и пролактина (334 мМЕ/л), снижение показателей эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови (эстрадиол - 24 пг/мл, прогестерон - 3,1 нмоль/л). Поставлен клинический диагноз: "Олигоменорея I (N91.3 по МКБ-Х). Нормогонадотропная гипофункция яичников (Е 28), ожирение (Е66.0)". В сыворотке крови исследованы показатели: лептин=74,l нг/мл; sR-Леп=15,3 нг/мл; рассчитан ИСЛ=484,3. Индекс HOMA-IR был также определен, его значения были выше нормативных пределов: НОМА-IR=2,9 (в норме до 2). Эндокринологом был назначен Метформин в дозе 500 мг в сутки, дозированные физические нагрузки, диетотерапия с суточной калорийностью не более 1200 ккал/сутки. Через 6 месяцев от начала лечения пациентка консультирована эндокринологом повторно, при антропометрическом исследовании выявлено: рост 174 см, вес 75,5 кг (ИМТ=28,4 кг/м2), менструальный цикл нормализовался через 2 месяца от начала приема Метформина. В сыворотке крови исследованы показатели лептин=31,1 нг/мл; sR-Леп=19,3 нг/мл; рассчитан ИСЛ=161,14. Индекс HOMA-IR=l,9. Показатели гонадотропинов, эстрадиола и прогестерона - соответствовали нормативам. Дальнейшие назначения: наблюдение гинекологом и эндокринологом 1 раз в 6 месяцев, продолжать диетотерапию и не снижать физическую активность. Длительность лечения составила 6 месяцев. Эффективность проведенных лечебных мероприятий доказана нормализацией росто-весового соотношения, возобновлением менструального цикла.
Пример №2
Пациентка Т-ко, 17 лет. История болезни от 11.03.2017 г. Поступила в стационар для повторного обследования и лечения. Из анамнеза установлено: менструальный цикл с 11 лет, в течение первых 6 лет - нерегулярный, задержки ранее достигали 4 месяцев, в течение последних 6 месяцев - менструальный цикл нормализовался. Девочка имеет избыточный вес с детства, в течение последних 6 месяцев похудела на 5 кг.
Первый визит и госпитализация - 6 месяцев назад, когда при проведении клинико-лабораторного исследования выявлены нормальные сывороточные показатели гонадотропинов (ЛГ=4,1 мМЕ/л, ФСГ=6,2 мМЕ/л), снижение показателей эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови (эстрадиол - 28 пг/мл, прогестерон - 2,0 нмоль/л). Вес=90 кг, рост 174 см, ИМТ=29,7 кг/м2. Были исследованы показатели лептина и sR-Леп - их сывороточный уровень составлял, соответственно, 27,4 нг/мли 15,1 нг/мл. Рассчитан ИСЛ=181,03. Был поставлен клинический диагноз: "Олигоменорея I (N91.3 по МКБ-Х). Ожирение I степени (Е66.0)".
Эндокринологом назначено: дозированные физические нагрузки, диетотерапия с суточной калорийностью не более 1200 ккал/сутки, контрольный визит через 6 месяцев. Через 6 месяцев от начала лечения пациентка консультирована эндокринологом повторно, при антропометрическом исследовании выявлено: рост 174 см, вес 75,5 кг (ИМТ=28,4 кг/м2), менструальный цикл нормализовался через 4 месяца. В сыворотке крови исследованы показатели лептин=19,1 нг/мл; sR-Леп=21,3 нг/мл; рассчитан ИСЛ=89,7. Показатели гонадотропинов, эстрадиола и прогестерона - соответствовали нормативам. Дальнейшие назначения: наблюдение гинекологом и эндокринологом 1 раз в 6 месяцев, продолжать диетотерапию и не снижать физическую активность. Длительность наблюдения составила 6 месяцев. Эффективность выбора тактики лечения доказана нормализацией росто-весового соотношения, возобновлением менструального цикла.
Пример №3.
Пациентка Ш-на, 17 лет. История болезни от 16.05.2017 г. Поступила в стационар с жалобами на нарушение менструального цикла с менархе - задержки менструаций на 2-3 месяца, оскуднение менструаций и их отсутствие в течение последних 2 месяцев. Из анамнеза и результатов объективного исследования установлено отсутствие острых и обострения хронических инфекционных и соматических заболеваний, а также отсутствие беременности. Объективный осмотр: вес 91 кг, рост 175 см, ИМТ=29,7 кг/м2. При проведении клинико-гормонального исследования установлен нормальный уровень гонадотропинов (ЛГ=5,6 мМЕ/л, ФСГ=4,5 мМЕ/л), снижение показателей прогестерона в сыворотке крови (прогестерон - 1,1 нмоль/л), повышенный уровень эстрадиола (эстрадиол 211 пг/мл). В сыворотке крови исследованы лептин=15,2 нг/мл и рецепторы лептина (sR-Леп=23 нг/мл), ИСЛ=66,1. Поставлен клинический диагноз: Олигоменорея I (N91.3 по МКБ-Х). Нормогонадотропная гипофункция яичников (Е 28), ожирение (Е66.0)". Лечение пациентки проводилось с применением дидрогестерона 10 мг в сутки с 14 по 25 дни менструального цикла в течение 6 месяцев. По назначению эндокринолога - дозированные физические нагрузки, диетотерапия с суточной калорийностью не более 1200 ккал/сутки.
Осмотрена повторно через 6 месяцев. Лечение с эффектом - менструальный цикл нормализовался, ИМТ в настоящее время составляет 26 кг/м2. Уровень лептина - 13,5 нг/мл, sR-Леп=23 нг/мл, ИСЛ=58,7. Показатели гонадотропинов и половых гормонов - в пределах нормы.
Данные результаты свидетельствовали о правильном выборе лечебной тактики и ее эффективности.
Таким образом, заявляемый нами способ позволяет с позиций доказательной медицины позволяет определить: 1) риск развития овариальной дисфункции у подростков с ожирением и сохраненным менструальным циклом; 2) возможность восстановления менструального цикла на фоне модификации образа жизни - диетотерапии и рациональных физических нагрузок - у подростков с ожирением и нарушением менструального цикла по типу олиго-аменореи; 3) оценить эффективность проводимых лечебных мероприятий.
Диагностическая точность данного метода составляет 94%, чувствительность - 95%, специфичность - 90%.
Способ прогнозирования риска развития овариальной дисфункции и выбора тактики лечения у девочек-подростков, страдающих ожирением апробирован на большом клиническом материале и может широко использоваться в гинекологических стационарах, а также в поликлиниках на гинекологическом приеме.

Claims (1)

  1. Способ прогнозирования развития овариальной дисфункции и оценки эффективности лечения у девочек-подростков, страдающих ожирением путем исследования крови, отличающийся тем, что у девочек-подростков, страдающих ожирением Е 66.1 по МКБ-Х, определяют методом ИФА в сыворотке крови концентрацию лептина и растворимых рецепторов лептина, рассчитывают индекс свободного лептина и, если показатели лептина >27,4 нг/мл, а ИСЛ >181,03 - имеется высокий риск развития овариальной дисфункции, прогноз восстановления менструального цикла - неблагоприятный, проводимое лечение оценивается как неэффективное.
RU2019143637A 2019-12-25 2019-12-25 Способ прогнозирования развития овариальной дисфункции и оценки эффективности лечения у девочек-подростков, страдающих ожирением RU2743728C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019143637A RU2743728C1 (ru) 2019-12-25 2019-12-25 Способ прогнозирования развития овариальной дисфункции и оценки эффективности лечения у девочек-подростков, страдающих ожирением

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019143637A RU2743728C1 (ru) 2019-12-25 2019-12-25 Способ прогнозирования развития овариальной дисфункции и оценки эффективности лечения у девочек-подростков, страдающих ожирением

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2743728C1 true RU2743728C1 (ru) 2021-02-25

Family

ID=74672775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019143637A RU2743728C1 (ru) 2019-12-25 2019-12-25 Способ прогнозирования развития овариальной дисфункции и оценки эффективности лечения у девочек-подростков, страдающих ожирением

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2743728C1 (ru)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2535096C1 (ru) * 2013-08-22 2014-12-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ диагностики нарушений менструальной функции на фоне синдрома поликистозных яичников у девочек-подростков
RU2639917C1 (ru) * 2016-06-24 2017-12-25 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.Н. Городкова" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ оценки овариального резерва у девочек-подростков, родившихся недоношенными

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2535096C1 (ru) * 2013-08-22 2014-12-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ диагностики нарушений менструальной функции на фоне синдрома поликистозных яичников у девочек-подростков
RU2639917C1 (ru) * 2016-06-24 2017-12-25 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.Н. Городкова" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ оценки овариального резерва у девочек-подростков, родившихся недоношенными

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LI S. et al. Adiposity trajectory and its associations with plasma adipokine levels in children and adolescents. A prospective cohort study. Obesity (Silver Spring). 2016, 24, p.408-416. *
RIZK N.M. et al. Leptin as well as free leptin receptor is associated with polycystic ovary syndrome in young women. Int J Endocrinol. 2015, 2015:927805. *
КАШКАЛДА Д.А. и др. Уровень лептина и особенности липидного спектра крови у девочек-подростков с олигоменореей и вторичной аменореей. Эндокринология. 2012, 3(5), стр.32-35. *
РЯЗАНЦЕВА Е.М. Лептин в патогенезе овариальной недостаточности у женщин с ожирением. Ж. акуш. и жен. болезн. 2016, 3, стр.18-24. *
ХОШАБИ К.Э. Взаимосвязь эндокринных и иммунных нарушений в генезе нормогонадотропной олигоменореи и аменореи у девочек-подростков с ожирением. Диссер., Ростов-на-Дону 2020, стр.1-151. *
ХОШАБИ К.Э. Взаимосвязь эндокринных и иммунных нарушений в генезе нормогонадотропной олигоменореи и аменореи у девочек-подростков с ожирением. Диссер., Ростов-на-Дону 2020, стр.1-151. РЯЗАНЦЕВА Е.М. Лептин в патогенезе овариальной недостаточности у женщин с ожирением. Ж. акуш. и жен. болезн. 2016, 3, стр.18-24. КАШКАЛДА Д.А. и др. Уровень лептина и особенности липидного спектра крови у девочек-подростков с олигоменореей и вторичной аменореей. Эндокринология. 2012, 3(5), стр.32-35. RIZK N.M. et al. Leptin as well as free leptin receptor is associated with polycystic ovary syndrome in young women. Int J Endocrinol. 2015, 2015:927805. LI S. et al. Adiposity trajectory and its associations with plasma adipokine levels in children and adolescents. A prospective cohort study. Obesity (Silver Spring). 2016, 24, p.408-416. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Ge et al. Maternal thyroid dysfunction during pregnancy and the risk of adverse outcomes in the offspring: a systematic review and meta-analysis
Freeman et al. Association of anti-mullerian hormone levels with obesity in late reproductive-age women
Chan et al. Optimal management of hypothyroidism, hypothyroxinaemia and euthyroid TPO antibody positivity preconception and in pregnancy
Han et al. High body mass index is an indicator of maternal hypothyroidism, hypothyroxinemia, and thyroid-peroxidase antibody positivity during early pregnancy
Pearce et al. Association of first-trimester thyroid function test values with thyroperoxidase antibody status, smoking, and multivitamin use
Thunander et al. Incidence of type 1 and type 2 diabetes in adults and children in Kronoberg, Sweden
De Pergola et al. Inhibitory effect of obesity on gonadotropin, estradiol, and inhibin B levels in fertile women
Nafiye et al. The effect of serum and intrafollicular insulin resistance parameters and homocysteine levels of nonobese, nonhyperandrogenemic polycystic ovary syndrome patients on in vitro fertilization outcome
Xiao et al. Effect of iodine nutrition on pregnancy outcomes in an iodine-sufficient area in China
Ozkaya et al. Effect of metformin on serum visfatin levels in patients with polycystic ovary syndrome
Rothberg et al. Feasibility of a brief, intensive weight loss intervention to improve reproductive outcomes in obese, subfertile women: a pilot study
Wier et al. Clinical controversies in screening women for thyroid disorders during pregnancy
Sun et al. Circulating apelin, chemerin and omentin levels in patients with gestational diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis
Siddiqui et al. Augmentation of IL-6 production contributes to development of gestational diabetes mellitus: An Indian study
Maric et al. Maternal, neonatal insulin resistance and neonatal anthropometrics in pregnancies following bariatric surgery
Léger et al. Pregnancy outcomes and relationship to treatment adequacy in women treated early for congenital hypothyroidism: a longitudinal population-based study
Shaowei et al. Hormonal Factors and Risk of Psoriasis in Women: A Cohort Study.
Kokanalı et al. Serum vitamin D levels in fertile and infertile women with polycystic ovary syndrome
Kim et al. Women's reproductive milestones and cardiovascular disease risk: a review of reports and opportunities from the CARDIA study
Schisterman et al. A randomized trial to evaluate the effects of folic acid and zinc supplementation on male fertility and livebirth: design and baseline characteristics
Mendonça et al. Secondary hyperparathyroidism among bariatric patients: unraveling the prevalence of an overlooked foe
Zuhur et al. Is the measurement of inferior thyroid artery blood flow velocity by color-flow Doppler ultrasonography useful for differential diagnosis between gestational transient thyrotoxicosis and Graves' disease? A prospective study
Feng et al. Association of serum IL-21 and vitamin D concentrations in Chinese children with autoimmune thyroid disease
RU2743728C1 (ru) Способ прогнозирования развития овариальной дисфункции и оценки эффективности лечения у девочек-подростков, страдающих ожирением
Kim et al. Association of breastfeeding with thyroid function and autoimmunity in postmenopausal women