RU2689798C1 - Combined agent containing udca and hymecromone (embodiments) - Google Patents
Combined agent containing udca and hymecromone (embodiments) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2689798C1 RU2689798C1 RU2017147050A RU2017147050A RU2689798C1 RU 2689798 C1 RU2689798 C1 RU 2689798C1 RU 2017147050 A RU2017147050 A RU 2017147050A RU 2017147050 A RU2017147050 A RU 2017147050A RU 2689798 C1 RU2689798 C1 RU 2689798C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- bile
- ursodeoxycholic acid
- gallbladder
- hymecromone
- macrogol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИTECHNICAL FIELD
Настоящее изобретение относится к комбинированному лекарственному средству на основе урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) и гимекромона для растворения холестериновых желчных камней в желчном пузыре, применения в лечении таких заболеваний и состояний как: билиарный рефлюкс-гастрит, первичный билиарный цирроз печени при отсутствии признаков декомпенсации (симптоматическое лечение), хронические гепатиты различного генеза, первичный склерозирующий холангит, кистозный фиброз (муковисцидоз) - в составе комплексной терапии, неалкогольный стеатогепатит, алкогольная болезнь печени, дискинезия желчевыводящих путей и сфинктера Одди по гиперкинетическому типу, некалькулезный хронический холецистит, холангит, холелитиаз, состояние после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, снижение аппетита, тошнота, запор, рвота (на фоне гипосекреции желчи).The present invention relates to a combined drug based on ursodeoxycholic acid (UDCA) and gimecromone to dissolve cholesterol gallstones in the gallbladder, use in the treatment of such diseases and conditions as: biliary reflux gastritis, primary biliary cirrhosis of the liver in the absence of signs of decompensation (symptomatic treatment ), chronic hepatitis of various genesis, primary sclerosing cholangitis, cystic fibrosis (cystic fibrosis) - as part of complex therapy, non-alcoholic with eatogepatit, alcoholic liver disease, biliary dyskinesia and the sphincter of Oddi for hyperkinetic, nekalkulezny chronic cholecystitis, cholangitis, cholelithiasis, condition after surgery on the gall bladder and biliary tract, decreased appetite, nausea, constipation, vomiting (amid hyposecretion bile).
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND
В патенте Канады СА 1291043 С (опубл. 22.10.1991) раскрыта возможность введения урсодезоксихолевой кислоты и гимекромона в состав комбинированного лекарственного средства. Изобретение относится к композиции для снижения токсичности ацетальдегида, содержащей в качестве активных компонентов эффективные количества: (а) соединения формулы R-NH-CH(COOH)-(CH2)n-R' или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или основания, (б) аскорбиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой основной соли и (с) производного тиамина дисульфидного типа или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, где компонент (а) и компонент (с) разделены. Раскрывается, что такая композиция может дополнительно содержать желчегонное средство, выбранное из большого списка веществ, включающего, помимо прочего, урсодезоксихолевую кислоту и гимекромон. В указанном патенте не содержится сведений об одновременном объединении в композиции урсодезоксихолевой кислоты и гимекромона. Более того, раскрытая композиция применяется в совершенно другой области - для снижения токсичности ацетальдегида.Canadian patent CA 1291043 C (published on 10/22/1991) discloses the possibility of introducing ursodeoxycholic acid and gimecromone into the combination drug. The invention relates to a composition for reducing the toxicity of acetaldehyde, containing as active ingredients effective amounts: (a) a compound of the formula R — NH — CH (COOH) - (CH 2 ) n —R ′ or a pharmaceutically acceptable acid or base addition salt thereof, ( b) ascorbic acid or its pharmaceutically acceptable basic salt and (c) a thiamine derivative of the disulfide type or its pharmaceutically acceptable acid addition salt, where component (a) and component (c) are separated. It is disclosed that such a composition may additionally contain a choleretic agent selected from a large list of substances, including, among other things, ursodeoxycholic acid and gimecromone. The said patent does not contain information about the simultaneous combination of ursodeoxycholic acid and gimecromone in the composition. Moreover, the disclosed composition is used in a completely different area - to reduce the toxicity of acetaldehyde.
В патенте Великобритании GB 1541165 А (опубл. 21.02.1979) раскрыта пероральная фармацевтическая композиция для лечения билиарного литиаза, содержащая в качестве действующих веществ хенодезоксихолевую кислоту в сочетании с гимеромоном и фармацевтически приемлемый разбавитель или эксципиент. Авторы изобретения отмечают, что хенодезоксихолевая кислота действует, по существу, путем уменьшения желчной секреции холестерина. Этот эффект может быть следствием уменьшения печеночного синтеза холестерина. Использование хенодезоксихолевой кислоты для лечения билиарного литиаза представляет определенную степень интереса, но не без вредных побочных эффектов. В частности, отмечается низкая толерантность к пищеварению с довольно частыми приступами диареи, которые иногда значительны и плохо переносятся, а также определенная непереносимость печени с повышением трансаминаз и 7-глутамилтранпептидазы. Кроме того, лечение является дорогостоящим из-за стоимости кислоты и количества, необходимого для каждой дозы. Было установлено, что вышеупомянутые неудобства, побочные эффекты и высокая стоимость лечения могут быть снижены путем ассоциации с гимеромоном. Утверждается, что хенодезоксихолевая кислота и гимекромон проявляют синергический эффект при совместном введении. Авторы изобретения обнаружили, что гимекромон, который обладает спазмолитической и холеретической активностью, увеличивает диаметр холедоха, открывает сфинктер Одди и в результате облегчает эвакуацию желчных камней малого размера в двенадцатиперстной кишке. Гимекромон, увеличивая объем отводимой желчи, обеспечивает промывку желчного протока и возобновляет контакт камней с желчью, что приводит к более быстрому растворению везикулярных камней. Кроме того, гимекромон способен модифицировать состав желчи, уменьшая, в частности, концентрацию холестерина, как указано в следующей таблице, что дает среднее значение результатов, полученных с пятью собаками после перорального введения гимекромона в дозе 25 мг на кг. Однако включенные в описание примеры описывают лишь получение дозированных форм, содержащих хенодезоксихолевую кислоту и гимекромон, и не содержат каких-либо экспериментальных данных, данных клинических испытаний, которые подтверждали бы действительно синергетическое действие от совместного введения хенодезоксихолевой кислоты и гимекромона.In the UK patent GB 1541165 A (publ. 02/21/1979), an oral pharmaceutical composition for the treatment of biliary lithiasis is disclosed, containing chenodesoxycholic acid in combination with giromone and an pharmaceutically acceptable diluent or excipient as active ingredients. The inventors note that chenodesoxycholic acid acts essentially by reducing biliary cholesterol secretion. This effect may be due to a decrease in hepatic cholesterol synthesis. The use of chenodeoxycholic acid for the treatment of biliary lithiasis is of a certain degree of interest, but not without harmful side effects. In particular, there is a low tolerance to digestion with quite frequent bouts of diarrhea, which are sometimes significant and poorly tolerated, as well as a certain liver intolerance with increased transaminases and 7-glutamyl transpeptidase. In addition, treatment is expensive because of the cost of acid and the amount needed for each dose. It has been found that the above-mentioned inconveniences, side effects and the high cost of treatment can be reduced by association with gimeron. It is argued that chenodesoxycholic acid and gimecromone exhibit a synergistic effect when administered together. The inventors found that gimecromone, which has antispasmodic and choleretic activity, increases the diameter of the common bile duct, opens the sphincter of Oddi and as a result facilitates the evacuation of small gallstones in the duodenum. Gimecromone, increasing the volume of bile retracted, provides flushing of the bile duct and resumes the contact of stones with bile, which leads to more rapid dissolution of vesicular stones. In addition, gimecromone is able to modify the composition of bile, reducing, in particular, the concentration of cholesterol, as indicated in the following table, which gives an average of the results obtained with five dogs after oral administration of gimecromone at a dose of 25 mg per kg. However, the examples included in the description describe only obtaining dosage forms containing chenodesoxycholic acid and gimecromone, and do not contain any experimental data, clinical trial data that would confirm the truly synergistic effect of co-administration of chenodesoxycholic acid and gimecromone.
В настоящее время в Российской Федерации зарегистрирован только ряд пероральных монопрепаратов, содержащих урсодезоксихолевую кислоту. Например, «УРСОЛИВ» капсулы твердые желатиновые, содержащие 250 мг урсодезоксихолевой кислоты совместно с лактулозой, повидоном низкомолекулярным К17, магния стеаратом, тальком и целлюлозой микрокристаллической. Препарат показан для лечения первичного билиарного цирроза при отсутствии признаков декомпенсации (симптоматическая терапия), билиарного рефлюкс-гастрита, хронических гепатитов различного генеза, первичного склерозирующего холангита, кистозного фиброза (муковисцидоза), неалкогольного стеатогепатита, алкогольной болезни печени, дискинезии желчевыводящих путей, а также растворения мелких и средних холестериновых камней при функционирующем желчном пузыре. Раскрыто, что препарат оказывает гепатопротекторное, желчегонное, холелитолитическое, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое и некоторое иммуномодулирующее действие. В исследованиях in vitro показано, что урсодезоксихолевая кислота оказывает прямое протекторное действие на клетки печени и уменьшает гепатотоксичность гидрофобных солей желчных кислот. Основные эффекты урсодезоксихолевой кислоты на обмен холестерина включают: снижение секреции холестерина, уменьшение его кишечной абсорбции и стимуляцию выхода холестерина из холестериновых камней в желчь. Урсодезоксихолевая кислота, тормозя ГМК-КоА-редуктазу, оказывает также умеренный подавляющий эффект на синтез холестерина в печени, повышает растворимость холестерина в желчевыводящей системе. Вызывает частичное или полное растворение холестериновых желчных камней при энтеральном применении, уменьшает насыщенность желчи холестерином. Стимулирует образование и выделение желчи, ускоряет выведение токсичных желчных кислот через кишечник. При пероральном приеме доля урсодезоксихолевой кислоты в общем пуле желчных кислот значительно возрастает. Урсодезоксихолевая кислота конкурирует с другими желчными кислотами в процессе абсорбции в тонкой кишке, а также при проникновении через мембрану гепатоцита, что приводит к уменьшению всасывания токсичных желчных кислот в кишечнике и поступления их в печень, предотвращая их цитопатогенное действие. Уменьшает литогенность желчи, увеличивает в ней концентрацию желчных кислот, вызывает усиление желудочной и панкреатической секреции, усиливает активность липазы, оказывает гипогликемическое действие. Оказывает влияние на иммунологические реакции, уменьшая патологическую экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости HLA I на гепатоцитах и HLA II на холангиоцитах, подавляет продукцию интерлейкина-2, уменьшает количество эозинофилов. Противопоказаниями к применению препарата являются размер холестериновых камней в желчном пузыре более 20 мм, наличие рентгеноконтрастных (с высоким содержанием кальция) камней желчного пузыря и общего желчного протока, атрофия желчного пузыря при желчнокаменной болезни, нефункционирующий желчный пузырь, обструкция желчевыводящих путей, острые воспалительные заболевания желчного пузыря, желчных протоков и кишечника, цирроз печени в стадии декомпенсации, выраженная печеночная недостаточность, выраженная почечная недостаточность, панкреатит (активная фаза), беременность, период лактации, взрослые и дети с массой тела до 34 кг (для данной лекарственной формы), повышенная чувствительность к компонентам препарата. Побочное действие со стороны пищеварительной системы заключается в следующем: тошнота, рвота, боль в эпигастральной области и правом подреберье, запор, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз, редко - диарея (может быть дозозависимой), кальцинирование желчных камней. При лечении первичного билиарного цирроза может наблюдаться преходящая декомпенсация цирроза печени, которая исчезает после отмены препарата. Прочие: головная боль, недомогание, миалгии, головокружение, аллергические реакции (кожный зуд, крапивница, ангионевротический отек), обострение ранее имевшегося псориаза, алопеция.Currently, only a number of oral monopreparations containing ursodeoxycholic acid are registered in the Russian Federation. For example, "URSOLIV" capsules are hard gelatinous, containing 250 mg of ursodeoxycholic acid together with lactulose, low molecular weight P17 widowine K17, magnesium stearate, talc and microcrystalline cellulose. The drug is indicated for the treatment of primary biliary cirrhosis in the absence of signs of decompensation (symptomatic therapy), biliary reflux-gastritis, chronic hepatitis of various genesis, primary sclerosing cholangitis, cystic fibrosis (cystic fibrosis), non-alcoholic steatohepatitis, alcoholic liver disease, dyskinesia, heart failure, non-alcoholic steatohepatitis, alcoholic liver disease, dyskinesia, heart disease, non-alcoholic steatohepatitis, alcoholic liver disease, dyskinesia, heart disease, non-alcoholic steatohepatitis, alcoholic liver disease, dyskinesies, cystic fibrosis (cystic fibrosis), non-alcoholic steatohepatitis, alcoholic liver disease, dyskinesia, heart failure, non-alcoholic steatohepatitis, alcoholic liver disease, dyskinesia, heart disease, non-alcoholic steatohepatitis, alcoholic liver disease, dyskinesia, and non-alcoholic heart disease. small and medium cholesterol stones with a functioning gallbladder. It is revealed that the drug has hepatoprotective, choleretic, cholelitholytic, lipid-lowering, hypocholesterolemic and some immunomodulatory effects. In vitro studies have shown that ursodeoxycholic acid has a direct protective effect on liver cells and reduces the hepatotoxicity of hydrophobic bile salts. The main effects of ursodeoxycholic acid on cholesterol metabolism include: a decrease in cholesterol secretion, a decrease in its intestinal absorption and the stimulation of cholesterol release from cholesterol stones to bile. Ursodeoxycholic acid, inhibiting GMC-CoA reductase, also has a moderate inhibitory effect on cholesterol synthesis in the liver, increases the solubility of cholesterol in the biliary system. Causes the partial or complete dissolution of cholesterol gallstones during enteral use, reduces the saturation of bile with cholesterol. Stimulates the formation and secretion of bile, accelerates the excretion of toxic bile acids through the intestine. When taken orally, the proportion of ursodeoxycholic acid in the total pool of bile acids increases significantly. Ursodeoxycholic acid competes with other bile acids in the process of absorption in the small intestine, as well as the penetration of the hepatocyte through the membrane, which leads to a decrease in the absorption of toxic bile acids in the intestine and their entry into the liver, preventing their cytopathogenic action. It reduces the lithogenicity of bile, increases the concentration of bile acids in it, causes an increase in gastric and pancreatic secretion, enhances the activity of lipase, and has a hypoglycemic effect. It influences immunological reactions, reducing the pathological expression of antigens of the main histocompatibility complex HLA I on hepatocytes and HLA II on cholangiocytes, inhibits the production of interleukin-2, reduces the number of eosinophils. Contraindications to the use of the drug are the size of cholesterol stones in the gallbladder more than 20 mm, the presence of radiopaque (high calcium) stones of the gallbladder and common bile duct, atrophy of the gallbladder with gallstone disease, nonfunctioning gallbladder, obstruction of the biliary tract, acute inflammatory diseases of the gallbladder bladder, bile ducts and intestines, cirrhosis in the decompensation stage, severe liver failure, severe renal failure, PA Creative (active phase), pregnancy, lactation, adults and children weighing up to 34 kg (for this formulation), increased sensitivity to the drug. Side effect on the part of the digestive system is as follows: nausea, vomiting, pain in the epigastric and right hypochondrium, constipation, transient increase in liver transaminase activity, rarely diarrhea (can be dose-dependent), calcification of gallstones. In the treatment of primary biliary cirrhosis, transient decompensation of cirrhosis of the liver may occur, which disappears after discontinuation of the drug. Other: headache, malaise, myalgia, dizziness, allergic reactions (pruritus, urticaria, angioedema), exacerbation of previously existing psoriasis, alopecia.
В настоящее время в Российской Федерации зарегистрирован единственный пероральный монопрепарат, содержащий гимекромон, «ОДЕСТОН» таблетки, содержащие 200 мг гимекромона совместно с крахмалом картофельным, желатином, натрия лаурилсульфатом, магния стеаратом. Препарат показан для лечения дискинезии желчевыводящих путей и сфинктера Одди по гиперкинетическому типу, некалькулезного хронического холецистита, холангита, холелитиаза, состояния после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчевыводящих путях, снижения аппетита, тошноты, запора, рвоты (на фоне гипосекреции желчи). Раскрыто, что препарат оказывает желчегонное действие, увеличивает образование и выделение желчи. Оказывает селективное спазмолитическое действие в отношении желчных протоков и сфинктера Одди. Препарат не снижает перистальтику ЖКТ и АД. Уменьшает застой желчи, предотвращает кристаллизацию холестерина и, тем самым, развитие холелитиаза. Противопоказаниями к применению препарата являются непроходимость желчевыводящих путей, почечная недостаточность, печеночная недостаточность, язвенный колит, болезнь Крона, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гемофилия, детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к компонентам препарата. Побочное действие со стороны пищеварительной системы заключается в следующем: диарея, метеоризм, абдоминальные боли, ульцерация слизистой оболочки ЖКТ. Прочие: аллергические реакции, головная боль.Currently, in the Russian Federation a single oral monopreparation containing hymecromone, “ODESTON” tablets containing 200 mg of hymecromone together with potato starch, gelatin, sodium lauryl sulfate, magnesium stearate is registered. The drug is indicated for the treatment of biliary tract dyskinesia and the sphincter of Oddi in hyperkinetic type, non-calculous chronic cholecystitis, cholangitis, cholelithiasis, condition after surgical interventions on the gallbladder and biliary ducts, loss of appetite, nausea, constipation, vomiting (vomiting). It is revealed that the drug has a choleretic effect, increases the formation and secretion of bile. It has a selective antispasmodic effect on the bile ducts and the sphincter of Oddi. The drug does not reduce gastrointestinal peristalsis and blood pressure. Reduces the stagnation of bile, prevents the crystallization of cholesterol and, thereby, the development of cholelithiasis. Contraindications to the use of the drug are obstruction of the biliary tract, renal failure, liver failure, ulcerative colitis, Crohn's disease, peptic ulcer of the stomach and duodenum, hemophilia, childhood and adolescence to 18 years, hypersensitivity to the components of the drug. Side effect on the part of the digestive system is as follows: diarrhea, flatulence, abdominal pain, ulceration of the gastrointestinal mucosa. Other: allergic reactions, headache.
Таким образом, можно утверждать, что в уровне техники отсутствуют сведения о комбинированном средстве на основе урсодезоксихолевой кислоты и гимекромона для растворения холестериновых желчных камней в желчном пузыре, применения в лечении таких заболеваний и состояний как: билиарный рефлюкс-гастрит, первичный билиарный цирроз печени при отсутствии признаков декомпенсации (симптоматическое лечение), хронические гепатиты различного генеза, первичный склерозирующий холангит, кистозный фиброз (муковисцидоз) - в составе комплексной терапии, неалкогольный стеатогепатит, алкогольная болезнь печени, дискинезия желчевыводящих путей и сфинктера Одди по гиперкинетическому типу, некалькулезный хронический холецистит, холангит, холелитиаз, состояние после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, снижение аппетита, тошнота, запор, рвота (на фоне гипосекреции желчи).Thus, it can be argued that in the prior art there is no information about the combined tool based on ursodeoxycholic acid and gimecromone to dissolve cholesterol gallstones in the gall bladder, use in the treatment of such diseases and conditions as: biliary reflux gastritis, primary biliary cirrhosis in the absence of signs of decompensation (symptomatic treatment), chronic hepatitis of various genesis, primary sclerosing cholangitis, cystic fibrosis (cystic fibrosis) - as part of a complex therapy and nonalcoholic steatohepatitis, alcoholic liver disease, biliary dyskinesia and sphincter of Oddi in hyperkinetic type, non-calculous chronic cholecystitis, cholangitis, cholelithiasis, condition after surgery on the gallbladder and biliary tract, loss of appetite, nausea, constipation, loss of appetite, nausea, constipation, loss of appetite, nausea, constipation; bile).
В данной области существует потребность в создании эффективного комбинированного средства, которое бы преодолевало недостатки предшествующего уровня техники и выводило бы лечение вышеуказанных заболеваний и состояний на новый уровень.In this area there is a need to create an effective combined means that would overcome the disadvantages of the prior art and bring the treatment of the above diseases and conditions to a new level.
Неожиданно было установлено, что объединение урсодезоксихолевой кислоты и гимекромона в составе фармацевтической композиции имеет определенные преимущества: происходит потенциирование эффекта, улучшается эвакуация желчи, снижается симптоматика застойных явлений, меняется качественный состав желчи и происходит сдвиг от более густой в более жидкую.Unexpectedly, it was found that the combination of ursodeoxycholic acid and gimecromone in the composition of the pharmaceutical composition has certain advantages: the effect is potentiated, bile evacuation is improved, the symptoms of stagnation are reduced, the bile quality changes and a shift from more dense to more liquid occurs.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF INVENTION
Настоящее изобретение относится к лекарственному средству для лечения заболеваний, связанных с желчным пузырем и желчными протоками, содержащему активные вещества урсодезоксихолевую кислоту (УДХК) и гимекромон и вспомогательные вещества.The present invention relates to a drug for the treatment of diseases associated with the gallbladder and bile ducts, containing the active substances ursodeoxycholic acid (UDCA) and gimecromone and excipients.
В одном аспекте заявленного изобретения вспомогательные вещества выбраны из группы, состоящей из макрогола цетостеарата, лимонной кислоты безводной, кремния диоксида коллоидного (аэросил) и/или сахарозы.In one aspect of the claimed invention, the excipients are selected from the group consisting of macrogol cetostearate, anhydrous citric acid, colloidal silicon dioxide (Aerosil), and / or sucrose.
В дополнительном аспекте заявленное изобретение содержит макрогола цетостеарат.In an additional aspect, the claimed invention contains macrogol cetostearate.
В другом аспекте заявленное изобретение находится в лекарственной форме саше.In another aspect, the claimed invention is in the sachet dosage form.
Настоящее изобретение также относится к лекарственному средству в форме саше для лечения заболеваний, связанных с желчным пузырем и желчными протоками, содержащему активные вещества урсодезоксихолевую кислоту (УДХК) и гимекромон, макрогола цетостеарат и вспомогательные вещества.The present invention also relates to a drug in the form of sachets for the treatment of diseases associated with the gallbladder and bile ducts, containing the active substances ursodeoxycholic acid (UDCA) and gimecromone, macrogol cetostearate and auxiliary substances.
Настоящее изобретение также относится к применению средства по изобретению для лечения заболеваний, связанных с желчным пузырем и желчными протоками.The present invention also relates to the use of an agent according to the invention for the treatment of diseases associated with the gallbladder and bile ducts.
Настоящее изобретение также относится к применению макрогола цетостеарата для увеличения стабильности лекарственного средства, содержащего активные вещества урсодезоксихолевую кислоту (УДХК) и гимекромон и вспомогательные вещества.The present invention also relates to the use of macrogol cetostearate to increase the stability of a drug containing the active substances ursodeoxycholic acid (UDCA) and gimecromone and auxiliary substances.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Урсодезоксихолевая кислота (УДХК, CAS 128-13-2) - желчная кислота, представляет собой эпимер хенодезоксихолевой кислоты.Ursodeoxycholic acid (UDCA, CAS 128-13-2) - bile acid, is an epimer of chenodesoxycholic acid.
Урсодезоксихолевая кислота обладает свойствами гепатопротектора, уменьшает содержание холестерина в желчи, преимущественно, путем дисперсии холестерина и формирования жидкокристаллической фазы. Оказывает влияние на энтерогепатическую циркуляцию желчных солей, уменьшая реабсорбцию в кишечнике эндогенных более гидрофобных и потенциально токсичных соединений. В исследованиях in vitro было показано, что урсодезоксихолевая кислота оказывает прямое гепатопротекторное действие и уменьшает гепатотоксичность гидрофобных солей желчи. Оказывает влияние на иммунологические реакции, уменьшая патологическую экспрессию HLA-антигенов класса I на гепатоцитах и подавляя продукцию цитокинов и интерлейкинов. Снижает литогенный индекс желчи, увеличивая содержание в ней желчных кислот. Способствует частичному или полному растворению холестериновых желчных камней при пероральном применении. Оказывает холеретическое действие.Ursodeoxycholic acid has the properties of a hepatoprotector, reduces the cholesterol content in bile, mainly by dispersing cholesterol and forming a liquid-crystalline phase. Influences the enterohepatic circulation of bile salts, reducing endogenous more hydrophobic and potentially toxic compounds in the intestinal reabsorption. In vitro studies have shown that ursodeoxycholic acid has a direct hepatoprotective effect and reduces the hepatotoxicity of hydrophobic bile salts. It has an effect on immunological reactions, reducing the pathological expression of class I HLA antigens on hepatocytes and inhibiting the production of cytokines and interleukins. Reduces the lithogenic index of bile, increasing the content of bile acids in it. Contributes to the partial or complete dissolution of cholesterol gallstones in oral use. It has choleretic action.
Урсодезоксихолевая кислота абсорбируется в тонкой кишке (около 90%), при этом Cmax в плазме крови при приеме препарата внутрь в дозе 250 мг составляет около 3,3 мкг/мл, Tmax - около 2 ч. При приеме внутрь 50 мг Cmax через 30, 60, 90 мин составляет 3,8 ммоль/л, 5,5 ммоль/л и 3,7 ммоль/л соответственно. Время достижения Cmax составляет 1-3 ч. Связывание с белками плазмы неконъюгированной урсодезоксихолевой кислоты у здоровых людей составляет не менее 70%. Проникает через плацентарный барьер. При систематическом приеме в дозах 13-15 мг/кг/сут урсодезоксихолевая кислота становится основной желчной кислотой в сыворотке и составляет от 30 до 50% от общего содержания желчных кислот в крови. Терапевтический эффект препарата зависит от концентрации урсодезоксихолевой кислоты в желчи. Метаболизируется в печени с превращением в тауриновый и глициновый конъюгаты, которые секретируются в желчь. Около 50-70% принятой внутрь дозы препарата выводится с желчью. Выведение с мочой не превышает 1%. Незначительное количество невсосавшейся после перорального приема урсодезоксихолевой кислоты поступает в толстую кишку, где подвергается расщеплению бактериями (7-дегидроксилирование); образующаяся литохолевая кислота частично всасывается из толстой кишки, сульфатируется в печени и быстро выводится в виде сульфолитохолилглицинового или сульфолитохолилтауринового конъюгата.Ursodeoxycholic acid is absorbed in the small intestine (about 90%), while C max in blood plasma when the drug is taken orally at a dose of 250 mg is about 3.3 μg / ml, T max - about 2 hours. When ingested 50 mg C max after 30, 60, 90 minutes is 3.8 mmol / l, 5.5 mmol / l and 3.7 mmol / l, respectively. The time to reach C max is 1-3 hours. The binding of plasma proteins to unconjugated ursodeoxycholic acid in healthy people is at least 70%. It penetrates the placental barrier. When systematically taken in doses of 13-15 mg / kg / day, ursodeoxycholic acid becomes the main bile acid in serum and makes up from 30 to 50% of the total bile acid in the blood. The therapeutic effect of the drug depends on the concentration of ursodeoxycholic acid in the bile. Metabolized in the liver to turn into taurine and glycine conjugates, which are secreted into bile. About 50-70% of the ingested dose of the drug is excreted in the bile. Removal with urine does not exceed 1%. An insignificant amount of ursodeoxycholic acid which is not sucked after oral administration enters the large intestine, where it is subjected to splitting by bacteria (7-dehydroxylation); The formed lithocholic acid is partially absorbed from the colon, sulphated in the liver and rapidly excreted in the form of a sulfolithocholyl glycine or sulfolithocholyl taurin conjugate.
Традиционными показаниями к применению урсодезоксихолевой кислоты являются: холестериновые желчные камни в желчном пузыре и общем желчном протоке у пациентов, когда лечение хирургическим или эндоскопическим методом провести невозможно. Холестериновые камни желчного пузыря и общего желчного протока диаметром не более 1,5-2 см после экстракорпоральной литотрипсии или механической литотрипсии. Первичный билиарный цирроз (до образования продвинутого фиброза и циррозной трансформации печени). Хронический активный гепатит с холестатическим синдромом. Острый гепатит, муковисцидоз печени, врожденная атрезия желчного протока. Билиарный рефлюкс-эзофагит и гастрит. Билиарный диспептический синдром при холецистопатии и дискинезии желчевыводящих путей. Профилактика и лечение холестатического синдрома, обусловленного приемом гормональных противозачаточных средств. Для нормализации функции печени у пациентов, получающих терапию цитостатиками, а также у больных с алкогольным поражением печени. Трансплантация печени и других органов (вспомогательное лечение).Traditional indications for the use of ursodeoxycholic acid are: cholesterol gallstones in the gallbladder and common bile duct in patients when treatment with a surgical or endoscopic method is not possible. Cholesterol stones of the gallbladder and common bile duct with a diameter of not more than 1.5-2 cm after extracorporeal lithotripsy or mechanical lithotripsy. Primary biliary cirrhosis (before the formation of advanced fibrosis and cirrhotic transformation of the liver). Chronic active hepatitis with cholestatic syndrome. Acute hepatitis, liver cystic fibrosis, congenital atresia of the bile duct. Biliary reflux esophagitis and gastritis. Biliary dyspeptic syndrome with cholecystopathy and biliary dyskinesia. Prevention and treatment of cholestatic syndrome due to hormonal contraceptive use. To normalize liver function in patients receiving cytotoxic therapy, as well as in patients with alcoholic liver damage. Transplantation of the liver and other organs (adjuvant treatment).
Традиционными противопоказаниями к применению урсодезоксихолевой кислоты являются: острые воспалительные заболевания желчного пузыря и желчевыводящих путей, цирроз печени в стадии сосудистой и паренхиматозной декомпенсации и/или выраженной активности, НЯК, болезнь Крона, тяжелые нарушения функции почек, повышенная чувствительность к урсодезоксихолевой кислоте.Traditional contraindications to the use of ursodeoxycholic acid are: acute inflammatory diseases of the gallbladder and biliary tract, liver cirrhosis in the vascular and parenchymal decompensation and / or expressed activity, UC, Crohn's disease, severe renal impairment, hypersensitivity to ursodeoxychochloric acid.
Гимекромон (CAS 90-33-5) применяется в качестве желчегонного, спазмолитического и холеретического лекарственного средства.Gimecromone (CAS 90-33-5) is used as a choleretic, antispasmodic and choleretic drug.
Гимекромон усиливает образование и выделение желчи. Расслабляет гладкую мускулатуру желчевыводящих путей и сфинктера Одди. Уменьшает застой желчи, предупреждает кристаллизацию холестерина и образование желчных камней. Не снижает перистальтику ЖКТ и АД, секреторную активность желез пищеварительного тракта и процессы кишечной абсорбции.Gimekromon enhances the formation and secretion of bile. Relaxes smooth muscles of the biliary tract and sphincter of Oddi. Reduces stagnation of bile, prevents the crystallization of cholesterol and the formation of gallstones. Does not reduce gastrointestinal peristalsis and blood pressure, the secretory activity of the glands of the digestive tract and intestinal absorption processes.
После приема внутрь легко всасывается из ЖКТ. Cmax в сыворотке крови достигается через 2-3 ч. Т1/2 из крови составляет около 1 ч. Слабо связывается с белками плазмы крови. Выводится с мочой, около 93% - в виде глюкуроната; 1,4% - сульфоната, 0,3% - в неизмененном виде.After ingestion is easily absorbed from the gastrointestinal tract. C max in serum is reached after 2-3 hours. T 1/2 of the blood is about 1 hour. It is poorly bound to plasma proteins. Excreted in the urine, about 93% - in the form of glucuronate; 1.4% - sulfonate, 0.3% - unchanged.
Традиционными показаниями к применению гимекромона являются: дискинезия желчевыводящих путей и сфинктера Одди по гиперкинетическому типу, некалькулезный хронический холецистит, холангит, холелитиаз, состояние после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчевыводящих путях, снижение аппетита, тошнота, запор, рвота (на фоне гипосекреции желчи).The traditional indications for the use of hymecromone are: biliary dyskinesia and Oddi's sphincter of hyperkinetic type, non-calculous chronic cholecystitis, cholangitis, cholelithiasis, condition after surgery on the gall bladder and biliary ducts, loss of appetite, nausea, constipation, gall bladder and biliary tract, loss of appetite, nausea, constipation, gall bladder and biliary tract, loss of appetite, nausea, constipation, gall bladder and biliary tract, loss of appetite, nausea, constipation, gall bladder and biliary tract, loss of appetite, nausea, constipation, gall bladder and biliary tract, loss of appetite, nausea, constipation, gall bladder and biliary tract, loss of appetite, nausea, constipation, cholititis .
Традиционными противопоказаниями к применению гимекромона являются: непроходимость желчевыводящих путей, почечная недостаточность, печеночная недостаточность, язвенный колит, болезнь Крона, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гемофилия, детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к компонентам препарата.Traditional contraindications to the use of gimekromon are: obstruction of the biliary tract, renal failure, liver failure, ulcerative colitis, Crohn's disease, gastric ulcer and duodenal ulcer, hemophilia, childhood and adolescence to 18 years of age, hypersensitivity to the components of the drug.
Макрогола цетостеарат (синоним: макрогола цетостеариловый эфир; EUROPEAN PHARMACOPOEIA 7.0, 01/2008:1123), такой как макрогола-20 цетостеариловый эфир (Kolliphor® CS 20, Polyoxyl 20 Cetostearyl Ether), такой как Кремофор А25 (Cremophor А25) является специально вводимым в композицию по настоящему изобретению вспомогательным веществом. Неожиданно установлено, что присутствие макрогола цетостеарата в композиции значительно увеличивало стабильность комбинации УДХК и гимекромона.Macrogol cetostearate (synonym: macrogol cetostearyl ether; EUROPEAN PHARMACOPOEIA 7.0, 01/2008: 1123), such as macrogol-20 cetostearyl ether (Kolliphor® CS 20, Polyoxyl 20 Cetostearyl Ether), such as Cremophor A25 (Cremophor 22). in the composition of the present invention auxiliary substance. Unexpectedly, it was found that the presence of macrogol cetostearate in the composition significantly increased the stability of the combination of UDCA and gimecromone.
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что объединение урсодезоксихолевой кислоты и гимекромона в составе фармацевтической композиции имеет определенные преимущества: происходит потенциирование эффекта, улучшается эвакуация желчи, снижается симптоматика застойных явлений, меняется качественный состав желчи и происходит сдвиг от более густой в более жидкую (лечение заболеваний, связанных с желчным пузырем и желчными протоками). Кроме того, авторы изобретения неожиданно обнаружили, что объединение урсодезоксихолевой кислоты и гимекромона в составе лекарственной формы саше, такой как саше с гранулами для приготовления суспензии для приема внутрь, позволяет предоставить препарат с высокой биодоступностью, увеличенной стабильностью и сроком хранения. Кроме того, авторы изобретения неожиданно обнаружили, что настоящее изобретение имеет определенные преимущества в лечении застоя желчи в пузыре (билиарный сладж синдром), в растворении камней при функционирующем желчном пузыре, в профилактике рецидивов камнеобразования после холецистэктомии (лечение заболеваний, связанных с желчным пузырем и желчными протоками).The inventors unexpectedly found that the combination of ursodeoxycholic acid and gimecromone in the composition of the pharmaceutical composition has certain advantages: the effect is potentiated, the bile evacuation improves, the symptoms of congestion decrease, the bile quality changes and there is a shift from thicker to more liquid (treatment of diseases associated with gall bladder and bile ducts). In addition, the inventors unexpectedly discovered that combining ursodeoxycholic acid and gimecromone in a dosage form of a sachet, such as a sachet with granules to prepare a suspension for oral administration, allows us to provide a drug with high bioavailability, increased stability and shelf life. In addition, the inventors have unexpectedly discovered that the present invention has certain advantages in treating bladder stagnation in the bladder (biliary sludge syndrome), in dissolving stones with a functioning gallbladder, in preventing stone recurrence after cholecystectomy (treating diseases associated with gallbladder and gallbladder). ducts).
Комбинированное лекарственное средство по изобретению может быть использовано для растворения холестериновых желчных камней в желчном пузыре, применения в лечении таких заболеваний и состояний как: билиарный рефлюкс-гастрит, первичный билиарный цирроз печени при отсутствии признаков декомпенсации (симптоматическое лечение), хронические гепатиты различного генеза, первичный склерозирующий холангит, кистозный фиброз (муковисцидоз) - в составе комплексной терапии, неалкогольный стеатогепатит, алкогольная болезнь печени, дискинезия желчевыводящих путей и сфинктера Одди по гиперкинетическому типу, некалькулезный хронический холецистит, холангит, холелитиаз, состояние после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, снижение аппетита, тошнота, запор, рвота (на фоне гипосекреции желчи).The combined drug according to the invention can be used to dissolve cholesterol gallstones in the gallbladder, use in the treatment of such diseases and conditions as: biliary reflux gastritis, primary biliary cirrhosis in the absence of signs of decompensation (symptomatic treatment), chronic hepatitis of various genesis, primary sclerosing cholangitis, cystic fibrosis (cystic fibrosis) - as part of complex therapy, non-alcoholic steatohepatitis, alcoholic liver disease, dyskinesia Leech tract and sphincter of Oddi in hyperkinetic type, non-calculous chronic cholecystitis, cholangitis, cholelithiasis, condition after surgical interventions on the gallbladder and bile ducts, loss of appetite, nausea, constipation, vomiting (against the background of bile hyposecretion).
Лечение заболеваний, связанных с желчным пузырем и желчными протоками представляет собой лечение следующего.Treatment of diseases associated with the gallbladder and bile ducts is the treatment of the following.
Холестериновые желчные камни в желчном пузыре и общем желчном протоке у пациентов, когда лечение хирургическим или эндоскопическим методом провести невозможно.Cholesterol gallstones in the gallbladder and common bile duct in patients when treatment with a surgical or endoscopic method is impossible.
Холестериновые камни желчного пузыря и общего желчного протока диаметром не более 1,5-2 см после экстракорпоральной литотрипсии или механической литотрипсии.Cholesterol stones of the gallbladder and common bile duct with a diameter of not more than 1.5-2 cm after extracorporeal lithotripsy or mechanical lithotripsy.
Первичный билиарный цирроз (до образования продвинутого фиброза и циррозной трансформации печени).Primary biliary cirrhosis (before the formation of advanced fibrosis and cirrhotic transformation of the liver).
Хронический активный гепатит с холестатическим синдромом. Острый гепатит, муковисцидоз печени, врожденная атрезия желчного протока.Chronic active hepatitis with cholestatic syndrome. Acute hepatitis, liver cystic fibrosis, congenital atresia of the bile duct.
Билиарный рефлюкс-эзофагит и гастрит.Biliary reflux esophagitis and gastritis.
Билиарный диспептический синдром при холецистопатии и дискинезии желчевыводящих путей.Biliary dyspeptic syndrome with cholecystopathy and biliary dyskinesia.
Профилактика и лечение холестатического синдрома, обусловленного приемом гормональных противозачаточных средств.Prevention and treatment of cholestatic syndrome due to hormonal contraceptive use.
Для нормализации функции печени у пациентов, получающих терапию цитостатиками, а также у больных с алкогольным поражением печени.To normalize liver function in patients receiving cytotoxic therapy, as well as in patients with alcoholic liver damage.
Трансплантация печени и других органов (вспомогательное лечение).Transplantation of the liver and other organs (adjuvant treatment).
Дискинезия желчевыводящих путей и сфинктера Одди по гиперкинетическому типу, некалькулезный хронический холецистит, холангит, холелитиаз, состояние после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчевыводящих путях, снижение аппетита, тошнота, запор, рвота (на фоне гипосекреции желчи).Hyperkinetic biliary dyskinesia and sphincter of Oddi type, non-calculous chronic cholecystitis, cholangitis, cholelithiasis, condition after surgical interventions on the gall bladder and biliary tract, loss of appetite, nausea, constipation, vomiting (against the background of bile hypersection).
Средство по настоящему изобретению может находиться в следующих формах: таблетки (в т.ч. покрытые оболочкой), капсулы, пеллеты (в т.ч. в капсулах), саше (в т.ч. с гранулами для приготовления суспензии для приема внутрь), суспензия и другие. Предпочтительно, средство по настоящему изобретению может находиться в форме саше, гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь.The tool according to the present invention may be in the following forms: tablets (including coated), capsules, pellets (including capsules), sachets (including with granules for the preparation of a suspension for oral administration) , suspension and others. Preferably, the agent of the present invention may be in the form of sachets, granules for the preparation of a suspension for oral administration.
Средство по настоящему изобретению может содержать такие вспомогательные вещества как: крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, титана диоксид, желатин, натрия лаурилсульфат, кислота бензойная, вода очищенная, ксилитол, глицерол, микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ), пропиленгликоль, натрия цитрат, натрия цикламат, кислота лимонная безводная, натрия хлорид, повидон К25, кросповидон (тип А), тальк, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, полисорбат 80.The tool of the present invention may contain such excipients as: corn starch, colloidal silicon dioxide, magnesium stearate, titanium dioxide, gelatin, sodium lauryl sulfate, benzoic acid, purified water, xylitol, glycerol, microcrystalline cellulose (MCC), propylene glycol, sodium citrate, sodium cyclamate, anhydrous citric acid, sodium chloride, povidone K25, crospovidone (type A), talc, magnesium stearate, colloidal silicon dioxide, polysorbate 80.
Средство по настоящему изобретению содержит комбинацию урсодезоксихолевой кислоты и гимекромона.The tool of the present invention contains a combination of ursodeoxycholic acid and gimecromone.
Настоящее изобретение относится к лекарственному средству для лечения заболеваний, связанных с желчным пузырем и желчными протоками, содержащему активные вещества урсодезоксихолевую кислоту (УДХК) и гимекромон и вспомогательные вещества.The present invention relates to a drug for the treatment of diseases associated with the gallbladder and bile ducts, containing the active substances ursodeoxycholic acid (UDCA) and gimecromone and excipients.
В одном аспекте заявленного изобретения вспомогательные вещества выбраны из группы, состоящей из макрогола цетостеарата, лимонной кислоты безводной, кремния диоксида коллоидного и/или сахарозы.In one aspect of the claimed invention, the excipients are selected from the group consisting of macrogol cetostearate, anhydrous citric acid, colloidal silicon dioxide and / or sucrose.
В дополнительном аспекте заявленное изобретение содержит макрогола цетостеарат.In an additional aspect, the claimed invention contains macrogol cetostearate.
В другом аспекте заявленное изобретение находится в лекарственной форме саше.In another aspect, the claimed invention is in the sachet dosage form.
Настоящее изобретение также относится к лекарственному средству в форме саше для лечения заболеваний, связанных с желчным пузырем и желчными протоками, содержащему активные вещества урсодезоксихолевую кислоту (УДХК) и гимекромон, макрогола цетостеарат и вспомогательные вещества.The present invention also relates to a drug in the form of sachets for the treatment of diseases associated with the gallbladder and bile ducts, containing the active substances ursodeoxycholic acid (UDCA) and gimecromone, macrogol cetostearate and auxiliary substances.
Настоящее изобретение также относится к применению средства по изобретению для лечения заболеваний, связанных с желчным пузырем и желчными протоками.The present invention also relates to the use of an agent according to the invention for the treatment of diseases associated with the gallbladder and bile ducts.
Настоящее изобретение также относится к применению макрогола цетостеарата для увеличения стабильности лекарственного средства, содержащего активные вещества урсодезоксихолевую кислоту (УДХК) и гимекромон и вспомогательные вещества.The present invention also relates to the use of macrogol cetostearate to increase the stability of a drug containing the active substances ursodeoxycholic acid (UDCA) and gimecromone and auxiliary substances.
Средство по настоящему изобретению может содержать комбинацию 150-1500 мг урсодезоксихолевой кислоты и 80-600 мг гимекромона.The tool of the present invention may contain a combination of 150-1500 mg of ursodeoxycholic acid and 80-600 mg of hymecromone.
Конкретные лекарственные формы средства по настоящему изобретению могут содержать:Specific dosage forms of the agents of the present invention may contain:
Состав 1Composition 1
капсулы, пеллеты в капсулах:capsules, pellets in capsules:
урсодезоксихолевая кислота 250 мг,ursodeoxycholic acid 250 mg,
гимекромон 200 мг.Hymecromone 200 mg.
Состав 2Composition 2
таблетки, покрытые оболочкой:coated tablets:
урсодезоксихолевая кислота 500 мг,ursodeoxycholic acid 500 mg,
гимекромон 200 мг.Hymecromone 200 mg.
Состав 3Composition 3
саше, гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь:sachets, granules for suspension for oral administration:
урсодезоксихолевая кислота 250 мг,ursodeoxycholic acid 250 mg,
гимекромон 200 мг.Hymecromone 200 mg.
Состав 4Composition 4
саше, гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь:sachets, granules for suspension for oral administration:
урсодезоксихолевая кислота 500 мг,ursodeoxycholic acid 500 mg,
гимекромон 200 мг.Hymecromone 200 mg.
Состав 5Composition 5
саше, гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь:sachets, granules for suspension for oral administration:
урсодезоксихолевая кислота 500 мг,ursodeoxycholic acid 500 mg,
гимекромон 600 мг.Hymecromone 600 mg.
Состав 6Composition 6
суспензия для приема внутрь:oral suspension:
урсодезоксихолевая кислота 250 мг,ursodeoxycholic acid 250 mg,
гимекромон 200 мг.Hymecromone 200 mg.
Состав 7Composition 7
суспензия для приема внутрь:oral suspension:
урсодезоксихолевая кислота 500 мг,ursodeoxycholic acid 500 mg,
гимекромон 200 мг.Hymecromone 200 mg.
Состав 8Composition 8
суспензия для приема внутрь:oral suspension:
урсодезоксихолевая кислота 500 мг,ursodeoxycholic acid 500 mg,
гимекромон 600 мг.Hymecromone 600 mg.
Конкретные лекарственные формы средства по настоящему изобретению могут содержать:Specific dosage forms of the agents of the present invention may contain:
КапсулыCapsules
вспомогательные вещества:Excipients:
крахмал кукурузный 73 мг; кремния диоксид коллоидный 5 мг; магния стеарат 2 мг; титана диоксид 1,94 мг; желатин 80,51 мг; вода очищенная 14,55 мг; натрия лаурилсульфат 0,2 мг.corn starch 73 mg; colloidal silicon dioxide 5 mg; magnesium stearate 2 mg; titanium dioxide 1.94 mg; gelatin 80.51 mg; purified water 14.55 mg; sodium lauryl sulfate 0.2 mg.
Таблетки, покрытые оболочкойCoated Tablets
вспомогательные вещества:Excipients:
МКЦ 23 мг; повидон К25 15 мг; кросповидон (тип А) 12,5 мг; тальк 8,5 мг; магния стеарат 5 мг; кремния диоксид коллоидный 4 мг; полисорбат 80 2 мг, оболочка пленочная: гипромеллоза 5,7 мг; тальк 1,45 мг; макрогол 6000 0,85 мг.MCC 23 mg; Povidone K25 15 mg; crospovidone (type A) 12.5 mg; talc 8.5 mg; magnesium stearate 5 mg; colloidal silicon dioxide 4 mg; polysorbate 80 2 mg, film cover: hypromellose 5.7 mg; talc 1.45 mg; macrogol 6000 0.85 mg.
Саше, гранулы для приготовления суспензии для приема внутрьSachet, granules for the preparation of suspensions for oral administration
вспомогательные вещества: макрогола цетостеарат 100 мг; лимонная кислота безводная 19 мг; кремния диоксид коллоидный (аэросил) 40 мг; сахароза 1721 мг; ароматизатор апельсиновый 20 мг.excipients: macrogol cetostearate 100 mg; anhydrous citric acid 19 mg; colloidal silicon dioxide (Aerosil) 40 mg; sucrose 1721 mg; orange flavoring 20 mg.
Суспензия для приема внутрьOral suspension
вспомогательные вещества: кислота бензойная 7,5 мг; вода очищенная 2875,5 мг; ксилитол 1600 мг; глицерол 500 мг; МКЦ 100 мг; пропиленгликоль 50 мг; натрия цитрат 25 мг; натрия цикламат 25 мг; кислота лимонная безводная 12,5 мг; натрия хлорид 3 мг; ароматизатор лимонный 1,5 мг.excipients: benzoic acid 7.5 mg; purified water 2875.5 mg; xylitol 1600 mg; glycerol 500 mg; MCC 100 mg; propylene glycol 50 mg; sodium citrate 25 mg; sodium cyclamate 25 mg; citric anhydrous 12.5 mg; sodium chloride 3 mg; lemon flavor 1.5 mg.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
Включенные в настоящее описание примеры не являются ограничивающими заявленное изобретение и приведены лишь с целью иллюстрации и подтверждения достижения ожидаемых технических результатов. Эти примеры являются одними из многих экспериментальных данных, полученных авторами изобретения, которые подтверждают эффективность средства по изобретению для лечения застоя желчи в пузыре (билиарный сладж синдром), растворения камней при функционирующем желчном пузыре, профилактики рецидивов камнеобразования после холецистэктомии.The examples included in the present description are not limiting to the claimed invention and are given only for the purpose of illustrating and confirming the achievement of the expected technical results. These examples are among the many experimental data obtained by the authors of the invention, which confirm the effectiveness of the means according to the invention for treating bile stasis in the bladder (biliary sludge syndrome), dissolving stones with a functioning gallbladder, preventing stone recurrence after cholecystectomy.
Пример 1. Получение средств по изобретению.Example 1. Obtaining funds according to the invention
Средство по изобретению в лекарственной форме саше получали следующим образом: смешивали урсодезоксихолевую кислоту и макрогола цетостеарат, к полученной смеси добавляли гимекромон и хорошо перемешивали. При необходимости добавляли лимонную кислоту безводную, кремния диоксид коллоидный (аэросил), сахарозу, ароматизатор, такой как апельсиновый ароматизатор. Полученную смесь хорошо перемешивали с получением порошка или гранулировали с получением гранул для приготовления суспензии.The tool according to the invention in the dosage form of the sachet was prepared as follows: ursodeoxycholic acid and macrogol cetostearate were mixed, gimecromone was added to the resulting mixture and mixed well. If necessary, anhydrous citric acid, colloidal silicon dioxide (aerosil), sucrose, a flavoring agent such as orange flavor was added. The resulting mixture was well mixed to obtain a powder or granulated to obtain granules to prepare a suspension.
Пример 2. Применение средств по изобретению и средств сравнения.Example 2. The use of means according to the invention and means of comparison.
Составы #1-8 средств по изобретению использовали в сравнительном эксперименте.Formulations # 1-8 of the agents of the invention were used in a comparative experiment.
Взятые для исследования 24 крысы были разделены на следующие группы по 8 животных в каждой: а) контрольная группа, получавшая только УДХК; б) контрольная группа, получавшая только гимекромон; в) группа, получившая одно из средств по изобретению состава #1-8.The 24 rats taken for the study were divided into the following groups of 8 animals each: a) a control group receiving only UDCA; b) a control group that received only gimecromone; C) a group that received one of the means according to the invention of composition # 1-8.
По окончании исследования у каждого животного были взяты необходимые анализы и животные были умерщвлены для изучения состояния внутренних органов.At the end of the study, the necessary analyzes were taken from each animal and the animals were euthanized to examine the state of the internal organs.
Полученные данные однозначно свидетельствовали о потенциировании эффекта в комбинации УДХК и гимекромона, улучшении эвакуации желчи, снижении симптоматики застойных явлений, изменении качественного состава желчи и сдвига от более густой в более жидкую.The obtained data clearly showed the potentiation of the effect in the combination of UDCA and gimecromone, improvement of bile evacuation, reduction of symptoms of stagnation, change in the qualitative composition of bile and shift from thicker to more liquid.
Пример 3. Исследования стабильности.Example 3. Stability studies.
Исследовали: 1) порошок, содержащий УДХК, гимекромон, макрогола цетостеарат, лимонную кислоту безводную, кремния диоксид коллоидный (аэросил) и сахарозу, 2) порошок, содержащий УДХК, гимекромон, лимонную кислоту безводную, кремния диоксид коллоидный (аэросил) и сахарозу, 3) гранулы для приготовления суспензии в саше, содержащие УДХК, гимекромон, макрогола цетостеарат, лимонную кислоту безводную, кремния диоксид коллоидный (аэросил) и сахарозу, 4) гранулы для приготовления суспензии в саше, содержащие УДХК, гимекромон, лимонную кислоту безводную, кремния диоксид коллоидный (аэросил) и сахарозу в условиях хранения методом ускоренного старения. Лучшие результаты получены для экспериментов 2) и 3). Неожиданно установлено, что присутствие макрогола цетостеарата значительно увеличивало стабильность комбинации УДХК и гимекромона.Investigated: 1) powder containing UDCA, hymecromone, macrogol cetostearate, anhydrous citric acid, colloidal silicon dioxide (aerosil) and sucrose, 2) powder containing UDCA, hymecromone, anhydrous citric acid, colloidal silicon dioxide (aerosyl) and sucrose, 3 ) granules for the preparation of suspensions in sachets containing UDCA, hymecromone, macrogol cetostearate, anhydrous citric acid, colloidal silicon dioxide (aerosil) and sucrose, 4) granules for preparing suspensions in sachets containing UDCA, hymecromone, anhydrous citric acid , Colloidal silicon dioxide (Aerosil) and sucrose as storage conditions of accelerated aging method. Best results are obtained for experiments 2) and 3). It was unexpectedly found that the presence of macrogol cetostearate significantly increased the stability of the combination of UDCA and gimecromone.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017147050A RU2689798C1 (en) | 2017-12-29 | 2017-12-29 | Combined agent containing udca and hymecromone (embodiments) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017147050A RU2689798C1 (en) | 2017-12-29 | 2017-12-29 | Combined agent containing udca and hymecromone (embodiments) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2689798C1 true RU2689798C1 (en) | 2019-05-29 |
Family
ID=67037293
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017147050A RU2689798C1 (en) | 2017-12-29 | 2017-12-29 | Combined agent containing udca and hymecromone (embodiments) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2689798C1 (en) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2632443C1 (en) * | 2016-06-15 | 2017-10-04 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО УГМУ Минздрава России) | Method for biliary sludge treatment in patients with chronic biliar-dependent pancreatitis |
-
2017
- 2017-12-29 RU RU2017147050A patent/RU2689798C1/en active IP Right Revival
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2632443C1 (en) * | 2016-06-15 | 2017-10-04 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО УГМУ Минздрава России) | Method for biliary sludge treatment in patients with chronic biliar-dependent pancreatitis |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Селезнева Э.Я и др. СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ МОНОТЕРАПИИ УДХК И КОМБИНАЦИИ УДХК С ГИМЕКРОМОНОМ У БОЛЬНЫХ С БИЛИАРНЫМ СЛАДЖЕМ 2 СТАДИИ // Клиническая фармакология. - 2016. - 134 (10). - С. 94-98. Raymond C Rowe, Paul J Sheskey, Marian E Quinn, Handbook of Pharmaceutical Excipients, No 6, 2009, P. 917. Вахрушев Я.М. и др. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ СОЧЕТАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА УРСОСАН&αχιρχ; И АНКСИОЛИТИКА 2-МЕРКАПТОБЕНЗИМИДАЗОЛА НА РАННЕЙ СТАДИИ ХОЛЕЛИТИАЗА // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2010. - N4. -С. 105-108. В.Т. Ивашкин и др. Резолюция Экспертного совета "Современный взгляд на проблему постхолецистэктомического синдрома" // Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол. - 12.10.2017. - 27(6). - С. 96-108. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7422827B2 (en) | Cholestyramine granules, oral cholestyramine preparations, and their uses | |
| KR100848344B1 (en) | Preparation of aqueous clear solution dosage forms with bile acids | |
| EP0906106B1 (en) | Prevention and treatment of colonic adenoma or colonic microadenoma by 6-fluoroursodeoxycholic acid (6-fudca) | |
| JP4790123B2 (en) | Dispensing clear aqueous solution with bile acid | |
| Wang et al. | Mechanism of gastrointestinal absorption of glycyrrhizin in rats | |
| JP5560188B2 (en) | New process for producing water-dispersible dry pharmaceutical product and pharmaceutical composition obtained thereby | |
| US20060188530A1 (en) | Bile preparations for gastrointestinal disorders | |
| JP2002522357A5 (en) | ||
| CA2249299C (en) | Combination of an ursodeoxycholic acid compound and a nsaid for the chemopreventive protection of the colorectum | |
| US4917898A (en) | Pharmaceutical compositions for the prophylaxis and therapy of calculosis of biliary tract and of biliary dyspepsia | |
| WO2007044062A1 (en) | Bile preparations for gastrointestinal disorders | |
| WO2001034143A1 (en) | Preventive or therapeutic agents for inflammatory diseases of intestine | |
| EA019985B1 (en) | Pharmaceutical composition based on hepatoprotector and prebiotic, the production and use thereof | |
| RU2738444C2 (en) | Combined agent containing udca, hymecromone and silymarin (versions) | |
| RU2689798C1 (en) | Combined agent containing udca and hymecromone (embodiments) | |
| TW200815022A (en) | Bile preparations for colorectal disorders | |
| Penner et al. | Resolution of multiple severe nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced colonic strictures with prednisone therapy: a case report and review of the literature | |
| RU2694221C1 (en) | Anti-inflammatory preparation based on ketoprofen and a method for production thereof | |
| WO2019098984A1 (en) | Synergistic combination of diclofenac, famotidine and a carbonate | |
| US5804218A (en) | Methods and compositions for inhibiting enterohepatic cycling of bilirubin | |
| JP3587247B2 (en) | Prevention and treatment of inflammatory bowel disease | |
| US20220183981A1 (en) | Spray-dried formulation of a pyridazinone trpc5 inhibitor | |
| WO2023076243A1 (en) | METHODS OF DOSING OF APICAL SODIUM-DEPENDENT BILE ACID TRANSPORTER INHIBITORS (ASBTIs) | |
| WO2020242410A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising ursodeoxycholic acid as active substance | |
| JP5410816B2 (en) | Pharmaceutical composition as a prophylactic / therapeutic agent for small intestinal mucosal disorder |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20191230 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20201218 |