RU2739573C1 - Stable aqueous pharmaceutical composition for inhalations containing a hexapeptide - Google Patents
Stable aqueous pharmaceutical composition for inhalations containing a hexapeptide Download PDFInfo
- Publication number
- RU2739573C1 RU2739573C1 RU2020117776A RU2020117776A RU2739573C1 RU 2739573 C1 RU2739573 C1 RU 2739573C1 RU 2020117776 A RU2020117776 A RU 2020117776A RU 2020117776 A RU2020117776 A RU 2020117776A RU 2739573 C1 RU2739573 C1 RU 2739573C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hexapeptide
- composition
- present
- group
- lungs
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Область изобретенияScope of invention
Изобретение относится к стабильным водным фармацевтическим композициям для ингаляций, предназначенным для лечения болезней легких. The invention relates to stable aqueous pharmaceutical compositions for inhalation, intended for the treatment of lung diseases.
Сведения о предшествующем уровне техникиBackground Art
Гесксапептид с аминокислотной последовательностью H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-OH (YdAGFLR) является сильным основанием, который в форме соли (диацетата) известен под названием даларгин. Даларгин применяется в составе инъекционных лекарственных средств лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, панкреатита и панкреонекроза. Применение даларгина в составе лекарственных средств раскрыто в следующих патентах РФ (№№): 2032422, 2241488, 2198641, 2104717, 2270025, 2351334, 2343885, 2405534, 2363455, 2515550, 2180598, 2635083, 2436588, 2473325, 2144831, 2646569, 2200026, 2146530, 2155608, 2185176, 2139725, 2266130, 2326661, 2299742, 2218896, 2416398, 2318503, 2430753, 2299438, 2258529, 2099077, 2122415, 2261713, 2006039, 2366416, 2228762, 2185849, 2496493, 2366417, 2017488, 2167671, 2181564, 2284192, 2290203, 2286793, 2366432, 2299065, 2429002, 2196603, 2142814, 2285522, 2203693, 2230549, 2180591, 2142736, 2113856, 2217139, 2266752, 2261722, 2362580, 2223741, 222814869, 2217186, 2266130, 2326661, 2299742, 2218896, 2672888, 2416398, 2318503, 2430753, 2299438, 2258529, 2099077, 2122415, 2261713, 2006039, 2366416. Наиболее часто используемая лекарственная форма даларгина представляет собой твердый лиофилизат, который растворяют в изотоническом растворе хлорида натрия непосредственно перед внутримышечным или внутривенным введением пациенту, чтобы избежать проблем, связанных с возможной нестабильностью пептида в растворе при хранении. Известна стабильная жидкая лекарственная форма даларгина для инъекций, содержащая даларгин, натрия хлорид и воду для инъекций (патент РФ №2241488), в которой устойчивость (стабильность) даларгина при хранении обеспечивается введением натрия хлорида в состав раствора в качестве стабилизатора и консерванта. Нами неожиданно обнаружено, что стабильная водная лекарственная форма гексапептида может быть приготовлена без использования стабилизаторов и консервантов при использовании процедуры стерилизующей фильтрации, исключающей присутствие в растворе бактериальных пептидаз, ответственных за деградацию гекспептида в растворе.The hexapeptide with the amino acid sequence H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-OH (YdAGFLR) is a strong base which is known as dalargin in the form of a salt (diacetate). Dalargin is used in the composition of injectable drugs for the treatment of gastric ulcer and duodenal ulcer, pancreatitis and pancreatic necrosis. The use of dalargin in medicinal products is disclosed in the following RF patents (Nos.): 2032422, 2241488, 2198641, 2104717, 2270025, 2351334, 2343885, 2405534, 2363455, 2515550, 2180598, 2635083, 2436588, 2473325, 2144831, 2646565 2146530, 2155608, 2185176, 2139725, 2266130, 2326661, 2299742, 2218896, 2416398, 2318503, 2430753, 2299438, 2258529, 2099077, 2122415, 2261713, 2006039, 2366416, 2228764962, 2167849, 2284192, 2290203, 2286793, 2366432, 2299065, 2429002, 2196603, 2142814, 2285522, 2203693, 2230549, 2180591, 2142736, 2113856, 2217139, 2266752, 2261722, 2362580, 222376941, 22281814 2672888, 2416398, 2318503, 2430753, 2299438, 2258529, 2099077, 2122415, 2261713, 2006039, 2366416. The most commonly used dosage form of dalargin is a solid lyophilisate, which is dissolved in isotonic sodium chloride solution immediately before intramuscular or intramuscular iv administration to a patient to avoid problems associated with possible instability of the peptide in solution during storage. Known stable liquid dosage form of dalargin for injection, containing dalargin, sodium chloride and water for injection (RF patent No. 2241488), in which the stability (stability) of dalargin during storage is ensured by the introduction of sodium chloride in the solution as a stabilizer and preservative. We have unexpectedly found that a stable aqueous dosage form of a hexapeptide can be prepared without the use of stabilizers and preservatives using a sterilizing filtration procedure that excludes the presence of bacterial peptidases in the solution responsible for the degradation of the hexapeptide in solution.
Известно, что при инъекционном введении даларгин может быть полезен в лечении легочных заболеваний, в частности, внутримышечное введение даларгина приводило к улучшению состояния слизистой оболочки долевого бронха у пациентов с внебольничной пневмонией. Боровская и др. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2004, 17:85-88. Однако лечение легочных болезней с использованием инъекционных форм даларгина малоэффективно, так как при инъекционном введении, даларгин быстро выводится из организма с временем полувыведения несколько минут, причем абсорбция гексапептида даларгина тканями легких при внутривенном введении составляет 0,4% от общей дозы вводимого препарата. Каленикова ЕИ и др. Фармакокинетика даларгина. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии.1988, 34(1): 75-83. Таким образом, существует необходимость в новых лекарственных средствах и формах указанного гексапептида, предназначенных для лечения заболеваний легких и обеспечивающих намного более высокую терапевтическую концентрацию активного вещества в легких, чем при инъекционном введении. It is known that injected dalargin can be useful in the treatment of pulmonary diseases, in particular, intramuscular administration of dalargin led to an improvement in the condition of the mucous membrane of the lobar bronchus in patients with community-acquired pneumonia. Borovskaya et al. Bulletin of physiology and pathology of respiration. 2004, 17: 85-88 . However, the treatment of pulmonary diseases using injectable forms of dalargin is ineffective, since when injected, dalargin is rapidly excreted from the body with a half-life of several minutes, and the absorption of dalargin hexapeptide by the lung tissues when administered intravenously is 0.4% of the total dose of the drug administered. Kalenikova EI et al. Pharmacokinetics of dalargin. Questions of Biological, Medical and Pharmaceutical Chemistry. 1988, 34 (1): 75-83 . Thus, there is a need for new drugs and forms of the specified hexapeptide intended for the treatment of lung diseases and providing a much higher therapeutic concentration of the active substance in the lungs than when injected.
Описание изобретенияDescription of the invention
Настоящее изобретение относится к стабильной фармацевтической водной композиции для ингаляций, содержащей от 0,1 мг/мл до 100 мг/мл гексапептида формулы H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-OH (I) или его фармацевтически приемлемой соли; где композиция имеет рН от 3,0 до 8,5.The present invention relates to a stable pharmaceutical aqueous composition for inhalation containing from 0.1 mg / ml to 100 mg / ml of a hexapeptide of the formula H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-OH (I) or a pharmaceutically acceptable salt; where the composition has a pH of 3.0 to 8.5.
Техническим результатом настоящего изобретения является то, что стабильная фармацевтическая водная композиция для ингаляций настоящего изобретения обеспечивает направленную доставку активного вещества в легкие и многократно повышает терапевтические уровни гексапептида (I) в легких по сравнению с теми, что достигаются при инъекционном введении гексапептида в той же дозе.The technical result of the present invention is that the stable pharmaceutical aqueous composition for inhalation of the present invention provides targeted delivery of the active substance to the lungs and significantly increases the therapeutic levels of hexapeptide (I) in the lungs compared to those achieved with the injection of hexapeptide at the same dose.
Еще одним техническим результатом настоящего изобретения является то, что повышение терапевтических концентраций гексапептида (I) в легких, достигаемое с использованием стабильной фармацевтической водной композиции для ингаляций настоящего изобретения, обеспечивает высокую терапевтическую эффективность композиций настоящего изобретения в лечении легочных заболеваний, в частности пневмонии, по сравнению с инъекционными лекарственными формами гексапептида.Another technical result of the present invention is that the increase in therapeutic concentrations of hexapeptide (I) in the lungs, achieved with the use of a stable pharmaceutical aqueous composition for inhalation of the present invention, provides a high therapeutic efficacy of the compositions of the present invention in the treatment of pulmonary diseases, in particular pneumonia, compared with injectable dosage forms of the hexapeptide.
Еще одним техническим результатом настоящего изобретения является то, что фармацевтическая водная композиция для ингаляций настоящего изобретения не содержит консервантов и стабилизаторов, но при этом имеет высокую стабильность, что достигается включением в процесс приготовления композиций настоящего изобретения стадии стерилизующей фильтрации, исключающей появление в растворе бактериальных пептидаз, ответственных за деградацию гекспептида (I) в растворе при хранении.Another technical result of the present invention is that the pharmaceutical aqueous composition for inhalations of the present invention does not contain preservatives and stabilizers, but at the same time has high stability, which is achieved by including in the process of preparing the compositions of the present invention a sterilizing filtration step, which excludes the appearance of bacterial peptidases in the solution, responsible for the degradation of hexpeptide (I) in solution during storage.
Еще одним техническим результатом настоящего изобретения является то, что высокая стабильность композиций настоящего изобретения позволяет использовать их в производстве лекарственных средств лечения легочных заболеваний, учитывая то, что требование стабильности при хранении является одним из нормативных требований к лекарственным средствам. Another technical result of the present invention is that the high stability of the compositions of the present invention allows them to be used in the manufacture of drugs for the treatment of pulmonary diseases, given that the requirement for stability during storage is one of the regulatory requirements for drugs.
Гексапептид формулы (I), короткое название гексапептид (I), имеет брутто-формулу C35H51N9O8, молекулярную массу 725,84 дальтон и регистрационный номер CAS 81733-79-1 в качестве идентификатора. Химическое название гексапептида (I) - тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинин.The hexapeptide of formula (I), short for hexapeptide (I), has a gross formula C 35 H 51 N 9 O 8 , a molecular weight of 725.84 daltons and CAS registration number 81733-79-1 as an identifier. The chemical name for hexapeptide (I) is tyrosyl-D-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine.
Настоящее изобретение относится к гексапептиду формулы (I) и всем его фармацевтически приемлемым солям, а также сольватам. Неэксклюзивные примеры фармацевтически приемлемых солей гексапептида формулы (I) включают хлорид, бромид, сульфат, ацетат, пируват, малат, фумарат, цитрат. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью гексапептида формулы (I) является диацетат гексапептида (I), имеющий формулу C35H51N9O8 x 2C2H4O2. Химическое название диацетата гексапептида (I) - тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина диацетат. The present invention relates to a hexapeptide of formula (I) and all pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof. Non-exclusive examples of pharmaceutically acceptable salts of the hexapeptide of formula (I) include chloride, bromide, sulfate, acetate, pyruvate, malate, fumarate, citrate. A preferred pharmaceutically acceptable salt of the hexapeptide of formula (I) is hexapeptide diacetate (I) having the formula C 35 H 51 N 9 O 8 x 2C 2 H 4 O 2 . The chemical name of hexapeptide diacetate (I) is tyrosyl-D-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine diacetate.
Гексапептид формулы (I) может быть получен любым способом известным из уровня техники, в частности, твердофазным синтезом. Гексапептид формулы (I) и его соли и сольваты коммерчески доступны, например, в каталоге Bachem № 4030569.0100 (https://shop.bachem.com/4030569.html). Кроме того, диацетат гексапептида формулы (I) производится в качестве коммерчески доступной фармацевтической субстанции в Российской Федерации несколькими производителями. The hexapeptide of formula (I) can be obtained by any method known in the art, in particular by solid phase synthesis. The hexapeptide of formula (I) and its salts and solvates are commercially available, for example, in Bachem catalog No. 4030569.0100 (https://shop.bachem.com/4030569.html). In addition, hexapeptide diacetate of formula (I) is produced as a commercially available pharmaceutical substance in the Russian Federation by several manufacturers.
Термин «фармацевтическая водная композиция» описывает раствор гексапептида (I) в воде фармакопейного качества, который содержит по меньшей мере одну буферную систему в количествах достаточных для поддержания требуемого уровня рН; и который может содержать другие вспомогательные вещества для придания раствору определенных физико-химических свойств. The term "pharmaceutical aqueous composition" describes a solution of hexapeptide (I) in pharmacopoeial quality water that contains at least one buffer system in amounts sufficient to maintain the desired pH level; and which may contain other auxiliary substances to impart certain physicochemical properties to the solution.
Термин «вода фармакопейного качества» относится к воде, удовлетворяющей требованиям фармакопеи и нормативных документов РФ и других стран, в частности, требованиям ФС.2.2.0020.15 «вода очищенная»; требованиям ФС.2.2.0019.15 «вода для инъекций»; нормативным документам «Руководство по качеству воды для применения в фармации. Методические рекомендации», Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития РФ, 2009» и «CPMP/QWP/158/01 «Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use», EMEA, 2002»; или любым другим нормативным актам действующим в этой сфере. Предпочтительно, вода в составе композиций настоящего изобретения выбирается из группы, состоящей из воды очищенной и воды для инъекций. The term “water of pharmacopoeial quality” refers to water that meets the requirements of the pharmacopoeia and regulatory documents of the Russian Federation and other countries, in particular, the requirements of FS.2.2.0020.15 “purified water”; the requirements of FS.2.2.0019.15 "water for injection"; regulatory documents “Guidelines for the quality of water for use in pharmacy. Methodological Recommendations ", Federal Service for Surveillance in Healthcare and Social Development of the Russian Federation, 2009" and "CPMP / QWP / 158/01" Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use ", EMEA, 2002"; or any other regulations in force in this area. Preferably, the water in the compositions of the present invention is selected from the group consisting of purified water and water for injection.
Термин «буферная система» описывает комбинацию кислоты и основания, предпочтительно сопряженного основания, в количествах достаточных для поддержания требуемого уровня рН. Неэксклюзивные примеры фармацевтически приемлемых буферных систем для поддержания рН в интервале от 3,0 до 8,5 описаны в фармакопее РФ (ОФС.1.3.0003.15 «Буферные растворы») и включают ацетатный буфер, цитратный буфер, сукинатный буфер, фосфатный буфер, имидазольный буфер, трис-натрий ацетатный буфер. Диацетат гексапептида (I) также представляет собой буферную систему, содержащую комбинацию уксусной кислоты и ее опряженного основания ацетата в форме моноацетата гексапептида (I), при молярном соотношении кислоты и сопряженого основания 1:1. The term "buffer system" describes the combination of an acid and a base, preferably a conjugated base, in amounts sufficient to maintain the desired pH. Non-exclusive examples of pharmaceutically acceptable buffer systems for maintaining the pH in the range from 3.0 to 8.5 are described in the Pharmacopoeia of the Russian Federation (OFS.1.3.0003.15 "Buffer solutions") and include acetate buffer, citrate buffer, sukinate buffer, phosphate buffer, imidazole buffer , tris-sodium acetate buffer. Hexapeptide (I) diacetate is also a buffer system containing a combination of acetic acid and its conjugated acetate base in the form of hexapeptide (I) monoacetate, with a molar ratio of acid and conjugated base of 1: 1.
Термин «фармацевтическая водная композиция для ингаляций» означает фармацевтическую водную композицию, предназначенную для введения действующего вещества в легкие в виде паров или дисперсий жидких частиц в газовой среде с целью получения эффекта.The term "pharmaceutical aqueous composition for inhalation" means a pharmaceutical aqueous composition intended for the introduction of an active substance into the lungs in the form of vapors or dispersions of liquid particles in a gas environment in order to obtain an effect.
Термин «стабильная» означает, что фармацевтическая водная композиция для ингаляций настоящего изобретения удовлетворяет требованию отсутствия значительных изменений (более 5%) показателя "количественное определение" от первоначального значения, как установлено ГОСТ Р 57129-2016 «Лекарственные средства для медицинского применения. Часть 1. Изучение стабильности новых фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов». Срок годности фармацевтической водной композиции для ингаляций настоящего изобретения по критерию «стабильность» может быть от 3 до 36 месяцев, предпочтительно не менее 3 месяцев.The term "stable" means that the pharmaceutical aqueous composition for inhalations of the present invention meets the requirement of no significant change (more than 5%) in the "quantification" value from the initial value, as established by GOST R 57129-2016 "Medicines for medical use.
В одном из воплощений настоящего изобретения, стабильная фармацевтическая водная композиция для ингаляций содержит от 0,1 мг/мл до 100 мг/мл диацетата гексапептида формулы (I) и имеет рН от 3,0 до 8,5. In one embodiment of the present invention, the stable pharmaceutical aqueous composition for inhalation contains from 0.1 mg / ml to 100 mg / ml of diacetate of the hexapeptide of formula (I) and has a pH from 3.0 to 8.5.
В другом воплощении настоящего изобретения, стабильная фармацевтическая водная композиция для ингаляций содержит от 0,9 мг/мл до 1,1 мг/мл диацетата гексапептида формулы (I) и имеет рН от 4,0 до 6,5. In another embodiment of the present invention, the stable pharmaceutical aqueous composition for inhalation contains from 0.9 mg / ml to 1.1 mg / ml of hexapeptide diacetate of formula (I) and has a pH of 4.0 to 6.5.
Стабильная фармацевтическая водная композиция для ингаляций настоящего изобретения может содержать вспомогательные вещества. The stable pharmaceutical aqueous inhalation composition of the present invention may contain excipients.
Термин «вспомогательное вещество» означает вещество неорганического или органического происхождения, используемое в процессе производства, изготовления лекарственного препарата для придания ему необходимых физико-химических свойств. The term "excipient" means a substance of inorganic or organic origin used in the production process, manufacture of a medicinal product to give it the necessary physical and chemical properties.
Неэксклюзивные примеры вспомогательных веществ для использования в композициях настоящего изобретения включают очищенную воду, воду для инъекций, буферные системы для поддержания значения рН на уровне 3,0-8,5, регуляторы тоничности растворов, антимикробные консерванты, поверхностно-активные вещества, стабилизирующие агенты, эмульгаторы. Подбор вспомогательных веществ для использования в композициях настоящего изобретения может быть осуществлен на основе следующих критериев: вспомогательное вещество не должно влиять на основное терапевтическое действие композиции, не должно быть токсичными в используемых количествах и не должно неблагоприятно воздействовать на функции слизистой оболочки дыхательных путей и ее реснитчатого эпителия. Non-exclusive examples of excipients for use in the compositions of the present invention include purified water, water for injection, buffer systems to maintain pH at 3.0-8.5, solution tonicity regulators, antimicrobial preservatives, surfactants, stabilizing agents, emulsifiers ... The selection of excipients for use in the compositions of the present invention can be carried out on the basis of the following criteria: the excipient should not affect the main therapeutic effect of the composition, should not be toxic in the amounts used and should not adversely affect the functions of the mucous membrane of the respiratory tract and its ciliated epithelium ...
В некоторых воплощениях настоящего изобретения, композиции могут содержать от 0,001 до 99,999% вспомогательного вещества.In some embodiments of the present invention, the compositions may contain from 0.001% to 99.999% of an excipient.
В практике настоящего изобретения, стабильные фармацевтические водные композиции для ингаляций настоящего изобретения предпочтительно имеют осмоляльность ≤300 мОсмоль/кг. Для этого в состав композиции может быть включен регулятор тоничности. Предпочтительным регулятором тоничности настоящего изобретения является натрий хлорид в количестве от 0,1 до 0,9% указанной композиции. In the practice of the present invention, the stable pharmaceutical aqueous inhalation compositions of the present invention preferably have an osmolality of ≤ 300 mOsmol / kg. For this, a tonicity regulator can be included in the composition. The preferred tonicity regulator of the present invention is sodium chloride in an amount of 0.1 to 0.9% of said composition.
Настоящее изобретение предоставляет далее процесс получения стабильной фармацевтической водной композиции для ингаляций, включающий стадию стерилизующей фильтрации указанной композиции. Стерилизующая фильтрация обеспечивает отсутствие контаминации композиций настоящего изобретения и, как следствие, отсутствие микробных пептидаз, которые играют главную роль в деградации гексапептида (I) при хранении и, таким образом, обеспечивает стабильность композиций настоящего изобретения в отсутствие стабилизаторов и консервантов. The present invention further provides a process for preparing a stable pharmaceutical aqueous composition for inhalation, comprising the step of sterilizing filtration of said composition. Sterilizing filtration ensures the absence of contamination of the compositions of the present invention and, as a consequence, the absence of microbial peptidases, which play a major role in the degradation of hexapeptide (I) during storage, and thus ensures the stability of the compositions of the present invention in the absence of stabilizers and preservatives.
Далее, настоящее изобретение относится к применению стабильной фармацевтической водной композиции для ингаляций для производства лекарственного средства для лечения болезни легких.Further, the present invention relates to the use of a stable pharmaceutical aqueous composition for inhalation for the manufacture of a medicament for the treatment of lung disease.
Термин «лекарственное средство» в настоящем изобретении означает вещество или комбинации веществ, вступающие в контакт с организмом человека или животного, проникающие в органы, ткани организма человека или животного, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболевания, реабилитации. К лекарственным средствам относятся фармацевтические субстанции и лекарственные препараты.The term "drug" in the present invention means a substance or combinations of substances that come into contact with the human or animal body, penetrate the organs, tissues of the human or animal body, used for the prevention, diagnosis, treatment of disease, rehabilitation. Medicines include pharmaceutical substances and medicinal products.
Термин «фармацевтическая субстанция» означает обладающее фармакологической активностью действующее вещество, которое предназначено для производства, изготовления лекарственных препаратов и определяет их эффективностьThe term "pharmaceutical substance" means an active substance with pharmacological activity, which is intended for the production, manufacture of medicinal products and determines their effectiveness
Термин «лекарственный препарат» означает лекарственное средство в виде лекарственной формы, применяемой для профилактики, диагностики, лечения заболевания, и реабилитации.The term "drug" means a drug in the form of a dosage form used for the prevention, diagnosis, treatment of disease, and rehabilitation.
Термин «лекарственная форма» означает состояние лекарственного препарата, соответствующее способам его введения и применения и обеспечивающее достижение необходимого лечебного эффекта. The term "dosage form" means the state of the drug, corresponding to the methods of its administration and use, and ensuring the achievement of the desired therapeutic effect.
В одном из воплощений настоящего изобретения, лекарственное средство для лечения болезни легких производится в виде раствора или эмульсии для последующего распыления с помощью небулайзера. In one embodiment of the present invention, a medicament for treating lung disease is formulated as a solution or emulsion for subsequent nebulization with a nebulizer.
Лекарственное средство настоящего изобретения содержит стабильную фармацевтическую водную композицию настоящего изобретения в количествах, позволяющих вводить от 0,1 до 50 мг гексапептида формулы (I) в одной дозе. The medicament of the present invention contains a stable pharmaceutical aqueous composition of the present invention in amounts allowing the administration of 0.1 to 50 mg of the hexapeptide of formula (I) in a single dose.
Термин «доза» означает количество действующего вещества, которое должно быть введено субъекту за один раз. The term "dose" means the amount of active ingredient that must be administered to a subject at one time.
В одном из воплощений настоящего изобретения, лекарственное средство является дозированным и содержит 10 мг диацетата гексапептида формулы (I) в одной дозе. In one embodiment of the present invention, the medicament is dosed and contains 10 mg of diacetate hexapeptide of formula (I) in one dose.
Термин «небулайзер» обозначает устройство для ингаляций, обеспечивающее преобразование жидкого лекарственного средства для распыления в дисперсию в газовой среде для доставки действующего вещества в легкие. Примеры небулайзеров включают компрессорные, ультразвуковые, либо небулайзеры иного типа. The term "nebulizer" refers to an inhalation device that converts a liquid medicament for nebulization into a dispersion in a gas medium for delivery of an active substance to the lungs. Examples of nebulizers include compressor, ultrasonic, or other types of nebulizers.
В одном из воплощений настоящего изобретения, лекарственное средство производится в виде эмульсии или раствора, находящегося под давлением в упаковке с дозирующей клапанно-распылительной системой (аэрозоли и спреи) для последующего распыления. In one embodiment of the present invention, the medicament is produced in the form of an emulsion or solution under pressure in a package with a metering valve-spray system (aerosols and sprays) for subsequent nebulization.
Размеры частиц в дисперсии (аэрозоле) при ингаляции композиций настоящего изобретения составляют от 0,5 до 30 мкм.The particle size of the dispersion (aerosol) for inhalation of the compositions of the present invention is 0.5 to 30 μm.
Лекарственное средство настоящего изобретения может быть произведено способами, хорошо известными из уровня техники и в соответствии с признанными фармацевтическими процедурами, например, описанными в Фармацевтическом научном справочнике Ремингтона, 17-е издание, под ред. Альфонсо Р. Дженнаро, Мак Паблишинг Компании, Истон, Пенсильвания, 18-е издание (Remington's Pharmaceutical Sciences, seventeenth edition, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa., Eighteenth edition, 1990). The medicament of the present invention can be manufactured by methods well known in the art and in accordance with recognized pharmaceutical procedures, for example, as described in the Remington Pharmaceutical Science Directory, 17th edition, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA, 18th edition (Remington's Pharmaceutical Sciences, seventeenth edition, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa., Eighteenth edition, 1990).
Термин «болезнь легких» означает болезни органов дыхания, коды J00-J99 согласно Международной Классификации Болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), в том числе пневмонию (J12-18); острые респираторные инфекции нижних дыхательных путей (J20-J22); хронические болезни нижних дыхательных путей (J40-J47); болезни легкого, вызванные внешними агентами (J60-J70); респираторные болезни, поражающие главным образом интерстициальную ткань (J80-J84).The term "lung disease" means diseases of the respiratory system, codes J00-J99 according to the International Classification of Diseases 10th revision (ICD-10), including pneumonia (J12-18); acute respiratory infections of the lower respiratory tract (J20-J22); chronic diseases of the lower respiratory tract (J40-J47); lung diseases caused by external agents (J60-J70); respiratory diseases affecting mainly interstitial tissue (J80-J84).
В некоторых воплощениях настоящего изобретения, лекарственное средство предназначено для лечения болезни легких выбранной из группы, состоящей из бронхита, трахеобронхита, пневмонии, легочного отека, хронической обструктивной болезни легких, эмфиземы, астмы, респираторного дистресс-синдрома, острого респираторного дистресс-синдрома.In some embodiments of the present invention, the medicament is for the treatment of a lung disease selected from the group consisting of bronchitis, tracheobronchitis, pneumonia, pulmonary edema, chronic obstructive pulmonary disease, emphysema, asthma, respiratory distress syndrome, acute respiratory distress syndrome.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения, лекарственное средство предназначено для лечения пневмонии. In a preferred embodiment of the present invention, the medicament is for the treatment of pneumonia.
Термин «пневмония» означает острое инфекционное заболевание любой этиологии, характеризующееся очаговым поражением респираторных отделов легких с обязательным наличием внутриальвеолярной экссудации. К неэксклюзивным примерам пневмоний относятся пневмонии перечисленные в Международной классификации болезней (МКБ-10) под кодами J10-J18. The term "pneumonia" means an acute infectious disease of any etiology, characterized by focal lesions of the respiratory parts of the lungs with the obligatory presence of intraalveolar exudation. Non-exclusive examples of pneumonias include those listed in the International Classification of Diseases (ICD-10) under codes J10-J18.
Вследствие высокой терапевтической концентрации гексапептида (I) в легких достигаемой при ингаляционном способе введения, композиции и способы настоящего изобретения особенно эффективны для лечения легочных заболеваний. Due to the high therapeutic concentration of hexapeptide (I) in the lungs achieved by inhalation, the compositions and methods of the present invention are particularly effective for the treatment of pulmonary diseases.
Настоящее изобретение предоставляет далее способ лечения болезни легких у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение этому субъекту терапевтически эффективного количества стабильной фармацевтической водной композиции для ингаляций. The present invention further provides a method of treating lung disease in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a stable pharmaceutical aqueous composition for inhalation.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения, болезнь легких выбрана из группы, состоящей из бронхита, трахеобронхита, пневмонии, легочного отека, хронической обструктивной болезни легких, эмфиземы, астмы, респираторного дистресс-синдрома, острого респираторного дистресс-синдрома.In some embodiments of the present invention, the lung disease is selected from the group consisting of bronchitis, tracheobronchitis, pneumonia, pulmonary edema, chronic obstructive pulmonary disease, emphysema, asthma, respiratory distress syndrome, acute respiratory distress syndrome.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения, болезнь легких это пневмония. In a preferred embodiment of the present invention, the lung disease is pneumonia.
Термин «лечение» означает означает уменьшение проявления одного или нескольких клинических признаков (симптомов) заболевания у субъекта, нуждающегося в таком лечении. The term "treatment" means reducing the manifestation of one or more clinical signs (symptoms) of a disease in a subject in need of such treatment.
Термин «терапевтически эффективное количество» означает такое количество стабильной фармацевтической водной композиции для ингаляций настоящего изобретения, которое достаточно для того чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект. В предпочтительном варианте, терапевтически эффективное количество стабильной фармацевтической водной композиции для ингаляций содержит гексапептид (I) в количестве от 0,01 до 1 мг/кг веса тела субъекта.The term "therapeutically effective amount" means that amount of a stable pharmaceutical aqueous inhalation composition of the present invention that is sufficient to provide the desired therapeutic effect. In a preferred embodiment, a therapeutically effective amount of the stable pharmaceutical aqueous composition for inhalation contains hexapeptide (I) in an amount of 0.01 to 1 mg / kg of the subject's body weight.
Терапевтически эффективные количества гексапептида (I) известны из уровня техники и составляют от и составляют от 1 до 1000 мкг/кг веса тела млекопитающего. Для человека эффективное количество гексапептида (I), обычно используемое в клинике, составляет от 1 до 20 мг в сутки, как указано, например, в инструкции по применению препарата даларгин. Справочник Видаль. Цитировано по интернет: https://www.vidal.ru/drugs/dalargin__17150. Therapeutically effective amounts of hexapeptide (I) are known in the art and range from and range from 1 to 1000 μg / kg body weight of the mammal. For humans, the effective amount of hexapeptide (I) commonly used in the clinic is 1 to 20 mg per day, as indicated, for example, in the instructions for use of the drug dalargin. Vidal Handbook. Quoted on the Internet: https://www.vidal.ru/drugs/dalargin__17150.
Термин «субъект» означает млекопитающего, в том числе человека.The term "subject" means a mammal, including a human.
В одном из воплощений настоящего изобретения, терапевтически эффективное количество стабильной фармацевтической водной композиции для ингаляций вводят субъекту с помощью небулайзера, преобразующего жидкую композицию в дисперсию в газовой среде для доставки действующего вещества в легкие в течение 10-120 мин, предпочтительно от 30 до 90 мин, один раз в день или чаще. Введение может быть однократным или курсовым, курсом до 30 дней. In one embodiment of the present invention, a therapeutically effective amount of a stable pharmaceutical aqueous composition for inhalation is administered to a subject using a nebulizer that converts the liquid composition into a dispersion in a gas medium for delivery of the active substance to the lungs within 10-120 minutes, preferably from 30 to 90 minutes, once a day or more often. The introduction can be single or course, a course of up to 30 days.
Следующие примеры демонстрируют изобретение. Примеры иллюстрируют изобретение и не предназначены для ограничения объема изобретения тем или иным образом. The following examples demonstrate the invention. The examples illustrate the invention and are not intended to limit the scope of the invention in any way.
Пример 1.Example 1.
Пример иллюстрирует стабильную водную фармацевтическую композицию настоящего изобретения.The example illustrates a stable aqueous pharmaceutical composition of the present invention.
Состав стабильной водной фармацевтической композиции настоящего изобретения показан в таблице 1. The composition of the stable aqueous pharmaceutical composition of the present invention is shown in Table 1.
Таблица 1. Состав стабильной водной фармацевтической композиции. Table 1. Composition of a stable aqueous pharmaceutical composition.
Стабильную водную фармацевтическую композицию получают следующим образом. Диацетат гексапептида (I) растворяют в воде очищенной в количествах необходимых для получения раствора с содержанием гексапептида (I) указанным в таблице 1. Для поддержания рН в интервале 3,0-8,5 в раствор добавляют фармацевтически приемлемый фосфатный буфер как описано в «ФС.2.2.0020.15. буферные растворы». Полученный раствор подвергают стерилизующей фильтрации и разливают во флаконы или ампулы в атмосфере азота. В способе лечения пневмонии полученный раствор вводится субъекту, нуждающемуся в этом, ингаляционно в виде аэрозоля с помощью небулайзера.A stable aqueous pharmaceutical composition is prepared as follows. Diacetate of hexapeptide (I) is dissolved in purified water in amounts required to obtain a solution with the content of hexapeptide (I) indicated in Table 1. To maintain the pH in the range of 3.0-8.5, a pharmaceutically acceptable phosphate buffer is added to the solution as described in “FS .2.2.0020.15. buffer solutions ". The resulting solution is subjected to sterilizing filtration and poured into vials or ampoules under nitrogen atmosphere. In the method for treating pneumonia, the resulting solution is administered to a subject in need thereof by inhalation in the form of an aerosol using a nebulizer.
Пример 2.Example 2.
Пример иллюстрирует стабильную водную фармацевтическую композицию настоящего изобретения.The example illustrates a stable aqueous pharmaceutical composition of the present invention.
Состав стабильной водной фармацевтической композиции настоящего изобретения показан в таблице 2. The composition of the stable aqueous pharmaceutical composition of the present invention is shown in Table 2.
Таблица 2. Состав стабильной водной фармацевтической композиции. Table 2. Composition of a stable aqueous pharmaceutical composition.
Стабильную водную фармацевтическую композицию получают следующим образом. Фармацевтически приемлемый фосфатный буферный раствор, обеспечивающий поддержание рН в интервале 3,0-8,5 готовят растворением компонентов буферной системы в воде очищенной как описано в «ФС.2.2.0020.15. буферные растворы». В полученный раствор добавляют диацетат гексапептида (I) и натрия хлорид в количествах необходимых для получения раствора с содержанием компонентов как указано в таблице 2. Добавление натрия хлорида обеспечивает требуемую изотоничность раствора в диапазоне ≤300 мОсмоль/кг. Полученный раствор подвергают стерилизующей фильтрации и разливают во флаконы или ампулы в атмосфере азота. В способе лечения пневмонии полученный раствор вводится субъекту, нуждающемуся в этом, ингаляционно в виде аэрозоля с помощью небулайзера.A stable aqueous pharmaceutical composition is prepared as follows. A pharmaceutically acceptable phosphate buffer solution, ensuring the maintenance of the pH in the range of 3.0-8.5, is prepared by dissolving the components of the buffer system in purified water as described in “FS.2.2.0020.15. buffer solutions ". Hexapeptide (I) diacetate and sodium chloride are added to the resulting solution in amounts necessary to obtain a solution containing components as indicated in Table 2. The addition of sodium chloride provides the required isotonicity of the solution in the range of ≤300 mOsmol / kg. The resulting solution is subjected to sterilizing filtration and poured into vials or ampoules under nitrogen atmosphere. In the method for treating pneumonia, the resulting solution is administered to a subject in need thereof by inhalation in the form of an aerosol using a nebulizer.
Пример 3.Example 3.
Пример иллюстрирует процесс приготовления лекарственного средства настоящего изобретения.The example illustrates a process for preparing a medicament of the present invention.
Состав лекарственного средства настоящего изобретения показан в таблице 3. The composition of the medicinal product of the present invention is shown in Table 3.
Таблица 3. Состав лекарственного средства. Table 3. Composition of the medicinal product.
Лекарственное средство получают следующим образом. Расчетные количества гексапептида (I) диацетата растворяют в воде для инъекций до получения раствора с содержанием 1 мг/мл, выход 100%. Значения рН раствора определяются буферными свойствами диацетата гексапептида (I), представляющего собой буферную систему состоящую из уксусной кислоты и сопряженного основания моноацетата гексапептида (I) в мольном соотношении 1:1. Полученный нестерильный раствор подают на фильтрацию с использованием стерилизующего фильтра 0,22 мкм (Merck Millipore), выход 99%. Полученный стерильный раствор разливают во флаконы (тип 10R), стерильные в комплекте с пробкой бутилкаучуковой стерильной, в токе азота или любого другого инертного газа, снабжают алюминиевым колпачком, и флакон обжимают. В способе лечения пневмонии полученный раствор вводится субъекту, нуждающемуся в этом, ингаляционно в виде аэрозоля с помощью небулайзера. The drug is prepared as follows. The calculated amount of hexapeptide (I) diacetate is dissolved in water for injection to obtain a solution with a content of 1 mg / ml, the yield is 100%. The pH values of the solution are determined by the buffer properties of hexapeptide (I) diacetate, which is a buffer system consisting of acetic acid and a conjugated base of hexapeptide (I) monoacetate in a molar ratio of 1: 1. The resulting non-sterile solution is fed to filtration using a 0.22 μm sterilizing filter (Merck Millipore), 99% yield. The resulting sterile solution is poured into vials (type 10R), sterile complete with sterile butyl rubber stopper, in a stream of nitrogen or any other inert gas, equipped with an aluminum cap, and the vial is crimped. In the method of treating pneumonia, the resulting solution is administered to a subject in need thereof by inhalation in the form of an aerosol using a nebulizer.
Пример 4. Example 4.
Пример иллюстрирует сравнительную фармакокинетику гексапептида (I) в легких при ингаляционном и инъекционном введении. The example illustrates the comparative pharmacokinetics of hexapeptide (I) in the lungs after inhalation and injection.
Мышам-самцам линии C57Bl вводили диацетат гексапептида формулы (I) в составе композиции из примера 3 в дозе 10 мг/кг внутримышечно (группа 1) или ингаляционно в течение 10 мин (группа 2). Концентрацию гексапептида (I) в легких (гомогенате легких) измеряли до (0 мин) и через 1, 5, 10, 15, 60 мин методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным детектированием с применением времяпролетного масс-детектора ВЭЖХ-МС-МС (Agilent 1260, оснащенный автодозатором, с масс-селективным детектором Agilent 6545XT Accurate mass Q-TOF LC/MS). Результаты представлены в таблице 4 как среднее ± ошибка среднего (n=3) концентрации гексапептида (I) в легких, соответственно. Male mice of the C57Bl line were injected with hexapeptide diacetate of formula (I) in the composition of example 3 at a dose of 10 mg / kg intramuscularly (group 1) or by inhalation for 10 minutes (group 2). The concentration of hexapeptide (I) in the lungs (lung homogenate) was measured before (0 min) and after 1, 5, 10, 15, 60 min by high performance liquid chromatography with tandem detection using a time-of-flight HPLC-MS-MS mass detector (Agilent 1260 equipped with an autosampler with an Agilent 6545XT Accurate mass Q-TOF LC / MS mass selective detector). The results are presented in Table 4 as the mean ± error of the mean (n = 3) of the concentration of hexapeptide (I) in the lungs, respectively.
Таблица 4. Фармакокинетика.Table 4. Pharmacokinetics.
10
one
538 ± 247
33 ± 11
56 ± 23
28 ± 10
23 ± 20
538 ± 247
33 ± 11
56 ± 23
28 ± 10
23 ± 2
49 ± 7*
287 ± 12*
535 ± 267*
61 ± 23*
37 ± 11*0
49 ± 7 *
287 ± 12 *
535 ± 267 *
61 ± 23 *
37 ± 11 *
6015
60
*Достоверное отличие от внутримышечного введения (p<0,05). * Significant difference from intramuscular injection (p <0.05).
Таблица 4 показывает, что ингаляционное введение фармацевтической композиции настоящего изобретения обеспечивает достоверно более высокую концентрацию гексапептида (I) в легких, чем инъекционное внутривенное введение гексапептида (I) в той же дозе. Площадь под фармакокинетической кривой (AUC) концентрации гексапептида (I) в легких за 60 мин составила 6446 нг/мл, против 2991 нг/мл при инъекционном введении, т.е. ингаляционное введение обеспечивает более чем двукратное увеличение концентрации гексапептида (I) в легких по сравнению инъекционным введением. Таким образом, фармацевтические композиции настоящего изобретения для ингаляций обладают тем преимуществом по сравнению с инъекциями, что они обеспечивают достижение значительно более высоких терапевтических концентраций гексапептида (I) в легких, по сравнению с инъекциями.Table 4 shows that inhalation administration of the pharmaceutical composition of the present invention provides a significantly higher lung concentration of hexapeptide (I) than intravenous injection of hexapeptide (I) at the same dose. The area under the pharmacokinetic curve (AUC) of the concentration of hexapeptide (I) in the lungs for 60 min was 6446 ng / ml, versus 2991 ng / ml after injection, i.e. inhalation administration provides a more than twofold increase in the concentration of hexapeptide (I) in the lungs compared to injection. Thus, the pharmaceutical compositions of the present invention for inhalation have the advantage over injections in that they provide significantly higher therapeutic pulmonary concentrations of hexapeptide (I) than injections.
Пример 5.Example 5.
Пример иллюстрирует фармакокинетику гексапептида (I) при ингаляционном введении композиций настоящего изобретения. The example illustrates the pharmacokinetics of hexapeptide (I) when administered by inhalation of the compositions of the present invention.
Мышам-самцам линии C57Bl вводили ингаляционно диацетат гексапептида формулы (I) в количестве 10 мг/кг за 10 мин в составе водных композиций настоящего изобретения (из примера 1), содержащих 1 мг/мл диацетата гексапептида (I) и имеющих значения рН 3,0; 4,8; 7,0; или 8,5. Измеряли содержание гексапептида (I) в легких как описано в примере 4. Результаты представлены в таблице 5 как среднее ± ошибка среднего (n=4) концентрации гексапептида (I) в легких.Male mice of the C57Bl line were injected with diacetate of hexapeptide of formula (I) in an amount of 10 mg / kg over 10 minutes in the composition of aqueous compositions of the present invention (from example 1) containing 1 mg / ml diacetate of hexapeptide (I) and having a pH of 3, 0; 4.8; 7.0; or 8.5. Measured the content of hexapeptide (I) in the lungs as described in example 4. The results are presented in table 5 as the mean ± error of the mean (n = 4) concentration of hexapeptide (I) in the lungs.
Таблица 5. Концентрация гексапептида (I) в легких.Table 5. Concentration of hexapeptide (I) in the lungs.
Таблица 5 показывает, что ингаляционное введение фармацевтических композиций настоящего изобретения, содержащих одно и то же количество гексапептида (I), но имеющих разное значение рН, в одной и той же дозе, обеспечивает одинаково высокие концентрации гексапептида (I) в легких, не имеющих достоверных статистических отличий между композициями (p>0,05). Таким образом, стабильные водные фармацевтические композиции настоящего изобретения обеспечивают воспроизводимые терапевтические концентрации гексапептида (I) в легких при ингаляционном введении в одинаковых дозах во всем заявленном интервале рН 3,0-8,5. Table 5 shows that inhalation administration of pharmaceutical compositions of the present invention containing the same amount of hexapeptide (I), but having different pH values, at the same dose, provides equally high concentrations of hexapeptide (I) in the lungs, which do not have reliable statistical differences between the compositions (p> 0.05). Thus, the stable aqueous pharmaceutical compositions of the present invention provide reproducible therapeutic pulmonary concentrations of hexapeptide (I) when administered by inhalation in equal doses over the entire stated pH range of 3.0-8.5.
Пример 6.Example 6.
Пример иллюстрирует фармакокинетику гексапептида (I) при ингаляционном введении композиций настоящего изобретения. The example illustrates the pharmacokinetics of hexapeptide (I) when administered by inhalation of the compositions of the present invention.
Мышам-самцам линии C57Bl вводили ингаляционно за 2 мин по 20 мкл водных фармацевтических композиций настоящего изобретения (из примера 1), рН 4,8-5,2, содержащих 0,1; 1; 10; 100 мг/мл диацетата гексапептида (I), что соответствует дозам 0,1; 1; 10; 100 мг/кг. Измеряли содержание гексапептида (I) в легких как описано в примере 4. Средние измеренные значения концентрации гексапептида (I) в легких (n=3) при введении доз 0,1; 1; 10; 100 мг/кг составили 4; 30; 418; 2930 нг/мл, соответственно, что указывает на строгую линейную зависимость концентрации гексапептида (I) в легких от дозы гексапептида (I) при ингаляционном введении (коэффициент линейной корреляции Пирсона r = 0,99; p < 0,0001). Таким образом, стабильные водные фармацевтические композиции настоящего изобретения обеспечивают доза-зависимое повышение концентрации гексапептида (I) в легких при ингаляционном ведении во всем заявленном интервале концентраций гексапептида (I) от 0,1 до 100 мг/мл. Male mice of the C57Bl line were injected by inhalation over 2 minutes with 20 μl of aqueous pharmaceutical compositions of the present invention (from example 1), pH 4.8-5.2, containing 0.1; one; ten; 100 mg / ml diacetate hexapeptide (I), which corresponds to doses of 0.1; one; ten; 100 mg / kg. Measured the content of hexapeptide (I) in the lungs as described in example 4. Average measured values of the concentration of hexapeptide (I) in the lungs (n = 3) at doses of 0.1; one; ten; 100 mg / kg was 4; thirty; 418; 2930 ng / ml, respectively, which indicates a strict linear dependence of the concentration of hexapeptide (I) in the lungs on the dose of hexapeptide (I) when administered by inhalation (Pearson's linear correlation coefficient r = 0.99; p <0.0001). Thus, the stable aqueous pharmaceutical compositions of the present invention provide a dose-dependent increase in the concentration of hexapeptide (I) in the lungs when administered by inhalation over the entire claimed concentration range of hexapeptide (I) from 0.1 to 100 mg / ml.
Пример 7Example 7
Пример иллюстрирует стабильность водных фармацевтических композиций настоящего изобретения.The example illustrates the stability of the aqueous pharmaceutical compositions of the present invention.
Водные фармацевтические композиции с составом, указанным в таблице 6, были приготовлены как описано в примерах 1-3 настоящего изобретения. Испытания стабильности проводилось при температуре 25 ± 2°С в течение 3 месяцев (композиции №№1, 3-7) и 12 месяцев (композиция №2). Измерение содержания гексапептида (I) в закупоренных флаконах проводились до (0 мес) и через 3 месяца (композиции №№1-7) и 12 месяцев (композиция №2) после начала испытаний методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным детектированием с применением времяпролетного масс-детектора ВЭЖХ-МС-МС (Agilent 1260, оснащенный автодозатором, с масс-селективным детектором Agilent 6545XT Accurate mass Q-TOF LC/MS) в следующем режиме: объемная скорость подвижной фазы через колонку 0,4 см3/мин; температура термостата колонки 35°С; объем вводимой пробы 20 мкл; cостав подвижной фазы: компонент А – 0,1% раствор муравьиной кислоты с рН 2,5% в воде, компонент Б – ацетонитрил; режим элюирования – градиент: 5% Б (0 – 5 мин), от 5% до 20%Б (5 – 15 мин), 20% Б (15 – 25 мин), 5%Б (25 – 35мин). Результаты испытаний стабильности показаны в таблице 6. Aqueous pharmaceutical compositions with the composition shown in Table 6 were prepared as described in Examples 1-3 of the present invention. Stability tests were carried out at a temperature of 25 ± 2 ° C for 3 months (composition No. 1, 3-7) and 12 months (composition No. 2). The measurement of the content of hexapeptide (I) in sealed vials was carried out before (0 months) and after 3 months (compositions No. 1-7) and 12 months (composition No. 2) after the start of tests by high-performance liquid chromatography with tandem detection using time-of-flight mass HPLC-MS-MS detector (Agilent 1260, equipped with an autosampler, with an Agilent 6545XT Accurate mass Q-TOF LC / MS mass selective detector) in the following mode: volumetric velocity of the mobile phase through the column of 0.4 cm 3 / min; column thermostat temperature 35 ° С; the volume of the injected sample is 20 μl; composition of the mobile phase: component A - 0.1% formic acid solution with pH 2.5% in water, component B - acetonitrile; elution mode - gradient: 5% B (0 - 5 min), from 5% to 20% B (5 - 15 min), 20% B (15 - 25 min), 5% B (25 - 35 min). The stability test results are shown in Table 6.
Таблица 6. Исследования стабильности водных фармацевтических композиций.Table 6. Studies of the stability of aqueous pharmaceutical compositions.
Таблица 6 показывает, что водные фармацевтические композиции настоящего изобретения стабильны в течение не менее 3 мес, так как в процессе хранения не происходят значимые изменения содержания гексапатида (I) более 5% показателя "количественное определение" от первоначального значения, как установлено ГОСТ Р 57129-2016 «Лекарственные средства для медицинского применения. Часть 1. Изучение стабильности новых фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов». Для композиции №2 (из примера 3) исследования стабильности, проводимые в течение 12 мес, показали, что композиция стабильна.Table 6 shows that the aqueous pharmaceutical compositions of the present invention are stable for at least 3 months, since during storage there are no significant changes in the content of hexapatide (I) more than 5% of the "quantification" index from the initial value, as established by GOST R 57129- 2016 “Medicines for medical use.
Пример 8.Example 8.
Пример иллюстрирует эффективность водной фармацевтической композиции настоящего изобретения в лечении пневмонии и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). This example illustrates the effectiveness of an aqueous pharmaceutical composition of the present invention in the treatment of pneumonia and acute respiratory distress syndrome (ARDS).
Модель пневмонии, ОРДС и отека легких: Эффективность водной фармацевтической композиции настоящего изобретения в лечении острого респираторного дистресс-синдрома, и отека легких была изучена на модели легочного заболевания, вызываемого интратрахеальным введением липополисахарида (ЛПС), основного компонента клеточной стенки грамотрицательных бактерий, как описано в D'Alessio FR. Mouse Models of Acute Lung Injury and ARDS. Methods Mol Biol. 2018, 1809:341-350. Тяжелая фатальная форма пневмонии вызывалась дополнительным введением иммуносенсибилизатора альфа-галактозилкерамида как описано в Aoyagi T et al., Shock. 2019, 52(1):83-91. Введение мышам интратрахеально альфа-галактозилкерамид (1 мкг/мышь) и через 24 часа ЛПС (E.coli; 300 мкг/мышь) с добавлением комплекса иммуносенсибилизаторов мурамилдипептида G2 и полного адъюванта Фрейнда вызывает пневмонию, острый респираторный дистресс-синдром и отек легкого. Рисунок 1 показывает гистологический препарат (окраска гематоксилин-эозин) здоровой ткани легкого (Рис.1А) и препарат легкого, полученный от животного пневмонией и ОРДС, индуцированной ЛПС как указано выше (Рис.1Б). Препарат здоровой ткани характеризуются умеренным кровенаполнением, отсутствием патологических измеений в строме и паренхиме, а также в стенках бронхов и бронхиол. Препарат ткани животного, индуцированного интратрахеальным введением ЛПС, характеризуется выраженной картиной бронхопневмонии с участками деструкции стенок бронха и бронхиол, десквамированным на большем протяжении эпителием, и с выраженной воспалительной инфильтрацией, распространяющейся на прилежащие альвеолы, в центре которых отмечается скопление воспалительного инфильтрата. Животные имели затрудненное дыхание и проявляли другие признаки респираторной недостаточности. Таким образом, данная экспериментальная модель воспроизводит существенные признаки пневмонии, характерные для пневмонии, острого респираторного дистресс-синдрома и отека легкого у человека. Model of Pneumonia, ARDS and Pulmonary Edema: The efficacy of the aqueous pharmaceutical composition of the present invention in the treatment of acute respiratory distress syndrome and pulmonary edema was studied in a model of pulmonary disease caused by intratracheal administration of lipopolysaccharide (LPS), a major component of the cell wall of gram-negative bacteria, as described in D'Alessio FR. Mouse Models of Acute Lung Injury and ARDS. Methods Mol Biol. 2018, 1809: 341-350. Severe, fatal pneumonia was induced by the addition of the immunosensitizer alpha-galactosylceramide as described in Aoyagi T et al., Shock. 2019, 52 (1): 83-91 . Intratracheal administration of alpha-galactosylceramide (1 μg / mouse) to mice and 24 hours later LPS (E. coli; 300 μg / mouse) with the addition of a complex of immunosensitizers muramyldipeptide G2 and Freund's complete adjuvant causes pneumonia, acute respiratory distress syndrome and pulmonary edema. Figure 1 shows a histological specimen (hematoxylin-eosin staining) of healthy lung tissue (Fig.1A) and a lung specimen obtained from an animal with pneumonia and ARDS induced by LPS as indicated above (Fig.1B). The preparation of healthy tissue is characterized by moderate blood circulation, the absence of pathological changes in the stroma and parenchyma, as well as in the walls of the bronchi and bronchioles. The preparation of animal tissue induced by intratracheal administration of LPS is characterized by a pronounced picture of bronchopneumonia with areas of destruction of the walls of the bronchus and bronchioles, desquamated epithelium over a greater length, and with pronounced inflammatory infiltration, spreading to the adjacent alveoli, in the center of which there is an accumulation of inflammatory infiltrate. The animals had difficulty breathing and showed other signs of respiratory failure. Thus, this experimental model reproduces the essential signs of pneumonia characteristic of pneumonia, acute respiratory distress syndrome and pulmonary edema in humans.
Режим дозирования: Мыши-самцы линии C57Bl были отбраны методом рандомизации в три группы по 20 особей в каждой. Всем мышам вводили альфа-галактозилкерамид и ЛПС с комплексом иммуносенсибилизаторов как описано выше. Через 1 час после введения ЛПС в первой группе (контроль) животные получали физ. раствор в/м и далее ежедневно физ. раствор в/м один раз в день в течение 4 дней; во второй группе через 1 час после введения ЛПС животные получали в/м инъекцию 100 мкг/кг гексапептида (I) диацетата (ГП(I) в/м) и далее ежедневно 100 мкг/кг гексапептида (I) диацетата в/м один раз в день в течение 4 дней; в третьей группе через 1 час после введения ЛПС животные получали ингаляционно 100 мкг/кг гексапептида (I) диацетата в виде водной фармацевтической композиции, рН 4,8, из примера 1 (ФК инг) и далее эти же количества композиции ежедневно один раз в день в течение 4 дней. Результаты представлены на рисунке 2 в виде кривых выживания Каплана-Мейера. Анализ кривых выживания показал, что существуют достоверное отличие между группами (p<0,0001; логранковый тест Мантеля-Кокса). Попарное сравнение кривых показывает, что инъекционное введение гексапептида (I) достоверно снижает смертность по сравнению с контролем (p=0,0013; логранковый тест Мантеля-Кокса), причем коэффициент риска (hazard ratio по Мантел-Хензел) гибели животных в группе «ГП(I) в/м» был в 5,1 раза ниже, чем в контроле. Введение водной фармацевтической композиции настоящего изобретения «ФК инг» достоверно снизило гибель животных (p<0.0001) по сравнению с контролем, при этом коэффициент риска гибели животных был в 14,3 раза ниже, чем в контроле. Сравнение выживаемости животных в группах «ГП(I) в/м» и «ФК инг» показывает, что выживаемость животных в группе «ФК инг» была достоверно выше, чем в группе «ГП(I) в/м» (p=0,02), причем коэффициент риска гибели животных был в 5,7 раза ниже, чем в группе «ГП(I) в/м».Dosage regimen: Male C57Bl mice were randomized into three groups of 20 animals each. All mice were injected with alpha-galactosylceramide and LPS with a complex of immunosensitizers as described above. One hour after the introduction of LPS in the first group (control), animals received physical. solution in / m and then daily nat. i / m solution once a day for 4 days; in the second group, 1 hour after the administration of LPS, the animals received an i / m injection of 100 μg / kg of hexapeptide (I) diacetate (HP (I) i / m) and then daily 100 μg / kg of hexapeptide (I) diacetate i / m once per day for 4 days; in the third group, 1 hour after the administration of LPS, the animals received by
Таким образом, стабильная водная фармацевтическая композиция для ингаляций настоящего изобретения более эффективна для лечения пневмонии и острого респираторного дистресс-синдрома, чем гексапептид (I) в той же дозе при инъекционном введении. Thus, the stable aqueous pharmaceutical composition for inhalation of the present invention is more effective for the treatment of pneumonia and acute respiratory distress syndrome than hexapeptide (I) at the same injection dose.
Пример 9.Example 9.
Пример иллюстрирует эффективность водной фармацевтической композиции настоящего изобретения в лечении отека легких. The example illustrates the effectiveness of the aqueous pharmaceutical composition of the present invention in the treatment of pulmonary edema.
Для определения эффективности водной фармацевтической композиции для ингаляций настоящего изобретения в снижении отека на модели из примера 8, мыши-самцы линии C57Bl были отбраны методом рандомизации в три группы по 10 особей в каждой. Через 1 час после введения ЛПС в первой группе (контроль) животные получали однократно физ. раствор в/м; во второй группе через 1 час после введения ЛПС животные получали однократно в/м инъекцию 100 мкг/кг гексапептида (I) диацетата в виде водного раствора (ГП(I) в/м); в третьей группе через 1 час после введения ЛПС животные получали однократно ингаляционно 100 мкг/кг гексапептида (I) диацетата в виде водной фармацевтической композиции, рН 4,8, из примера 1 (ФК инг). Четвертая группа сравнения состояла из 10 интактных мышей C57Bl. Оценку отека легких проводили взвешиванием легких на через 6 часов после введения ЛПС. Результаты представлены в таблице 7 как среднее ± ошибка среднего отношения веса влажных легких к весу высушенных легких.To determine the effectiveness of the aqueous pharmaceutical composition for inhalation of the present invention in reducing edema in the model of example 8, male C57Bl mice were selected by randomization into three groups of 10 animals each. One hour after the introduction of LPS in the first group (control), the animals received a single nat. solution in / m; in the second group, 1 hour after the administration of LPS, the animals received a single intramuscular injection of 100 μg / kg of hexapeptide (I) diacetate in the form of an aqueous solution (GP (I) intramuscularly); in the third group, 1 hour after the administration of LPS, animals received a
Таблица 7. Отношение веса влажных легких к весу высушенных легких. Table 7. Ratio of wet lungs weight to dried lungs weight.
*Достоверное отличие от группы 1 (контроль; p<0,05). #Достоверное отличие от группы 2 (ГП(I) в/м; p<0,05). * Significant difference from group 1 (control; p <0.05). # Significant difference from group 2 (HP (I) IM; p <0.05).
Таблица 7 показывает, что введение ЛПС (группа 1) вызывает увеличение отношения веса влажных легких к весу высушенных легких по сравнению с интактными животными (группа 4), что указывает на отек легких, вызываемый ЛПС. Введение гексапептид (I) достоверно снижает отек легких как при ингаляционном (группа 3), так и при инъекционном введении (группа 2). Однако, ингаляции стабильной водной фармацевтической композиции настоящего изобретения (группа 3) достоверно более эффективны, чем инъекции гесапептида (I) в той же дозе (группа 2).Table 7 shows that LPS administration (Group 1) causes an increase in the ratio of wet lungs to dry lungs weight compared to intact animals (Group 4), indicating LPS-induced pulmonary edema. The introduction of hexapeptide (I) reliably reduces pulmonary edema both by inhalation (group 3) and by injection (group 2). However, inhalations of the stable aqueous pharmaceutical composition of the present invention (group 3) are significantly more effective than injections of hesapeptide (I) at the same dose (group 2).
Пример 10.Example 10.
Пример иллюстрирует эффективность стабильной водной фармацевтической композиции настоящего изобретения в подавлении экспрессии интерлейкина-6 (ИЛ-6) в легких.The example illustrates the effectiveness of a stable aqueous pharmaceutical composition of the present invention in suppressing the expression of interleukin-6 (IL-6) in the lungs.
Интерлейкин-6 играет важную роль в патогенезе легочных заболеваний как показатель поражения легочного эпителия, а не только как провоспалительный фактор. Rincon M & Irvin CG. Int J Biol Sci. 2012;8(9):1281-90. Пневмония, бронхит, трахеобронхит, астма и хроническая обструктивная болезнь легких сопровождаются повышением уровней ИЛ-6, причем тяжесть заболевания коррелирует с уровнями ИЛ-6. Rincon M & Irvin CG. Int J Biol Sci. 2012;8(9):1281-90. Karakioulaki M & Stolz D. Int J Mol Sci. 2019 Apr; 20(8): 2004. Поэтому снижение уровней ИЛ-6 необходимо для снижения тяжести легочных заболеваний. Interleukin-6 plays an important role in the pathogenesis of pulmonary diseases as an indicator of damage to the pulmonary epithelium, and not only as a pro-inflammatory factor. Rincon M & Irvin CG. Int J Biol Sci. 2012; 8 (9): 1281-90 . Pneumonia, bronchitis, tracheobronchitis, asthma, and chronic obstructive pulmonary disease are associated with elevated IL-6 levels, with disease severity correlating with IL-6 levels. Rincon M & Irvin CG. Int J Biol Sci. 2012; 8 (9): 1281-90 . Karakioulaki M & Stolz D. Int J Mol Sci. 2019 Apr; 20 (8): 2004 . Therefore, lowering IL-6 levels is necessary to reduce the severity of lung disease.
Для оценки эффективности водной фармацевтической композиции для ингаляций настоящего изобретения в лечении легочных заболеваний на модели из примера 8, мыши-самцы линии C57Bl были отбраны методом рандомизации в три группы по 6 особей в каждой. Через 1 час после введения ЛПС в первой группе (контроль) животные получали однократно физ. раствор в/м; во второй группе через 1 час после введения ЛПС животные получали однократно в/м инъекции 100 мкг/кг гексапептида (I) диацетата (ГП(I) в/м); в третьей группе через 1 час после введения ЛПС животные получали однократно ингаляционно 100 мкг/кг гексапептида (I) диацетата в виде водной фармацевтической композиции, рН 4,8, из примера 1 (ФК инг). Четвертая группа сравнения состояла из 6 интактных мышей C57Bl. Ткани легких забирали через три часа после введения гексапаптида (I) или физ. раствора, РНК экстрагировали, и оценку экспрессию гена ИЛ-6 в легких проводили методом ПЦР с помощью детектирующего амплификатора CFX-96 (Biorad, США) с использованием специфических праймеров и флуоресцентных зондов. В качестве референсного гена был выбран ген GAPDH. Результаты представлены в таблице 8 как среднее ± ошибка среднего x106 копий кДНК ИЛ-6.To evaluate the effectiveness of the aqueous pharmaceutical composition for inhalation of the present invention in the treatment of pulmonary diseases in the model of example 8, male mice of the C57Bl line were selected by randomization into three groups of 6 animals each. One hour after the introduction of LPS in the first group (control), the animals received a single nat. solution in / m; in the second group, 1 hour after the administration of LPS, the animals received a single intramuscular injection of 100 μg / kg of hexapeptide (I) diacetate (GP (I) intramuscularly); in the third group, 1 hour after the administration of LPS, animals received a
Таблица 8. Экспрессия ИЛ-6 в легких. Table 8. Expression of IL-6 in the lungs.
*Достоверное отличие от группы 1 (контроль; p<0,05). #Достоверное отличие от группы 2 (ГП(I) в/м; p<0,05). * Significant difference from group 1 (control; p <0.05). # Significant difference from group 2 (HP (I) IM; p <0.05).
Таблица 8 показывает, что ЛПС увеличивает экспрессию гена ИЛ-6 в легких 6,3 раза (группа 1 - контроль; p<0,001) по сравнению с таковой у интактных животных (группа 4). Инъекционное введение гексапептида (I) снижает экспрессию ИЛ-6 в легких в 1,7 раза (группа 2; p>0,05) по сравнению с контролем. Ингаляционное введение гексапептида (I) в составе стабильной водной фармацевтической композиции снижает экспрессию ИЛ-6 в легких в 4,7 раза (группа 3; p<0,002) по сравнению с контролем. Сравнение экспрессии ИЛ-6 в группах 2 и 3 показывает, что ингаляционное введение гексапептида (I) в составе стабильной водной фармацевтической композиции настоящего изобретения достоверно снижает экспрессию ИЛ-6 в легких в 2,7 раза (p<0,05) по сравнению с инъекциями гексапептида (I) в той же дозе. Table 8 shows that LPS increases the expression of the IL-6 gene in the lungs 6.3 times (group 1 - control; p <0.001) compared with that in intact animals (group 4). Injection of hexapeptide (I) reduces the expression of IL-6 in the lungs by 1.7 times (group 2; p> 0.05) compared to the control. Inhalation of hexapeptide (I) as part of a stable aqueous pharmaceutical composition reduces the expression of IL-6 in the lungs by 4.7 times (group 3; p <0.002) compared to the control. Comparison of IL-6 expression in groups 2 and 3 shows that inhalation administration of hexapeptide (I) as part of a stable aqueous pharmaceutical composition of the present invention significantly reduces the expression of IL-6 in the lungs by 2.7 times (p <0.05) compared to injections of hexapeptide (I) at the same dose.
Таким образом, ингаляционное введение гексапептида (I) в составе стабильной водной фармацевтической композиции настоящего изобретения является достоверно более эффективным в снижении экспрессии ИЛ-6, показателя поражения легочного эпителия, в легких, чем инъекции инъекции гексапептида (I) в той же дозе.Thus, inhalation of hexapeptide (I) in a stable aqueous pharmaceutical composition of the present invention is significantly more effective in reducing the expression of IL-6, an indicator of pulmonary epithelial damage, in the lungs than injections of hexapeptide (I) at the same dose.
Claims (7)
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2020117776A RU2739573C1 (en) | 2020-05-29 | 2020-05-29 | Stable aqueous pharmaceutical composition for inhalations containing a hexapeptide |
PCT/RU2021/000221 WO2021242142A1 (en) | 2020-05-29 | 2021-05-27 | Stable aqueous pharmaceutical composition for inhalation containing a hexapeptide |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2020117776A RU2739573C1 (en) | 2020-05-29 | 2020-05-29 | Stable aqueous pharmaceutical composition for inhalations containing a hexapeptide |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2739573C1 true RU2739573C1 (en) | 2020-12-25 |
Family
ID=74062953
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2020117776A RU2739573C1 (en) | 2020-05-29 | 2020-05-29 | Stable aqueous pharmaceutical composition for inhalations containing a hexapeptide |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2739573C1 (en) |
WO (1) | WO2021242142A1 (en) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2770364C1 (en) * | 2022-02-04 | 2022-04-15 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки "Научный Центр Биомедицинских Технологий Федерального Медико-Биологического Агентства" | Method for treatment of lung diseases by inhalation administration of mesenchymal stromal cells and hexapeptide |
RU2781968C1 (en) * | 2022-02-04 | 2022-10-21 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки "Научный Центр Биомедицинских Технологий Федерального Медико-Биологического Агентства" | Biomedical cell product based on mammalian mesenchymal stromal cells and hexapeptide |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2241488C1 (en) * | 2003-11-10 | 2004-12-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" | Injection dalargin solution |
UA60853U (en) * | 2011-01-04 | 2011-06-25 | Харьковская Медицинская Академия Последипломного Образования | Method for express diagnostics of psychoemotional disorders in sportsmen engaging in extreme sports |
RU2657416C1 (en) * | 2017-02-20 | 2018-06-13 | Общество с ограниченной ответственностью "АЛВИЛС" | Method of treatment of endothelial dysfunction |
RU2672888C1 (en) * | 2018-04-18 | 2018-11-20 | Пивипи Лабс Пте. Лтд. | Anti-viral immunotropic agent for treatment of arvi |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA60853A (en) * | 2003-03-18 | 2003-10-15 | Віталій Іванович Ляховський | Method for treating subatrophic and atrophic diseases of upper airways |
RU2413528C2 (en) * | 2007-01-18 | 2011-03-10 | Открытое Акционерное Общество "Валента Фармацевтика" | Exenatide and dalargin drug for treating diabetes, adminisration and therapy |
RU2521199C1 (en) * | 2013-03-06 | 2014-06-27 | Антон Евгеньевич Стрекалов | Pharmaceutical composition for preventing and treating vascular disorders and neuropathies |
-
2020
- 2020-05-29 RU RU2020117776A patent/RU2739573C1/en active
-
2021
- 2021-05-27 WO PCT/RU2021/000221 patent/WO2021242142A1/en active Application Filing
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2241488C1 (en) * | 2003-11-10 | 2004-12-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" | Injection dalargin solution |
UA60853U (en) * | 2011-01-04 | 2011-06-25 | Харьковская Медицинская Академия Последипломного Образования | Method for express diagnostics of psychoemotional disorders in sportsmen engaging in extreme sports |
RU2657416C1 (en) * | 2017-02-20 | 2018-06-13 | Общество с ограниченной ответственностью "АЛВИЛС" | Method of treatment of endothelial dysfunction |
RU2672888C1 (en) * | 2018-04-18 | 2018-11-20 | Пивипи Лабс Пте. Лтд. | Anti-viral immunotropic agent for treatment of arvi |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
КОЗЛОВСКИЙ В.И. и др. "Небулайзерная терапия", 2014, Витебск: ВГМУ, с.7, 59. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2770364C1 (en) * | 2022-02-04 | 2022-04-15 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки "Научный Центр Биомедицинских Технологий Федерального Медико-Биологического Агентства" | Method for treatment of lung diseases by inhalation administration of mesenchymal stromal cells and hexapeptide |
RU2781968C1 (en) * | 2022-02-04 | 2022-10-21 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки "Научный Центр Биомедицинских Технологий Федерального Медико-Биологического Агентства" | Biomedical cell product based on mammalian mesenchymal stromal cells and hexapeptide |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2021242142A1 (en) | 2021-12-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK2522365T3 (en) | Compositions comprising azelastine and methods for its use | |
US9358224B2 (en) | Pharmaceutical formulation comprising a phosphodiesterase inhibitor | |
US11844823B2 (en) | Beta-hairpin peptidomimetic with elastase inhibitory activity and aerosol dosage forms thereof | |
US20190350881A1 (en) | Stabilization of epinephrine formulations | |
RU2728939C1 (en) | Using dalargin for producing agents for treating covid-19 coronavirus infection | |
RU2739573C1 (en) | Stable aqueous pharmaceutical composition for inhalations containing a hexapeptide | |
RU2737799C1 (en) | Inhaled hexapeptide for treating respiratory diseases associated with interleukin-6 | |
US20070254928A1 (en) | Use of Roflumilast for the Prophylaxis or Treatment of Emphysema | |
US20220105119A1 (en) | Delivery of aerosolized micromolar composition concentrations | |
JP5908884B2 (en) | Aerosolized dapsone for the treatment of airway inflammation and mucociliary transport abnormalities | |
RU2728938C1 (en) | Use of dalargin for production of drug preparations for preventing pneumonia | |
US20240009227A1 (en) | Use of a heparin composition in the treatment of viral lung diseases, acute and/or chronic lung diseases by soft mist inhaler or vibration mesh technology nebulizer through inhalation route | |
EA043664B1 (en) | BETA-HAIRPAIN PEPTIDOMIMETICS WITH ELASTASE INHIBITORY ACTIVITY AND AEROSOL DOSAGE FORMS CONTAINING THEM |