RU2736048C1 - Способ получения наноразмерного гидроксиапатита - Google Patents

Способ получения наноразмерного гидроксиапатита Download PDF

Info

Publication number
RU2736048C1
RU2736048C1 RU2020114700A RU2020114700A RU2736048C1 RU 2736048 C1 RU2736048 C1 RU 2736048C1 RU 2020114700 A RU2020114700 A RU 2020114700A RU 2020114700 A RU2020114700 A RU 2020114700A RU 2736048 C1 RU2736048 C1 RU 2736048C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
carbonate
anions
degree
silicate
substitution
Prior art date
Application number
RU2020114700A
Other languages
English (en)
Inventor
Михаил Александрович Трубицын
Вьет Хунг Хоанг
Любовь Владимировна Фурда
Original Assignee
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ")
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") filed Critical Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ")
Priority to RU2020114700A priority Critical patent/RU2736048C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2736048C1 publication Critical patent/RU2736048C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/02—Inorganic materials
    • A61L27/12—Phosphorus-containing materials, e.g. apatite
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82B—NANOSTRUCTURES FORMED BY MANIPULATION OF INDIVIDUAL ATOMS, MOLECULES, OR LIMITED COLLECTIONS OF ATOMS OR MOLECULES AS DISCRETE UNITS; MANUFACTURE OR TREATMENT THEREOF
    • B82B3/00—Manufacture or treatment of nanostructures by manipulation of individual atoms or molecules, or limited collections of atoms or molecules as discrete units
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y30/00—Nanotechnology for materials or surface science, e.g. nanocomposites
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
    • C01B25/00—Phosphorus; Compounds thereof
    • C01B25/16—Oxyacids of phosphorus; Salts thereof
    • C01B25/26—Phosphates
    • C01B25/32—Phosphates of magnesium, calcium, strontium, or barium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01F—COMPOUNDS OF THE METALS BERYLLIUM, MAGNESIUM, ALUMINIUM, CALCIUM, STRONTIUM, BARIUM, RADIUM, THORIUM, OR OF THE RARE-EARTH METALS
    • C01F11/00—Compounds of calcium, strontium, or barium
    • C01F11/18—Carbonates

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Geology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

Предожен способ получения однофазного наноразмерного биомиметического гидроксиапатита, допированного силикат- и карбонат-анионами формулы Ca10-d(НРО4)×(РО4)6-x-y-z(СО3)y(SiO4)z(ОН)2+x+y-z-2d. nH2O, где d - степень дефицитности Са2+; у - коэффициент или степень замещения фосфат ионов карбонат-анионами, z - коэффициент или степень замещения фосфат ионов силикат-анионами и молярном соотношении
Figure 00000010
, включающий приготовление композиции из нитрата кальция/лимонной кислоты/тетраэтоксисилан/карбоната аммония, для чего к раствору нитрата кальция при перемешивании добавляют раствор лимонной кислоты по молярному соотношению 10:1 и с помощью раствора гидроксида аммония рН данной системы доводят до 10-11, продолжая перемешивание, осуществляют допирование силикат- и карбонат-анионами для получения готового продукта со степенью замещения карбоната и кремния у=z=1, для чего последовательно добавляют расчетные количества сначала тетраэтоксисилана, затем карбоната аммония (NH4)2CO3 и интенсивно перемешивают в течение 5-10 минут, затем в композицию из нитрата кальция/лимонной кислоты/ТЭОС/карбоната аммония добавляют по каплям со скоростью 4÷5 мл/мин раствор гидрофосфата аммония (NH4)2HPO4 для получения готового продукта с молярным соотношением
Figure 00000011
в диапазоне от 1,50 до 1,60, поддерживая рН реакционной смеси равным 10-11 с помощью гидроксида аммония, и перемешивают в течение 30 минут, отстаивают в течение 24 часов при комнатной температуре, после чего осадок отделяют, промывают и сушат при 100 - 120°С до постоянной массы с последующим измельчением. Технический результат - реализация предполагаемого изобретения обеспечивает получение БМГАП, максимально приближенного по химическому составу и структуре костям человека и животных, допированного силикат- и карбонат-анионами с регулируемой растворимостью, дисперсностью и биоактивностью формулы Ca10-d(HPO4)x(PO4)6-x-y-z(CO3)y(SiO4)z(OH)2+x+y-z-2d.nH2O, где d - степень дефицитности ионов Ca2+; y – коэффициент или степень замещения фосфат ионов карбонат-анионами, z - коэффициент или степень замещения фосфат ионов силикат-анионами. 2 табл., 5 пр., 5 ил.

Description

Заявляемое техническое решение относится к области медицины и созданию новых биоматериалов медицинского назначения, конкретно к способу получения наноразмерного биомиметического гидроксиапатита, который может быть использован для производства медицинских материалов, стимулирующих восстановление дефектов костной ткани, в том числе в ортопедии и стоматологии.
Терминология, используемая в рамках данной заявки
Биомиметические материалы, или биомиметики (англ. biomimetic materials или biomimetics, bioinspired materials), материалы, создаваемые на основе принципов, уже существующих в живой природе. Это макро-, микро- и наноразмерные синтетические структуры, которые представляют собой аналоги фрагментов тканей, органов или биологически активных продуктов метаболизма, повторяющих свойства живых систем;
ГАП – гидроксиапатит;
допирование (англ. doping) – внедрение небольших количеств примесей в структуру гидроксиапатита;
биорезорбция – способность растворения при контакте с межтканевыми жидкостями в организме;
остеоиндукция – стимулирующее действие при новообразовании костной ткани;
CTAB – (англ. cetyltrimethylammonium bromide) цетилтриметиламмоний бромид;
БМГАП – биомиметический гидроксиапатит;
ТЭОС – тетраэтоксисилан;
остеоинтеграция — один из видов интеграции имплантата в костную ткань. При остеоинтеграции имеется непосредственный контакт и функциональная связь между имплантатом и костной тканью, на которую осуществляется нагрузка.
модельный SBF-раствор (англ. Simulated Body Fluid) — это раствор, который аналогичен по своему химическому составу и концентрации ионов человеческой межтканевой жидкости или плазме крови человека.
В настоящее время, гидроксиапатит Са1 0(PO4)6(ОН)2 (далее ГАП) и материалы на его основе широко используются в медицинских целях: в стоматологии, реконструктивной хирургии костной ткани, ортопедии в качестве заменяющего материала для поврежденных зубов и костей, поскольку он является главной минеральной составляющей костной ткани человека и животных [Elliott J. C. Structure and Chemistry of the Apatites and Other Calcium Orthophosphates // ELSEVIER: Amsterdam - London - New York – Tokyo.1994. 404 p.; Dorozhkin S. V. Calcium orthophosphates in nature, biology and medicine //Materials. 2009. Vol. 2. P.399-498]. Подобные материалы обладают преимущественно высокой биосовместимостью, не вызывают аллергических реакций и для них характерно отсутствие токсического воздействия на организм. Однако существенными недостатками препаратов на основе ГАП, применяемых в настоящее время в медицинской практике, являются их неоптимальная биорезорбция и слабая остеоиндукция. Известно, что биоактивность и соответственно скорость биорезорбции гидроксиапатита можно регулировать величиной удельной поверхности за счет уменьшения размера частиц и химическим модифицированием структуры биосовместимыми ионами. Показано, что биоапатит в костях человека и животных соответствует химической формуле
Ca10-d(HPO4)x(PO4)6-x-y-z(CO3)y(SiO4)z(OH)2+x+y-z-2d.nH2O
[Данильченко С. Н. Структура и свойства апатитов кальция с точки зрения биоминералогии и биоматериаловедения // Вісник Сумського державного університету. Серія Фізика, математика, механіка. 2007. №2. С. 33-59, Самусев Р. П., Селин Ю. М. Анатомия человека. Медицина. Москва, 1990. 479 с], то есть является кальций дефицитным и содержащим в своей структуре определенное количество силикат- и карбонат-анионов. По своей морфологии частицы, формирующие природный ГАП, являются наноразмерными и преимущественно сферической формы.
В последнее время большой интерес представляют исследования, направленные на синтез биомиметического гидроксиапатита (далее БМГАП), структура которого максимально приближенного к биоапатиту.
Известно, что карбонат-ионы содержатся в кости человека и животных в наибольшем количестве от 2 до 8% масс. [Баринов С. М., Комлев В. С. Биокерамика на основе фосфатов кальция. -М.: Наука, 2005. 204 с]. Замещение фосфат-ионов карбонат-анионами приводит к изменению степени кристалличности ГАП и уменьшению размера его кристаллов, а также повышает скорость биорезорбции [Frank-Kamenetskaya O., Kol’tsov A. Ion substitutions and non-stoichiometry of carbonated apatite-(CaOH) synthesized by precipitation and hydrothermal methods // J. of Molecular Structure. 2011. Vol. 9. P. 9-18].
Наряду с карбонат-анионами, другими широко распространенными замещенными анионами являются силикат-ионы, которые, как было обнаружено, играют немаловажную роль в физиологических процессах живых организмов. Имеются данные, что кремний связывают с процессом минерализации костей и остеопороза, синтеза коллагена [European Food Safety Authority. Opinion of the scientific panel on dietetic products, nutrition and allergies on a request from the commission related to the tolerable upper intake level of silicon // The EFSA Journal. 2004. Vol. 60. P. 1–11]. В последних исследованиях [Putlayev V., Veresov A., Pulkin M. et al. Silicon-substituted hydroxyapatite ceramics (Si-HAp): densification and grain growth through the prism of sintering theories // Mat. -wiss. u. Werkstofftech. 2006. Vol. 37, № 6. P. 416–421; Zheng Y., Dong G., Dengn C. Effect of silicon content on the surface morphology of silicon substituted hydroxyapatite bio-ceramics treated by a hydrothermal vapor method // Ceramics International. 2014. Vol. 40. P. 14661–14667] установлено, что добавление кремния в структуру ГАП способствует ускорению процесса остеоинтеграции, повышает скорость остеогенеза in vivo при имплантации кремнийсодержащей керамики.
В связи с вышеизложенным синтез наноразмерного биомиметического гидроксиапатита, допированного силикат- и карбонат-анионами медицинского назначения является весьма актуальным.
Авторами Yang H., Wang Y. описан способ получения гидроксиапатита гидротермальным методом при взаимодействии водных растворов 0,13М Ca(NO3)2 и 0,06М (NH4)2HPO4. В качестве стабилизаторов с целью синергетического регулирования нуклеации и роста кристаллов гидроксиапатита использовали цитрат натрия Na3C6H5O7 и цетилтриметиламмоний бромид CH3(CH2)15N(Br)(CH3)3 (далее CTAB). [Yang H., Wang Y. Morphology control of hydroxyapatite microcrystals: Synergistic effects of citrate and CTAB // Mater. Sci. Eng. C. 2016. Vol. 62. P. 160–165]
Способ включает приготовление и перемешивание водных растворов А и Б.
Раствор А: 0,805г цитрата натрия Na3C6H5O7 и 0,47г нитрата кальция Ca(NO3)2×4H2O растворили в 15мл деионизированной воды, перемешивали в течение 12ч.
Раствор Б: 0,2 г CTAB и 0,16 г (NH4)2HPO4 растворили в 20мл деионизированной воды, pH доводили до 5 за счет добавления раствора 2М HNO3 ().
Далее раствор А по каплям вводили в раствор Б при интенсивном перемешивании с использованием магнитной мешалки. Молярное соотношение компонентов следующее: цитрат/CTAB/Ca/P = 5/1/3,07/1,846. После чего реакционную смесь переносили в тефлоновую колбу объемом 100 см3, помещали в автоклав из нержавеющей стали, затем герметизировали и выдерживали при 180°С в течение 24 часов. После естественного охлаждения автоклава до комнатной температуры выпавший осадок промывали деионизированной водой и этанолом 3 раза соответственно, а затем центрифугировали и сушили вымораживанием. Полученный материал представляет собой микросферические частицы ГАП, и эти микросферы диаметром около 4 мкм, были составлены из наностержней, морфология продуктов была однородной.
Недостатками известного способа являются:
1. Высокие временные и трудовые затраты, связанные с многостадийностью и сложностью процесса получения ГАП. Это значительно затрудняет получение продукта в больших количествах;
2. Полученные частицы ГАП имеют большой размер диаметром около 4 мкм и, следовательно, не пригоден для использования в медицинской практике.
3. Кроме того, в качестве добавок при синтезе использовали цитрат натрия, при этом может происходить дополнительное замещение ионов Na+ в структуре гидроксиапатита.
Известен также способ получения гидроксиапатита путем смешения водных растворов кальция и фосфатов [Королева М. Ю., Фадеева Е. Ю., Шкинев В. М., Катасонова О. Н., Юртов Е. В. Синтез наночастиц гидроксиапатита методом контролируемого осаждения в водной фазе // Журнал неорганической химии. 2016. Т. 61, № 6, с. 710-716], где в качестве прекурсоров ионов кальция и фосфатов использовали двухводный хлористый кальций CaCl2×2H2O и безводный двухзамещенный фосфат аммония (NH4)2HPO4, а источником цитрат-ионов был выбран цитрат натрия. Процесс синтеза ГАП осуществляли следующим образом: реакционный сосуд, содержащий 0,05М водного раствора CaCl2 и цитрат натрия, нагревали до 40°С. Затем при постоянном перемешивании в реакционную смесь добавляли 0,06М водного раствора (NH4)H2PO4 с помощью перистальтического насоса (1мл/мин), рН поддерживали постоянным 9,0 ± 0,1 добавлением раствора NH4OH. Полученную суспензию подвергали старению в течение 24 часов при комнатной температуре. Далее полученный осадок фильтровали, хорошо промывали дистиллированной водой и сушили. Данный способ позволяет получить наноразмерный гидроксиапатит и благодаря варьированию концентрации цитрата натрия, можно целенаправленно получить пластинчатые гидроксиапатиты размером от 10 до 25нм и наностержни гидроксиапатита длиной 280нм и менее.
Недостаток известного метода состоит в том, что вместе с силикатом- и карбонат-анионами в кристаллической решетке гидроксиапатита идет нежелательное примесное замещение катионов Na+ за счёт использования цитрата натрия в качестве добавки.
Наиболее близким к заявляемому способу, выбранным за прототип, является способ, описанный в патенте РФ №2555337 опубл. 10.07.2015. Указанный способ получения нанокристаллического силикатзамещенного карбонатгидроксиапатита (далее КГА), включающий смешение растворов содержащих ионы кальция, фосфата и силиката, отстаивание, фильтрование, промывку от маточного раствора и сушку, где для синтеза КГА смешивают водные растворы, содержащие четырехводный нитрат кальция Са(NO3)2×4H2O, безводный двухзамещенный фосфат аммония (NH4)H2PO4 и пятиводный метасиликат натрия Na2SiO3×5 H2O при рН на уровне 9,00 ÷12,00, а источник карбонат-ионов – из атмосферы воздуха. Процесс синтеза нанокристаллического КГА осуществляют методом осаждения: в реакционный сосуд, содержащий водный раствор Са(NO3)2 с добавкой 5мл концентрированного раствора аммиака, добавляют расчетное количество фосфатно-силикатной смеси ((NH4)H2PO4+ Na2SiO3) с помощью делительной воронки со скоростью 4,5÷5,0 мл/мин. Причем реагенты вводятся в реакционный сосуд при условии обеспечения соотношения концентрации реагентов Ca/(P+Si), равном 1,70, и доле силикат-ионов в общем количестве осадкообразующих анионов, составляющей не более 30 мол. %. После полного смешения реагентов рН реакционной среды доводят до 9÷12 и полученную суспензию подвергают старению в течение 2 суток. Вся реакцию проводят при комнатной температуре. Далее полученный осадок фильтруют, промывают дистиллированной водой 5÷8 раз и высушивают в тонком слое при температуре порядка 80°С для обеспечения постепенного обезвоживания синтетической массы. После этого полученные образцы КГА измельчают до порошкообразного состояния. Данный способ позволяет получить порошок нанокристаллического КГА, содержащий до 7.36 масс. % силикат-анионов и до 7.34 масс. % карбонат-ионов, который может быть использован для формирования кальциево-фосфатных покрытий на металлических имплантантах, а также создания новых керамических композиционных материалов для травматологии, ортопедии и челюстно-лицевой хирургии.
Недостатки известного способа заключаются в том, что:
- используют метасиликат натрия Na2SiO3в качестве прекурсоров силикат-анионов в ходе синтеза КГА, при этом может происходить нежелательное примесное замещение катионов Na+ в кристаллической решетке гидроксиапатита;
- источником карбонат-ионов является CO2 из атмосферы воздуха, что затрудняет точный контроль коэффициента замещения фосфат-ионов карбонат-анионами в структуре ГАП. Следовательно кристаллическая формула полученного КГА не соответствует биомиметическому материалу подобного биоапатиту.
Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения однофазного наноразмерного биомиметического гидроксиапатита, максимально приближенного по химическому составу и структуре костям человека и животных.
Технический результат заключается в осуществлении поставленной задачи, а именно, реализация предполагаемого изобретения обеспечивает получение БМГАП, допированного силикат- и карбонат-анионами с регулируемой растворимостью, дисперсностью и биоактивностью формулы
Ca10-d(HPO4)x(PO4)6-x-y-z(CO3)y(SiO4)z(OH)2+x+y-z-2d.nH2O,
где d - степень дефицитности ионов Ca2+;
y – коэффициент или степень замещения фосфат ионов карбонат-анионами,
z - коэффициент или степень замещения фосфат ионов силикат-анионами.
Продукт, полученный предложенным способом, максимально близок по химическому составу и структуре костям человека и животных, в том числе за счет того, что молярное соотношение
Figure 00000001
, средний размер кристаллов от 12нм до 65нм, удельная поверхность от 132,60 до 193,50 м2/г, что обеспечивает регулируемую биоактивность готового продукта;
- частицы которого имеют преимущественно сферическую форму, что является наиболее предпочтительным для предотвращения инициации провоспалительной реакции.
Поставленная задача достигается тем, что способ получения однофазного наноразмерного биомиметического гидроксиапатита допированного силикат- и карбонат-анионами формулы
Ca10-d(HPO4)x(PO4)6-x-y-z(CO3)y(SiO4)z(OH)2+x+y-z-2d.nH2O,
где d - степень дефицитности Ca2+; y – коэффициент или степень замещения фосфат ионов карбонат-анионами, z - коэффициент или степень замещения фосфат ионов силикат-анионами, включающий смешение растворов содержащих ионы кальция, фосфата и силиката, отстаивание при комнатной температуре, фильтрование, промывку от маточного раствора и сушку, включает следующие новые признаки:
- к раствору нитрата кальция при перемешивании добавляют раствор лимонной кислоты по молярному соотношению 10:1 и с помощью раствора гидроксида аммония рН данной системы доводят до 10 – 11;
- продолжая перемешивание осуществляют допирование силикат- и карбонат-анионами для получения готового продукта со степенью замещения карбоната и кремния y = z = 1 , для чего последовательно добавляют расчетные количества сначала ТЭОС, затем карбоната аммония (NH4)2CO3 и интенсивно перемешивают в течение 5-10 минут,
- затем в эту композицию из нитрата кальция/лимонной кислоты/ТЭОС/карбоната аммония добавляют по каплям со скоростью 4÷5 мл/мин раствор гидрофосфата аммония (NH4)2HPO4, для получения готового продукта с молярным соотношением
Figure 00000001
 в диапазоне от 1,50 до 1,60, поддерживая постоянным рН реакционной смеси с помощью гидроксида аммония, и перемешивают в течение 30 минут;
- отстаивают в течение 24 часов при комнатной температуре для завершения процесса фазообразования;
- после отделения и промывки осадка его сушат при 100 - 120°С до постоянной массы и измельчают.
Присутствие лимонной кислоты в качестве добавки в ходе синтеза БМГАП способствует ингибированию роста и агрегации кристаллов ГАП. Было обнаружено, что адсорбция цитрат-ионов на межфазовой поверхности растущих частиц ГАП обеспечивает электростатическую стабилизацию и приводит к снижению размеров частиц синтезируемого БМГАП.
Допирование силикат- и карбонат-анионами позволяет получить биомиметический гидроксиапатит, который максимально приближен по химическому составу и структуре природному биоапатиту костной ткани, что обеспечивает возможность регулировать биологическую активность продукта. При этом, в качестве поставщика карбонат-анионов использовали карбонат аммония (NH4)2CO3, что позволяет более точно контролировать содержание данных ионов в полученном продукте.
Предложенный способ характеризуют следующие фигуры
Фиг. 1. Дифрактограмма РФА образца БМГАП с молярным соотношением
Figure 00000001
 равным 1,5 , полученного при степени дефицитности ионов Ca2+ d=1 и коэффициентах замещения фосфат ионов карбонат- и силикат-анионами y=z=1 или 6,73 и 2,85 масс.% карбоната и кремния соответственно, в случае когда соотношение компонента лимонной кислоты составляет 0,48 масс. %. Рентгенофазовый анализ (РФА) исследуемых образцов БМГАП осуществляли на дифрактометре Rigaku Ultima IV с использованием СuКα - излучения (длина волны λ =1,54Å). Параметры съемки рентгенограмм: интервал углов 2θ=20-70°, шаг сканирования по 2θ - 0,02°, скорость регистрации спектров 3°/мин. Обработка данных результатов осуществляли с помощью программы PDXL Qualitative Analysis.
Фиг. 2. ИК-спектр образца БМГАП с молярным соотношением
Figure 00000001
равным 1,5 , полученного при степени дефицитности ионов Ca2+ d=1 и коэффициентах замещения фосфат ионов карбонат- и силикат-анионами y=z=1 или 6,73 и 2,85 масс. % карбоната и кремния соответственно, в случае, когда соотношение компонента лимонной кислоты составляет 0,48 масс. %. ИК-спектры поглощения полученных порошков регистрировали на Фурье-спектрометре «IRPrestige-21» (Shimadzu, Япония) в интервале волновых чисел от 400 до 4000 см−1. Образцы готовили таблетированием с KBr;
Фиг. 3. ПЭМ-изображение образца БМГАП с молярным соотношением
Figure 00000001
равным 1,5, полученного при степени дефицитности ионов Ca2+ d=1 и коэффициентах замещения фосфат ионов карбонат- и силикат-анионами y=z=1 или 6,73 и 2,85 масс. % карбоната и кремния соответственно, в случае, когда соотношение компонента лимонной кислоты составляет 0,48 масс. %.;
Фиг. 4. СЭМ-микрофотография порошка БМГАП с молярным соотношением
Figure 00000001
равным 1,5, полученного при степени дефицитности ионов Ca2+ d=1 и коэффициентах замещения фосфат ионов карбонат- и силикат-анионами y=z=1 или 6,73 и 2,85 масс. % карбоната и кремния соответственно, в случае, когда соотношение компонента лимонной кислоты составляет 0,48 масс. %.;
Фиг. 5. Выход ионов кальция исследуемых образцов БМГАП по примерам 3-5 в SBF-раствор в зависимости от времени экспозиции.
Морфология и размеры частиц гидродисперсий были охарактеризованы методом просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ) на приборе JEM-2100 (JEOL Ltd., Япония). Параметры работы: ускоряющее напряжение электронной пушки U=200 кВ, разрешение δ= 0,19 нм, увеличение до х800000. В качестве подложки применяли углеродную пленку и медную сетку с круглыми отверстиями диаметром 0,1мм. Образцы в виде суспензий предварительно подвергли обработке в ультразвуковой ванне в течение 10-15 мин.
Измерение удельной поверхности (Sуд), объема и среднего размера пор полученных порошков осуществляли методом Брюнера-Эммета-Теллера на установке TriStar II 3020 («Micromeritics», США). Образцы выдерживали в инертной атмосфере азота с одновременным обеспечением нагрева при температуре 350°С. Величина удельной поверхности определена по изотерме низкотемпературной адсорбции паров азота по одноточечному методу БЭТ в точке P/Po= 0,299869104, а объем пор при P/Po = 0.983956169.
Биорезорбируемость исследуемых материалов изучали по международной стандартной методике в модельном SBF растворе. Образцы БМГАП помещали и выдерживали в SBF-растворе при 37°С в термостате в течение 14 суток. Через заданные промежутки времени определяли концентрацию ионов кальция, переходящих в раствор, методом комплексонометрического титрования. Биорезорбируемость, согласно методике, оценивали по количественному выходу ионов Са2+ (Фиг.5).
Заявляемый способ подтверждается следующими примерами.
Пример 1
Синтез наноразмерного биомиметического гидроксиапатита, допированного силикат- и карбонат-анионами с молярным соотношением
Figure 00000001
равным 1,5 (БМГАП 1,50), степенью дефицитности ионов Ca2+ d=1 и коэффициентами замещения фосфат ионов карбонат- и силикат-анионами y=z=1, что соответствуют 6,73 масс. % карбоната и 3,14 масс. % кремния, в случае, когда соотношение компонента лимонной кислоты составляет 0,048 масс. %.
Навеску 11,807г сухого кристаллогидрата Са(NO3)2×4H2O растворяют в реакторе, оборудованном верхнеприводной мешалкой в 100 мл дистиллированной воды. К этому раствору добавляют 1 мл 0,5М раствора лимонной кислоты, рН смеси доводят до 10-11 за счет добавления 25 масс. % NH4OH. Далее к этой композиции при постоянном перемешивании добавляют 1,23 мл ТЭОС (1,155г, ρ=0,94 г/см3), затем добавляют 0,533г (NH4)2CO3 и реакционную смесь интенсивно перемешивают в течение 5-10 минут.
Навеску 2,933г сухого (NH4)2HPO4 растворяют в 100 мл дистиллированной воды, затем полученный раствор помещают в делительную воронку и добавляют по каплям со скоростью 4÷5 мл/мин в водный раствор, содержащий композицию из нитрата кальция/лимонной кислоты/ТЭОС/карбоната аммония. При этом рН реакционной смеси поддерживается постоянным на уровне 10-11 за счет добавления 25 масс. % NH4OH. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут, а затем отстаивают в течение 24 часов для завершения процесса фазообразования. Весь синтез проводят при комнатной температуре.
Полученный осадок отделяют с помощью воронки Бюхнера, с использованием фильтровальной бумаги и вакуумного насоса. Затем осадок тщательно промывают от маточного раствора дистиллированной водой и сушат при 100 - 120°С в сушильном шкафу до постоянной массы. После этого образцы БМГАП измельчают в мелкий порошок с использованием ступки и пестика.
Пример 2
Синтез наноразмерного биомиметического гидроксиапатита, допированного силикат- и карбонат-анионами с молярным соотношением
Figure 00000001
равным 1,5 (БМГАП 1,50), степенью дефицитности ионов Ca2+ d=1 и коэффициентами замещения фосфат ионов карбонат- и силикат-анионами y=z=1, что соответствуют 6,73 и 3,14 масс. % карбоната и кремния, в случае, когда соотношение компонента лимонной кислоты составляет 0,24 масс. %.
Навеску 11,807г сухого кристаллогидрата Са(NO3)2×4H2O растворяют в реакторе, оборудованном верхнеприводной мешалкой в 100 мл дистиллированной воды. К этому раствору добавляют 5 мл 0,5М раствора лимонной кислоты, рН смеси доводят до 10-11 за счет добавления 25 масс. % NH4OH. Далее к этой композиции при постоянном перемешивании добавляют 1,23 мл ТЭОС (1,155г, ρ=0,94 г/см3), затем добавляют 0,533г (NH4)2CO3 и реакционную смесь интенсивно перемешивают в течение 5-10 минут.
Навеску 2,933г сухого (NH4)2HPO4 растворяют в 100 мл дистиллированной воды, затем полученный раствор помещают в делительную воронку и добавляют по каплям со скоростью 4÷5 мл/мин в водный раствор, содержащий композицию из нитрата кальция/лимонной кислоты/ТЭОС/карбоната аммония. При этом рН реакционной смеси поддерживается постоянным на уровне 10-11 за счет добавления 25 масс. % NH4OH. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут, а затем отстаивают в течение 24 часов для завершения процесса фазообразования. Весь синтез проводят при комнатной температуре.
Полученный осадок отделяют с помощью воронки Бюхнера, с использованием фильтровальной бумаги и вакуумного насоса. Затем осадок тщательно промывают от маточного раствора дистиллированной водой и сушат при 100 - 120°С в сушильном шкафу до постоянной массы. После этого образцы БМГАП измельчают в мелкий порошок с использованием ступки и пестика.
Пример 3
Синтез наноразмерного биомиметического гидроксиапатита, допированного силикат- и карбонат-анионами с молярным соотношением
Figure 00000001
равным 1,5 (БМГАП 1,50), степенью дефицитности ионов Ca2+ d=1 и коэффициентами замещения фосфат ионов карбонат- и силикат-анионами y=z=1, что соответствуют 6,73 и 3,14 масс. % карбоната и кремния, в случае, когда соотношение компонента лимонной кислоты составляет 0,48 масс. %.
Навеску 11,807г сухого кристаллогидрата Са(NO3)2×4H2O растворяют в реакторе, оборудованном верхнеприводной мешалкой в 100 мл дистиллированной воды. К этому раствору добавляют 10 мл 0,5М раствора лимонной кислоты, рН смеси доводят до 10-11 за счет добавления 25 масс. % NH4OH. Далее к этой композиции при постоянном перемешивании добавляют 1,23 мл ТЭОС (1,155г, ρ=0,94 г/см3), затем добавляют 0,533г (NH4)2CO3 и реакционную смесь интенсивно перемешивают в течение 5-10 минут.
Навеску 2,933г сухого (NH4)2HPO4 растворяют в 100 мл дистиллированной воды, затем полученный раствор помещают в делительную воронку и добавляют по каплям со скоростью 4÷5 мл/мин в водный раствор, содержащий композицию из нитрата кальция/лимонной кислоты/ТЭОС/карбоната аммония. При этом рН реакционной смеси поддерживается постоянным на уровне 10-11 за счет добавления 25 масс. % NH4OH. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут, а затем отстаивают в течение 24 часов для завершения процесса фазообразования. Весь синтез проводят при комнатной температуре.
Полученный осадок отделяют с помощью воронки Бюхнера, с использованием фильтровальной бумаги и вакуумного насоса. Затем осадок тщательно промывают от маточного раствора дистиллированной водой и сушат при 100 - 120°С в сушильном шкафу до постоянной массы. После этого образцы БМГАП измельчают в мелкий порошок с использованием ступки и пестика.
Пример 4
Синтез наноразмерного биомиметического гидроксиапатита, допированного силикат- и карбонат-анионами в присутствии цитрат-ионов с молярным соотношением
Figure 00000001
 равным 1,55 (БМГАП 1,55), степенью дефицитности ионов Ca2+ d=0,7 и коэффициентами замещения фосфат ионов карбонат- и силикат-анионами y=z=1, что соответствуют 6,55 и 3,06 масс. % карбоната и кремния, в случае, когда соотношение компонента лимонной кислоты составляет 0,48 масс. %.
Навеску 11,807г сухого кристаллогидрата Са(NO3)2×4H2O растворяют в реакторе, оборудованном верхнеприводной мешалкой в 100 мл дистиллированной воды. К этому раствору добавляют 10 мл 0,5М раствора лимонной кислоты, рН смеси доводят до 10-11 за счет добавления 25 масс. % NH4OH. Далее к этой композиции добавляют 1,19 мл ТЭОС (1,118г, ρ=0,94г/см3), затем добавляют 0,516г (NH4)2CO3 и реакционную смесь интенсивно перемешивают в течение 5-10 минут.
Навеску 2,838г сухого (NH4)2HPO4 растворяют в 100 мл дистиллированной воды, затем полученный раствор помещают в делительную воронку и добавляют по каплям со скоростью 4÷5 мл/мин в водный раствор, содержащий композицию из нитрата кальция/лимонной кислоты/ТЭОС/карбоната аммония. При этом рН реакционной смеси поддерживается постоянным на уровне 10-11 за счет добавления 25 масс. % NH4OH. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут, а затем отстаивают в течение 24 часов для завершения процесса фазообразования. Весь синтез проводят при комнатной температуре.
Полученный осадок отделяют с помощью воронки Бюхнера, с использованием фильтровальной бумаги и вакуумного насоса. Затем осадок тщательно промывают от маточного раствора дистиллированной водой и сушат при 100 - 120°С в сушильном шкафу до постоянной массы. После этого образцы БМГАП измельчают в мелкий порошок с использованием ступки и пестика.
Пример 5
Синтез наноразмерного биомиметического гидроксиапатита, допированного силикат- и карбонат-анионами в присутствии цитрат-ионов с молярным соотношением
Figure 00000001
 равным 1,60 (БМГАП 1,60), степенью дефицитности ионов Ca2+ d=0,4 и коэффициентами замещения фосфат ионов карбонат- и силикат-анионами y=z=1, что соответствуют 6,41 и 2,99 масс. % карбоната и кремния, в случае, когда соотношение компонента лимонной кислоты составляет 0,48 масс. %.
Навеску 11,807г сухого кристаллогидрата Са(NO3)2×4H2O растворяют в реакторе, оборудованном верхнеприводной мешалкой в 100 мл дистиллированной воды. К этому раствору добавляют 10 мл 0,5М раствора лимонной кислоты, рН смеси доводят до 10-11 за счет добавления 25 масс. % NH4OH. Далее к этой композиции добавляют 1,15 мл ТЭОС (1,083г, ρ=0,94г/см3), затем добавляют 0,516г (NH4)2CO3 и реакционную смесь интенсивно перемешивают в течение 5-10 минут.
Навеску 2,750г сухого (NH4)2HPO4 растворяют в 100 мл дистиллированной воды, затем полученный раствор помещают в делительную воронку и добавляют по каплям со скоростью 4÷5 мл/мин в водный раствор, содержащий композицию из нитрата кальция/лимонной кислоты/ТЭОС/карбоната аммония. При этом рН реакционной смеси поддерживается постоянным на уровне 10-11 за счет добавления 25 масс. % NH4OH. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут, а затем отстаивают в течение 24 часов для завершения процесса фазообразования. Весь синтез проводят при комнатной температуре.
Полученный осадок отделяют с помощью воронки Бюхнера, с использованием фильтровальной бумаги и вакуумного насоса. Затем осадок тщательно промывают от маточного раствора дистиллированной водой и сушат при 100 - 120°С в сушильном шкафу до постоянной массы. После этого образцы БМГАП измельчают в мелкий порошок с использованием ступки и пестика.
Физико-химические характеристики и текстурные характеристики образцов, полученных по примерам 1-5 приведены в табл. 1-2.
Таблица 1
Физико-химические характеристики образцов, полученных по примерам 1-5
Figure 00000002
Таблица 2
Текстурные характеристики образцов, полученных по примерам 1-5
Figure 00000003
Средний размер кристаллитов определяли по формуле Селякова-Шеррера:
Figure 00000004
где D – размер кристаллита; n – коэффициент, зависящий от формы частицы и близкий к 1; л – длина волны излучения; в – полуширина дифракционной линии; и – дифракционный угол [Cullity B. D., Weymouth J. W.Elements of X-Ray Diffraction // Am. J. Phys. 1957. Vol. 25. P. 394–395]. Степень кристалличности Xs синтезированных образцов рассчитывали по данным рентгеновской дифрактограммы с использованием формулы:
Figure 00000005
где
Figure 00000006
 - интегрированная площадь под всеми пиками кристаллов и
Figure 00000007
- общая интегрированная площадь под всеми пиками дифракции рентгеновских лучей при 2θ = 20 ÷ 70° [Singh G., Singh S., Prakash S. Surface characterization of plasma sprayed pure and reinforced hydroxyapatite coating on Ti6Al4V alloy // Surf. Coat. Technol. 2011. Vol. 205. P. 4814-4820].
Известно, что форма микроразмерных частиц ГАП также является важной для инициации провоспалительной реакции, и игольчатая форма кристаллов ГАП является наименее биосовместимой [Laquerriere P., Grandjean-Laquerriere A., Addadi-Rebbah S. et al. MMP-2, MMP-9 and their inhibitors TIMP-2 and TIMP-1 production by human monocytes in vitro in the presence of different forms of hydroxyapatite particles // Biomaterials. 2004. Vol. 25, № 13. P. 2515-24]. Также известно, что игольчатая форма кристаллов ГАП (размер 0,1–20 мкм) инициирует активацию NLRP3 инфламасомы и выраженную секрецию IL-1β макрофагами и дендритными клетками костного мозга мышей in vitro, а при внутрибрюшинной инъекции микроразмерного и субмикронного ГАП воспалительный ответ не развивался при введении частиц ГАП сравнимого размера, но гладкой сферической формы [Lebre F., Sridharan R., Sawkins M.J. et al. The shape and size of hydroxyapatite particles dictate inflammatory responses following implantation. Sci. Rep. 2017; 7(1): 2922].
Предложенный способ позволяет получать наноразмерные частицы сферической формы размером от 12 до 65нм (фиг. 3), которые согласно [Lebre F., Sridharan R., Sawkins M.J. et al. The shape and size of hydroxyapatite particles dictate inflammatory responses following implantation // Sci. Rep. 2017. Vol. 7, № 1: P. 2922] являются наиболее биосовместимыми для внутрибрюшинной инъекции.
По примерам 1-3, представленным в таблице 2 видно, что увеличение концентрации цитрат-ионов, вводимых в ходе синтеза БМГАП приводит к уменьшению размера частиц готового продукта, и как следствие, способствует повышению удельной поверхности с 132,60 до 192,50 м2/г, что позволяет успешно регулировать биосовместимость и биорезорбируемость синтезированного материала.
Таким образом, поставленная задача по созданию способа получения наноразмерного БМГАП, структура и состав которого максимально приближен по химическому составу и структуре костям человека и животных, решена, и при реализации предложенного способа достигнут заявленный технический результат, заключающийся в том, что получен БМГАП формулы Ca10-d(HPO4)x(PO4)6-x-y-z(CO3)y(SiO4)z(OH)2+x+y-z-2d.nH2O, где d - степень дефицитности ионов Ca2+; y – коэффициент или степень замещения фосфат ионов карбонат-анионами, z - коэффициент или степень замещения фосфат ионов силикат-анионами, со средним размером кристаллов от 12 до 65нм, удельной поверхностью 132,60 - 193,50 м2/г и обладающий хорошей биосовместимостью, регулируемой биорезорбцией, за счет того, что частицы БМГАП имеют сферическую форму, которая обладает лучшей биосовместимостью для предупреждения инициации провоспалительной реакции в организме.

Claims (1)

  1. Способ получения однофазного наноразмерного биомиметического гидроксиапатита, допированного силикат- и карбонат-анионами формулы Ca10-d(НРО4)×(РО4)6-x-y-z(СО3)y(SiO4)z(ОН)2+x+y-z-2d. nH2O, где d - степень дефицитности Са2+; у - коэффициент или степень замещения фосфат ионов карбонат-анионами, z - коэффициент или степень замещения фосфат ионов силикат-анионами и молярном соотношении
    Figure 00000008
    , включающий приготовление композиции из нитрата кальция/лимонной кислоты/тетраэтоксисилан/карбоната аммония, для чего к раствору нитрата кальция при перемешивании добавляют раствор лимонной кислоты по молярному соотношению 10:1 и с помощью раствора гидроксида аммония рН данной системы доводят до 10-11, продолжая перемешивание, осуществляют допирование силикат- и карбонат-анионами для получения готового продукта со степенью замещения карбоната и кремния у=z=1, для чего последовательно добавляют расчетные количества сначала тетраэтоксисилана, затем карбоната аммония (NH4)2CO3 и интенсивно перемешивают в течение 5-10 минут, затем в композицию из нитрата кальция/лимонной кислоты/ТЭОС/карбоната аммония добавляют по каплям со скоростью 4÷5 мл/мин раствор гидрофосфата аммония (NH4)2HPO4 для получения готового продукта с молярным соотношением
    Figure 00000009
    в диапазоне от 1,50 до 1,60, поддерживая рН реакционной смеси равным 10-11 с помощью гидроксида аммония, и перемешивают в течение 30 минут, отстаивают в течение 24 часов при комнатной температуре, после чего осадок отделяют, промывают и сушат при 100 - 120°С до постоянной массы с последующим измельчением.
RU2020114700A 2020-04-24 2020-04-24 Способ получения наноразмерного гидроксиапатита RU2736048C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020114700A RU2736048C1 (ru) 2020-04-24 2020-04-24 Способ получения наноразмерного гидроксиапатита

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020114700A RU2736048C1 (ru) 2020-04-24 2020-04-24 Способ получения наноразмерного гидроксиапатита

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2736048C1 true RU2736048C1 (ru) 2020-11-11

Family

ID=73460907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020114700A RU2736048C1 (ru) 2020-04-24 2020-04-24 Способ получения наноразмерного гидроксиапатита

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2736048C1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113913805A (zh) * 2021-10-20 2022-01-11 中南大学湘雅医院 一种冷喷涂改性层及其应用
RU2808468C1 (ru) * 2022-12-31 2023-11-28 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко"Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ выращивания кристаллов кальция карбоната и гидроксиапатита на углеродных наноструктурных имплантатах

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999032400A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Abonetics Limited Process for the preparation of magnesium and carbonate substituted hydroxyapatite
RU2500840C1 (ru) * 2012-07-16 2013-12-10 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" Способ получения нанокристаллического кремнийзамещенного гидроксиапатита
RU2588525C1 (ru) * 2014-12-11 2016-06-27 Общество с ограниченной ответственностью "Наноапатит" Способ получения наноразмерного кальций-дефицитного карбонатсодержащего гидроксиапатита

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999032400A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Abonetics Limited Process for the preparation of magnesium and carbonate substituted hydroxyapatite
RU2500840C1 (ru) * 2012-07-16 2013-12-10 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" Способ получения нанокристаллического кремнийзамещенного гидроксиапатита
RU2588525C1 (ru) * 2014-12-11 2016-06-27 Общество с ограниченной ответственностью "Наноапатит" Способ получения наноразмерного кальций-дефицитного карбонатсодержащего гидроксиапатита

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FRANK-KAMENETSKAYA O., KOL’TSOV A. ION SUBSTITUTIONS AND NON-STOICHIOMETRY OF CARBONATED APATITE-(CAOH) SYNTHESIZED BY PRECIPITATION AND HYDROTHERMAL METHODS // J. OF MOLECULAR STRUCTURE. 2011. VOL. 9. P. 9-18. *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113913805A (zh) * 2021-10-20 2022-01-11 中南大学湘雅医院 一种冷喷涂改性层及其应用
CN113913805B (zh) * 2021-10-20 2023-08-22 中南大学湘雅医院 一种冷喷涂改性层及其应用
RU2808468C1 (ru) * 2022-12-31 2023-11-28 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко"Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ выращивания кристаллов кальция карбоната и гидроксиапатита на углеродных наноструктурных имплантатах

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Hui et al. Synthesis of hydroxyapatite bio-ceramic powder by hydrothermal method
Lazić et al. The effect of temperature on the properties of hydroxyapatite precipitated from calcium hydroxide and phosphoric acid
Li et al. A simple biomimetic method for calcium phosphate coating
Khalid et al. Effect of surfactant and heat treatment on morphology, surface area and crystallinity in hydroxyapatite nanocrystals
Geng et al. Synthesis, characterization and the formation mechanism of magnesium-and strontium-substituted hydroxyapatite
Zhang et al. A simple method to tailor spherical nanocrystal hydroxyapatite at low temperature
Kim et al. Sol–Gel Preparation and Properties of Fluoride‐Substituted Hydroxyapatite Powders
Türk et al. Biomimetric coating of monophasic brushite on Ti6Al4V in new m-5xSBF
RU2500840C1 (ru) Способ получения нанокристаллического кремнийзамещенного гидроксиапатита
Hosseini et al. Synthesis of nanocrystalline hydroxyapatite using eggshell and trimethyl phosphate
RU2736048C1 (ru) Способ получения наноразмерного гидроксиапатита
Malau et al. Synthesis of hydrokxyapatite based duck egg shells using precipitation method
Tsyganova et al. Role of Mg 2+, Sr 2+, and F–ions in octacalcium phosphate crystallization
Barandehfard et al. Sonochemical synthesis of hydroxyapatite and fluoroapatite nanosized bioceramics
Prakash et al. A comparative study on microemulsion synthesis of hydroxyapatite powders by ionic and Non-Ionic surfactants
Biernat et al. Influence of low-temperature reaction time on morphology and phase composition of short calcium phosphate whiskers
KR100787526B1 (ko) 마이크로파 및 ｐＨ조절에 따른 구형의 수산화아파타이트,α-ｔｒｉｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ,β-ｔｒｉｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ 나노분체의제조방법
Medvecky et al. Nanohydroxyapatite prepared from non-toxic organic Ca2+ compounds by precipitation in aqueous solution
Pandey et al. Facile methods of preparing pure hydroxyapatite nanoparticles in ordinary laboratories
KR101308952B1 (ko) 나노 크기의 β-트리칼슘포스페이트를 포함하는 골시멘트용 조성물 및 그의 제조방법
Rodriguez-Chanfrau et al. Synthesis by wet chemical method of different phases of apatites applying ultrasound
CN113548652A (zh) 利用激光的磷灰石粉末合成方法
Bogdanova et al. Synthesis and study of nanosized biomaterials based on hydroxyapatite
Hoang et al. Synthesis of Silicon-And Carbonate-Doped Biomimetic Hydroxyapatite in the Presence of Citrate Ions and its Physicochemical, Bioactivity Properties
Kubro et al. Synthesis of calcium phosphate: influence of sintering temperature on the formation of fluorhydroxyapatite