RU2736940C2

RU2736940C2 - Combined pharmaceutical composition for external application

Info

Publication number: RU2736940C2
Application number: RU2018117240A
Authority: RU
Inventors: Светлана Александровна Копатько; Наталья Владимировна Марченко
Original assignee: Акционерное Общество "Вертекс"
Priority date: 2018-04-28
Filing date: 2018-04-28
Publication date: 2020-11-23
Also published as: RU2018117240A3; RU2018117240A

Abstract

FIELD: medicine; chemical and pharmaceutical industry.

SUBSTANCE: pharmaceutical composition of anti-inflammatory, antibacterial, antifungal, regenerative action for external application contains 0.01–1 wt % gentamycin, 0.05–1.5 wt % mometasone, 0.1–5 wt % econazole or pharmaceutically acceptable salts thereof, 0.5–10 wt % dexpanthenol, as well as additional excipients, wherein mometasone or its pharmaceutically acceptable salt in the composition has particle size of less than 20 mcm for 100 % particles and less than 10 mcm for 90 % particles, econazole or its pharmaceutically acceptable salt in the composition has a particle size of less than 100 mcm for 100 % particles and less than 50 mcm for 90 % particles. Also disclosed is use of a pharmaceutical composition for treating skin diseases and conditions, selected from dermatoses of inflammatory genesis with concomitant bacterial and mycotic infection, dermatoses with high probability of secondary bacterial and mycotic infection, simple dermatitis, allergic dermatitis, atopic dermatitis, limited neurodermatitis, eczema, dermatophytosis, simple chronic lichen.

EFFECT: disclosed is a combined pharmaceutical composition for external application.

8 cl, 2 tbl, 1 ex

Description

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, в частности к стабильной комбинированной фармацевтической композиции, которая может найти применение для лечения различных форм бактериально инфицированной экземы, а также дерматомикозов, кандидоза и разноцветного лишая, особенно при локализации поражений в паховой области и в крупных складках кожи.The invention relates to the field of medicine and the chemical-pharmaceutical industry, in particular to a stable combined pharmaceutical composition, which can be used for the treatment of various forms of bacterially infected eczema, as well as dermatomycosis, candidiasis and versicolor lichen, especially with localization of lesions in the groin area and in large folds of skin.

Лечение дерматозов приобретает особую важность в связи с увеличением их частоты, в том числе среди детей, а также в связи с учащением тяжелых форм этих заболеваний, осложненных различной инфекцией. Дерматозами страдает до 15% населения планеты, что определяет актуальность и социально-экономическую значимость проблемы.Treatment of dermatoses is of particular importance due to the increase in their frequency, including among children, and also due to the increase in severe forms of these diseases, complicated by various infections. Up to 15% of the world's population suffers from dermatoses, which determines the urgency and socio-economic significance of the problem.

По данным исследования, проведенного сотрудниками дерматологического отделения НИИ медицинской микологии им. Н.П. Кашкина в 2009 г., больные дерматозами сочетанной этиологии (ДСЭ) составили 17% среди всех больных, находившихся на лечении в стационаре в течение года. По мнению авторов, наиболее частой причиной развития ДСЭ являлась длительная непрерывная терапия монокомпонентными топическими препаратами. Таким образом, значительное место в лечении хронических дерматозов принадлежит рационально подобранной наружной терапии.According to a study conducted by employees of the dermatological department of the N.N. N.P. Kashkin in 2009, patients with dermatoses of combined etiology (DSE) accounted for 17% of all patients who were treated in a hospital during the year. According to the authors, the most frequent cause of DSE development was long-term continuous therapy with monocomponent topical drugs. Thus, a significant place in the treatment of chronic dermatoses belongs to rationally selected external therapy.

Среди широкого круга применяемых для этой цели лекарственных средств особую роль играют препараты, содержащие глюкокортикоиды. Глюкокортикоиды оказывают на организм сложное многостороннее влияние, обладают сильной противовоспалительной активностью, с которой не могут конкурировать другие лекарственные средства, а также гипосенсибилизирующими и иммунодепрессивными свойствами.Among the wide range of drugs used for this purpose, drugs containing glucocorticoids play a special role. Glucocorticoids have a complex multifaceted effect on the body, have a strong anti-inflammatory activity, with which other drugs cannot compete, as well as hyposensitizing and immunosuppressive properties.

В патенте США 4489070, 1984 г.приводятся сведения о фармацевтической композиции на основе бетаметазона дипропионата с коммерческим названием "Diprosone", которая дополнительно содержит основу, состоящую из липофильного компонента (минеральное масло, петролатум) и гидрофильного компонента (пропиленгликоль и вода), эмульгатор (моноцетиловый эфир полиэтиленгликоля, цетостеариловый спирт), регулятор рН (фосфорная кислота), консервант (4-хлор-м-крезол) и буферный агент (одноосновный натрийфосфат). Указанный состав, как и аналогичные лекарственные средства на основе бетаметазона (патенты США 4070462, 1978 г., 4370322, 1983 г., 4489070, 1984 г., 4489071, 1984 г.), не проявляет активности в отношении вирусной, бактериальной и грибковой инфекций, которая является основным побочным эффектом наружной терапии глюкокортикоидов и приводит к возникновению и обострению осложнений в ходе лечения. Возникновение побочных эффектов обусловлено действием глюкокортикоидов на пролиферацию кератиноцитов, фибробластов и жировых клеток: ингибирование пролиферации кератиноцитов приводит к истончению эпидермиса, задержке заживления раневых поверхностей, повышает восприимчивость кожи к инфекции.In US patent 4,489,070, 1984, information is given about a pharmaceutical composition based on betamethasone dipropionate with the commercial name "Diprosone", which additionally contains a base consisting of a lipophilic component (mineral oil, petrolatum) and a hydrophilic component (propylene glycol and water), an emulsifier ( polyethylene glycol monocetyl ether, cetostearyl alcohol), pH regulator (phosphoric acid), preservative (4-chloro-m-cresol) and buffering agent (sodium phosphate monobasic). The specified composition, like similar drugs based on betamethasone (US patents 4070462, 1978, 4370322, 1983, 4489070, 1984, 4489071, 1984), does not show activity against viral, bacterial and fungal infections , which is the main side effect of external glucocorticoid therapy and leads to the occurrence and exacerbation of complications during treatment. The occurrence of side effects is due to the action of glucocorticoids on the proliferation of keratinocytes, fibroblasts and fat cells: inhibition of the proliferation of keratinocytes leads to thinning of the epidermis, delayed healing of wound surfaces, and increases the susceptibility of the skin to infection.

Основным путем снижения возникновения побочных эффектов и усиления действия бетаметазона является разработка комбинированных лекарственных форм, которые содержат дополнительные активные вещества.The main way to reduce the occurrence of side effects and enhance the action of betamethasone is the development of combined dosage forms that contain additional active substances.

В патенте РФ 2223097 описывается комбинированное наружное средство для лечения дерматозов, содержащее в дополнении к глюкокортикоидам антибактериальный и противогрибковый компоненты. Антибактериальный компонент представлен неомицином или гентамицином, которые относятся к аминогликозидам широкого спектра действия 1 и 2 поколению соответственно. Эффективны по отношению к грамотрицательной микрофлоре и некоторым грамположительным коккам. Неомицин препятствует также развитию вторичного воспаления при высвобождении из погибших трихомонад не полностью фагоцитированных микроорганизмов (Степаненко В.И., Коган Б.Г. Комбинированное лечение монотрихомонадной и миксттрихомонадной урогенитальной инфекции у женщин. Препарат Тержинан - рациональное сочетание лекарственных компонентов и широты спектра терапевтической эффективности.// Тезисы научно-практической конференции «Особенности инфекционных процессов нижнего отдела половых путей», Киев, 2003). Гентамицин действует на штаммы стафилококков, устойчивые к пенициллину. Резистентность микроорганизмов к гентамицину развивается медленно. Гентамицин применяют и при инфекциях мочевых путей (хронический пиелонефрит, цистит, уретрит). Известно и его применение в виде геля при хронических уретритах (Молочков В.А., Ильин И.И. Хронический уретрогенный простатит. - М.: Медицина, 1998).RF patent 2223097 describes a combined external agent for the treatment of dermatoses, containing in addition to glucocorticoids antibacterial and antifungal components. The antibacterial component is represented by neomycin or gentamicin, which are broad-spectrum aminoglycosides of the 1st and 2nd generation, respectively. Effective against gram-negative microflora and some gram-positive cocci. Neomycin also prevents the development of secondary inflammation during the release of incompletely phagocytosed microorganisms from dead Trichomonas (Stepanenko V.I., Kogan B.G. Combined treatment of monotrichomonas and mixed trichomonas urogenital infections in women. Terzhinan drug is a rational combination of medicinal components and a wide spectrum of therapeutic efficacy. // Abstracts of the scientific-practical conference "Features of infectious processes of the lower genital tract", Kiev, 2003). Gentamicin acts on penicillin-resistant strains of staphylococci. Resistance of microorganisms to gentamicin develops slowly. Gentamicin is also used for urinary tract infections (chronic pyelonephritis, cystitis, urethritis). It is also known to use it in the form of a gel for chronic urethritis (Molochkov V.A., Ilyin I.I. Chronic urethrogenic prostatitis. - M .: Medicine, 1998).

Задача настоящего изобретения заключается в создании фармацевтической композиции в виде мягкой лекарственной формы, которая комплексно воздействует на больные ткани и проявляет многонаправленный терапевтический эффект противовоспалительный, противозудный, антиэкссудативный, антибактериальный, противогрибковый и регенерирующее действиеThe objective of the present invention is to create a pharmaceutical composition in the form of a soft dosage form, which has a complex effect on diseased tissues and exhibits a multidirectional therapeutic effect of anti-inflammatory, antipruritic, antiexudative, antibacterial, antifungal and regenerating effect

Поставленная задача решается предлагаемой фармацевтической композицией для наружного применения, включающая в качестве активных веществ комбинацию антибиотика аминогликозидного ряда, противогрибковый компонент (производное имидазола), глюкокортикостероид и агент, стимулирующий процесс регенерации тканей.The problem is solved by the proposed pharmaceutical composition for external use, including as active substances a combination of an antibiotic of the aminoglycoside series, an antifungal component (imidazole derivative), a glucocorticosteroid and an agent that stimulates the process of tissue regeneration.

В качестве антибиотика аминогликозидного ряда используется гентамицин, неомицин, тобрамицин, нетилмицин или их фармацевтически приемлемые соли. Терапевтически эффективное количество неомицина и гентамицина лежит в пределах от 0,001 до 1,0 г. Данный диапазон определен с учетом рекомендуемых суточных дозировок этих компонентов. Рекомендуемые дозировки неомицина по данным РЛС составляют в среднем 0,1-0,2 г на прием, суточная - 0,4 г, возможно использование до 1 г неомицина, а для местного применения используется 0,5% и 2% мазь. В практике применяется также 0,1% мазь. Максимальная разовая (суточная) доза для 0,5% мази - 25-50 г (50-100 г), для 2% - 5-10 г (10-20 г) соответственно (по данным РЛС). Расчеты максимальной дозы неомицина для топического применения показывают, что она может составить 0,5 г, что в 1,25 раз превышает суточную дозу для перорального приема. При расчете минимальной дозировки неомицина учитывали содержание этого компонента в комплексных средствах, в частности: в составе комплексного средства Тержинан содержится 100 мг (100 тыс. ЕД) неомицина сульфата, что соответствует его разовой дозе при пероральном введении. В капсулах Полижинакс содержится 35000 ME неомицина сульфата (35 мг), а в составе крема Пимафукорт - 3500 ME неомицина сульфата (3,5 мг) в 1 г крема (последний взят за минимальное количество). Таким образом, минимальная концентрация неомицина может составить 0,0035 г, а максимальная - 0,5 г. Рекомендуемые суточные дозировки гентамицина по данным РЛС составляют в среднем 3-4 мг/кг массы тела (в ряде случаев от 1 мг/кг до 5 мг/кг), что при расчете для индивидуального дозирования для взрослых доза составит в среднем 0,26 г (от 0,06 г до 0,41 г) (данные РЛС). При проведении расчетов брали среднюю массу тела человека 75 кг с учетом колебания массы тела взрослого человека 55-110 кг. При парентеральном введении дозы всех аминогликозидов должны рассчитываться на килограмм массы тела. Учитывая, что аминогликозиды плохо распределяются в жировой ткани, у пациентов с массой тела, превышающей идеальную более чем на 25%, должна быть проведена коррекция дозы. При этом рассчитанную на фактическую массу тела суточную дозу следует эмпирически снизить на 25%. В то же время у истощенных пациентов доза увеличивается на 25%. (Практическое руководство по антимикробной химиотерапии/ Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. - Смоленск: МАКМАХ, 2007. - 464 с.).As an antibiotic of the aminoglycoside series, gentamicin, neomycin, tobramycin, netilmicin or their pharmaceutically acceptable salts are used. The therapeutically effective amount of neomycin and gentamicin ranges from 0.001 to 1.0 g. This range is based on the recommended daily dosages of these components. The recommended dosages of neomycin according to the radar data are on average 0.1-0.2 g per dose, the daily dose is 0.4 g, it is possible to use up to 1 g of neomycin, and for topical application, 0.5% and 2% ointment is used. In practice, 0.1% ointment is also used. The maximum single (daily) dose for 0.5% ointment is 25-50 g (50-100 g), for 2% - 5-10 g (10-20 g), respectively (according to the radar data). Calculations of the maximum dose of neomycin for topical use show that it can be 0.5 g, which is 1.25 times the daily dose for oral administration. When calculating the minimum dosage of neomycin, the content of this component in complex agents was taken into account, in particular: the complex agent Terzhinan contains 100 mg (100 thousand units) of neomycin sulfate, which corresponds to its single dose for oral administration. Polygynax capsules contain 35,000 IU of neomycin sulfate (35 mg), and the composition of Pimafucort cream contains 3500 IU of neomycin sulfate (3.5 mg) in 1 g of cream (the latter is taken as the minimum amount). Thus, the minimum concentration of neomycin can be 0.0035 g, and the maximum concentration is 0.5 g. The recommended daily dosages of gentamicin according to radar data are on average 3-4 mg / kg of body weight (in some cases, from 1 mg / kg to 5 mg / kg), which, when calculated for individual dosage for adults, the dose will average 0.26 g (from 0.06 g to 0.41 g) (radar data). When carrying out the calculations, an average human body weight of 75 kg was taken, taking into account the fluctuation in the body weight of an adult, 55-110 kg. For parenteral administration, doses of all aminoglycosides should be calculated per kilogram of body weight. Given that aminoglycosides are poorly distributed in adipose tissue, dose adjustment should be made in patients with a body weight exceeding the ideal by more than 25%. At the same time, the daily dose calculated for the actual body weight should be empirically reduced by 25%. At the same time, in emaciated patients, the dose is increased by 25%. (A practical guide to antimicrobial chemotherapy / Ed. By LS Strachunsky, Yu.B. Belousov, SN Kozlov. - Smolensk: MAKMAKH, 2007. - 464 p.).

При расчете терапевтически эффективного количества гентамицина, учитывали, что разница между минимальной и максимальной концентрациями для неомицина составила 142,8 раза, а максимальная доза неомицина для топического применения в 1,25 раз выше дозы для перорального приема. Таким образом, максимальная концентрация для гентамицина составляет - 0,51 г, а минимальная - 0,0036 г. При округлении получаем диапазон от 0,004 до 0,5 г.When calculating the therapeutically effective amount of gentamicin, it was taken into account that the difference between the minimum and maximum concentrations for neomycin was 142.8 times, and the maximum dose of neomycin for topical use was 1.25 times higher than the dose for oral administration. Thus, the maximum concentration for gentamicin is 0.51 g, and the minimum is 0.0036 g. When rounded, we get the range from 0.004 to 0.5 g.

Противовоспалительный компонент из группы глюкокортикостероидов выбирают из преднизолона, гидрокортизона, мометазона, гидрокортизона или их фармацевтически приемлемых солей. Глюкокортикостероиды обладают хорошо выраженным противовоспалительным действием. Наиболее выраженный клинический эффект оказывают препараты, содержащие топические глюкокортикостероиды (ГКС), благодаря значительной противовоспалительной, противоаллергической, противозудной активности (Adcock I.M. Molecular mechanisms of glucocorticoid actions // Pulm. Pharm. Ther - 2000 - Vol. 13 - Supp. 3 - P. 115-126.; Короткий Н.Г., Таганов A.B., Тихомиров A.A. Современная наружная и физиотерапия дерматозов. М: «Экзамен», 2007. - 703 с.). При этом гидрокортизон и преднизолон относятся к препаратам системного действия, мометазон и гидрокортизона 17-бутират - к препаратам для местного применения. По степени противовоспалительной активности при местном применении мометазон относятся к препаратам 3 группы (высокой активности) (Российский национальный согласительный документ по атопическому дерматиту, 2004 - http://www.consilium-medicum.com/medicum/article/12634/). Глюкокортикостероиды широко используют для местного лечения и профилактики аллергических ринитов. Длительное лечение назальными глюкокортикостероидами (в течение 1-5,5 лет) в терапевтических дозах не сопровождается развитием атрофии слизистой носа, т.е. может применяться и для местного лечения в гинекологии (LaForce С., Use of nasal steroids in managing allergic rhinitis. J. Allergy Clin. Immunol., 1999, v. 103, p. 338-394; Passalacqua G., Albano M., Canonica G.W. et al. Position paper. Inhaled and nasal steroids: safety aspects. Allergy, 2000, v. 55, p. 16-32).The anti-inflammatory component from the group of glucocorticosteroids is selected from prednisolone, hydrocortisone, mometasone, hydrocortisone, or pharmaceutically acceptable salts thereof. Glucocorticosteroids have a well-pronounced anti-inflammatory effect. The most pronounced clinical effect is exerted by preparations containing topical glucocorticosteroids (GCS), due to significant anti-inflammatory, anti-allergic, antipruritic activity (Adcock IM Molecular mechanisms of glucocorticoid actions // Pulm. Pharm. Ther - 2000 - Vol. 13 - Supp. 3 - P. 115-126 .; Korotkiy N.G., Taganov AB, Tikhomirov AA Modern external and physiotherapy of dermatoses. M: "Exam", 2007. - 703 p.). In this case, hydrocortisone and prednisolone are systemic drugs, mometasone and hydrocortisone 17-butyrate are drugs for topical use. According to the degree of anti-inflammatory activity when applied topically, mometasone belongs to group 3 drugs (high activity) (Russian National Consensus Document on Atopic Dermatitis, 2004 - http://www.consilium-medicum.com/medicum/article/12634/). Glucocorticosteroids are widely used for the topical treatment and prevention of allergic rhinitis. Long-term treatment with nasal glucocorticosteroids (for 1-5.5 years) in therapeutic doses is not accompanied by the development of atrophy of the nasal mucosa, i.e. can also be used for local treatment in gynecology (LaForce C., Use of nasal steroids in managing allergic rhinitis. J. Allergy Clin. Immunol., 1999, v. 103, p. 338-394; Passalacqua G., Albano M., Canonica GW et al. Position paper. Inhaled and nasal steroids: safety aspects. Allergy, 2000, v. 55, p. 16-32).

При определении минимальных и максимальных дозировок компонентов учитывали, что преднизолон обладает большей примерно в 4-5 раз активностью по сравнению с гидрокортизоном (Кукес В.Г. Клиническая фармакология. - М. - 1999. - 528 с.) и при местной терапии используют от 0,1 до 1 г мази (крема, геля, суспензии и т.п.), содержащих ГКС, в зависимости от площади нанесения, что будет соответствовать 0,001-0,01 г гидрокортизона или преднизолона. В наружной терапии активно используются современные мази и крема, содержащие 0,1% мометазона фуроата и 0,1% гидрокортизона 17-бутирата (Короткий Н.Г., Тихомиров А.А., Гамаюнов Б.Н. Сравнительная эффективность Момата (мометазона фуроата) и гидрокортизона 17-бутирата в наружной терапии атопического дерматита у детей // РМЖ. - 2008. - Т. 16. - №18. - С. 1183-1189). Поскольку применяемая концентрация для гидрокортизона 17-бутират и мометазона ниже в 10-50 раз (в среднем в 30 раз) по сравнению с гидрокортизоном, то могут быть установлены следующие минимальные и максимальные дозы - 0,0003 г и 0,003 г для интравагинального введения.When determining the minimum and maximum dosages of the components, it was taken into account that prednisolone has approximately 4-5 times greater activity than hydrocortisone (Kukes V.G. Clinical pharmacology. - M. - 1999. - 528 p.) And with local therapy is used from 0.1 to 1 g of ointment (cream, gel, suspension, etc.) containing GCS, depending on the area of application, which will correspond to 0.001-0.01 g of hydrocortisone or prednisolone. In external therapy, modern ointments and creams containing 0.1% mometasone furoate and 0.1% hydrocortisone 17-butyrate are actively used (Korotky N.G., Tikhomirov A.A., Gamayunov B.N. Comparative efficacy of Momat (mometasone furoate ) and hydrocortisone 17-butyrate in the external therapy of atopic dermatitis in children // RMZh. - 2008. - T. 16. - No. 18. - P. 1183-1189). Since the applied concentration for hydrocortisone 17-butyrate and mometasone is 10-50 times lower (on average 30 times) compared to hydrocortisone, the following minimum and maximum doses can be established - 0.0003 g and 0.003 g for intravaginal administration.

Противогрибковый компонент из ряда производных имидазола может быть выбран из бифоназола, бутоконазола, изоконазола, клотримазола, кетоконазола, миконазола, оксиконазола, тиоконазола, эконазола или их фармацевтически приемлемых солей. Указанная группа азолов для местного применения является наиболее эффективной и малотоксичной из представленных противогрибковых средств для местного применения. Азолы имеют широкий спектр противогрибкового действия, оказывают преимущественно фунгистатический эффект. Азолы для системного применения активны в отношении большинства возбудителей поверхностных и инвазивных микозов, включая Candida spp. (в т.ч. Candida albicans, Candida tropicalis), Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paraccoccidioides brasiliensis.The antifungal component from the range of imidazole derivatives may be selected from bifonazole, butoconazole, isoconazole, clotrimazole, ketoconazole, miconazole, oxyconazole, thioconazole, econazole, or pharmaceutically acceptable salts thereof. The specified group of azoles for topical use is the most effective and low-toxic of the presented antifungal agents for topical use. Azoles have a wide spectrum of antifungal activity, they have a predominantly fungistatic effect. Azoles for systemic use are active against most pathogens of superficial and invasive mycoses, including Candida spp. (including Candida albicans, Candida tropicalis), Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paraccoccidioides brasiliensis.

Терапевтически эффективные количество противогрибкового компонента из группы имидазолов для местного применения в гинекологии находится в диапазоне от 0,05 до 0,5 г на дозу. Данный диапазон рассчитан на основании данных справочников ВИДАЛЬ и РЛС о разрешенных концентрациях противогрибковых компонентов группы имидазолов в средствах для местного применения (1-2%), используемой дозы (обычно не превышает 20-50 г готовой лекарственной формы, что соответствует 0,2-1,0 г активного вещества, в среднем - 0,5 г активного вещества), а также с учетом сведений о том, что дозировка используемых для местной терапии противогрибковых компонентов на 3-4 порядка превышает таковую для системных препаратов (Лещенко В.М. ГРИБКОВЫЕ ИНФЕКЦИИ КОЖИ. Современные антимикотики в дерматологии. - CONSILIUM MEDICUM. - 2004. - 6(3). - С. 86-91), а разница между терапевтически эффективным минимальным и максимальным количеством противогрибковых компонентов группы имидазолов для системного применения составляет один порядок (например, для флуконазола - от 0,05 до 0,4 г).The therapeutically effective amount of an antifungal component from the group of imidazoles for topical use in gynecology is in the range from 0.05 to 0.5 g per dose. This range is calculated on the basis of data from the VIDAL and radar reference books on the permitted concentrations of antifungal components of the imidazole group in topical preparations (1-2%), the dose used (usually does not exceed 20-50 g of the finished dosage form, which corresponds to 0.2-1 , 0 g of active substance, on average - 0.5 g of active substance), and also taking into account the information that the dosage of antifungal components used for local therapy is 3-4 orders of magnitude higher than that for systemic drugs (Leshchenko V.M. SKIN INFECTIONS. Modern antimycotics in dermatology. - CONSILIUM MEDICUM. - 2004. - 6 (3). - pp. 86-91), and the difference between the therapeutically effective minimum and maximum amount of antifungal components of the imidazole group for systemic use is one order of magnitude (for example , for fluconazole - from 0.05 to 0.4 g).

Четвертый компонентом фармацевтической композиции по изобретению является агент, стимулирующий процесс регенерации тканей. В качестве указанного агента могут быть использованы депротеинизированный гемодериват из крови телят, цинка гиалуронат, метилурацил, декспантенол. Так, декспантенол является одним из традиционных средств, способствующих регенерации кожных покровов. Декспантенол переходит в организме в пантотеновую кислоту, которая является составной частью коэнзима А и участвует в процессах ацетилирования, углеводном и жировом обмене, в синтезе ацетилхолина, ГКС, порфиринов; стимулирует регенерацию кожи, слизистых оболочек, нормализует клеточный метаболизм, ускоряет митоз и увеличивает прочность коллагеновых волокон. Оказывает регенерирующее, витаминное, метаболическое и слабое противовоспалительное действие. Способствует восстановлению рогового слоя кожи за счет процесса кератинизации (EbnerF, HellerA, RippkeF, TauschI, 2006; BiroK, ThaciD, OchsendorfFRetal., 2003). Низкая молекулярная масса декспантенола, гидрофильность и низкая полярность делают возможным проникновение активных веществ во все слои кожи. (Видаль, 2007).The fourth component of the pharmaceutical composition according to the invention is an agent that stimulates the process of tissue regeneration. As the specified agent can be used deproteinized hemoderivat from the blood of calves, zinc hyaluronate, methyluracil, dexpanthenol. So, dexpanthenol is one of the traditional agents that promote skin regeneration. Dexpanthenol passes in the body into pantothenic acid, which is an integral part of coenzyme A and participates in acetylation processes, carbohydrate and fat metabolism, in the synthesis of acetylcholine, GCS, porphyrins; stimulates the regeneration of the skin, mucous membranes, normalizes cell metabolism, accelerates mitosis and increases the strength of collagen fibers. It has a regenerating, vitamin, metabolic and mild anti-inflammatory effect. Promotes the restoration of the stratum corneum through the process of keratinization (EbnerF, HellerA, RippkeF, TauschI, 2006; BiroK, ThaciD, OchsendorfFRetal., 2003). The low molecular weight of dexpanthenol, hydrophilicity and low polarity make it possible for active substances to penetrate into all layers of the skin. (Vidal, 2007).

С учетом вышеизложенного разработана стабильная фармацевтическая композиция противовоспалительного, антибактериального, противогрибкового, регенерирующего действия для наружного применения, содержащая гентамицин, мометазон, эконазол или их фармацевтически приемлемые соли, декспантенол, а также дополнительные вспомогательные вещества. Особенностью композиции, отличающей ее от аналогов является то, что мометазон или его фармацевтически приемлемая соль в составе композиции имеет следующий профиль распределения размеров частиц: 100% частиц менее 20 мкм и 90% частиц менее 10 мкм; эконазол или его фармацевтически приемлемая соль в композиции имеет следующий профиль распределения размеров частиц: 100% частиц менее 100 мкм и 90% частиц менее 50 мкм.In view of the above, a stable pharmaceutical composition of anti-inflammatory, antibacterial, antifungal, regenerating action for external use has been developed, containing gentamicin, mometasone, econazole or their pharmaceutically acceptable salts, dexpanthenol, and additional excipients. A feature of the composition that distinguishes it from analogs is that mometasone or its pharmaceutically acceptable salt in the composition has the following particle size distribution profile: 100% of particles less than 20 μm and 90% of particles less than 10 μm; econazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the composition has the following particle size distribution profile: 100% of particles less than 100 μm and 90% of particles less than 50 μm.

Содержание активных компонентов в композиции по изобретению (гентамицина, декспантенола, мометазона, эконазола или их фармацевтически приемлемых солей) составляет мас. %:The content of active components in the composition according to the invention (gentamicin, dexpanthenol, mometasone, econazole or their pharmaceutically acceptable salts) is wt. %:

гентамицин или его фармацевтически приемлемая соль 0,01-1,0gentamicin or a pharmaceutically acceptable salt thereof 0.01-1.0

декспантенол 0,5-10,0dexpanthenol 0.5-10.0

мометазон или его фармацевтически приемлемая соль 0,05-1,5mometasone or a pharmaceutically acceptable salt thereof 0.05-1.5

эконазол или его фармацевтически приемлемая соль 0,1-5,0econazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof 0.1-5.0

В качестве фармацевтически приемлемой соли гентамицина в композиция может содержать гентамицина сульфат, в качестве фармацевтически приемлемой соли мометазона - мометазона фуроат, в качестве фармацевтически приемлемой соли эконазола - эконазола нитрат.As a pharmaceutically acceptable salt of gentamicin, the composition may contain gentamicin sulfate, as a pharmaceutically acceptable salt of mometasone - mometasone furoate, as a pharmaceutically acceptable salt of econazole - econazole nitrate.

Дополнительной отличительной особенностью композиции по изобретению является то, что около 10 мас. % мометазона или его фармацевтически приемлемой соли растворено в композиции.An additional distinctive feature of the composition according to the invention is that about 10 wt. % mometasone or a pharmaceutically acceptable salt thereof is dissolved in the composition.

В качестве вспомогательных веществ композиция может содержать парафин жидкий или вазелиновое масло или минеральное масло, цетостеариловый спирт, пропиленгликоль, макрогола 6 цетостеариловый эфир, макрогола 25 цетостеариловый эфир, натрия дигидрофосфата дигидрат или одноосновный натрия фосфат, воду очищенную или другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.As auxiliary substances, the composition may contain liquid paraffin or liquid paraffin or mineral oil, cetostearyl alcohol, propylene glycol, macrogol 6 cetostearyl ether, macrogol 25 cetostearyl ether, sodium dihydrogen phosphate dihydrate or sodium monobasic phosphate, purified water or other pharmaceutically acceptable substances.

В наиболее предпочтительном варианте композиции по изобретению содержит указанные вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов мас. %:In the most preferred embodiment, the composition according to the invention contains these auxiliary substances in the following ratio of components by weight. %:

парафин жидкий или вазелиновое масло или минеральное масло 5-20liquid paraffin or liquid paraffin oil or mineral oil 5-20

цетостеариловый спирт 2-8cetostearyl alcohol 2-8

пропиленгликоль 1-7propylene glycol 1-7

макрогола 6 цетостеариловый эфир 0,5-5macrogol 6 cetostearyl ether 0.5-5

макрогола 25 цетостеариловый эфир 0,5-7macrogol 25 cetostearyl ether 0.5-7

натрия дигидрофосфата дигидрат или одноосновный натрия фосфат 0,01-0,1sodium dihydrogen phosphate dihydrate or sodium monobasic phosphate 0.01-0.1

воду очищенную до 100purified water up to 100

Фармацевтическая композиция по изобретению может быть выполнена в виде крема, геля, линимента или мази.The pharmaceutical composition according to the invention can be in the form of a cream, gel, liniment or ointment.

Конкретные примеры осуществления изобретения представлены в таблице 2.Specific examples of implementation of the invention are presented in table 2.

Технология приготовления лекарственной формы на дифильной эмульсионной основеTechnology for the preparation of a dosage form based on a diphilic emulsion

В емкость загружают липофильные компоненты и эмульгаторы. Нагревают до 75-80°С при перемешивании. Воду в количестве 80% от расчетного нагревают до температуры 75-80°С и прибавляют к расплаву липофильных компонентов. Проводят эмульгирование и охлаждают массу до 40-45°С. Декспантенол помешают в емкость и добавляют воду, нагретую до 40-45°С, перемешивают до полного растворения декспантенола. Гентамицин, эконазол и мометазон смешивают с пропиленгликолем в отдельной емкости. В готовую кремовую основу вводят при перемешивании раствор декспантенола и суспензию действующих веществ. Перемешивают до получения гомогенного крема, охлаждают до температуры 25-30°С. Фасуют в тубы.The container is loaded with lipophilic components and emulsifiers. Heated to 75-80 ° C with stirring. Water in an amount of 80% of the calculated one is heated to a temperature of 75-80 ° C and added to the melt of lipophilic components. Emulsification is carried out and the mass is cooled to 40-45 ° C. Dexpanthenol is placed in a container and water heated to 40-45 ° C is added, stirred until dexpanthenol is completely dissolved. Gentamicin, econazole and mometasone are mixed with propylene glycol in a separate container. A solution of dexpanthenol and a suspension of active substances are introduced into the finished cream base with stirring. Stir to obtain a homogeneous cream, cool to a temperature of 25-30 ° C. Packaged in tubes.

В качестве липофильных компонентов могут применяться углеводороды, например вазелиновое масло, вазелин, парафин, производные жирных кислот и спиртов - ланолин, пчелиный воск, изопропилмиристат, цетилпальмитат, триглицериды.As lipophilic components, hydrocarbons can be used, for example, liquid paraffin, petrolatum, paraffin, derivatives of fatty acids and alcohols - lanolin, beeswax, isopropyl myristate, cetyl palmitate, triglycerides.

Примерами гидрофильного компонента основы является вода, гликоли и макроголы.Examples of the hydrophilic base component are water, glycols and macrogols.

В качестве эмульгаторов могут быть использованы высокомолекулярные спирты, оксиалкильные производные высокомол. спиртов и жиров, твины, спены, жиросахара или их смеси.High-molecular alcohols, high-molecular oxyalkyl derivatives can be used as emulsifiers. alcohols and fats, tweens, spena, fatty sugars or mixtures thereof.

Технология приготовления лекарственной формы на дифильной абсорбционной основеTechnology of preparation of a dosage form on an amphiphilic absorption basis

В емкость загружают эмульгаторы и нагревают при перемешивании до температуры 70-75°С. загружают в ту же емкость ПЭО 1500 и часть ПЭО 400. Гомогенизируют и охлаждают до температуры 40-45°С. Смешивают оставшуюся часть ПЭО 400 с декспантенолом до однородной массы, вводят эконазол, гентамицин и мометазон и перемешивают до однородной массы. Вводят действующие вещества в основу и гомогенизируют. Охлаждают до температуры 25-30°С. Фасуют в тубы.The container is loaded with emulsifiers and heated with stirring to a temperature of 70-75 ° C. load into the same container PEO 1500 and a part of PEO 400. Homogenize and cool to a temperature of 40-45 ° C. Mix the rest of PEO 400 with dexpanthenol until smooth, introduce econazole, gentamicin and mometasone and mix until smooth. The active ingredients are introduced into the base and homogenized. Cooled to a temperature of 25-30 ° C. Packaged in tubes.

Технология приготовления лек формы на ПЭО основеTechnology of preparation of lek forms based on PEO

В емкость загружают ПЭО 1500 и часть ПЭО 400. Нагревают при перемешивании до получения расплава. Охлаждают до температуры 40-45°С. Смешивают оставшуюся часть ПЭО 400 с декспантенолом до однородной массы, вводят эконазол, гентамицин и мометазон и перемешивают до однородной массы. Вводят действующие вещества в основу и гомогенизируют. Охлаждают до температуры 25-30°С. Фасуют в тубы. Полученные композиции удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство. Результаты изготовления составов представлены в таблице.The container is loaded with PEO 1500 and a part of PEO 400. The mixture is heated with stirring until a melt is obtained. Cooled to a temperature of 40-45 ° C. Mix the rest of PEO 400 with dexpanthenol until smooth, introduce econazole, gentamicin and mometasone and mix until smooth. The active ingredients are introduced into the base and homogenized. Cooled to a temperature of 25-30 ° C. Packaged in tubes. The resulting compositions meet the requirements for a pharmaceutical agent. The results of the preparation of the compositions are presented in the table.

Исследование специфической фармакологической активности.Study of specific pharmacological activity.

Были проведены доклинические исследования состава 3 по настоящему изобретению, изучены его специфическая фармакологическая активность в сравнении с препаратом Тридерм и его общетоксическое действие. Объем доклинических испытаний определялся «Правилами доклинической оценки безопасности фармакологических средств (CLP)» (РД 64-126-91. М., 1992) и «Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических средств» М., ОАО «Медицина», 2005. - С. 48-49, С. 695-709, С. 763-827.Preclinical studies of the composition 3 according to the present invention were carried out, its specific pharmacological activity in comparison with the drug Triderm and its general toxic effect were studied. The volume of preclinical trials was determined by the "Rules for the preclinical safety assessment of pharmacological agents (CLP)" (RD 64-126-91. M., 1992) and "Guidelines for experimental (preclinical) study of new pharmacological agents" M., JSC "Medicine", 2005 . - S. 48-49, S. 695-709, S. 763-827.

Эксперименты по специфической фармакологической активности проводили на крысах. Острое воспаление у крыс вызывали субплантарным введением 1% раствора каррагенина в дозе 0,1 мл. Исследуемый препарат и препарат сравнения наносили накожно профилактически за 2 и 1 час до введения флогогенного агента. Контрольным животным наносили эквиобъемное количество вазелинового масла. Репаративное действие препарата изучали на модели термических ожогов бедра крыс. Лечение ожогов начинали через 24 часа. Контрольным животным раны обрабатывали основой крема состав 3. Влияние препаратов на фазу формирования рубца осуществляли на модели линейных кожных ран у крыс. Лечение начинали через 24 часа. Контрольным животным наносили основу состава 3. Определение антибактериального и антигрибкового действия проводили методом двукратных серийных разведений на жидких или плотных питательных средах. Испытания проводили на культурах тест-микроорганизмов, рекомендованных ГФ XI для контроля антимикробной активности препаратов. Контрольный сектор чашек засевали с жидких питательных сред, не содержащих препарат.Experiments on specific pharmacological activity were carried out in rats. Acute inflammation in rats was caused by subplantar administration of 1% carrageenan solution at a dose of 0.1 ml. The test drug and the reference drug were applied prophylactically on the skin 2 and 1 hour before the introduction of the phlogogenic agent. The control animals received an equivalent volume of vaseline oil. The reparative effect of the drug was studied on the model of thermal burns of the rat thigh. Burn treatment was started 24 hours later. In control animals, wounds were treated with a base of cream composition 3. The effect of drugs on the phase of scar formation was carried out on a model of linear skin wounds in rats. Treatment was started 24 hours later. The control animals were applied the basis of composition 3. The determination of the antibacterial and antifungal effects was carried out by the method of two-fold serial dilutions on liquid or solid nutrient media. The tests were carried out on cultures of test microorganisms recommended by the State Pharmacopoeia XI to control the antimicrobial activity of drugs. The control sector of the plates was inoculated with liquid culture media that did not contain the drug.

Исследование показало, что состав 3 обладает усиленной противовоспалительной активностью в сравнении с препаратом Тридерм. По влиянию на процессы ограничения воспалительных изменений, динамику заживления ран состав 3 превосходит действие крема Тридерм. Препарат способствует более раннему уменьшению поверхности раневого дефекта, сокращает сроки формирования рубца, обладает более выраженным антиэкссудативным действием, препятствует развитию вторичного инфицирования ран. По антимикробной активности состав 3 превосходит действие Тридерма. Основными чувствительными микроорганизмами являются Грамположительные бактерии, а также грибы. Оценка чувствительности тест-культур бактерий и грибов к действию состава 3 и Тридерма рассмотрены в таблице 1.The study showed that composition 3 has enhanced anti-inflammatory activity in comparison with the drug Triderm. In terms of its influence on the processes of limiting inflammatory changes, the dynamics of wound healing, composition 3 surpasses the effect of Triderm cream. The drug promotes an earlier reduction in the surface of the wound defect, shortens the time of scar formation, has a more pronounced anti-exudative effect, and prevents the development of secondary wound infection. In terms of antimicrobial activity, composition 3 exceeds the action of Triderm. The main susceptible microorganisms are Gram-positive bacteria and fungi. Assessment of the sensitivity of test cultures of bacteria and fungi to the action of composition 3 and Triderm are discussed in Table 1.

Исследование общетоксического действия.Study of general toxic action.

Объем доклинических исследований определялся «Правилами доклинической оценки безопасности фармакологических средств (CLP)» (РД 64-126-91. М., 1992) и «Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических средств» М., ОАО «Медицина», 2005. - 827 с.The volume of preclinical studies was determined by the "Rules for the preclinical safety assessment of pharmacological agents (CLP)" (RD 64-126-91. M., 1992) and "Guidelines for experimental (preclinical) study of new pharmacological agents" M., JSC "Medicine", 2005 . - 827 p.

Опыты были выполнены на беспородных белых крысах и кроликах обоего пола (Рапполово, Санкт-Петербург).The experiments were carried out on outbred white rats and rabbits of both sexes (Rappolovo, St. Petersburg).

При исследовании были определены параметры токсичности препарата с составом 3 по настоящему изобретению в остром эксперименте. В хроническом эксперименте было изучено влияние препарата при тренсдермальном введении крысам в дозах 300 и 3000 и кроликам в дозах 30 и 300 (по готовой лекарственной форме) на общее состояние и поведение животных, интегральные показатели и показатели, характеризующие основной обмен, на функцию сердечно-сосудистой системы, морфологический состав и биохимические показатели периферической крови и костного мозга, на патоморфологические и гистологические показатели.The study determined the toxicity parameters of the preparation with the composition 3 according to the present invention in an acute experiment. In a chronic experiment, the effect of the drug with trensdermal administration to rats at doses of 300 and 3000 and to rabbits at doses of 30 and 300 (according to the finished dosage form) on the general condition and behavior of animals, integral indicators and indicators characterizing the basal metabolism, on the function of the cardiovascular systems, morphological composition and biochemical parameters of peripheral blood and bone marrow, for pathomorphological and histological parameters.

Обработка данных при статистической оценке результатов выполнялась в основном с помощью простого сравнения средних по t-критерию Стьюдента, также использовались методы дисперсионного анализа.The data processing for the statistical evaluation of the results was carried out mainly by means of a simple comparison of the means by the Student's t-test; the methods of analysis of variance were also used.

Полученные данные некропсии продемонстрировали, что состав 3 по настоящему изобретению не вызвал у животных патологических изменений головного мозга, внутренних и органов, а также не обладает местно-раздражающим действием.The obtained data of necropsy demonstrated that the composition 3 according to the present invention did not cause pathological changes in the brain, internal and organs in animals, and also does not have a local irritating effect.

При изучении хронической токсичности препарата с составом 3 по настоящему изобретению показано, что ежедневная в течение 30 дней аппликация препарата на выстриженную и частично скарифицированную кожу крысам и кроликам обоего пола в дозах 300 и 3000 мг/кг и 30 и 300 мг/кг, соответственно, (по готовой лекарственной форме) не приводит к развитию патологических сдвигов со стороны общего состояния и поведения животных, не оказывает токсического воздействия на сердечно-сосудистую деятельность, морфологический состав, биохимические и другие показатели периферической крови и костного мозга, на функциональное состояние печени и почек, белковый, углеводный, жировой и электролитный виды обмена веществ, не вызывает дистрофических, деструктивных, очаговых склеротических изменений в паренхиматозных клетках и строме внутренних органов, а также не оказывает местно-раздражающего действием на месте нанесения.When studying the chronic toxicity of the preparation with the composition 3 according to the present invention, it was shown that the daily application of the preparation on the clipped and partially scarified skin of rats and rabbits of both sexes for 30 days at doses of 300 and 3000 mg / kg and 30 and 300 mg / kg, respectively, (according to the finished dosage form) does not lead to the development of pathological changes in the general condition and behavior of animals, does not have a toxic effect on cardiovascular activity, morphological composition, biochemical and other indicators of peripheral blood and bone marrow, on the functional state of the liver and kidneys, protein, carbohydrate, fat and electrolyte types of metabolism, does not cause dystrophic, destructive, focal sclerotic changes in parenchymal cells and stroma of internal organs, and also does not have a local irritating effect at the site of application.

Технический результат предлагаемого технического решения заключается в повышении эффективности фармацевтической композиции с противовоспалительным, противогрибковым, антимикробным и регенерирующим действием в сравнении с соответствующими аналогами, в снижении риска развития побочных эффектов как от действия самих действующих веществ, так и от продуктов метаболизма инфекций, а также не оказывающей системного воздействия на организм.The technical result of the proposed technical solution is to increase the effectiveness of the pharmaceutical composition with anti-inflammatory, antifungal, antimicrobial and regenerating action in comparison with the corresponding analogs, to reduce the risk of side effects from both the action of the active substances themselves and from the metabolic products of infections, as well as not providing systemic effects on the body.

Повышение эффективности достигается за счет: (1) ослабления побочных действий каждого компонента и усиления лечебного эффекта от их совокупности; (2) введения в состав фармацевтической композиции агент, стимулирующий процесс регенерации тканей, а также (3) синергического эффекта входящих компонентов.Increased efficiency is achieved through: (1) weakening the side effects of each component and enhancing the therapeutic effect of their combination; (2) introduction into the pharmaceutical composition of an agent that stimulates the process of tissue regeneration, as well as (3) a synergistic effect of the components.

Таким образом, применение заявляемой фармацевтической композиции обеспечивает повышение эффективности лечения, сокращение сроков достижения лечебного эффекта и увеличение периодов ремиссии.Thus, the use of the claimed pharmaceutical composition provides an increase in the effectiveness of treatment, a reduction in the time needed to achieve a therapeutic effect and an increase in the periods of remission.

Полученная фармацевтическая композиция обладает противовоспалительным, антибактериальным, противогрибковым действием, а также стимулирует процесс регенерации тканей. Фармацевтическая композиция может найти применение для лечения дерматозов воспалительного генеза с сопутствующей бактериальной и микотической инфекцией или высокой вероятностью присоединения вторичной инфекции, простого и аллергического дерматита, атопического дерматита, ограниченного нейродермита, экземы, дерматомикозов, простого хронического лишая.The resulting pharmaceutical composition has anti-inflammatory, antibacterial, antifungal effects, and also stimulates the process of tissue regeneration. The pharmaceutical composition can find application for the treatment of inflammatory dermatoses with concomitant bacterial and mycotic infections or a high probability of secondary infection, simple and allergic dermatitis, atopic dermatitis, limited neurodermatitis, eczema, dermatomycosis, and simple chronic lichen.

Claims

1. Pharmaceutical composition of anti-inflammatory, antibacterial, antifungal, regenerating action for external use, containing gentamicin, mometasone, econazole or their pharmaceutically acceptable salts, dexpanthenol, as well as additional auxiliary substances, while mometasone or its pharmaceutically acceptable salt in the composition has a particle size less than 20 μm for 100% of particles and less than 10 μm for 90% of particles, econazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the composition has a particle size of less than 100 μm for 100% of particles and less than 50 μm for 90% of particles, and a content of gentamicin, mometasone, econazole or their pharmaceutically acceptable salts and dexpanthenol in the composition is, by weight. %:

gentamicin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, calculated as gentamicin 0.01-1.0 dexpanthenol 0.5-10.0 mometasone or a pharmaceutically acceptable salt thereof 0.05-1.5 econazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof 0.1-5.0

2. The pharmaceutical composition according to claim 1, which contains gentamicin sulfate as a pharmaceutically acceptable salt of gentamicin, as a pharmaceutically acceptable salt of mometasone, contains mometasone furoate, as a pharmaceutically acceptable salt of econazole, contains econazole nitrate.

3. The pharmaceutical composition according to claim 1, in which the content of gentamicin sulfate, mometasone furoate, econazole nitrate and dexpanthenol in the composition is, wt. %:

gentamicin sulfate calculated as gentamicin 0.01-1.0 dexpanthenol 0.5-10.0 mometasone furoate 0.05-1.5 econazole nitrate 0.1-5.0

4. The pharmaceutical composition according to claim 1, in which about 10 wt. % mometasone or a pharmaceutically acceptable salt thereof is dissolved in the composition.

5. The pharmaceutical composition according to claim 1, which as auxiliary substances contains liquid paraffin or liquid paraffin oil or mineral oil, cetostearyl alcohol, propylene glycol, macrogol 6 cetostearyl ether, macrogol 25 cetostearyl ether, sodium dihydrogen phosphate dihydrate or monobasic sodium phosphate, water.

6. The pharmaceutical composition according to claim 1, in which the content of excipients in the composition is wt. %:

liquid paraffin or liquid paraffin oil or mineral oil 5-20 cetostearyl alcohol 2-8 propylene glycol 1-7 macrogol 6 cetostearyl ether 0.5-5 macrogol 25 cetostearyl ether 0.5-7 sodium dihydrogen phosphate dihydrate or sodium monobasic phosphate 0.01-0.1 purified water up to 100

7. A pharmaceutical composition according to claim 1, which is made in the form of a cream, gel, liniment or ointment.

8. The use of the pharmaceutical composition according to claim 1 for the treatment of diseases and conditions of the skin selected from dermatoses of inflammatory genesis with concomitant bacterial and mycotic infection, dermatoses with a high probability of secondary bacterial and mycotic infection, simple dermatitis, allergic dermatitis, atopic dermatitis, limited neurodermatitis , eczema, dermatomycosis, simple chronic lichen.