RU2740754C1 - Фармацевтическая композиция нейропротекторного действия для перорального применения на основе гексаметиленамид бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина) (варианты), выполненная в виде таблетки, диспергируемой в полости рта - Google Patents

Фармацевтическая композиция нейропротекторного действия для перорального применения на основе гексаметиленамид бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина) (варианты), выполненная в виде таблетки, диспергируемой в полости рта Download PDF

Info

Publication number
RU2740754C1
RU2740754C1 RU2018140020A RU2018140020A RU2740754C1 RU 2740754 C1 RU2740754 C1 RU 2740754C1 RU 2018140020 A RU2018140020 A RU 2018140020A RU 2018140020 A RU2018140020 A RU 2018140020A RU 2740754 C1 RU2740754 C1 RU 2740754C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition according
glutamyl
lysine
monosuccinyl
Prior art date
Application number
RU2018140020A
Other languages
English (en)
Inventor
Константин Викторович Алексеев
Евгения Викторовна Блынская
Сергей Валерьевич Тишков
Полина Юрьевна Поварнина
Андрей Дмитриевич Дурнев
Сергей Борисович Середенин
Татьяна Александровна Гудашева
Сергей Викторович Минаев
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" filed Critical Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова"
Priority to RU2018140020A priority Critical patent/RU2740754C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2740754C1 publication Critical patent/RU2740754C1/ru

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05Dipeptides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине и фармации и касается фармацевтических композиций, обладающих нейропротекторной активностью, выполненных в форме таблетки, диспергирующейся в полости рта, содержащей в качестве действующего вещества гексаметиленамида бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина). Действие композиции показано на модели галоперидоловой каталепсии. Предложенные таблетки отвечают требованиям Государственной Фармакопеи XIII. Технический результат изобретения - повышение эффективности использования гексаметиленамида бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина) посредством создания фармацевтических композиций, обладающих нейропротекторным действием; расширение арсенала нейропротекторных средств, диспергируемых в ротовой полости. 14 з.п. ф-лы, 11 пр., 3 табл., 1 ил.

Description

Изобретение относится к медицине и фармации и касается фармацевтических композиций, обладающих нейропротекторной активностью, выполненных в форме таблетки, диспергирующейся в полости рта, содержащей в качестве действующего вещества гексаметиленамида бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина).
Хронические сосудистые заболевания головного мозга являются по распространенности второй в мире причиной деменции после болезни Альцгеймера (БА). Стратегически значимыми направлениями в терапии цереброваскулярных расстройств являются: нормализация гемоперфузии и нейропротекция [Суслина З.А., Кистенев Б.А., Шарыпова Т.Н. и др. Кавинтон в лечении больных с ишемическими нарушениями мозгового кровообращения // Русск. мед. журн. 2002, №25, 1170-1174.]. Потенциально эффективными в фармакотерапии хронической ишемии мозга и других нейродегенеративных заболеваний являются препараты на основе эндогенного нейропротектора - фактора роста нервов (NGF), который участвует в поддержании жизнеспособности и функционирования периферических и центральных нейронов. NGF также активно участвует в патогенезе БА, так как прогрессирующее снижение когнитивных функций при БА связано с дегенерацией холинергических нейронов базальных отделов переднего мозга, которые в центральной нервной системе являются основной мишенью данного нейротрофина, обеспечивающего сохранение их биохимического и морфологического фенотипа, выживаемость в присутствии повреждающих факторов [Sofroniew М.V., Howe С.L., Mobley W.С. Nerve growth factor signaling, neuroprotection, and neural repair // Annual review of neuroscience. - 2001. - T. 24. - №.1. - C. 1217-1281.; Gelfo F. et al. Brain and serum levels of nerve growth factor in a rat model of Alzheimer's disease // Journal of Alzheimer's Disease. - 2011. - T. 25. - №.2. - C. 213-217.].
Было продемонстрировано, что применение NGF при внутримозговом введении в условиях моделирования ишемии головного мозга значительно повышает выживаемость нейронов, ингибирует экспрессию проапоптотического белка каспазы-3 и индуцирует экспрессию антиапоптотического белка Bcl-2 [Yang J.P. et al. Therapeutic time window for the neuroprotective effects of NGF when administered after focal cerebral ischemia // Neurological Sciences. - 2011. - T. 32. - №.3. - C. 433-441.].
Однако попытки применения рекомбинантного NGF в клинике были безуспешными в связи с его плохими фармакокинетическими свойствами и развитием побочных эффектов, в частности, болевого синдрома [Jönhagen М.Е. Nerve growth factor treatment in dementia // Alzheimer Disease & Associated Disorders. - 2000. - Т. 14. - №. 1. - C. S31-S38.].
Одна из стратегий, направленных на преодоление недостатков нативных нейротрофинов, состоит в создании низкомолекулярных агентов, способных вызывать NGF-подобные терапевтические эффекты при системном введении и свободных от побочных эффектов, свойственных исходному NGF. Описано несколько таких соединений, в частности NGF-миметики непептидной структуры, соединения МТ-2 [Scarpi D. et al. Low molecular weight, non-peptidic agonists of TrkA receptor with NGF-mimetic activity // Cell death & disease. - 2012. - Т. 3. - №. 7. - С. е339.] и D3 [Bruno М.А. Long-Lasting Rescue of Age-Associated Deficits in Cognition and the CNS Cholinergic Phenotype by a Partial Agonist Peptidomimetic Ligand of TrkA / M.A. Bruno // J. Neurosci. - 2004. - T. 24 - №37 - 8009-8018c] и пептидный NGF-миметик BB14 [Papa M. et al. Astrocyte-neuron interplay in maladaptive plasticity //Neuroscience & Biobehavioral Reviews. - 2014. - T. 42. - C. 35-54., Cirillo G. et al. Modulation of matrix metalloproteinases activity in the ventral horn of the spinal cord re-stores neuroglial synaptic homeostasis and neurotrophic support following peripheral nerve injury // PLoS One. - 2016. - T. 11. - №. 3. - С. e0152750.]. Следует отметить, что известные из литературы миметики NGF не решают проблему разделения терапевтических и нежелательных эффектов полноразмерного белка.
В ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» на основе структуры β-изгиба 4-й петли NGF сконструирован димерный дипептид - гексаметилендиамид бис-(моносукинил-глутамил-лизин) [Середенин С.Б., Гудашева Т.А. // 2010. Патент РФ №2410392], получивший рабочий шифр ГК-2. Было показано методом вестерн-блот анализа, что ГК-2 активирует специфические для NGF тирозинкиназные TrkA рецепторы и избирательно активирует пострецепторный PI3K/AKT путь, вовлеченный в нейропротекцию, не активируя при этом MAP/ERK путь, ассоциированный с развитием гиперальгезии [Gudasheva ТА, Povarnina PY, Antipova ТА, Firsova YN, Konstantinopolsky MA, Seredenin SB. Dimeric dipeptide mimetics of the nerve growth factor Loop 4 and Loop 1 activate TRKA with different patterns of intracellular signal transduction // J Biomed Sci. 2015. №22. P. 106]. ГК-2 продемонстрировал высокую NGF-подобную нейропротективную активность в микро- и наномолярных концентрациях в экспериментах in vitro [Антипова Т.А., Гудашева Т.А., Середенин С.Б. Исследование in vitro нейропротективных свойств нового оригинального миметика фактора роста нервов ГК-2. Бюл эксп биол. - 2011. - V. 150. - №11. - P. 607-9]. В экспериментах in vivo ГК-2 также проявлял нейропротекторную активность (в дозах 0,01-5 мг/кг при внутрибрюшинном введении и 5-10 мг/кг при пероральном введении) на моделях болезни Альцгеймера и Паркинсона, а также на различных моделях нарушений мозгового кровообращения, включая модель хронической церебральной ишемии, вызванной перманентной окклюзией сонных артерий и модель обширного инсульта, вызванного транзиторной окклюзией средней мозговой артерии [Середенин С.Б., Т.А. Гудашева. Создание фармакологически активной малой молекулы, обладающей свойствами фактора роста нервов. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2015. - №6. - С. 63-70]. В частности, в результате исследований выяснено, что антикаталептогенное действие ГК-2 сохраняется при пероральном введении за 24 ч до галоперидола. У группы животных, получивших ГК-2 в дозе 10 мг/кг (per os) время каталепсии достоверно снизилось по сравнению с контрольной группой. [Поварнина П.Ю. и др. Антипаркинсонические свойства дипептидного миметика фактора роста нервов ГК-2 в экспериментах in vivo //Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2011. - Т. 151. - №.6. - С. 634-637.] При этом ГК-2 был лишен основных побочных эффектов, характерных для полноразмерного белка, а именно гиперальгезии и потери веса [Gudasheva ТА, Povarnina PY, Antipova ТА, Firsova YN, Konstantinopolsky MA, Seredenin SB. Dimeric dipeptide mimetics of the nerve growth factor Loop 4 and Loop 1 activate TRKA with different patterns of intracellular signal transduction // J Biomed Sci. 2015. №22. P. 106].
Известно, что, технологии лиофилизации как и прямого прессования дают возможность создания лекарственных форм (ЛФ), избегая процессов разрушения пептидной фармацевтической субстанции (ФС), возможных, например, при влажном гранулировании, сублимации при повышенных температурах с использованием летучих компонентов, экструзии расплава и т.д. [Goel H. et al. Orally disintegrating systems: innovations in formulation and technology //Recent patents on drug delivery & formulation. 2008. T. 2. №. 3. C. 258-274.].
Наиболее предпочтительными ЛФ для продолжительного приема являются твердые ЛФ благодаря удобству применения, высокой степени комплаенса, а также длительному сроку хранения. Средства, обладающие нейропротективной активностью, предполагают их прием лицами, часто страдающими дисфагией или испытывающими затруднения при глотании, в частности, пациентами пожилого возраста, что сказывается на приверженности лечению.
В связи с изложенным, актуальной задачей является разработка нейропротективных средств, содержащих компонент пептидной природы, пригодных для длительного приема пациентами, в частности, лицами страдающими затруднениями при глотании.
Данная цель достигается созданием композиции на основе гексаметиленамида бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина), выполненной в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, получаемых методами прямого прессования или лиофилизации, соответствующих требованиям Государственной фармакопеи (ГФ) XIII.
Сущность представленного изобретения - фармацевтическая композиция (ФК), обладающая нейропротекторными свойствами, выполненная в виде орально диспергирующихся форм, содержащая терапевтически эффективное количество гексаметиленамида бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина) и вспомогательные вещества.
Содержание гексаметиленамид бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина) 5-55%.
Количественные соотношения вспомогательных компонентов показаны в таблицах 1 и 2, предпочтительные эксципиенты соответствующих групп представлены далее.
Фармацевтическая композиция, вариант №1
Figure 00000001
В качестве матрицеобразователя в данном варианте композиции применяется одно или более соединений, способных обеспечить связующую способность и каркас лиофилизированной таблетки. Предпочтительными матрицеобразователями являются: мальтодекстрин, декстраны, желатин, соли альгиновой кислоты, поливинилпирролидоны.
В качестве кристаллического наполнителя в данном варианте композиции применяется одно или несколько соединений, которые придают продукту прочность, твердость и механическую устойчивость к внешним воздействиям, оказывают криопротекторное действие. Предпочтительными кристаллическими наполнителями являются полиолы, такие как маннит, сорбит, глицерол; аминокислоты, например, глицин.
В качестве солюбилизаторов в данном варианте композиции применяется одно или несколько соединений, которые увеличивают водопроницаемость таблетки и улучшают всасывание фармацевтической субстанции. Предпочтительными растворителями являются натрия лаурилсульфат, полоксамеры 188 и 407, твин 80, полимеры, такие как поливинилпирролидоны, полиэтиленгликоли с молекулярной массой от 1500 до 8000 г/моль.
Фармацевтическая композиция в данном варианте может быть получена любым технологически подходящим способом, обеспечивающим однородность дозирования. Предпочтительно таблетки, диспергируемые в полости рта, получают методом лиофилизации.
Лекарственная форма, полученная из гексаметиленамида бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина), способом лиофилизации
предпочтительно содержит (на таблетку) от приблизительно 2 до приблизительно 15 мг гексаметиленамида бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина). Масса полученной лиофилизированной таблетки предпочтительно составляет от приблизительно 0,0275 г до приблизительно 0,0580 г.
Фармацевтическая композиция, вариант №2
В качестве наполнителя во втором варианте композиции используются соединения, обеспечивающие необходимую массу, оптимальное время распадаемости, механическую прочность таблетки, а также обладающие приятными вкусовыми качествами, Предпочтительными наполнителями являются полиолы: D-маннитол, сорбитол, ксилит; сахара: сахароза, лактоза, декстроза, мальтоза.
Figure 00000002
В качестве корригентов вкуса в данном варианте композиции могут быть использованы соединения, позволяющие маскировать неприятные ощущения, увеличивающие приверженность пациентов к лечению. Предпочтительными корригентами вкуса являются ксилит, фруктоза, аспартам, сорбитол, стевиозид.
В качестве связующего в данном варианте композиции используются соединения, обеспечивающие высокую механическую прочность таблетки. Предпочтительными связующими являются микрокристаллическая целлюлоза, прежелатинизированный крахмал, колликут® SR 30 D (физическая смесь поливинилацетата и поливинилпирролидона в соотношении 10:1).
В качестве дезинтегранта в данном варианте композиции могут быть использованы соединения, облегчающие диспергирование таблетки в ротовой полости. Предпочтительным дезинтегрантом является кросповидон (поперчносшитый поливинилпирролидон).
В качестве антифрикционного вещества в данном варианте композиции могут быть использованы соединения, улучшающие сыпучесть таблеточной массы. Предпочтительными антифрикционными веществами являются магния алюмосиликат, кремния диоксид коллоидный.
Кроме предложенного сочетания вспомогательных веществ описанных групп (наполнители и связующие, а также корригенты вкуса, дезинтегранты, антифрикционные) для производства фармацевтической композиции варианта 2 могут использоваться готовые комплексные наполнители такие как F-melt® (D-маннитол, ксилит, МКЦ, кросповидон, магния алюмосиликат), Pearlitol Flash® (D-маннитол (90%), прежелатинизированный крахмал (10%)), Prosolv ODT® (микрокристаллическая целлюлоза, кремния диоксид коллоидный, маннитол, фруктоза, кросповидон), Ludiflash® (маннитол (90%), колликут® SR 30 D (физическая смесь поливинилацетата и поливинилпирролидона в соотношении 10:1) (5% твердых частиц), коллидон® CL-SF (мелкодисперсный кросповидон) (5%)).
В качестве скользящего вещества, используют производные высших жирных кислот и их солей, в частности натрия или магния стеаратофумарат.
На основе данной фармацевтической композиции получают прессованные таблетки любым подходящим для этого способом, обеспечивающим однородность дозирования. Для изготовления таблеток диспергируемых в полости рта преимущественно применение технологии прямого прессования.
Технический результат изобретения - повышение эффективности использования гексаметиленамида бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина); расширение арсенала нейропротекторных средств, диспергируемых в ротовой полости: создание фармацевтической композиции, обладающей нейропротективным свойством, в орально диспергирующейся форме.
Осуществление настоящего изобретения демонстрируется следующими примерами, не ограничивающими объем притязаний. Количество ингредиентов фармацевтической композиции, использованных в примерах, представлено в единицах массы.
Пример 1.
Способ получения таблеток, диспергируемых в полости рта, методом лиофилизации. 27 мг гексаметиленамида бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина) растворяют в 2 мл воды и добавляют 200 мг мальтодекстрина, 200 мг маннита и 20 мг полоксамера 188, затем перемешивают до полного растворения. Полученной таким способом смесью наполняют 10 ячеек блистера для лиофилизации. Содержимое замораживают выдерживанием -блистеров при температуре ниже -35°С. Стадию первичной сублимации процесса лиофилизации осуществляют при температуре ниже 0°С и давлении ниже 100 миллибар. Вторичную сушку лиофилизата проводят предпочтительно при температуре выше 0°С и при давлении ниже 100 миллибар. Полученные методом лиофилизации таблетки диспергируемые в полости рта соответствуют всем требованиям ГФ XIII.
Пример 2.
Способ получения таблеток, диспергируемых в полости рта, методом лиофилизации. 50 мг гексаметиленамида бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина) растворяют в 2 мл воды и добавляют 5 мг желатина, 300 мг маннита и 5 мг полоксамера 407, затем перемешивают до полного растворения. Полученной таким способом смесью наполняют 10 ячеек блистера для лиофилизации. Содержимое замораживают выдерживанием блистеров при температуре ниже -35°С. Стадию первичной сублимации процесса лиофилизации осуществляют при температуре ниже 0°С и давлении ниже 100 миллибар. Вторичную сушку лиофилизата проводят предпочтительно при температуре выше 0°С и при давлении ниже 100 миллибар. Полученные методом лиофилизации таблетки диспергируемые в полости рта соответствуют всем требованиям ГФ XIII.
Пример 3.
Способ получения таблеток, диспергируемых в полости рта, методом лиофилизации. 150 мг гексаметиленамида бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина) растворяют в 2 мл воды и добавляют 5 мг желатина, 120 мг глицина, затем перемешивают до полного растворения. Полученной таким способом смесью наполняют 10 ячеек блистера для лиофилизации. Содержимое замораживают выдерживанием блистеров при температуре ниже -35°С. Стадию первичной сублимации процесса лиофилизации осуществляют при температуре ниже 0°С и давлении ниже 100 миллибар. Вторичную сушку лиофилизата проводят предпочтительно при температуре выше 0°С и при давлении ниже 100 миллибар. Полученные методом лиофилизации таблетки диспергируемые в полости рта соответствуют всем требованиям ГФ XIII.
Пример 4.
Способ получения таблеток, диспергируемых в полости рта, методом лиофилизации. 50 мг гексаметиленамида бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина) растворяют в 2 мл воды и добавляют 200 мг мальтодекстрина, 300 мг маннита и 30 мг полиэтиленгликоля, затем перемешивают до полного растворения. Полученной таким способом смесью наполняют 10 ячеек блистера для лиофилизации. Содержимое замораживают выдерживанием блистеров при температуре ниже -35°С. Стадию первичной сублимации процесса лиофилизации осуществляют при температуре ниже 0°С и давлении ниже 100 миллибар. Вторичную сушку лиофилизата проводят предпочтительно при температуре выше 0°С и при давлении ниже 100 миллибар. Полученные методом лиофилизации таблетки диспергируемые в полости рта соответствуют всем требованиям ГФ XIII.
Пример 5.
Способ получения таблеток диспергируемых в полости рта методом лиофилизации. 50 мг гексаметиленамида бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина) растворяют в 2 мл воды и добавляют 350 мг мальтодекстрина, 50 мг маннита и 50 мг полиэтиленгликоля 6000, затем перемешивают до полного растворения. Полученной таким способом смесью наполняют 10 ячеек блистера для лиофилизации. Содержимое замораживают выдерживанием блистеров при температуре ниже -35°С. Стадию первичной сублимации процесса лиофилизации осуществляют при температуре ниже 0°С и давлении ниже 100 миллибар. Вторичную сушку лиофилизата проводят предпочтительно при температуре выше 0°С и при давлении ниже 100 миллибар. Полученные методом лиофилизации таблетки диспергируемые в полости рта соответствуют всем требованиям ГФ XIII.
Пример 6.
Отвешивают и просеивают 260,0 г D-маннитола, 300,0 г ксилита, 200,0 г микрокристаллической целлюлозы, 100,0 г кросповидона, 45,0 г магния алюмосиликата, 45,0 г натрия стеаратофумарата и 50,0 г гексаметиленамида бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина). Берут точную навеску просеянного 260,0 г D-маннитола, 300,0 г ксилита, 200,0 г микрокристаллической целлюлозы, 100,0 г кросповидона, 45,0 г магния алюмосиликата, 45,0 г натрия стеаратофумарата и 50,0 г гексаметиленамида бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина) и смешивают до однородной массы. Далее из однородной смеси получают таблетки массой 0,100 г в количестве 10000 таблеток.
Пример 7.
Отвешивают и просеивают 870,0 г Маннитола, 20,0 г прежелатинизированного крахмала, 10,0 г натрия стеаратофумарата и 100,0 г гексаметиленамида бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина). Отмеряют точную навеску просеянного 870,0 г Маннитола, 20,0 г прежелатинизированного крахмала, 10,0 г натрия стеаратофумарата и 100,0 г гексаметиленамида бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина) и смешивают до однородной массы. Далее из однородной смеси получают таблетки массой 0,100 г в количестве 10000 таблеток.
Пример 8.
Отвешивают и просеивают 160,0 г микрокристаллической целлюлозы, 16,0 г кремния диоксида коллоидного, 464,0 г маннитола, 120,0 г фруктозаы, 40,0 г кросповидона, 50,0 г магния стеаратфумарат и 150,0 г гексаметиленамида бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина) и смешивают до однородной массы. Далее из однородной смеси получают таблетки массой 0,100 г в количестве 10000 таблеток.
Пример 9.
Отвешивают и просеивают 940,0 г F-melt, 10,0 г магния стеаратфумарат и 50,0 г гексаметиленамида бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина). Берут точную навеску просеянного 940,0 г F-melt, 10,0 г натрия стеаратофумарата и 50,0 г гексаметиленамида бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина) и смешивают до однородной массы. Далее из однородной смеси получают таблетки массой 0,100 г в количестве 10000 таблеток.
Пример 10.
Результаты исследования технологических характеристик таблеток, изготовленных согласно примерам 1-9 представлены в таблице 3.
Figure 00000003
Таким образом, полученные результаты доказывают соответствие представленных лекарственных форм требованиям ГФ XIII.
Пример 11.
Изучение действия фармацевтических композиций, полученных по примерам 4 и 6, на модели галоперидоловой каталепсии у крыс в дозах 5 мг/кг вводимых перорально.
Эксперименты проведены на беспородных крысах-самках массой 240-260 г. В каждой группе было по 9 крыс.
Крысы были случайным образом разделены на 3 группы. Двум группам вводили перорально ГК-2 в лекарственной форме из расчета 1 мл/кг. Контрольным животным вводили перорально дистиллированную воду. Через 24 часа всем животным вводили в/б галоперидол (2 мг/кг, в/б). Через 60 и 120 минут после введения галоперидола регистрировали каталепсию: животное ставили передними лапами на подставку высотой 8 см и замеряли время удержания неподвижной позы. Делали три подхода для каждого животного в каждую временную точку, затем считали среднее время удержания неподвижной позы.
Через 60 мин после введения галоперидола каталепсия во всех группах животных была выражена слабо. Статистически значимых межгрупповых различий в эту временную точку не было выявлено. Через 120 мин после введения галоперидола выраженность каталепсии в контрольной группе значительно увеличилась (среднее 36,5 с). ГК-2 в фармацевтической композиции, описанной в примере 6 статистически значимо, снижал интенсивность каталепсии (среднее в этой группе 2,9 с). ГК-2 в виде фармацевтической композиции, описанной в примере 4, также снижал интенсивность каталепсии, но отличия от контрольной группы не были статистически значимыми (Фиг. 1. Сравнительное изучение галоперидоловой каталепсии после введения галоперидола и фармацевтических композиций, полученных согласно примерам 4 и 6, по сравнению с контрольными животными. * - p=0,05 (U тест Манна-Уитни)).
Краткое описание чертежа
На фиг. 1 показано сравнительное изучение проявлений галоперидоловой каталепсии у контрольных животных после введения галоперидола и у животных, которым вводили за сутки до этого фармацевтические композиции, описанные в примерах 4 и 6. Номер на фигуре ЛФ 630318 соответствует ФК описанной в примере №4, а ЛФ 730318 соответствует ФК описанной в примере №6.
Ось абсцисс - выраженность каталепсии среди трех групп животных после 60 мин и 120 мин после введения галоперидола; ось ординат - длительность каталепсии (с). Данные представлены в виде средних и стандартных ошибок среднего. * - p=0,05 (U тест Манна-Уитни).

Claims (17)

1. Фармацевтическая композиция, обладающая нейропротекторными свойствами, выполненная в виде орально диспергирующейся лекарственной формы, содержащая терапевтически эффективное количество гексаметилендиамида бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина) и вспомогательные вещества.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержит действующее вещество гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина) в количестве от 5,0 до 15,0 мас.%.
3. Фармацевтическая композиция по пп. 1 и 2, отличающаяся тем, что содержит действующее вещество и вспомогательные вещества в следующем соотношении, мас.%:
Гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина) 6,04-13,89 Матрицеобразователь 1,39-44,74 Кристаллический наполнитель 44,74-83,33 Солюбилизатор 1,39-5,17
4. Фармацевтическая композиция по п. 3, отличающаяся тем, что в качестве матрицеобразователя содержит мальтодекстрин, желатин.
5. Фармацевтическая композиция по п. 3, отличающаяся тем, что в качестве кристаллического наполнителя содержит маннит.
6. Фармацевтическая композиция по п. 3, отличающаяся тем, что в качестве солюбилизатора содержит полоксамер 188, полоксамер 407, полиэтиленгликоль.
7. Фармацевтическая композиция по пп. 1, 2 и 3, предназначенная для получения диспергируемых в полости рта таблеток методом лиофилизации.
8. Фармацевтическая композиция по пп. 1 и 2, отличающаяся тем, что содержит действующее вещество и вспомогательные вещества в следующем соотношении, мас.%:
Гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина) 5,0-15,0 Наполнитель 26,0-87,0 Корригент вкуса 0,0-30,0 Связующее 2,0-16,0 Дезинтегрант 0,0-10,0 Антифрикционное 0,0-4,5 Скользящее 1,0-5,0
9. Фармацевтическая композиция по п. 8, отличающаяся тем, что в качестве наполнителя содержит D-маннитол.
10. Фармацевтическая композиция по п. 8, отличающаяся тем, что в качестве корригентов вкуса содержит ксилит, фруктозу.
11. Фармацевтическая композиция по п. 8, отличающаяся тем, что в качестве связующего содержит микрокристаллическую целлюлозу, прежелатинизированный крахмал.
12. Фармацевтическая композиция по п. 8, отличающаяся тем, что в качестве дезинтегранта содержит кросповидон.
13. Фармацевтическая композиция по п. 8, отличающаяся тем, что в качестве антифрикционного вещества содержит магния алюмосиликат, кремния диоксид коллоидный.
14. Фармацевтическая композиция по п. 8, отличающаяся тем, что в качестве скользящего содержит натрия стеаратофумарат, магния стеаратофумарат.
15. Фармацевтическая композиция по пп. 1, 2 и 8, предназначенная для получения диспергируемых в полости рта таблеток путем прямого прессования.
RU2018140020A 2018-11-13 2018-11-13 Фармацевтическая композиция нейропротекторного действия для перорального применения на основе гексаметиленамид бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина) (варианты), выполненная в виде таблетки, диспергируемой в полости рта RU2740754C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2018140020A RU2740754C1 (ru) 2018-11-13 2018-11-13 Фармацевтическая композиция нейропротекторного действия для перорального применения на основе гексаметиленамид бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина) (варианты), выполненная в виде таблетки, диспергируемой в полости рта

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2018140020A RU2740754C1 (ru) 2018-11-13 2018-11-13 Фармацевтическая композиция нейропротекторного действия для перорального применения на основе гексаметиленамид бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина) (варианты), выполненная в виде таблетки, диспергируемой в полости рта

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2740754C1 true RU2740754C1 (ru) 2021-01-20

Family

ID=74183776

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018140020A RU2740754C1 (ru) 2018-11-13 2018-11-13 Фармацевтическая композиция нейропротекторного действия для перорального применения на основе гексаметиленамид бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина) (варианты), выполненная в виде таблетки, диспергируемой в полости рта

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2740754C1 (ru)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4229447A (en) * 1979-06-04 1980-10-21 American Home Products Corporation Intraoral methods of using benzodiazepines
RU2410392C2 (ru) * 2009-02-16 2011-01-27 Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова РАМН Дипептидные миметики нейротрофинов ngf и bdnf
RU2464013C1 (ru) * 2011-07-28 2012-10-20 Валентин Антонович Виноградов Комбинация в виде ородиспергируемой формы с терапевтическим действием на возбуждающие и тормозные функции нервной системы (варианты)

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4229447A (en) * 1979-06-04 1980-10-21 American Home Products Corporation Intraoral methods of using benzodiazepines
RU2410392C2 (ru) * 2009-02-16 2011-01-27 Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова РАМН Дипептидные миметики нейротрофинов ngf и bdnf
RU2464013C1 (ru) * 2011-07-28 2012-10-20 Валентин Антонович Виноградов Комбинация в виде ородиспергируемой формы с терапевтическим действием на возбуждающие и тормозные функции нервной системы (варианты)

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Allison, S. D. et al., Optimization of storage stability of lyophilized actin using combinations of disaccharides and dextran, Journal of pharmaceutical sciences, 2000, т. 89, 2, с. 199-214, найдено онлайн, найдено в Интернете: https://jpharmsci.org/article/S0022-3549(16)30554-8/fulltext. *
Allison, S. D. et al., Optimization of storage stability of lyophilized actin using combinations of disaccharides and dextran, Journal of pharmaceutical sciences, 2000, т. 89, 2, с. 199-214, найдено онлайн, найдено в Интернете: https://jpharmsci.org/article/S0022-3549(16)30554-8/fulltext. Manyikana, M. A. et al., review of formulation techniques that impact the disintegration and ;mechanical properties of oradispersible drug delivery technologies, Pharmaceutical development and technology, 2016, т. 21, 3, стр. 354-366, найдено онлайн, найдено в Интернете: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25560782/. Goel H. et al. Orally disintegrating systems: innovations in formulation and technology //Recent Pat Drug Deliv Formul. 2008;2(3):258-74, найдено онлайн, найдено в Интернете: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19075912/. *
Goel H. et al. Orally disintegrating systems: innovations in formulation and technology //Recent Pat Drug Deliv Formul. 2008;2(3):258-74, найдено онлайн, найдено в Интернете: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19075912/. *
Manyikana, M. A. et al., review of formulation techniques that impact the disintegration and ;mechanical properties of oradispersible drug delivery technologies, Pharmaceutical development and technology, 2016, т. 21, 3, стр. 354-366, найдено онлайн, найдено в Интернете: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25560782/. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Luo et al. Multifunctional role of polyvinylpyrrolidone in pharmaceutical formulations
KR100958045B1 (ko) 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀을 함유하고활성 성분의 방출이 지연되는 약제
Kuksal et al. Formulation and in vitro, in vivo evaluation of extended-release matrix tablet of zidovudine: influence of combination of hydrophilic and hydrophobic matrix formers
KR101242486B1 (ko) 장기 전달을 위한 제형 및 그의 이용 방법
KR101612073B1 (ko) 신속 용해 고체 투약 제형
Bayrak et al. Formulation of zolmitriptan sublingual tablets prepared by direct compression with different polymers: In vitro and in vivo evaluation
RU2768120C2 (ru) Способ лечения рассеянного склероза с использованием ингибитора lsd1
US20130085121A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising phosphate binder, calcium receptor-active compound and/or active vitamin d
JP2012229261A (ja) 神経刺激性ステロイドの医薬組成物及びその使用
JP5611033B2 (ja) ポリペプチドの経粘膜送達組成物
TW202118509A (zh) 用於失智症之glp-1受體促效劑
RU2740754C1 (ru) Фармацевтическая композиция нейропротекторного действия для перорального применения на основе гексаметиленамид бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина) (варианты), выполненная в виде таблетки, диспергируемой в полости рта
EP3020416A1 (en) Ultrafast-disintegrating tablet and method for manufacturing same
US20170035768A1 (en) Novel composition for treatment of essential thrombocythemia
US10864165B2 (en) Super-rapid disintegrating tablet, and method for producing same
US10426732B2 (en) Rapidly disintegrating tablet, and method for producing same
US20190343762A1 (en) Injection solution comprising a non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitor and poly(lactide-co-glycolide)
KR20190014512A (ko) 멜라토닌 소형 정제 및 이의 제조방법
US20160213619A1 (en) Intraorally disintegrable tablet comprising disintegrable granular composition
ES2471077T3 (es) Composición de comprimido de ferrimanitol-ovoalb�mina
US10849856B2 (en) Melatonin mini-tablets and method of manufacturing the same
RU2798106C1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая этилметилгидроксипиридина сукцинат
US11471502B2 (en) Neuroprotective peptide
US20230127694A1 (en) Neuroprotective peptide
EP4252749A1 (en) Pharmaceutical composition of naphthalene derivatives as multi-target therapeutic agents for the treatment of alzheimer's disease