RU2738444C2 - Combined agent containing udca, hymecromone and silymarin (versions) - Google Patents
Combined agent containing udca, hymecromone and silymarin (versions) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2738444C2 RU2738444C2 RU2017147051A RU2017147051A RU2738444C2 RU 2738444 C2 RU2738444 C2 RU 2738444C2 RU 2017147051 A RU2017147051 A RU 2017147051A RU 2017147051 A RU2017147051 A RU 2017147051A RU 2738444 C2 RU2738444 C2 RU 2738444C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- bile
- silymarin
- liver
- acid
- gallbladder
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
- A61K36/906—Zingiberaceae (Ginger family)
- A61K36/9066—Curcuma, e.g. common turmeric, East Indian arrowroot or mango ginger
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИFIELD OF TECHNOLOGY
Настоящее изобретение относится к комбинированному средству на основе урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), гимекромона и силимарина для применения в лечении следующих заболеваний и состояний: состояния после перенесенного острого гепатита, билиарный рефлюкс-гастрит, неалкогольный стеатогепатит, хронические гепатиты различного генеза, цирроз печени, первичный билиарный цирроз печени при отсутствии признаков декомпенсации (симптоматическое лечение), стеатоз печени (неалкогольный и алкогольный), алкогольная болезнь печени, токсическое поражение печени, первичный склерозирующий холангит, кистозный фиброз (муковисцидоз) - в составе комплексной терапии, профилактика печеночных поражений при продолжительном приеме лекарств, алкоголя, хронической интоксикации (в т.ч. профессиональной), растворение холестериновых желчных камней в желчном пузыре, дискинезия желчевыводящих путей и сфинктера Одди по гиперкинетическому типу, некалькулезный хронический холецистит, холангит, холелитиаз, состояние после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, снижение аппетита, тошнота, запор, рвота (на фоне гипосекреции желчи).The present invention relates to a combined agent based on ursodeoxycholic acid (UDCA), gimecromone and silymarin for use in the treatment of the following diseases and conditions: conditions after acute hepatitis, biliary reflux gastritis, non-alcoholic steatohepatitis, chronic hepatitis of various origins, liver cirrhosis, primary biliary cirrhosis of the liver in the absence of signs of decompensation (symptomatic treatment), hepatic steatosis (non-alcoholic and alcoholic), alcoholic liver disease, toxic liver damage, primary sclerosing cholangitis, cystic fibrosis (cystic fibrosis) - as part of complex therapy, prevention of liver damage with prolonged use of drugs, alcohol, chronic intoxication (including occupational), dissolution of cholesterol gallstones in the gallbladder, dyskinesia of the biliary tract and the sphincter of Oddi in the hyperkinetic type, non-calculous chronic cholecystitis, cholangitis, cholelithiasis, condition after surgical interventions on the gallbladder and biliary tract, decreased appetite, nausea, constipation, vomiting (against the background of bile hyposecretion).
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИLEVEL OF TECHNOLOGY
В патенте Канады СА 1291043 С (опубл. 22.10.1991) раскрыта возможность введения урсодезоксихолевой кислоты и гимекромона в состав комбинированного лекарственного средства. Изобретение относится к композиции для снижения токсичности ацетальдегида, содержащей в качестве активных компонентов эффективные количества: (а) соединения формулы R-NH-CH(COOH)-(CH2)n-R' или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или основания, (б) аскорбиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой основной соли и (с) производного тиамина дисульфидного типа или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, где компонент (а) и компонент (с) разделены. Раскрывается, что такая композиция может дополнительно содержать желчегонное средство, выбранное из большого списка веществ, включающего, помимо прочего, урсодезоксихолевую кислоту и гимекромон. В указанном патенте не содержится сведений об одновременном объединении в композиции урсодезоксихолевой кислоты и гимекромона. Более того, раскрытая композиция применяется в совершенно другой области - для снижения токсичности ацетальдегида.Canadian patent CA 1291043 C (publ. 10.22.1991) discloses the possibility of introducing ursodeoxycholic acid and hymecromone into a combined drug. The invention relates to a composition for reducing the toxicity of acetaldehyde, containing as active components effective amounts of: (a) a compound of the formula R-NH-CH (COOH) - (CH2) n -R 'or its pharmaceutically acceptable acid or base addition salt, (b ) ascorbic acid or a pharmaceutically acceptable base salt thereof and (c) a disulfide-type thiamine derivative or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, wherein component (a) and component (c) are separated. It is disclosed that such a composition may further comprise a choleretic agent selected from a large list of substances, including, but not limited to, ursodeoxycholic acid and gimecromone. This patent does not contain information about the simultaneous combination of ursodeoxycholic acid and hymecromone in the composition. Moreover, the disclosed composition is used in a completely different field - to reduce the toxicity of acetaldehyde.
В патенте Великобритании GB 1541165 А (опубл. 21.02.1979) раскрыта пероральная фармацевтическая композиция для лечения билиарного литиаза, содержащая в качестве действующих веществ хенодезоксихолевую кислоту в сочетании с гимеромоном и фармацевтически приемлемый разбавитель или эксципиент. Авторы изобретения отмечают, что хенодезоксихолевая кислота действует, по существу, путем уменьшения желчной секреции холестерина. Этот эффект может быть следствием уменьшения печеночного синтеза холестерина. Использование хенодезоксихолевой кислоты для лечения билиарного литиаза представляет определенную степень интереса, но не без вредных побочных эффектов. В частности, отмечается низкая толерантность к пищеварению с довольно частыми приступами диареи, которые иногда значительны и плохо переносятся, а также определенная непереносимость печени с повышением трансаминаз и 7-глутамилтранпептидазы. Кроме того, лечение является дорогостоящим из-за стоимости кислоты и количества, необходимого для каждой дозы. Было установлено, что вышеупомянутые неудобства, побочные эффекты и высокая стоимость лечения могут быть снижены путем ассоциации с гимеромоном. Утверждается, что хенодезоксихолевая кислота и гимекромон проявляют синергический эффект при совместном введении. Авторы изобретения обнаружили, что гимекромон, который обладает спазмолитической и холеретической активностью, увеличивает диаметр холедоха, открывает сфинктер Одди и в результате облегчает эвакуацию желчных камней малого размера в двенадцатиперстной кишке. Гимекромон, увеличивая объем отводимой желчи, обеспечивает промывку желчного протока и возобновляет контакт камней с желчью, что приводит к более быстрому растворению везикулярных камней. Кроме того, гимекромон способен модифицировать состав желчи, уменьшая, в частности, концентрацию холестерина, как указано в следующей таблице, что дает среднее значение результатов, полученных с пятью собаками после перорального введения гимекромона в дозе 25 мг на кг. Однако включенные в описание примеры описывают лишь получение дозированных форм, содержащих хенодезоксихолевую кислоту и гимекромон, и не содержат каких-либо экспериментальных данных, данных клинических испытаний, которые подтверждали бы действительно синергетическое действие от совместного введения хенодезоксихолевой кислоты и гимекромона.GB 1541165 A (publ. 02/21/1979) discloses an oral pharmaceutical composition for the treatment of biliary lithiasis, containing chenodeoxycholic acid as active substances in combination with gimeromone and a pharmaceutically acceptable diluent or excipient. The inventors note that chenodeoxycholic acid acts essentially by decreasing bile cholesterol secretion. This effect may be due to a decrease in hepatic cholesterol synthesis. The use of chenodeoxycholic acid for the treatment of biliary lithiasis is of some interest, but not without harmful side effects. In particular, there is a low tolerance for digestion with fairly frequent bouts of diarrhea, which are sometimes significant and poorly tolerated, as well as a certain liver intolerance with an increase in transaminases and 7-glutamyltranpeptidase. In addition, treatment is expensive due to the cost of the acid and the amount required for each dose. It has been found that the aforementioned inconveniences, side effects and high cost of treatment can be reduced by association with gimeromone. Chenodeoxycholic acid and gimecromone are said to exhibit synergistic effects when administered together. The inventors found that gimecromone, which has antispasmodic and choleretic activity, increases the diameter of the common bile duct, opens the sphincter of Oddi, and as a result facilitates the evacuation of small gallstones in the duodenum. Gimecromone, by increasing the volume of bile flow, provides flushing of the bile duct and renews contact of stones with bile, which leads to faster dissolution of vesicular stones. In addition, gimecromone is capable of modifying the bile composition, in particular reducing the concentration of cholesterol, as indicated in the following table, which gives the average of the results obtained with five dogs after oral administration of gimecromone at a dose of 25 mg / kg. However, the examples included in the description describe only the preparation of dosage forms containing chenodeoxycholic acid and gimecromone, and do not contain any experimental data, data from clinical trials, which would confirm a truly synergistic effect from the joint administration of chenodeoxycholic acid and gimecromone.
В патенте РФ RU 2381800 C1 (опубл. 20.02.2010) раскрыта гепатопротекторная и антигепатотоксическая фармацевтическая композиция, содержащая 200-400 мг адеметионина и 100-200 мг урсодезоксихолевой кислоты и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что дополнительно содержит 250-500 мг таурина, 300-600 мг тиоктовой кислоты, 140-300 мг силимарина, 180-500 мг L-аргинина, 250-500 мг L-карнитина, 250-2000 мг L-триптофана, 250-500 мг L-глутатиона или элтацина и 100-200 мг экстракта артишоков. Изобретение обеспечивает расширение арсенала средств с высокой гепатопротекторной и антигепатотоксической активностью. Авторы отмечают, что силимарин представляет собой сумму флавоноидов из плодов расторопши пятнистой, обладает гепатопротективным действием, инактивирует свободные радикалы в печени, прерывает процесс перекисного окисления липидов и препятствует разрушению клеточных структур. В поврежденных гепатоцитах стимулирует синтез структурных и функциональных белков, стабилизирует клеточные мембраны, предотвращает потерю трансаминаз, ускоряет регенерацию клеток печени. Полностью и быстро всасывается из ЖКТ. В печени метаболизируется путем конъюгации. Выводится преимущественно кишечником, куда попадает с желчью, в незначительной степени - с мочой. Не кумулируется. Улучшает состояние больных с заболеваниями печени, нормализует лабораторные показатели (активность трансаминаз, гамма-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, уровень билирубина и др.). Силимарин показан при токсических повреждениях печени, хроническом гепатите (невирусной этиологии), циррозе печени (в составе комплексной терапии), состоянии после перенесенного гепатита, хронических интоксикациях (в т.ч. профессиональных), длительном приеме лекарств, алкоголизме. Приведены примеры приготовления лекарственных форм с заявленным составом и подтверждено антигепатотоксическое действие in vivo.RF patent RU 2381800 C1 (publ. 20.02.2010) discloses a hepatoprotective and antihepatotoxic pharmaceutical composition containing 200-400 mg of ademetionine and 100-200 mg of ursodeoxycholic acid and a pharmaceutically acceptable carrier, characterized in that it additionally contains 250-500 mg of taurine, 300-600 mg thioctic acid, 140-300 mg silymarin, 180-500 mg L-arginine, 250-500 mg L-carnitine, 250-2000 mg L-tryptophan, 250-500 mg L-glutathione or eltacin, and 100-200 mg artichoke extract. The invention provides an expansion of the arsenal of agents with high hepatoprotective and antihepatotoxic activity. The authors note that silymarin is a sum of flavonoids from the fruits of milk thistle, has a hepatoprotective effect, inactivates free radicals in the liver, interrupts the process of lipid peroxidation and prevents the destruction of cellular structures. In damaged hepatocytes, it stimulates the synthesis of structural and functional proteins, stabilizes cell membranes, prevents the loss of transaminases, and accelerates the regeneration of liver cells. Completely and quickly absorbed from the digestive tract. In the liver, it is metabolized by conjugation. It is excreted mainly by the intestines, where it enters with bile, to a small extent - with urine. Not cumulative. Improves the condition of patients with liver diseases, normalizes laboratory parameters (activity of transaminases, gamma-glutamyltransferase, alkaline phosphatase, bilirubin levels, etc.). Silymarin is indicated for toxic liver damage, chronic hepatitis (non-viral etiology), liver cirrhosis (as part of complex therapy), condition after hepatitis, chronic intoxications (including occupational), long-term medication, alcoholism. Examples of the preparation of dosage forms with the claimed composition are given, and the antihepatotoxic effect in vivo is confirmed.
В настоящее время в Российской Федерации зарегистрирован только ряд пероральных монопрепаратов, содержащих урсодезоксихолевую кислоту. Например, «УРСОЛИВ» капсулы твердые желатиновые, содержащие 250 мг урсодезоксихолевой кислоты совместно с лактулозой, повидоном низкомолекулярным K17, магния стеаратом, тальком и целлюлозой микрокристаллической. Препарат показан для лечения первичного билиарного цирроза при отсутствии признаков декомпенсации (симптоматическая терапия), билиарного рефлюкс-гастрита, хронических гепатитов различного генеза, первичного склерозирующего холангита, кистозного фиброза (муковисцидоза), неалкогольного стеатогепатита, алкогольной болезни печени, дискинезии желчевыводящих путей, а также растворения мелких и средних холестериновых камней при функционирующем желчном пузыре. Раскрыто, что препарат оказывает гепатопротекторное, желчегонное, холелитолитическое, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое и некоторое иммуномодулирующее действие. В исследованиях in vitro показано, что урсодезоксихолевая кислота оказывает прямое протекторное действие на клетки печени и уменьшает гепатотоксичность гидрофобных солей желчных кислот. Основные эффекты урсодезоксихолевой кислоты на обмен холестерина включают: снижение секреции холестерина, уменьшение его кишечной абсорбции и стимуляцию выхода холестерина из холестериновых камней в желчь. Урсодезоксихолевая кислота, тормозя ГМК-КоА-редуктазу, оказывает также умеренный подавляющий эффект на синтез холестерина в печени, повышает растворимость холестерина в желчевыводящей системе. Вызывает частичное или полное растворение холестериновых желчных камней при энтеральном применении, уменьшает насыщенность желчи холестерином. Стимулирует образование и выделение желчи, ускоряет выведение токсичных желчных кислот через кишечник. При пероральном приеме доля урсодезоксихолевой кислоты в общем пуле желчных кислот значительно возрастает. Урсодезоксихолевая кислота конкурирует с другими желчными кислотами в процессе абсорбции в тонкой кишке, а также при проникновении через мембрану гепатоцита, что приводит к уменьшению всасывания токсичных желчных кислот в кишечнике и поступления их в печень, предотвращая их цитопатогенное действие. Уменьшает литогенность желчи, увеличивает в ней концентрацию желчных кислот, вызывает усиление желудочной и панкреатической секреции, усиливает активность липазы, оказывает гипогликемическое действие. Оказывает влияние на иммунологические реакции, уменьшая патологическую экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости HLA I на гепатоцитах и HLA II на холангиоцитах, подавляет продукцию интерлейкина-2, уменьшает количество эозинофилов. Противопоказаниями к применению препарата являются размер холестериновых камней в желчном пузыре более 20 мм, наличие рентгеноконтрастных (с высоким содержанием кальция) камней желчного пузыря и общего желчного протока, атрофия желчного пузыря при желчнокаменной болезни, нефункционирующий желчный пузырь, обструкция желчевыводящих путей, острые воспалительные заболевания желчного пузыря, желчных протоков и кишечника, цирроз печени в стадии декомпенсации, выраженная печеночная недостаточность, выраженная почечная недостаточность, панкреатит (активная фаза), беременность, период лактации, взрослые и дети с массой тела до 34 кг (для данной лекарственной формы), повышенная чувствительность к компонентам препарата. Побочное действие со стороны пищеварительной системы заключается в следующем: тошнота, рвота, боль в эпигастральной области и правом подреберье, запор, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз, редко - диарея (может быть дозозависимой), кальцинирование желчных камней. При лечении первичного билиарного цирроза может наблюдаться преходящая декомпенсация цирроза печени, которая исчезает после отмены препарата. Прочие: головная боль, недомогание, миалгии, головокружение, аллергические реакции (кожный зуд, крапивница, ангионевротический отек), обострение ранее имевшегося псориаза, алопеция.Currently, only a number of oral monopreparations containing ursodeoxycholic acid are registered in the Russian Federation. For example, "URSOLIV" hard gelatin capsules containing 250 mg of ursodeoxycholic acid together with lactulose, low molecular weight povidone K17, magnesium stearate, talc and microcrystalline cellulose. The drug is indicated for the treatment of primary biliary cirrhosis in the absence of signs of decompensation (symptomatic therapy), biliary reflux gastritis, chronic hepatitis of various origins, primary sclerosing cholangitis, cystic fibrosis (cystic fibrosis), non-alcoholic steatohepatitis, alcoholic liver disease, and biliary dyskinesia, and bile small and medium cholesterol stones with a functioning gallbladder. It is disclosed that the drug has hepatoprotective, choleretic, cholelitholytic, hypolipidemic, hypocholesterolemic and some immunomodulatory effects. In vitro studies have shown that ursodeoxycholic acid has a direct protective effect on liver cells and reduces the hepatotoxicity of hydrophobic bile salts. The main effects of ursodeoxycholic acid on cholesterol metabolism include: lowering cholesterol secretion, decreasing its intestinal absorption, and stimulating the release of cholesterol from cholesterol stones into bile. Ursodeoxycholic acid, inhibiting the MMC-CoA reductase, also has a moderate suppressive effect on cholesterol synthesis in the liver, increases the solubility of cholesterol in the biliary system. Causes partial or complete dissolution of cholesterol gallstones when administered enterally, reduces the saturation of bile with cholesterol. Stimulates the formation and secretion of bile, accelerates the excretion of toxic bile acids through the intestines. When taken orally, the proportion of ursodeoxycholic acid in the total pool of bile acids increases significantly. Ursodeoxycholic acid competes with other bile acids in the process of absorption in the small intestine, as well as in penetration through the hepatocyte membrane, which leads to a decrease in the absorption of toxic bile acids in the intestine and their entry into the liver, preventing their cytopathogenic effect. Reduces the lithogenicity of bile, increases the concentration of bile acids in it, causes an increase in gastric and pancreatic secretion, enhances lipase activity, and has a hypoglycemic effect. It has an effect on immunological reactions, reducing the pathological expression of antigens of the main histocompatibility complex HLA I on hepatocytes and HLA II on cholangiocytes, suppresses the production of interleukin-2, and reduces the number of eosinophils. Contraindications to the use of the drug are the size of cholesterol stones in the gallbladder more than 20 mm, the presence of radiopaque (high calcium content) stones of the gallbladder and common bile duct, atrophy of the gallbladder with gallstone disease, non-functioning gallbladder, obstruction of the biliary tract, acute inflammatory diseases of the gallbladder bladder, bile ducts and intestines, cirrhosis of the liver in the stage of decompensation, severe hepatic failure, severe renal failure, pancreatitis (active phase), pregnancy, lactation, adults and children weighing up to 34 kg (for this dosage form), hypersensitivity to the components of the drug. Side effects from the digestive system are as follows: nausea, vomiting, pain in the epigastric region and right hypochondrium, constipation, transient increase in the activity of hepatic transaminases, rarely diarrhea (may be dose-dependent), calcification of gallstones. In the treatment of primary biliary cirrhosis, transient decompensation of liver cirrhosis may occur, which disappears after the drug is discontinued. Others: headache, malaise, myalgia, dizziness, allergic reactions (pruritus, urticaria, angioedema), exacerbation of previously existing psoriasis, alopecia.
В настоящее время в Российской Федерации зарегистрирован единственный пероральный монопрепарат, содержащий гимекромон, «ОДЕСТОН» таблетки, содержащие 200 мг гимекромона совместно с крахмалом картофельным, желатином, натрия лаурилсульфатом, магния стеаратом. Препарат показан для лечения дискинезии желчевыводящих путей и сфинктера Одди по гиперкинетическому типу, некалькулезного хронического холецистита, холангита, холелитиаза, состояния после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчевыводящих путях, снижения аппетита, тошноты, запора, рвоты (на фоне гипосекреции желчи). Раскрыто, что препарат оказывает желчегонное действие, увеличивает образование и выделение желчи. Оказывает селективное спазмолитическое действие в отношении желчных протоков и сфинктера Одди. Препарат не снижает перистальтику ЖКТ и АД. Уменьшает застой желчи, предотвращает кристаллизацию холестерина и, тем самым, развитие холелитиаза. Противопоказаниями к применению препарата являются непроходимость желчевыводящих путей, почечная недостаточность, печеночная недостаточность, язвенный колит, болезнь Крона, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гемофилия, детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к компонентам препарата. Побочное действие со стороны пищеварительной системы заключается в следующем: диарея, метеоризм, абдоминальные боли, ульцерация слизистой оболочки ЖКТ. Прочие: аллергические реакции, головная боль.At present, the Russian Federation has registered the only oral monopreparation containing gimecromone, "ODESTON" tablets containing 200 mg of gimecromone together with potato starch, gelatin, sodium lauryl sulfate, magnesium stearate. The drug is indicated for the treatment of biliary dyskinesia and the sphincter of Oddi of the hyperkinetic type, non-calculous chronic cholecystitis, cholangitis, cholelithiasis, conditions after surgical interventions on the gallbladder and biliary tract, decreased appetite, nausea, constipation, vomiting (against the background of bile hyposecretion). It is disclosed that the drug has a choleretic effect, increases the formation and secretion of bile. It has a selective spasmolytic effect on the bile ducts and the sphincter of Oddi. The drug does not reduce gastrointestinal tract peristalsis and blood pressure. Reduces stagnation of bile, prevents the crystallization of cholesterol and thus the development of cholelithiasis. Contraindications to the use of the drug are obstruction of the biliary tract, renal failure, hepatic failure, ulcerative colitis, Crohn's disease, gastric ulcer and duodenal ulcer, hemophilia, children and adolescents under 18 years of age, hypersensitivity to the components of the drug. Side effects from the digestive system are as follows: diarrhea, flatulence, abdominal pain, ulceration of the gastrointestinal mucosa. Others: allergic reactions, headache.
В настоящее время в Российской Федерации зарегистрирован ряд пероральных как монопрепаратов, содержащих силимарин, так ряд многокомпонентных препаратов, содержащих помимо сухого экстракта плодов расторопши пятнистой экстракты других лекарственных растений. Например, фитопрепараты с гепатопротекторным и желчегонным действием «ГЕПАБЕНЕ» и «СИБЕКТАН». Монопрепарат «СИЛИМАР» (экстракт плодов расторопши пятнистой 100 мг, вспомогательные вещества: лактоза, крахмал картофельный, магния стеарат) представляет собой гепатопротекторный препарат растительного происхождения, обладающий гепатопротекторным и антитоксическим действием. Лечебный эффект обусловлен влиянием на метаболизм гепатоцитов. Активирует синтез белков и ферментов в гепатоцитах, оказывает стабилизирующее воздействие на мембрану гепатоцитов, тормозит проникновение токсинов в клетки печени, ингибирует дистрофические и потенцирует регенеративные процессы в печени. Препарат показан для лечения токсических повреждений печени, хронического гепатита, цирроза печени (в составе комплексной терапии), состояния после перенесенного гепатита, с целью профилактики при хронических интоксикациях (в т.ч. профессиональных), длительном приеме лекарственных средств и алкоголя.Currently, in the Russian Federation, a number of oral both monopreparations containing silymarin and a number of multicomponent preparations containing, in addition to dry extract of milk thistle fruit, extracts of other medicinal plants, have been registered. For example, phytopreparations with hepatoprotective and choleretic action "GEPABENE" and "SIBEKTAN". Monopreparation "SILIMAR" (milk thistle fruit extract 100 mg, excipients: lactose, potato starch, magnesium stearate) is a hepatoprotective herbal preparation with hepatoprotective and antitoxic effects. The therapeutic effect is due to the effect on the metabolism of hepatocytes. It activates the synthesis of proteins and enzymes in hepatocytes, has a stabilizing effect on the membrane of hepatocytes, inhibits the penetration of toxins into liver cells, inhibits dystrophic and potentiates regenerative processes in the liver. The drug is indicated for the treatment of toxic liver damage, chronic hepatitis, liver cirrhosis (as part of complex therapy), conditions after hepatitis, for the purpose of prophylaxis in chronic intoxication (including occupational), long-term use of drugs and alcohol.
Таким образом, можно утверждать, что в уровне техники отсутствуют сведения о комбинированном средстве на основе урсодезоксихолевой кислоты, гимекромона и силимарина для применения в лечении следующих заболеваний и состояний: состояния после перенесенного острого гепатита, билиарный рефлюкс-гастрит, неалкогольный стеатогепатит, хронические гепатиты различного генеза, цирроз печени, первичный билиарный цирроз печени при отсутствии признаков декомпенсации (симптоматическое лечение), стеатоз печени (неалкогольный и алкогольный), алкогольная болезнь печени, токсическое поражение печени, первичный склерозирующий холангит, кистозный фиброз (муковисцидоз) - в составе комплексной терапии, профилактика печеночных поражений при продолжительном приеме лекарств, алкоголя, хронической интоксикации (в т.ч. профессиональной), растворение холестериновых желчных камней в желчном пузыре, дискинезия желчевыводящих путей и сфинктера Одди по гиперкинетическому типу, некалькулезный хронический холецистит, холангит, холелитиаз, состояние после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, снижение аппетита, тошнота, запор, рвота (на фоне гипосекреции желчи).Thus, it can be argued that there is no information in the prior art about a combined agent based on ursodeoxycholic acid, gimecromone and silymarin for use in the treatment of the following diseases and conditions: conditions after acute hepatitis, biliary reflux gastritis, non-alcoholic steatohepatitis, chronic hepatitis of various origins , cirrhosis of the liver, primary biliary cirrhosis in the absence of signs of decompensation (symptomatic treatment), hepatic steatosis (non-alcoholic and alcoholic), alcoholic liver disease, toxic liver damage, primary sclerosing cholangitis, cystic fibrosis (cystic fibrosis) - as part of complex therapy, prevention of hepatic lesions with prolonged use of drugs, alcohol, chronic intoxication (including occupational), dissolution of cholesterol gallstones in the gallbladder, dyskinesia of the biliary tract and the sphincter of Oddi in the hyperkinetic type, non-calculous chronic cholecystitis, ho langitis, cholelithiasis, condition after surgical interventions on the gallbladder and biliary tract, decreased appetite, nausea, constipation, vomiting (against the background of bile hyposecretion).
В данной области существует потребность в создании эффективного комбинированного средства, которое бы преодолевало недостатки предшествующего уровня техники и выводило бы лечение вышеуказанных заболеваний и состояний на новый уровень.There is a need in the art to provide an effective combination agent that overcomes the disadvantages of the prior art and brings the treatment of the above diseases and conditions to a new level.
Неожиданно было установлено, что объединение урсодезоксихолевой кислоты, гимекромона и силимарина в составе фармацевтической композиции имеет определенные преимущества: происходит потенциирование эффекта, улучшается эвакуация желчи, снижается симптоматика застойных явлений, меняется качественный состав желчи и происходит сдвиг от более густой в более жидкую, а также происходит защита печени от токсинов.It was unexpectedly found that the combination of ursodeoxycholic acid, gimecromone and silymarin in the composition of the pharmaceutical composition has certain advantages: the effect is potentiated, the evacuation of bile improves, the symptoms of stagnation decreases, the qualitative composition of bile changes and there is a shift from thicker to more liquid, and also occurs protection of the liver from toxins.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
Настоящее изобретение относится к новому лекарственному средству для лечения заболеваний, связанных с желчным пузырем и желчными протоками, обладающему гепатопротекторными свойствами, содержащему активные вещества урсодезоксихолевую кислоту (УДХК), гимекромон и силибинин и вспомогательные вещества.The present invention relates to a new drug for the treatment of diseases associated with the gallbladder and bile ducts, having hepatoprotective properties, containing the active substances ursodeoxycholic acid (UDCA), hymecromone and silibinin and excipients.
В одном аспекте заявленного изобретения силибинин находится в составе силимарина.In one aspect of the claimed invention, silibinin is contained in silymarin.
В другом аспекте заявленного изобретения вспомогательные вещества выбраны из группы, состоящей из кислоты бензойной, воды очищенной, ксилитола, глицерола, микрокристаллической целлюлозы (МКЦ), пропиленгликоля, натрия цитрата, натрия цикламата, кислоты лимонной, натрия хлорида.In another aspect of the claimed invention, the auxiliary substances are selected from the group consisting of benzoic acid, purified water, xylitol, glycerol, microcrystalline cellulose (MCC), propylene glycol, sodium citrate, sodium cyclamate, citric acid, sodium chloride.
В дополнительном аспекте заявленного изобретения средство содержит натрия цикламат и кислоту лимонную.In an additional aspect of the claimed invention, the agent comprises sodium cyclamate and citric acid.
В другом аспекте заявленного изобретения средство находится в лекарственной форме суспензия.In another aspect of the claimed invention, the agent is in a suspension dosage form.
Настоящее изобретение также относится к новому лекарственному средству в форме суспензии для лечения заболеваний, связанных с желчным пузырем и желчными протоками, обладающему гепатопротекторными свойствами, содержащему активные вещества урсодезоксихолевую кислоту (УДХК), гимекромон и силибинин, воду и вспомогательные вещества.The present invention also relates to a new drug in the form of a suspension for the treatment of diseases associated with the gallbladder and bile ducts, having hepatoprotective properties, containing the active substances ursodeoxycholic acid (UDCA), hymecromone and silibinin, water and excipients.
Настоящее изобретение также относится к применению средства для лечения заболеваний, связанных с желчным пузырем и желчными протоками.The present invention also relates to the use of the agent for the treatment of diseases associated with the gallbladder and bile ducts.
Настоящее изобретение также относится к применению средства по любому в качестве гепатопротектора.The present invention also relates to the use of an agent according to any one as a hepatoprotective agent.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Урсодезоксихолевая кислота (УДХК, CAS 128-13-2) - желчная кислота, представляет собой эпимер хенодезоксихолевой кислоты.Ursodeoxycholic acid (UDCA, CAS 128-13-2) - bile acid, is an epimer of chenodeoxycholic acid.
Урсодезоксихолевая кислота обладает свойствами гепатопротектора, уменьшает содержание холестерина в желчи, преимущественно, путем дисперсии холестерина и формирования жидкокристаллической фазы. Оказывает влияние на энтерогепатическую циркуляцию желчных солей, уменьшая реабсорбцию в кишечнике эндогенных более гидрофобных и потенциально токсичных соединений. В исследованиях in vitro было показано, что урсодезоксихолевая кислота оказывает прямое гепатопротекторное действие и уменьшает гепатотоксичность гидрофобных солей желчи. Оказывает влияние на иммунологические реакции, уменьшая патологическую экспрессию HLA-антигенов класса I на гепатоцитах и подавляя продукцию цитокинов и интерлейкинов. Снижает литогенный индекс желчи, увеличивая содержание в ней желчных кислот. Способствует частичному или полному растворению холестериновых желчных камней при пероральном применении. Оказывает холеретическое действие.Ursodeoxycholic acid has hepatoprotective properties, reduces cholesterol in bile, mainly through dispersion of cholesterol and the formation of a liquid crystalline phase. It has an effect on the enterohepatic circulation of bile salts, reducing the reabsorption of endogenous, more hydrophobic and potentially toxic compounds in the intestine. In vitro studies have shown that ursodeoxycholic acid has a direct hepatoprotective effect and reduces the hepatotoxicity of hydrophobic bile salts. It has an effect on immunological reactions, reducing the pathological expression of class I HLA antigens on hepatocytes and suppressing the production of cytokines and interleukins. Reduces the lithogenic index of bile, increasing the content of bile acids in it. Promotes the partial or complete dissolution of cholesterol gallstones when taken orally. It has a choleretic effect.
Урсодезоксихолевая кислота абсорбируется в тонкой кишке (около 90%), при этом Cmax в плазме крови при приеме препарата внутрь в дозе 250 мг составляет около 3,3 мкг/мл, Tmax - около 2 ч. При приеме внутрь 50 мг Cmax через 30, 60, 90 мин составляет 3,8 ммоль/л, 5,5 ммоль/л и 3,7 ммоль/л соответственно. Время достижения Cmax составляет 1-3 ч. Связывание с белками плазмы неконъюгированной урсодезоксихолевой кислоты у здоровых людей составляет не менее 70%. Проникает через плацентарный барьер. При систематическом приеме в дозах 13-15 мг/кг/сут урсодезоксихолевая кислота становится основной желчной кислотой в сыворотке и составляет от 30 до 50% от общего содержания желчных кислот в крови. Терапевтический эффект препарата зависит от концентрации урсодезоксихолевой кислоты в желчи. Метаболизируется в печени с превращением в тауриновый и глициновый конъюгаты, которые секретируются в желчь. Около 50-70% принятой внутрь дозы препарата выводится с желчью. Выведение с мочой не превышает 1%. Незначительное количество невсосавшейся после перорального приема урсодезоксихолевой кислоты поступает в толстую кишку, где подвергается расщеплению бактериями (7-дегидроксилирование); образующаяся литохолевая кислота частично всасывается из толстой кишки, сульфатируется в печени и быстро выводится в виде сульфолитохолилглицинового или сульфолитохолилтауринового конъюгата.Ursodeoxycholic acid is absorbed in the small intestine (about 90%), while C max in blood plasma when the drug is taken orally at a dose of 250 mg is about 3.3 μg / ml, T max is about 2 hours. When taken orally 50 mg C max after 30, 60, 90 minutes is 3.8 mmol / L, 5.5 mmol / L and 3.7 mmol / L, respectively. The time to reach C max is 1-3 hours. Plasma protein binding of unconjugated ursodeoxycholic acid in healthy people is at least 70%. Penetrates the placental barrier. When taken regularly at doses of 13-15 mg / kg / day, ursodeoxycholic acid becomes the main bile acid in the serum and accounts for 30 to 50% of the total bile acid content in the blood. The therapeutic effect of the drug depends on the concentration of ursodeoxycholic acid in bile. It is metabolized in the liver with conversion to taurine and glycine conjugates, which are secreted into bile. About 50-70% of the oral dose of the drug is excreted in the bile. Excretion in the urine does not exceed 1%. A small amount of ursodeoxycholic acid, which is not absorbed after oral administration, enters the large intestine, where it is degraded by bacteria (7-dehydroxylation); the resulting lithocholic acid is partially absorbed from the large intestine, sulfated in the liver and rapidly excreted in the form of a sulfolitocholylglycine or sulfolitocholyltaurin conjugate.
Традиционными показаниями к применению урсодезоксихолевой кислоты являются: холестериновые желчные камни в желчном пузыре и общем желчном протоке у пациентов, когда лечение хирургическим или эндоскопическим методом провести невозможно. Холестериновые камни желчного пузыря и общего желчного протока диаметром не более 1,5-2 см после экстракорпоральной литотрипсии или механической литотрипсии. Первичный билиарный цирроз (до образования продвинутого фиброза и циррозной трансформации печени). Хронический активный гепатит с холестатическим синдромом. Острый гепатит, муковисцидоз печени, врожденная атрезия желчного протока. Билиарный рефлюкс-эзофагит и гастрит.Билиарный диспептический синдром при холецистопатии и дискинезии желчевыводящих путей. Профилактика и лечение холестатического синдрома, обусловленного приемом гормональных противозачаточных средств. Для нормализации функции печени у пациентов, получающих терапию цитостатиками, а также у больных с алкогольным поражением печени. Трансплантация печени и других органов (вспомогательное лечение).Traditional indications for the use of ursodeoxycholic acid are: cholesterol gallstones in the gallbladder and common bile duct in patients when surgical or endoscopic treatment is not possible. Cholesterol stones of the gallbladder and common bile duct with a diameter of not more than 1.5-2 cm after extracorporeal lithotripsy or mechanical lithotripsy. Primary biliary cirrhosis (before the formation of advanced fibrosis and cirrhosis of the liver). Chronic active hepatitis with cholestatic syndrome. Acute hepatitis, cystic fibrosis of the liver, congenital atresia of the bile duct. Biliary reflux esophagitis and gastritis. Biliary dyspeptic syndrome in cholecystopathy and biliary dyskinesia. Prevention and treatment of cholestatic syndrome caused by the use of hormonal contraceptives. To normalize liver function in patients receiving cytostatic therapy, as well as in patients with alcoholic liver damage. Liver and other organ transplantation (adjunctive treatment).
Традиционными противопоказаниями к применению урсодезоксихолевой кислоты являются: острые воспалительные заболевания желчного пузыря и желчевыводящих путей, цирроз печени в стадии сосудистой и паренхиматозной декомпенсации и/или выраженной активности, НЯК, болезнь Крона, тяжелые нарушения функции почек, повышенная чувствительность к урсодезоксихолевой кислоте.Traditional contraindications to the use of ursodeoxycholic acid are: acute inflammatory diseases of the gallbladder and biliary tract, cirrhosis of the liver in the stage of vascular and parenchymal decompensation and / or severe activity, NUC, Crohn's disease, severe renal dysfunction, hypersensitivity to ursodeoxycholic acid.
Гимекромон (CAS 90-33-5) применяется в качестве желчегонного, спазмолитического и холеретического лекарственного средства.Gimecromone (CAS 90-33-5) is used as a choleretic, antispasmodic and choleretic drug.
Гимекромон усиливает образование и выделение желчи. Расслабляет гладкую мускулатуру желчевыводящих путей и сфинктера Одди. Уменьшает застой желчи, предупреждает кристаллизацию холестерина и образование желчных камней. Не снижает перистальтику ЖКТ и АД, секреторную активность желез пищеварительного тракта и процессы кишечной абсорбции.Gimecromone enhances the formation and secretion of bile. Relaxes the smooth muscles of the biliary tract and the sphincter of Oddi. Reduces bile congestion, prevents cholesterol crystallization and the formation of gallstones. Does not reduce the gastrointestinal tract peristalsis and blood pressure, the secretory activity of the glands of the digestive tract and the processes of intestinal absorption.
После приема внутрь легко всасывается из ЖКТ. Cmax в сыворотке крови достигается через 2-3 ч. Т1/2 из крови составляет около 1 ч. Слабо связывается с белками плазмы крови. Выводится с мочой, около 93% - в виде глюкуроната; 1,4% - сульфоната, 0,3% - в неизмененном виде.After oral administration, it is easily absorbed from the gastrointestinal tract. C max in serum is achieved in 2-3 hours. T 1/2 of the blood is about 1 hour. It weakly binds to blood plasma proteins. It is excreted in the urine, about 93% - in the form of glucuronate; 1.4% - sulfonate, 0.3% - unchanged.
Традиционными показаниями к применению гимекромона являются: дискинезия желчевыводящих путей и сфинктера Одди по гиперкинетическому типу, некалькулезный хронический холецистит, холангит, холелитиаз, состояние после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчевыводящих путях, снижение аппетита, тошнота, запор, рвота (на фоне гипосекреции желчи).Traditional indications for the use of gimecromone are: dyskinesia of the biliary tract and the sphincter of Oddi of the hyperkinetic type, non-calculous chronic cholecystitis, cholangitis, cholelithiasis, condition after surgical interventions on the gallbladder and biliary tract, decreased appetite, nausea, constipation, vomiting (against the background of hypoxia) ...
Традиционными противопоказаниями к применению гимекромона являются: непроходимость желчевыводящих путей, почечная недостаточность, печеночная недостаточность, язвенный колит, болезнь Крона, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гемофилия, детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к компонентам препарата.Traditional contraindications to the use of gimecromone are: obstruction of the biliary tract, renal failure, liver failure, ulcerative colitis, Crohn's disease, gastric ulcer and duodenal ulcer, hemophilia, children and adolescents under 18 years of age, hypersensitivity to the components of the drug.
Силимарин представляет собой коммерчески доступный экстракт (плодов) расторопши {Silybum marianum), содержащий смесь флавоноидов и флавонолигнанов (полифенолов), таких как силибин (силибинин), изосилибинин, силихристин и силидианин (см. 
Силимарин проявляет гепатопротекторное действие, препятствует разрушению клеточных мембран, что обусловлено способностью ингибировать перекисное окисление липидов. Стимулирует синтез белка и фосфолипидов в поврежденных гепатоцитах, в результате этого происходит стабилизация клеточных мембран, предотвращается потеря компонентов клетки. Препятствует проникновению в клетку некоторых гепатотоксических веществ (в частности, ядов гриба бледной поганки). При приеме внутрь абсорбция из ЖКТ низкая и медленная (период полуабсорбции 2,2 ч), метаболизируется в печени путем конъюгации, Т1/2 6 ч. Выводится преимущественно с желчью в форме глюкуронидов и сульфатов. Не кумулирует в организме. После многократного приема внутрь по 140 мг 3 раза/сут достигается стабильное содержание выделения с желчью. Имеет место энтеропеченочная циркуляция.Silymarin exhibits hepatoprotective action, prevents the destruction of cell membranes, which is due to the ability to inhibit lipid peroxidation. Stimulates the synthesis of protein and phospholipids in damaged hepatocytes, as a result of this, cell membranes are stabilized, and the loss of cell components is prevented. It prevents the penetration of certain hepatotoxic substances into the cell (in particular, the toadstool's poisons). When ingested, absorption from the gastrointestinal tract is low and slow (half-absorption period 2.2 hours), metabolized in the liver by conjugation, T 1/2 6 hours. It is excreted mainly in the bile in the form of glucuronides and sulfates. Does not accumulate in the body. After repeated oral administration of 140 mg 3 times / day, a stable content of excretion with bile is achieved. Enterohepatic circulation takes place.
Традиционными показаниями к применению силимарина являются: токсические повреждения печени, хронический гепатит, цирроз печени (в составе комплексной терапии).Traditional indications for the use of silymarin are: toxic liver damage, chronic hepatitis, liver cirrhosis (as part of complex therapy).
Традиционным противопоказанием к применению силимарина является повышенная чувствительность к силибинину.A traditional contraindication to the use of silymarin is hypersensitivity to silybinin.
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что объединение урсодезоксихолевой кислоты, гимекромона и силимарина в составе фармацевтической композиции имеет определенные преимущества: происходит потенциирование эффекта, улучшается эвакуация желчи, снижается симптоматика застойных явлений, меняется качественный состав желчи и происходит сдвиг от более густой в более жидкую (лечение заболеваний, связанных с желчным пузырем и желчными протоками). Кроме того, авторы изобретения неожиданно обнаружили, что объединение урсодезоксихолевой кислоты, гимекромона и силимарина в составе лекарственной формы суспензия, позволяет предоставить препарат с высокой биодоступностью и увеличенной стабильностью. Кроме того, авторы изобретения неожиданно обнаружили, что настоящее изобретение имеет определенные преимущества в лечении застоя желчи в пузыре (билиарный сладж синдром), в растворении камней при функционирующем желчном пузыре, в профилактике рецидивов камнеобразования после холецистэктомии (лечение заболеваний, связанных с желчным пузырем и желчными протоками), обладает гепатопротекторным действием, препятствует разрушению клеточных мембран, что обусловлено способностью ингибировать перекисное окисление липидов, стимулирует синтез белка и фосфолипидов в поврежденных гепатоцитах, в результате этого происходит стабилизация клеточных мембран, предотвращается потеря компонентов клетки, препятствует проникновению в клетку некоторых гепатотоксических веществ, защищает от токсических повреждений печени, полезна при лечении хронического гепатита, цирроза печени (в составе комплексной терапии).The inventors unexpectedly found that the combination of ursodeoxycholic acid, gimecromone and silymarin in the composition of a pharmaceutical composition has certain advantages: the effect is potentiated, the evacuation of bile improves, the symptoms of congestion are reduced, the qualitative composition of bile changes and a shift from thicker to more liquid occurs (treatment of diseases associated with the gallbladder and bile ducts). In addition, the inventors have surprisingly found that combining ursodeoxycholic acid, gimecromone and silymarin in a suspension dosage form provides a formulation with high bioavailability and increased stability. In addition, the inventors have unexpectedly found that the present invention has certain advantages in the treatment of stagnation of bile in the bladder (biliary sludge syndrome), in the dissolution of stones with a functioning gallbladder, in the prevention of recurrence of stone formation after cholecystectomy (treatment of diseases associated with the gallbladder and biliary ducts), has a hepatoprotective effect, prevents the destruction of cell membranes, which is due to the ability to inhibit lipid peroxidation, stimulates the synthesis of protein and phospholipids in damaged hepatocytes, as a result of this, cell membranes are stabilized, the loss of cell components is prevented, and prevents the penetration of some hepatotoxic substances into the cell, protects against toxic liver damage, is useful in the treatment of chronic hepatitis, liver cirrhosis (as part of complex therapy).
Комбинированное лекарственное средство по изобретение может быть использовано для применения в лечении следующих заболеваний и состояний: состояния после перенесенного острого гепатита, билиарный рефлюкс-гастрит, неалкогольный стеатогепатит, хронические гепатиты различного генеза, цирроз печени, первичный билиарный цирроз печени при отсутствии признаков декомпенсации (симптоматическое лечение), стеатоз печени (неалкогольный и алкогольный), алкогольная болезнь печени, токсическое поражение печени, первичный склерозирующий холангит, кистозный фиброз (муковисцидоз) - в составе комплексной терапии, профилактика печеночных поражений при продолжительном приеме лекарств, алкоголя, хронической интоксикации (в т.ч. профессиональной), растворение холестериновых желчных камней в желчном пузыре, дискинезия желчевыводящих путей и сфинктера Одди по гиперкинетическому типу, некалькулезный хронический холецистит, холангит, холелитиаз, состояние после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, снижение аппетита, тошнота, запор, рвота (на фоне гипосекреции желчи).The combined drug according to the invention can be used in the treatment of the following diseases and conditions: conditions after acute hepatitis, biliary reflux gastritis, non-alcoholic steatohepatitis, chronic hepatitis of various origins, liver cirrhosis, primary biliary cirrhosis in the absence of signs of decompensation (symptomatic treatment ), hepatic steatosis (non-alcoholic and alcoholic), alcoholic liver disease, toxic liver damage, primary sclerosing cholangitis, cystic fibrosis (cystic fibrosis) - as part of complex therapy, prevention of liver damage with prolonged use of drugs, alcohol, chronic intoxication (including . professional), dissolution of cholesterol gallstones in the gallbladder, dyskinesia of the biliary tract and the sphincter of Oddi of the hyperkinetic type, non-calculous chronic cholecystitis, cholangitis, cholelithiasis, condition after surgical interventions on the gallbladder and biliary x pathways, decreased appetite, nausea, constipation, vomiting (against the background of bile hyposecretion).
Средство по настоящему изобретению может находиться в следующих формах: таблетки (в т.ч. покрытые оболочкой), капсулы, пеллеты (в т.ч. в капсулах), саше (в т.ч. с гранулами для приготовления суспензии для приема внутрь), суспензия и другие. Предпочтительно, средство по настоящему изобретению может находиться в форме суспензии для приема внутрь.The agent according to the present invention can be in the following forms: tablets (including coated tablets), capsules, pellets (including capsules), sachets (including with granules for preparing a suspension for oral administration) , suspension and others. Preferably, the agent of the present invention may be in the form of an oral suspension.
Лечение заболеваний, связанных с желчным пузырем и желчными протоками представляет собой лечение следующего.Treatment of diseases associated with the gallbladder and bile ducts is the following treatment.
Холестериновые желчные камни в желчном пузыре и общем желчном протоке у пациентов, когда лечение хирургическим или эндоскопическим методом провести невозможно.Cholesterol gallstones in the gallbladder and common bile duct in patients when surgical or endoscopic treatment is not possible.
Холестериновые камни желчного пузыря и общего желчного протока диаметром не более 1,5-2 см после экстракорпоральной литотрипсии или механической литотрипсии.Cholesterol stones of the gallbladder and common bile duct with a diameter of not more than 1.5-2 cm after extracorporeal lithotripsy or mechanical lithotripsy.
Первичный билиарный цирроз (до образования продвинутого фиброза и циррозной трансформации печени).Primary biliary cirrhosis (before the formation of advanced fibrosis and cirrhosis of the liver).
Хронический активный гепатит с холестатическим синдромом. Острый гепатит, муковисцидоз печени, врожденная атрезия желчного протока.Chronic active hepatitis with cholestatic syndrome. Acute hepatitis, cystic fibrosis of the liver, congenital atresia of the bile duct.
Билиарный рефлюкс-эзофагит и гастрит.Biliary reflux esophagitis and gastritis.
Билиарный диспептический синдром при холецистопатии и дискинезии желчевыводящих путей.Biliary dyspeptic syndrome in cholecystopathy and biliary dyskinesia.
Профилактика и лечение холестатического синдрома, обусловленного приемом гормональных противозачаточных средств.Prevention and treatment of cholestatic syndrome caused by the use of hormonal contraceptives.
Для нормализации функции печени у пациентов, получающих терапию цитостатиками, а также у больных с алкогольным поражением печени.To normalize liver function in patients receiving cytostatic therapy, as well as in patients with alcoholic liver damage.
Трансплантация печени и других органов (вспомогательное лечение).Liver and other organ transplantation (adjunctive treatment).
Дискинезия желчевыводящих путей и сфинктера Одди по гиперкинетическому типу, некалькулезный хронический холецистит, холангит, холелитиаз, состояние после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчевыводящих путях, снижение аппетита, тошнота, запор, рвота (на фоне гипосекреции желчи).Dyskinesia of the biliary tract and the sphincter of Oddi of the hyperkinetic type, non-calculous chronic cholecystitis, cholangitis, cholelithiasis, condition after surgical interventions on the gallbladder and biliary tract, decreased appetite, nausea, constipation, vomiting (against the background of bile hyposecretion).
Гепатопротекторные свойства: препятствует проникновению в клетку некоторых гепатотоксических веществ, защищает от токсических повреждений печени, полезна при лечении хронического гепатита, цирроза печени (в составе комплексной терапии).Hepatoprotective properties: prevents the penetration of certain hepatotoxic substances into the cell, protects against toxic liver damage, is useful in the treatment of chronic hepatitis, cirrhosis of the liver (as part of complex therapy).
Средство по настоящему изобретению может содержать такие вспомогательные вещества как: крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, титана диоксид, желатин, натрия лаурилсульфат, кислота бензойная, вода очищенная, ксилитол, глицерол, микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ), пропиленгликоль, натрия цитрат, натрия цикламат, кислота лимонная безводная, натрия хлорид, повидон К25, кросповидон (тип А), тальк, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, полисорбат 80.The agent according to the present invention may contain such auxiliary substances as: corn starch, colloidal silicon dioxide, magnesium stearate, titanium dioxide, gelatin, sodium lauryl sulfate, benzoic acid, purified water, xylitol, glycerol, microcrystalline cellulose (MCC), propylene glycol, sodium citrate sodium cyclamate, anhydrous citric acid, sodium chloride, povidone K25, crospovidone (type A), talc, magnesium stearate, colloidal silicon dioxide, polysorbate 80.
Средство по настоящему изобретению содержит комбинацию урсодезоксихолевой кислоты, гимекромона и силимарина (силибинина). Средство по настоящему изобретению может содержать в качестве альтернативы активные флавоноиды, выделенные из расторопшы пятнистой (Silybum marianum), включая силимарин и силибинин.The agent of the present invention contains a combination of ursodeoxycholic acid, hymecromone and silymarin (silibinin). The agent of the present invention may alternatively contain active flavonoids isolated from milk thistle (Silybum marianum), including silymarin and silibinin.
Настоящее изобретение относится к новому лекарственному средству для лечения заболеваний, связанных с желчным пузырем и желчными протоками, обладающему гепатопротекторными свойствами, содержащему активные вещества урсодезоксихолевую кислоту (УДХК), гимекромон и силибинин и вспомогательные вещества.The present invention relates to a new drug for the treatment of diseases associated with the gallbladder and bile ducts, having hepatoprotective properties, containing the active substances ursodeoxycholic acid (UDCA), hymecromone and silibinin and excipients.
В одном аспекте заявленного изобретения силибинин находится в составе силимарина.In one aspect of the claimed invention, silibinin is contained in silymarin.
В другом аспекте заявленного изобретения вспомогательные вещества выбраны из группы, состоящей из кислоты бензойной, воды очищенной, ксилитола, глицерола, микрокристаллической целлюлозы (МКЦ), пропиленгликоля, натрия цитрата, натрия цикламата, кислоты лимонной (безводной), натрия хлорида.In another aspect of the claimed invention, the auxiliary substances are selected from the group consisting of benzoic acid, purified water, xylitol, glycerol, microcrystalline cellulose (MCC), propylene glycol, sodium citrate, sodium cyclamate, citric acid (anhydrous), sodium chloride.
В дополнительном аспекте заявленного изобретения средство содержит натрия цикламат и кислоту лимонную (безводную).In an additional aspect of the claimed invention, the agent comprises sodium cyclamate and citric acid (anhydrous).
В другом аспекте заявленного изобретения средство находится в лекарственной форме суспензия.In another aspect of the claimed invention, the agent is in a suspension dosage form.
Настоящее изобретение также относится к новому лекарственному средству в форме суспензии для лечения заболеваний, связанных с желчным пузырем и желчными протоками, обладающему гепатопротекторными свойствами, содержащему активные вещества урсодезоксихолевую кислоту (УДХК), гимекромон и силибинин, воду и вспомогательные вещества.The present invention also relates to a new drug in the form of a suspension for the treatment of diseases associated with the gallbladder and bile ducts, having hepatoprotective properties, containing the active substances ursodeoxycholic acid (UDCA), hymecromone and silibinin, water and excipients.
Настоящее изобретение также относится к применению средства для лечения заболеваний, связанных с желчным пузырем и желчными протоками.The present invention also relates to the use of the agent for the treatment of diseases associated with the gallbladder and bile ducts.
Настоящее изобретение также относится к применению средства по любому в качестве гепатопротектора.The present invention also relates to the use of an agent according to any one as a hepatoprotective agent.
Средство по настоящему изобретению может содержать комбинацию 150-1500 мг урсодезоксихолевой кислоты, 80-600 мг гимекромона, 40-600 мг силимарина.The agent according to the present invention may contain a combination of 150-1500 mg ursodeoxycholic acid, 80-600 mg gimecromone, 40-600 mg silymarin.
Конкретные лекарственные формы средства по настоящему изобретению могут содержать:Specific dosage forms of the present invention may contain:
Состав 1Composition 1
капсулы, пеллеты в капсулах:capsules, pellets in capsules:
урсодезоксихолевая кислота 250 мг,ursodeoxycholic acid 250 mg,
гимекромон 200 мг,hymecromone 200 mg,
силимарин 90 мг.silymarin 90 mg.
Состав 2Composition 2
таблетки, покрытые оболочкой:film-coated tablets:
урсодезоксихолевая кислота 500 мг,ursodeoxycholic acid 500 mg,
гимекромон 200 мг,hymecromone 200 mg,
силимарин 90 мг.silymarin 90 mg.
Состав 3Composition 3
саше, гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь:sachet, granules for preparation of oral suspension:
урсодезоксихолевая кислота 250 мг,ursodeoxycholic acid 250 mg,
гимекромон 200 мг,hymecromone 200 mg,
силимарин 90 мг.silymarin 90 mg.
Состав 4Composition 4
саше, гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь:sachet, granules for preparation of oral suspension:
урсодезоксихолевая кислота 500 мг,ursodeoxycholic acid 500 mg,
гимекромон 200 мг,hymecromone 200 mg,
силимарин 90 мг.silymarin 90 mg.
Состав 5Composition 5
саше, гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь:sachet, granules for preparation of oral suspension:
урсодезоксихолевая кислота 500 мг,ursodeoxycholic acid 500 mg,
гимекромон 600 мг,hymecromone 600 mg,
силимарин 270 мг.silymarin 270 mg.
Состав 6 суспензия для приема внутрь:Composition 6 suspension for oral administration:
урсодезоксихолевая кислота 250 мг,ursodeoxycholic acid 250 mg,
гимекромон 200 мг,hymecromone 200 mg,
силимарин 90 мг.silymarin 90 mg.
Состав 7Roster 7
суспензия для приема внутрь:oral suspension:
урсодезоксихолевая кислота 500 мг,ursodeoxycholic acid 500 mg,
гимекромон 200 мг,hymecromone 200 mg,
силимарин 90 мг.silymarin 90 mg.
Состав 8Roster 8
суспензия для приема внутрь:oral suspension:
урсодезоксихолевая кислота 500 мг,ursodeoxycholic acid 500 mg,
гимекромон 600 мг,hymecromone 600 mg,
силимарин 270 мг.silymarin 270 mg.
Конкретные лекарственные формы средства по настоящему изобретению могут содержать:Specific dosage forms of the present invention may contain:
КапсулыCapsules
вспомогательные вещества:Excipients:
крахмал кукурузный 73 мг; кремния диоксид коллоидный 5 мг; магния стеарат 2 мг; титана диоксид 1,94 мг; желатин 80,51 мг; вода очищенная 14,55 мг; натрия лаурилсульфат 0,2 мг.corn starch 73 mg; colloidal silicon dioxide 5 mg; magnesium stearate 2 mg; titanium dioxide 1.94 mg; gelatin 80.51 mg; purified water 14.55 mg; sodium lauryl sulfate 0.2 mg.
Таблетки, покрытые оболочкойFilm-coated tablets
вспомогательные вещества:Excipients:
МКЦ 23 мг; повидон К25 15 мг; кросповидон (тип А) 12,5 мг; тальк 8,5 мг; магния стеарат 5 мг; кремния диоксид коллоидный 4 мг; полисорбат 80 2 мг, оболочка пленочная: гипромеллоза 5,7 мг; тальк 1,45 мг; макрогол 6000 0,85 мг.MCC 23 mg; povidone K25 15 mg; crospovidone (type A) 12.5 mg; talc 8.5 mg; magnesium stearate 5 mg; colloidal silicon dioxide 4 mg; polysorbate 80 2 mg, film shell: hypromellose 5.7 mg; talc 1.45 mg; macrogol 6000 0.85 mg.
Саше, гранулы для приготовления суспензии для приема внутрьSachet, granules for oral suspension
вспомогательные вещества: макрогола цетостеарат (кремофор А25) 100 мг; лимонная кислота безводная 19 мг; кремния диоксид коллоидный (аэросил) 40 мг; сахароза 1721 мг; ароматизатор апельсиновый 20 мг.excipients: macrogol cetostearate (Cremophor A25) 100 mg; anhydrous citric acid 19 mg; colloidal silicon dioxide (aerosil) 40 mg; sucrose 1721 mg; orange flavoring 20 mg.
Суспензия для приема внутрьOral suspension
вспомогательные вещества: кислота бензойная 7,5 мг; вода очищенная 2875,5 мг; ксилитол 1600 мг; глицерол 500 мг; микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) 100 мг; пропиленгликоль 50 мг; натрия цитрат 25 мг; натрия цикламат 25 мг; кислота лимонная (безводная) 12,5 мг; натрия хлорид 3 мг; ароматизатор лимонный 1,5 мг.excipients: benzoic acid 7.5 mg; purified water 2875.5 mg; xylitol 1600 mg; glycerol 500 mg; microcrystalline cellulose (MCC) 100 mg; propylene glycol 50 mg; sodium citrate 25 mg; sodium cyclamate 25 mg; citric acid (anhydrous) 12.5 mg; sodium chloride 3 mg; lemon flavoring 1.5 mg.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
Включенные в настоящее описание примеры не являются ограничивающими заявленное изобретение и приведены лишь с целью иллюстрации и подтверждения достижения ожидаемых технических результатов. Эти примеры являются одними из многих экспериментальных данных, полученных авторами изобретения, которые подтверждают эффективность средства по изобретению для лечения застоя желчи в пузыре (билиарный сладж синдром), растворения камней при функционирующем желчном пузыре, профилактики рецидивов камнеобразования после холецистэктомии, в качестве гепатопротектора.The examples included in the present description are not limiting of the claimed invention and are provided only for the purpose of illustration and confirmation of the achievement of the expected technical results. These examples are one of many experimental data obtained by the inventors, which confirm the effectiveness of the agent according to the invention for the treatment of stagnation of bile in the bladder (biliary sludge syndrome), dissolution of stones with a functioning gallbladder, prevention of recurrence of stone formation after cholecystectomy, as a hepatoprotector.
Пример 1. Получение средств по изобретениюExample 1. Obtaining funds according to the invention
Средство по изобретению в лекарственной форме суспензия получали следующим образом: смешивали урсодезоксихолевую кислоту и гимекромон, хорошо перемешивали. Добавляли силимарин. При необходимости добавляли кислоту бензойную, ксилитол, глицерол, микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ), пропиленгликоль, натрия цитрат, натрия хлорид, а также натрия цикламат и кислоту лимонную (безводную). Хорошо перемешивали. При необходимости добавляли ароматизатор, такой как ароматизатор лимонный, и воду очищенную с получением суспензии для приема внутрь.The drug according to the invention in the dosage form of the suspension was obtained as follows: mixed ursodeoxycholic acid and gimecromone, mixed well. Silymarin was added. If necessary, benzoic acid, xylitol, glycerol, microcrystalline cellulose (MCC), propylene glycol, sodium citrate, sodium chloride, as well as sodium cyclamate and citric acid (anhydrous) were added. Mix well. If necessary, a flavoring agent such as lemon flavoring and purified water were added to prepare an oral suspension.
Пример 2. Применение средств по изобретению и средств сравнения.Example 2. Use of the means according to the invention and means of comparison.
Составы #1-8 средств по изобретению использовали в сравнительном эксперименте.Formulations # 1-8 of the inventive agents were used in a comparative experiment.
Взятые для исследования 22 крысы были разделены на следующие группы по 11 животных в каждой: а) контрольная группа, получавшая только УДХК; б) контрольная группа, получавшая только гимекромон; в) группа, получившая одно из средств по изобретению состава #1-8.The 22 rats taken for the study were divided into the following groups of 11 animals each: a) the control group, which received only UDCA; b) a control group receiving only hymecromone; c) a group receiving one of the compositions according to the invention # 1-8.
По окончании исследования у каждого животного были взяты необходимые анализы и животные были умерщвлены для изучения состояния внутренних органов.At the end of the study, the necessary tests were taken from each animal and the animals were sacrificed to study the state of the internal organs.
Полученные данные однозначно свидетельствовали о потенциировании эффекта в комбинации УДХК, гимекромона и силимарина, улучшении эвакуации желчи, снижении симптоматики застойных явлений, изменении качественного состава желчи и сдвига от более густой в более жидкую, потенциировании защиты печени (в тесте гепатотоксичности).The data obtained unambiguously indicated the potentiation of the effect in the combination of UDCA, gimecromone and silymarin, improved evacuation of bile, a decrease in the symptoms of stagnation, a change in the qualitative composition of bile and a shift from thicker to more liquid, potentiation of liver protection (in the hepatotoxicity test).
Пример 3. Исследования стабильности.Example 3. Studies of stability.
Исследовали: 1) суспензию, содержащую УДХК, гимекромон, силимарин, ксилитол, глицерол, пропиленгликоль и воду 2) суспензию, содержащую суспензию, содержащую УДХК, гимекромон, силимарин, ксилитол, глицерол, пропиленгликоль, воду, а также натрия цикламат и кислоту лимонную. Лучшие результаты получены для эксперимента 2). Неожиданно установлено, что присутствие сочетания натрия цикламата и кислоты лимонной значительно увеличивало стабильность комбинации УДХК, гимекромона и силимарина.Investigated: 1) a suspension containing UDCA, gimecromone, silymarin, xylitol, glycerol, propylene glycol and water 2) a suspension containing a suspension containing UDCA, gimecromone, silymarin, xylitol, glycerol, propylene glycol, water and acids, as well as sodium. The best results were obtained for experiment 2). Surprisingly, the presence of a combination of sodium cyclamate and citric acid significantly increased the stability of the combination of UDCA, gimecromone and silymarin.
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017147051A RU2738444C2 (en) | 2017-12-29 | 2017-12-29 | Combined agent containing udca, hymecromone and silymarin (versions) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017147051A RU2738444C2 (en) | 2017-12-29 | 2017-12-29 | Combined agent containing udca, hymecromone and silymarin (versions) |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017147051A RU2017147051A (en) | 2019-07-01 |
| RU2017147051A3 RU2017147051A3 (en) | 2019-07-17 |
| RU2738444C2 true RU2738444C2 (en) | 2020-12-14 |
Family
ID=67209718
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017147051A RU2738444C2 (en) | 2017-12-29 | 2017-12-29 | Combined agent containing udca, hymecromone and silymarin (versions) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2738444C2 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2742414C1 (en) * | 2020-06-16 | 2021-02-05 | Владимир Сергеевич Понамарёв | Complex preparation with hepatoprotective activity for cattle |
-
2017
- 2017-12-29 RU RU2017147051A patent/RU2738444C2/en not_active Application Discontinuation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| СЕЛЕЗНЕВА Э.Я. и др., Сравнительное исследование эффективности монотерапии УДХК и комбинации УДХК с гимекромоном у больных с билиарным сладжем 2 стадии. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2016; N134 (10), c. 94-98. Карсил - официальная инструкция по применению, 1 июня 2011 г, онлайн [найдено из Интернет] [найдено 04.06.2019] https://medi.ru/instrukciya/karsil_1194/. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2017147051A3 (en) | 2019-07-17 |
| RU2017147051A (en) | 2019-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100848344B1 (en) | Preparation of aqueous clear solution dosage forms with bile acids | |
| JP4790123B2 (en) | Dispensing clear aqueous solution with bile acid | |
| ES2711935T3 (en) | Conjugates of rhein, method of preparing them and their uses in the production of drugs to treat diabetic nephrosis, intestinal adhesion and osteoarthritis | |
| EP0906106B1 (en) | Prevention and treatment of colonic adenoma or colonic microadenoma by 6-fluoroursodeoxycholic acid (6-fudca) | |
| US7932243B2 (en) | Bile preparations for gastrointestinal disorders | |
| KR20210137046A (en) | How to treat cholestasis | |
| JP2002522357A5 (en) | ||
| JP4891926B2 (en) | Artemisinin derivatives, methods for their preparation, applications and pharmaceutical compositions containing the derivatives | |
| JP2649699B2 (en) | Pharmaceutical composition for prevention and treatment of biliary stones and bile deficiency dyspepsia | |
| WO2007044062A1 (en) | Bile preparations for gastrointestinal disorders | |
| ES2361284T3 (en) | THERAPEUTIC COMBINATIONS. | |
| JP2009108076A (en) | Medicinal composition containing lipase inhibitor and sucrose fatty acid ester | |
| JP6605047B2 (en) | Celecoxib oral composition for the treatment of pain | |
| JP2021512062A (en) | Composition containing berberine | |
| ES2706008B2 (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF A COMPOSITION FROM MARIAN THISTLE AND COMPOSITION OBTAINED | |
| JP2008521800A (en) | Dry form of water-solubilized bile acid dosage formulation, production method and use thereof | |
| WO2008122190A1 (en) | The composition comprising l-carnitine or derivatives thereof and its use | |
| BR112012031095B1 (en) | method for preparing a highly pure asiaticoside composition from centella asiatica for a method for its use | |
| RU2738444C2 (en) | Combined agent containing udca, hymecromone and silymarin (versions) | |
| Nakayama | Oral cholelitholysis—cheno versus urso: Japanese experience | |
| WO2001005406A1 (en) | Glycyrrhizin preparations for transmucosal absorption | |
| US20210060034A1 (en) | The Pharmaceutical Composition Intended to Inhibit HIV Infectivity in Order to Treat the Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) and Its Complications | |
| TW200815022A (en) | Bile preparations for colorectal disorders | |
| JP5701897B2 (en) | Traditional Chinese medicine containing Danshen extract and Sanki extract, and their use | |
| RU2689798C1 (en) | Combined agent containing udca and hymecromone (embodiments) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20190925 |
|
| HE9A | Changing address for correspondence with an applicant | ||
| FZ9A | Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal) |
Effective date: 20200922 |