RU2733743C2 - Therapeutic use of medicinal forms of berberine - Google Patents
Therapeutic use of medicinal forms of berberine Download PDFInfo
- Publication number
- RU2733743C2 RU2733743C2 RU2018102700A RU2018102700A RU2733743C2 RU 2733743 C2 RU2733743 C2 RU 2733743C2 RU 2018102700 A RU2018102700 A RU 2018102700A RU 2018102700 A RU2018102700 A RU 2018102700A RU 2733743 C2 RU2733743 C2 RU 2733743C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- berberine
- skin
- inhibitors
- dosage forms
- targeted therapy
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7015—Drug-containing film-forming compositions, e.g. spray-on
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ БЕРБЕРИНА THERAPEUTIC APPLICATION OF DOSAGE FORMS OF BERBERINE
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯBACKGROUND OF THE INVENTION
[001] Воспаления кожи, сопровождающиеся покраснением лица, имеющие сходные симптомы и, возможно, сходные патологические причины, включают в себя розацеа, юношеские угри, себорейный дерматит, фотодерматит и контактный дерматит. Такие условия, связанные с покраснением лица, могут включать ощущения от чувства жара и чувствительности до прилива крови или жара с большой чувствительностью. Пациенты с воспалениями кожи, сопровождающимися покраснением лица, часто демонстрируют высокую чувствительность к факторам окружающей среды и топическим факторам. Стероид-индуцированный розацеаподобный дерматит (или стероидная розацеа) — это папулезная или пустулезная сыпь с эритематозной и эдематозной основой с или без телеангиэктазии, вызываемой длительным применением топических стероидов на лице или рецидивирующее состояние после прекращения применения топических стероидов. [001] Inflammations of the skin accompanied by facial flushing, having similar symptoms and possibly similar pathological causes, include rosacea, juvenile acne, seborrheic dermatitis, photodermatitis, and contact dermatitis. Such conditions associated with facial flushing can include sensations ranging from hot sensations and soreness to flushing or fever with great sensitivity. Patients with skin inflammation accompanied by facial flushing are often highly sensitive to environmental and topical factors. Steroid-induced rosacea-like dermatitis (or steroid rosacea) is a papular or pustular rash with an erythematous and edematous base with or without telangiectasia caused by prolonged use of topical steroids on the face or a recurrent condition after discontinuation of topical steroids.
[002] Кожная токсичность — это известные побочные эффекты на коже, связанные с таргетными видами терапии или иммунотерапией, имеющие сходные симптомы и, возможно, сходные патологические причины воспалений кожи, сопровождающихся покраснением лица. Таргетные виды терапии, например, ингибиторами рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), ингибиторами мультитирозин-киназы (MTK, ингибиторами MEK, ингибиторами фосфоинозитид 3-киназы (PI3K), ингибиторами протеин киназы B (AKT), ингибиторами BRAF, ингибиторами HER2, мультикиназными ингибиторами ангиогенеза, ингибиторами mTOR, ингибиторами ALK/c-met, мультикиназными ингибиторами Abl, ингибиторами BTK, ингибиторами HDAC, ингибиторами протеасом и агонистами ретиноидных Х-рецепторов (RXR); иммунотерапия, например, противораковые вакцины, агенты цитокина (например, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), интерфероны и интерлейкин-2 (IL-2)), клеточная терапия (например, лимфоциты, инфильтрующие опухоль (TILs), лимфоциты периферической крови (PBL), полученные при помощи рецепторов Т-клеток (TCR), и PBL, полученные при помощи химерных антигенных рецепторов (CAR)), ингибиторы белка иммунных контрольных точек (например, PD-1, PD-L1, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, BTLA, VISTA и TIGIT) и стимуляторы белка иммунных контрольных точек (например, CD28, ICOS, 4-1BB, OX40, BITR, CD27, TWEAKR, HVEM, TIM-1 и CD-40); или комбинация любых вышеуказанных видов терапии, может вызывать токсичность, включая папулезно-пустулезную сыпь, макуло-папулезную сыпь, эритему, телеангиэктазию, паронихию и трещины, изменения волосяного покрова, ксероз, мукозит, зуд и реакцию кожи на руках и ногах, что может произойти с более чем 90% пациентов, также возможно суперинфицирование бактериями, например, золотистым стафилококком (Wollenberg, Kroth et al., Cutaneous side effects of EGFR inhibitors--appearance and management, Dtsch Med Wochenschr 2010; Lacouture, Maitland et al., A proposed EGFR inhibitor dermatologic adverse event-specific grading scale from the MASCC skin toxicity study group, Support Care Cancer, 2010; Curry, Torres-Cabala et al., Dermatologic toxicities to targeted cancer therapy: shared clinical and histologic adverse skin reactions, International Journal of Dermatology, 2014; Jeffrey S. Weber et. al., Toxicities of Immunotherapy for the Practitioner, Journal of Clinical Oncology, Vol. 33, 2015; Grace K. Dy and Alex A. Adjei, Understanding, Recognizing, and Managing Toxicities of Targeted Anticancer Therapies, CA Cancer J Clin, Vol. 63, 2013; Ahmad Tarhini, Immune-Mediated Adverse Events Associated with Ipilimumab CTLA-4 Blockade Therapy: The Underlying Mechanisms and Clinical Management, Scientifica, 2013; J Larkin et al., Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma, N. Engl. J. Med., Vol. 373, 2015). Результаты гистопатологических исследований такой кожной токсичности показали, что часто присутствует воспаление, которое приводит к акневидной сыпи. Папулезно-пустулезная сыпь более часто встречалась при использовании ингибиторов EGFR, таких как цетуксимаб (83% пациентов) и афатиниб (90% пациентов), и ингибиторов MEK, таких как селуметиниб (93% пациентов) и траметиниб (80% пациентов). Макуло-папулезная сыпь чаще встречалась при использовании ингибиторов PI3K, таких как BKM-120 (37% пациентов), МК2206 (52% пациентов), ингибиторов белка иммунных контрольных точек, таких как ингибитор анти-CTLA-4 ипилимумаб (33% пациентов), ингибитор анти-PD-1 ниволумаб (26% пациентов) или комбинация ипилимумаба и ниволумаба (более 40% пациентов). [002] Cutaneous toxicity is a known side effect on the skin associated with targeted therapies or immunotherapy, having similar symptoms and possibly similar pathological causes of skin inflammation accompanied by facial flushing. Targeted therapies, such as epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors, multityrosine kinase inhibitors (MTK, MEK inhibitors, phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitors, protein kinase B inhibitors (AKT), BRAF inhibitors, HER2 inhibitors, HER2 inhibitors, angiogenesis inhibitors, mTOR inhibitors, ALK / c-met inhibitors, multi-kinase Abl inhibitors, BTK inhibitors, HDAC inhibitors, proteasome inhibitors, and retinoid X receptor (RXR) agonists; immunotherapy, eg, cancer vaccines, cytokine agents (eg granrophagocytic colorectal macrostimulation factor (GM-CSF), interferons and interleukin-2 (IL-2)), cell therapy (for example, tumor-infiltrating lymphocytes (TILs), peripheral blood lymphocytes (PBL) derived from T-cell receptors (TCR), and PBLs derived from chimeric antigen receptors (CARs)), immune checkpoint protein inhibitors (e.g. PD-1, PD-L1, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, BTLA, VIS TA and TIGIT) and immune checkpoint protein stimulants (eg CD28, ICOS, 4-1BB, OX40, BITR, CD27, TWEAKR, HVEM, TIM-1 and CD-40); or a combination of any of the above treatments, may cause toxicity, including papular pustular rash, maculopapular rash, erythema, telangiectasia, paronychia and fissures, hair changes, xerosis, mucositis, pruritus, and skin reactions on the hands and feet, which can occur with more than 90% of patients, it is also possible to superinfect with bacteria, for example, Staphylococcus aureus (Wollenberg, Kroth et al., Cutaneous side effects of EGFR inhibitors - appearance and management, Dtsch Med Wochenschr 2010; Lacouture, Maitland et al., A proposed EGFR inhibitor dermatologic adverse event-specific grading scale from the MASCC skin toxicity study group, Support Care Cancer, 2010; Curry, Torres-Cabala et al., Dermatologic toxicities to targeted cancer therapy: shared clinical and histologic adverse skin reactions, International Journal of Dermatology, 2014; Jeffrey S. Weber et al., Toxicities of Immunotherapy for the Practitioner, Journal of Clinical Oncology, Vol. 33, 2015; Grace K. Dy and Alex A. Adjei, Understanding, Recognizing, and Managing Toxicities of Targeted Anticancer Therapies, CA Cancer J Clin, Vol. 63, 2013; Ahmad Tarhini, Immune-Mediated Adverse Events Associated with Ipilimumab CTLA-4 Blockade Therapy: The Underlying Mechanisms and Clinical Management, Scientifica, 2013; J Larkin et al., Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma, N. Engl. J. Med., Vol. 373, 2015). Histopathological studies of such cutaneous toxicity have shown that inflammation is often present, leading to acne-like rash. Papular pustular rash was more common with EGFR inhibitors such as cetuximab (83% of patients) and afatinib (90% of patients), and MEK inhibitors such as selumetinib (93% of patients) and trametinib (80% of patients). Maculopapular rash was more common with PI3K inhibitors such as BKM-120 (37% of patients), MK2206 (52% of patients), immune checkpoint protein inhibitors such as the anti-CTLA-4 inhibitor ipilimumab (33% of patients), the anti-PD-1 inhibitor nivolumab (26% of patients) or a combination of ipilimumab and nivolumab (more than 40% of patients).
[003] Берберин (натуральный желтый 18, 5,6-дигидро-9,10-диметоксибензо(g)-1,3- бензодиксоло(5,6-a)хинолизиний) — это изохинолиновый алкалоид, присутствующий в травяных растениях, таких как коптис (Coptidis rhizome), феллодендрон, шлемник байкальский, магония падуболистная и барбарис. Было обнаружено, что берберин и его производные соединения обладают антимикробной и противомалярийной активностью. Он может действовать против различных видов патогенов, например, грибков, сахаромицетов, паразитов, бактерий и вирусов. [003] Berberine (natural yellow 18,5,6-dihydro-9,10-dimethoxybenzo (g) -1,3-benzodixolo (5,6-a) quinolizinium) is an isoquinoline alkaloid found in herbal plants such as coptis (Coptidis rhizome), phellodendron, Baikal skullcap, holly mahonia and barberry. It was found that berberine and its derivatives have antimicrobial and antimalarial activity. It can act against various types of pathogens such as fungi, saccharomycetes, parasites, bacteria, and viruses.
[004] Берберин также имеет противовоспалительную функцию, но точный механизм еще не известен. [004] Berberine also has anti-inflammatory function, but the exact mechanism is not yet known.
[005] Патент США № 6440465 относится к лекарственным формам глюкозамина для местного применения со смягчающей основой, содержащим берберин, для лечения псориаза. Патентная публикация США № 2005/0158404 относится к питательному продукту, биологически активной добавке к пище или фармацевтической композиции, содержащей витамин А, витамин Е, селен, витамин В6, цинк, хром и растительный источник берберина, для лечения акне посредством перорального введения. Патент США № 6974799 относится к фармацевтическим композициям для местного применения, содержащим трипептид (N-пальмитоил-Gly-His-Lys) и тетрапептид (N-пальмитоил-Gly-Gln-Pro-Arg) для устранения видимых признаков старения, включая морщины, растяжки, темные круги. Лекарственная форма может содержать дополнительные ингредиенты, включая берберин. В данных изобретениях берберин включен как один из множества ингредиентов, и его концентрация не указана. [005] US Patent No. 6,440,465 relates to topical formulations of glucosamine with an emollient base containing berberine for the treatment of psoriasis. US Patent Publication No. 2005/0158404 relates to a nutritional product, dietary supplement, or pharmaceutical composition containing vitamin A, vitamin E, selenium, vitamin B6, zinc, chromium, and a plant source of berberine for the treatment of acne via oral administration. US patent No. 6974799 relates to pharmaceutical compositions for topical use containing a tripeptide (N-palmitoyl-Gly-His-Lys) and a tetrapeptide (N-palmitoyl-Gly-Gln-Pro-Arg) for the elimination of visible signs of aging, including wrinkles, stretch marks , dark circles. The dosage form may contain additional ingredients, including berberine. In these inventions, berberine is included as one of many ingredients, and its concentration is not indicated.
[006] Патент США № 2004/0146539 относится к нутрицевтическим фармацевтическим композициям для местного применения со свойствами уменьшения объемов тела, увеличения тонуса и предотвращения старения, которые могут быть использованы для предотвращения старения кожи, морщин, отшелушивания кожи, лечения акне, розацеа и других проблем с кожей. В состав данного изобретения входят антимикробные агенты, отобранные из нескольких агентов, включая берберин. В данных нутрицевтических композициях берберин включен как один из множества ингредиентов, и его концентрация не указана. Существовал крем с 10% содержанием магонии падуболистной (RelievaTM, Apollo Pharmaceutical Canada Inc), содержащий 0,1% берберина для лечения псориаза. [006] US Patent No. 2004/0146539 relates to topical nutraceutical pharmaceutical compositions with volume-reducing, toning and anti-aging properties that can be used to prevent skin aging, wrinkles, skin exfoliation, treat acne, rosacea and other problems. with skin. The present invention includes antimicrobial agents selected from several agents, including berberine. In these nutraceutical compositions, berberine is included as one of a variety of ingredients, and its concentration is not indicated. There was a cream with 10% Mahonia holly (Relieva TM , Apollo Pharmaceutical Canada Inc) containing 0.1% berberine for the treatment of psoriasis.
[007] Патент США № 2012/0165357 раскрывает использование берберина для лечения различных воспалений кожи, сопровождающихся покраснением лица, но не раскрывает специальные лекарственные формы берберина, которые могли бы быть определены как эффективные для лечения определенных состояний. [007] US Patent No. 2012/0165357 discloses the use of berberine for the treatment of various skin inflammations accompanied by facial flushing, but does not disclose specific dosage forms of berberine that could be determined to be effective for the treatment of certain conditions.
[008] Таким образом, все еще присутствует необходимость разработки новых эффективных методов для лечения различных заболеваний кожи, сопровождающихся покраснением лица, а также кожной токсичности, вызванной таргетной терапией и/или иммунотерапией. [008] Thus, there is still a need for the development of new effective methods for the treatment of various skin diseases accompanied by facial flushing, as well as skin toxicity caused by targeted therapy and / or immunotherapy.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
[009] Настоящее изобретение предлагает фармацевтические композиции для лечения и/или предотвращения различных заболеваний кожи, сопровождающихся покраснением лица, и кожной токсичности, вызванной таргетной терапией и/или иммунотерапией. Предлагаемые лекарственные формы являются кремовыми (например, крем) или гелеобразными. [009] The present invention provides pharmaceutical compositions for the treatment and / or prevention of various skin diseases accompanied by facial flushing and skin toxicity caused by targeted therapy and / or immunotherapy. The proposed dosage forms are cream (eg cream) or gel-like.
[010] В частности, данное изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую берберин, где указанная композиция — это кремовая лекарственная форма, содержащая водную фазу и масляную фазу. [010] In particular, this invention provides a pharmaceutical composition comprising berberine, said composition being a cream dosage form comprising an aqueous phase and an oil phase.
[011] В одном варианте осуществления изобретения концентрация берберина в указанной кремовой лекарственной форме составляет от 0,01% до 10%, предпочтительно от 0,01% до 0,3% масс., более предпочтительно — от 0,1% до 0,2% масс., еще более предпочтительно — от 0,1% до 0,15% масс., и наиболее предпочтительно — 0,12% масс. [011] In one embodiment, the concentration of berberine in said cream dosage form is from 0.01% to 10%, preferably from 0.01% to 0.3% by weight, more preferably from 0.1% to 0%, 2% by weight, even more preferably from 0.1% to 0.15% by weight, and most preferably 0.12% by weight.
[012] Если явно не указано иное, то, когда в заявке указывают количество или концентрацию в формате «по массе», масса каждого ингредиента определяется, исходя из общей массы лекарственной формы. [012] Unless expressly indicated otherwise, when the application indicates the amount or concentration in the format "by weight", the weight of each ingredient is determined based on the total weight of the dosage form.
[013] Фармацевтические композиции изобретения могут дополнительно содержать вещество, способствующее проникновению. [013] The pharmaceutical compositions of the invention may further comprise a penetration enhancer.
[014] В одном варианте осуществления вещество, способствующее проникновению, это анионное вещество, способствующее проникновению. [014] In one embodiment, the penetration enhancer is an anionic penetration enhancer.
[015] В другом варианте осуществления вещество, способствующее проникновению, содержит Tween® 60 и глицерин. [015] In another embodiment, the penetration enhancer comprises Tween® 60 and glycerin.
[016] В одном варианте осуществления изобретения берберин является единственным фармацевтически активным компонентом в представленных лекарственных формах. [016] In one embodiment, berberine is the only pharmaceutically active ingredient in the present dosage forms.
[017] В одном варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции изобретения имеют pH приблизительно от 4 до 7, более предпочтительно — около 5,5. [017] In one embodiment, the pharmaceutical compositions of the invention have a pH of from about 4 to about 7, more preferably about 5.5.
[018] В предпочтительном варианте осуществления изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую берберин как единственный фармацевтически активный компонент, где указанный берберин имеет концентрацию от 0,1% до 0,2% масс., где указанная композиция представляет собой кремовую лекарственную форму, содержащую водную фазу и масляную фазу, где указанная композиция содержит вещество, способствующее проникновению, консервант и стабилизатор, и где указанная композиция имеет pH приблизительно от 4 до 7. [018] In a preferred embodiment, the invention provides a pharmaceutical composition containing berberine as the sole pharmaceutically active ingredient, said berberine having a concentration of 0.1% to 0.2% by weight, said composition being a cream dosage form containing an aqueous phase and an oil phase, wherein said composition comprises a penetration enhancer, a preservative and a stabilizer, and wherein said composition has a pH of from about 4 to about 7.
[019] В более предпочтительном варианте осуществления изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую берберин как единственный фармацевтически активный компонент, где указанный берберин имеет концентрацию около 0,12% масс., где указанная композиция — это кремовая лекарственная форма, содержащая водную фазу и масляную фазу, где указанная композиция содержит вещество, способствующее проникновению, консервант и стабилизатор, и где указанная композиция имеет pH приблизительно 5,5. [019] In a more preferred embodiment, the invention provides a pharmaceutical composition comprising berberine as the only pharmaceutically active ingredient, said berberine having a concentration of about 0.12 wt%, said composition being a cream dosage form comprising an aqueous phase and an oil phase, wherein said composition comprises a penetration enhancer, preservative and stabilizer, and wherein said composition has a pH of about 5.5.
[020] В другом варианте данное изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую берберин, где указанная композиция представляет собой гелеобразную лекарственную форму, где указанная композиция содержит анионное вещество, способствующее проникновению. [020] In another embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising berberine, wherein said composition is a gel dosage form, wherein said composition comprises an anionic penetration enhancer.
[021] В предпочтительном варианте осуществления анионное вещество, способствующее проникновению, содержит натрий додецилсульфат (SDS). [021] In a preferred embodiment, the anionic penetration enhancer comprises sodium dodecyl sulfate (SDS).
[022] В одном варианте осуществления в гелеобразных фармацевтических композициях, предлагаемых изобретением, средний размер около 90% частиц берберина составляет менее 10 мкм. [022] In one embodiment, the gelled pharmaceutical compositions of the invention have an average particle size of about 90% of the berberine particles less than 10 microns.
[023] В другом варианте осуществления в гелеобразных фармацевтических композициях, предлагаемых изобретением, средний размер около 50% частицы берберина составляет менее 4 мкм. [023] In another embodiment, the gelled pharmaceutical compositions of the invention have an average particle size of about 50% of the berberine particle less than 4 microns.
[024] В одном варианте осуществления изобретения концентрация берберина в указанной гелеобразной лекарственной форме составляет от 0,01% до 0,3% масс., более предпочтительно — от 0,1% до 0,2% масс., еще более предпочтительно — от 0,1% до 0,15% масс., и наиболее предпочтительно — около 0,12% масс. [024] In one embodiment, the concentration of berberine in said gel dosage form is from 0.01% to 0.3% by weight, more preferably from 0.1% to 0.2% by weight, even more preferably from 0.1% to 0.15% by weight, and most preferably about 0.12% by weight.
[025] В изобретении также предложены способы лечения воспалений кожи, сопровождающихся покраснением лица, содержащие введение пациенту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции изобретения. [025] The invention also provides methods for treating skin inflammation accompanied by facial flushing, comprising administering to a patient a pharmaceutically effective amount of a pharmaceutical composition of the invention.
[026] В варианте осуществления изобретения воспаление кожи, сопровождающееся покраснением лица, выбирают из группы, состоящей из розацеа, юношеских угрей, себорейного дерматита, контактного дерматита, стероид-индуцированного розацеаподобного дерматита и воспаления кожи, вызванного ингибитором рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). [026] In an embodiment, the flushing of the skin is selected from the group consisting of rosacea, juvenile acne, seborrheic dermatitis, contact dermatitis, steroid-induced rosacea-like dermatitis, and epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor skin inflammation.
[027] Согласно изобретению далее предложены способы лечения и/или предотвращения кожной токсичности, вызванной таргетной терапией и/или иммунотерапией, содержащие введение пациенту фармацевтически эффективного количества берберина и/или его биологически эквивалентного аналога. [027] The invention further provides methods for treating and / or preventing skin toxicity caused by targeted therapy and / or immunotherapy, comprising administering to a patient a pharmaceutically effective amount of berberine and / or a biologically equivalent analogue thereof.
[028] В предпочтительном варианте осуществления таргетная терапия включает в себя терапию ингибиторами EGFR, ингибиторами MTK, ингибиторами MEK, ингибиторами PI3K, ингибиторами AKT, ингибиторами BRAF, ингибиторами HER2, мультикиназными ингибиторами ангиогенеза, ингибиторами mTOR, ингибиторами ALK/c-met, мультикиназными ингибиторами Abl, ингибиторами BTK, ингибиторами HDAC, ингибиторами протеасом и агонистами RXR. [028] In a preferred embodiment, targeted therapy includes therapy with EGFR inhibitors, MTK inhibitors, MEK inhibitors, PI3K inhibitors, AKT inhibitors, BRAF inhibitors, HER2 inhibitors, multikinase angiogenesis inhibitors, mTOR inhibitors, ALK / c-metase inhibitors Abl, BTK inhibitors, HDAC inhibitors, proteasome inhibitors and RXR agonists.
[029] В предпочтительном варианте осуществления иммунотерапия включает в себя терапию при помощи противораковых вакцин, агентов цитокина (например, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF)), интерфероны и интерлейкин-2 (IL-2)), клеточная терапия (например, лимфоциты, инфильтрующие опухоль (TILs), лимфоциты периферической крови (PBL), полученные при помощи рецепторов Т-клеток (TCR), и PBL, полученные при помощи химерных антигенных рецепторов (CAR)), ингибиторы белка иммунных контрольных точек (например, PD-1, PD-L1, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, BTLA, VISTA и TIGIT) и стимуляторы белка иммунных контрольных точек (например, CD28, ICOS, 4-1BB, OX40, BITR, CD27, TWEAKR, HVEM, TIM-1 и CD-40). [029] In a preferred embodiment, immunotherapy includes therapy with cancer vaccines, cytokine agents (e.g., granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF)), interferons and interleukin-2 (IL-2)), cell therapy (e.g. , tumor infiltrating lymphocytes (TILs), peripheral blood lymphocytes (PBL) derived from T cell receptors (TCR) and PBL derived from chimeric antigen receptors (CAR)), immune checkpoint protein inhibitors (e.g., PD -1, PD-L1, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, BTLA, VISTA and TIGIT) and immune checkpoint protein stimulants (e.g. CD28, ICOS, 4-1BB, OX40, BITR, CD27, TWEAKR, HVEM, TIM-1 and CD-40).
[030] В предпочтительном варианте осуществления берберин и/или его биологически эквивалентный аналог вводят пациенту в лекарственной форме фармацевтической композиции для местного применения. [030] In a preferred embodiment, berberine and / or its biologically equivalent analogue is administered to the patient in the dosage form of a pharmaceutical composition for topical use.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВBRIEF DESCRIPTION OF THE GRAPHIC MATERIALS
[031] Патент или заявка содержит как минимум один тоновый рисунок. Копии данного патента или патентной заявки с тоновым(и) чертежом(ами) будут предоставлены ведомством по запросу и при уплате необходимых взносов. [031] The patent or application contains at least one tone pattern. Copies of this patent or patent application with tone (s) drawing (s) will be provided by the Office upon request and upon payment of the required fees.
[032] Фигура 1 представляет собой график общего количества проникшего берберина (нг/см2) в зависимости от времени для шести лекарственных форм берберина, прошедших испытания. [032] Figure 1 is a graph of the total amount of permeated berberine (ng / cm 2 ) versus time for six dosage forms of berberine tested.
[033] Фигура 2 представляет собой график общего количества проникшего берберина (нг/см2) в зависимости от времени для трех лекарственных форм берберина в виде гелевой суспензии (G22, G23 и G24). [033] Figure 2 is a graph of total permeated berberine (ng / cm 2 ) versus time for three gel suspension dosage forms of berberine (G22, G23 and G24).
[034] Фигура 3 представляет собой изображение гематоксилин-эозинового (H&E) окрашивания двусторонней биопсии кожи с носогубных складок пациента, принимающего афатиниб и на одну сторону лица которого наносят гелевую лекарственную форму (G23). [034] Figure 3 is an image of hematoxylin-eosin (H&E) staining of bilateral nasolabial skin biopsy of a patient taking afatinib and on one side of the face of which a gel formulation is applied (G23).
[035] Фигура 4 представляет собой изображение гематоксилин-эозинового (H&E) окрашивания двусторонней биопсии кожи с носогубных складок пациента, принимающего афатиниб ингибитор EGFR и на другую сторону лица которого наносят гелевую основу (G23 без берберина). [035] Figure 4 is an image of hematoxylin-eosin (H&E) staining of bilateral skin biopsy from the nasolabial folds of a patient taking afatinib EGFR inhibitor and on the other side of his face applying a gel base (G23 without berberine).
[036] Фигура 5 представляет собой график количества папул в зависимости от времени для пациента, принимающего афатиниб, на одну сторону лица которого наносят гелевую лекарственную форму (G23) и на другую сторону лица которого наносят гелевую основу (G23 без берберина) (* обозначено P< 0,05 согласно знаковому ранговому коэффициенту Уилкоксона). [036] Figure 5 is a graph of the number of papules versus time for a patient taking afatinib who has a gel formulation applied to one side of his face (G23) and a gel base (G23 without berberine) applied to the other side of his face (* denoted by P <0.05 according to the Wilcoxon signed rank coefficient).
[037] Фигура 6 представляет собой график количества пустул в зависимости от времени для пациента, принимающего афатиниб, на одну сторону лица которого наносят гелевую лекарственную форму (G23) и на другую сторону лица которого наносят гелевую основу (G23 без берберина) (* обозначено P< 0,05 согласно знаковому ранговому коэффициенту Уилкоксона). [037] Figure 6 is a graph of the number of pustules versus time for a patient taking afatinib who has a gel formulation applied to one side of his face (G23) and a gel base (G23 without berberine) applied to the other side of his face (* denoted by P <0.05 according to the Wilcoxon signed rank coefficient).
[038] Фигура 7 представляет собой график суммарного количества (папул и пустул) в зависимости от времени для пациента, принимающего афатиниб, на одну сторону лица которого наносят гелевую лекарственную форму (G23) и на другую сторону лица которого наносят гелевую основу (G23 без берберина) (* обозначено P< 0,05 согласно знаковому ранговому коэффициенту Уилкоксона). [038] Figure 7 is a graph of the cumulative amount (papules and pustules) versus time for a patient on afatinib who has a gel formulation applied to one side of his face (G23) and a gel base is applied to the other side of his face (G23 without berberine ) (* denoted P <0.05 according to the Wilcoxon signed rank coefficient).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
[039] В зависимости от определенного воспаления, подвергающегося лечению, важно, чтобы берберин эффективно проникал в кожу. Берберин является гидрофильным соединением (коэффициент распределения 1,07 в октанол-водной системе), что затрудняет проникновение берберина через роговой слой для достижения заданного места, например, дермы или эпидермиса, где могут происходить воспаления кожи, сопровождающиеся покраснением лица, или кожная токсичность, вызванная таргетной терапией. Кроме того, берберин достаточно растворимый (растворимость 1,57 мг/мл) и будет быстро выпущен в заданные клетки, что приводит к временному эффекту. [039] Depending on the specific inflammation being treated, it is important that berberine is effectively absorbed into the skin. Berberine is a hydrophilic compound (partition coefficient 1.07 in the octanol-water system), which makes it difficult for berberine to penetrate through the stratum corneum to reach a given site, for example, the dermis or epidermis, where inflammation of the skin, accompanied by facial flushing, or skin toxicity caused by targeted therapy. In addition, berberine is quite soluble (solubility 1.57 mg / ml) and will be quickly released into the target cells, resulting in a temporary effect.
[040] Настоящее изобретение, таким образом, предлагает фармацевтические композиции с увеличенной скоростью проникновения берберина для лечения и/или предотвращения различных заболеваний кожи, сопровождающихся покраснением лица, и кожной токсичности, вызванной таргетной терапией и/или иммунотерапией. Предлагаемые лекарственные формы являются кремовыми лекарственными формами (например, кремы) или гелеобразными лекарственными формами. [040] The present invention thus provides pharmaceutical compositions with an increased rate of penetration of berberine for the treatment and / or prevention of various skin diseases associated with facial flushing and skin toxicity caused by targeted therapy and / or immunotherapy. The proposed dosage forms are cream dosage forms (eg, creams) or gel dosage forms.
[041] В частности, данное изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую берберин, где указанная композиция — это кремовая лекарственная форма, содержащая водную фазу и масляную фазу. [041] In particular, this invention provides a pharmaceutical composition comprising berberine, said composition being a cream dosage form comprising an aqueous phase and an oil phase.
[042] Так как кремовые лекарственные формы изобретения могут способствовать проникновению берберина в кожу, относительно малого количества берберина достаточно для достижения требуемого эффекта от лечения. В одном варианте осуществления изобретения концентрация берберина в указанной кремовой лекарственной форме составляет от 0,01% до 10% масс., предпочтительно от 0,01% до 0,3% масс., более предпочтительно — от 0,1% до 0,2% масс., еще более предпочтительно — от 0,1% до 0,15% масс., и наиболее предпочтительно — 0,12% масс, исходя из общей массы препарата. [042] Since the cream dosage forms of the invention can facilitate the penetration of berberine into the skin, a relatively small amount of berberine is sufficient to achieve the desired treatment effect. In one embodiment, the concentration of berberine in said cream dosage form is from 0.01% to 10% by weight, preferably from 0.01% to 0.3% by weight, more preferably from 0.1% to 0.2 % by weight, even more preferably from 0.1% to 0.15% by weight, and most preferably 0.12% by weight, based on the total weight of the preparation.
[043] Фармацевтические композиции изобретения могут дополнительно содержать вещество, способствующее проникновению. [043] The pharmaceutical compositions of the invention may further comprise a penetration enhancer.
[044] В одном варианте осуществления вещество, способствующее проникновению, это анионное вещество, способствующее проникновению. Например, анионное вещество, способствующее проникновению, может содержать натрий додецилсульфат (SDS). [044] In one embodiment, the penetration enhancer is an anionic penetration enhancer. For example, the anionic penetration enhancer may contain sodium dodecyl sulfate (SDS).
[045] В другом варианте осуществления вещество, способствующее проникновению, содержит Tween® 60 и глицерин. Кремовые лекарственные формы изобретения предпочтительно должны содержать Tween® 60 и глицерин в качестве веществ, способствующих проникновению. Когда те же вещества, способствующие проникновению, используют в некремовых лекарственных формах, они не увеличивают скорость проникновения, что позволяет предположить, что лекарственные формы на кремовой основе обладают уникальными свойствами. [045] In another embodiment, the penetration enhancer comprises Tween® 60 and glycerin. Cream dosage forms of the invention should preferably contain Tween® 60 and glycerin as penetration enhancers. When the same penetration enhancers are used in non-cream dosage forms, they do not increase the rate of penetration, suggesting that cream-based dosage forms have unique properties.
[046] В одном варианте осуществления изобретения берберин является единственным фармацевтически активным компонентом в представленных лекарственных препаратах. Даже если ингредиент представленных лекарственных форм может быть активным компонентом в лекарственных формах предыдущего уровня техники для задач, отличающихся от кожной токсичности, вызванной таргетной терапией или иммунотерапией, он все еще рассматривается как фармацевтическое вспомогательное вещество для задач этих представленных лекарственных форм, поскольку данный ингредиент не присутствует в количестве, достаточном для эффективного лечения кожной токсичности, вызванной таргетной терапией или иммунотерапией. [046] In one embodiment, berberine is the only pharmaceutically active ingredient in the present medicaments. Even though an ingredient of the present dosage forms may be an active ingredient in prior art dosage forms for purposes other than dermal toxicity caused by targeted therapy or immunotherapy, it is still considered a pharmaceutical adjuvant for the purposes of these present dosage forms, since this ingredient is not present. in an amount sufficient to effectively treat cutaneous toxicity caused by targeted therapy or immunotherapy.
[047] В одном варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции изобретения имеют pH приблизительно от 4 до 7, более предпочтительно — около 5,5. [047] In one embodiment, the pharmaceutical compositions of the invention have a pH of from about 4 to about 7, more preferably about 5.5.
[048] В предпочтительном варианте осуществления изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую берберин как единственный фармацевтически активный компонент, где указанный берберин имеет концентрацию от 0,1% до 0,2% масс., где указанная композиция — это кремовая лекарственная форма, содержащая водную фазу и масляную фазу, где указанная композиция содержит вещество, способствующее проникновению, консервант и стабилизатор, и где указанная композиция имеет pH приблизительно от 4 до 7. [048] In a preferred embodiment, the invention provides a pharmaceutical composition containing berberine as the only pharmaceutically active ingredient, said berberine having a concentration of 0.1% to 0.2% by weight, said composition being a cream dosage form containing an aqueous phase and an oil phase, wherein said composition comprises a penetration enhancer, a preservative and a stabilizer, and wherein said composition has a pH of from about 4 to about 7.
[049] В более предпочтительном варианте осуществления изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую берберин как единственный фармацевтически активный компонент, где указанный берберин имеет концентрацию около 0,12% масс., где указанная композиция — это кремовая лекарственная форма, содержащая водную фазу и масляную фазу, где указанная композиция содержит вещество, способствующее проникновению, консервант и стабилизатор, и где указанная композиция имеет pH приблизительно 5,5. [049] In a more preferred embodiment, the invention provides a pharmaceutical composition comprising berberine as the sole pharmaceutically active ingredient, said berberine having a concentration of about 0.12 wt%, said composition being a cream dosage form comprising an aqueous phase and an oil phase, wherein said composition comprises a penetration enhancer, preservative and stabilizer, and wherein said composition has a pH of about 5.5.
[050] Удивительно и неожиданно было обнаружено, что кремовые лекарственные формы изобретения обладают лучшей скоростью проникновения по сравнению с некремовыми лекарственными формами берберина. [050] Surprisingly and unexpectedly, it has been found that cream dosage forms of the invention have a better penetration rate compared to non-cream dosage forms of berberine.
[051] В другом варианте осуществления данное изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую берберин, где указанная композиция — это гелеобразная лекарственная форма, где указанная композиция содержит анионное вещество, способствующее проникновению. [051] In another embodiment, the invention provides a pharmaceutical composition comprising berberine, wherein said composition is a gel dosage form, wherein said composition comprises an anionic penetration enhancer.
[052] В предпочтительном варианте осуществления анионное вещество, способствующее проникновению, содержит натрий додецилсульфат (SDS). Включение натрий додецилсульфата (SDS) в качестве анионного вещества, способствующего проникновению, приводит к тому, что лекарственные формы на гелевой основе становятся гидрофобными (коэффициент распределения 50,1 в октанол-водной системе) и обладают намного меньшей растворимостью около 0,011 мг/мл, что обеспечивает медленный выпуск берберина в заданные клетки и приводит к удлиненной кривой высвобождения. [052] In a preferred embodiment, the anionic penetration enhancer comprises sodium dodecyl sulfate (SDS). The inclusion of sodium dodecyl sulfate (SDS) as an anionic penetration enhancer results in gel-based dosage forms becoming hydrophobic (partition coefficient 50.1 in octanol-water system) and have a much lower solubility of about 0.011 mg / ml, which provides a slow release of berberine into targeted cells and results in an extended release curve.
[053] В настоящем изобретении было обнаружено, что при pH от 4 до 7 растворимость берберина в присутствии SDS составляет от 0,01 до 0,06 мг/мл, т.е. в 25–150 раз меньше, чем растворимость водного берберина (1,57 мг/мл), и относительно мала при pH 5,5. [053] In the present invention, it has been found that at a pH of 4 to 7, the solubility of berberine in the presence of SDS is 0.01 to 0.06 mg / ml, i.e. 25–150 times less than the solubility of aqueous berberine (1.57 mg / ml), and relatively low at pH 5.5.
[054] С удивлением было обнаружено, что из всех испытанных веществ, способствующих проникновению (SDS, глицерин, пропилен гликоль, PEG 400, этанол и Tween®) добавление SDS в лекарственные формы на гелевой основе приводило к наиболее высокой скорости проникновения и увеличенной местной концентрации берберина в эпидермисе и дерме. [054] Surprisingly, it was found that of all the penetration enhancers tested (SDS, glycerin, propylene glycol,
[055] В одном варианте осуществления в гелеобразных фармацевтических композициях, предлагаемых изобретением, около средний размер около 90% частиц берберина составляет менее 10 мкм. [055] In one embodiment, in the gelled pharmaceutical compositions of the invention, about an average size of about 90% of the berberine particles is less than 10 microns.
[056] В другом варианте осуществления в гелеобразных фармацевтических композициях, предлагаемых изобретением, средний размер около 50% частиц берберина составляет менее 4 мкм. [056] In another embodiment, the gelled pharmaceutical compositions of the invention have an average particle size of about 50% of the berberine particles less than 4 microns.
[057] Также с удивлением было обнаружено, что в лекарственных формах на гелевой основе присутствовала прямая зависимость между количеством SDS и скоростью проникновения и обратная зависимость между размером берберина и скоростью проникновения. [057] It was also surprisingly found that there was a direct relationship between the amount of SDS and the rate of penetration and an inverse relationship between the size of berberine and the rate of penetration in the gel-based dosage forms.
[058] Так как лекарственные формы изобретения на гелевой основе могут способствовать проникновению берберина в кожу, относительно малого количества берберина достаточно для достижения требуемого эффекта от лечения. В одном варианте осуществления изобретения концентрация берберина в указанной лекарственной форме на гелевой основе составляет от 0,01% до 0,3% масс., более предпочтительно от 0,1% до 0,2% масс., еще более предпочтительно — от 0,1% до 0,15% масс., и наиболее предпочтительно — 0,12% масс, исходя из общей массы лекарственной формы. [058] Since the dosage forms of the invention on a gel basis can promote the penetration of berberine into the skin, a relatively small amount of berberine is sufficient to achieve the desired effect of treatment. In one embodiment, the concentration of berberine in said gel-based dosage form is from 0.01% to 0.3% by weight, more preferably from 0.1% to 0.2% by weight, even more preferably from 0, 1% to 0.15% by weight, and most preferably 0.12% by weight, based on the total weight of the dosage form.
[059] В изобретении также предложены способы лечения воспалений кожи, сопровождающихся пок0раснением лица, содержащие введение пациенту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции изобретения. [059] The invention also provides methods for treating skin inflammation accompanied by facial flushing, comprising administering to a patient a pharmaceutically effective amount of a pharmaceutical composition of the invention.
[060] В варианте осуществления изобретения воспаление кожи, сопровождающееся покраснением лица, выбирают из группы, состоящей из розацеа, юношеских угрей, себорейного дерматита, контактного дерматита, стероид-индуцированного розацеаподобного дерматита и воспаления кожи, вызванного ингибитором рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). [060] In an embodiment, the skin inflammation accompanied by facial flushing is selected from the group consisting of rosacea, juvenile acne, seborrheic dermatitis, contact dermatitis, steroid-induced rosacea-like dermatitis, and epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor skin inflammation.
[061] Согласно изобретению далее предложены способы лечения и/или предотвращения кожной токсичности, вызванной таргетной терапией и/или иммунотерапией, содержащие введение пациенту фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции изобретения. [061] The invention further provides methods for treating and / or preventing cutaneous toxicity caused by targeted therapy and / or immunotherapy, comprising administering to a patient a pharmaceutically effective amount of a pharmaceutical composition of the invention.
[062] В одном варианте осуществления указанную таргетную терапию выбирают из группы, включающей в себя: ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), ингибиторы мультитирозин-киназы (MTK), ингибиторы MEK, ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы (PI3K), ингибиторы протеин киназы B (AKT), ингибиторы BRAF, ингибиторы HER2, мультикиназные ингибиторы ангиогенеза, ингибиторы mTOR, ингибиторы ALK/c-met, мультикиназные ингибиторы Abl, ингибиторы BTK, ингибиторы HDAC, ингибиторы протеасом и агонисты ретиноидных Х-рецепторов (RXR); указанную иммунотерапию выбирают из группы, включающей в себя: противораковые вакцины, агенты цитокина (например, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), интерфероны и интерлейкин-2 (IL-2)), клеточную терапию (например, лимфоциты, инфильтрующие опухоль (TILs), лимфоциты периферической крови (PBL), полученные при помощи рецепторов Т-клеток (TCR), и PBL, полученные при помощи химерных антигенных рецепторов (CAR)), ингибиторы белка иммунных контрольных точек (например, PD-1, PD-L1, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, BTLA, VISTA и TIGIT) и стимуляторы белка иммунных контрольных точек (например, CD28, ICOS, 4-1BB, OX40, BITR, CD27, TWEAKR, HVEM, TIM-1 и CD-40); и указанную кожную токсичность, вызванную таргетной терапией и/или иммунотерапией, выбирают из группы, включающей в себя, папулезно-пустулезную сыпь, макуло-папулезную сыпь, эритему, телеангиэктазию, паронихию и трещины, изменения волосяного покрова, ксероз, мукозит, зуд и реакция кожи на руках и ногах. [062] In one embodiment, said targeted therapy is selected from the group consisting of: epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors, multityrosine kinase (MTK) inhibitors, MEK inhibitors, phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitors, protein kinase inhibitors B (AKT), BRAF inhibitors, HER2 inhibitors, multikinase angiogenesis inhibitors, mTOR inhibitors, ALK / c-met inhibitors, Abl multikinase inhibitors, BTK inhibitors, HDAC inhibitors, proteasome inhibitors, and retinoid X receptor (RXR) agonists said immunotherapy is selected from the group consisting of: cancer vaccines, cytokine agents (e.g., granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), interferons and interleukin-2 (IL-2)), cell therapy (e.g., tumor infiltrating lymphocytes (TILs), peripheral blood lymphocytes (PBL) derived from T-cell receptors (TCR) and PBLs derived from chimeric antigen receptors (CAR)), immune checkpoint protein inhibitors (e.g. PD-1, PD- L1, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, BTLA, VISTA and TIGIT) and immune checkpoint protein stimulants (e.g. CD28, ICOS, 4-1BB, OX40, BITR, CD27, TWEAKR, HVEM, TIM-1 and CD-40); and said cutaneous toxicity caused by targeted therapy and / or immunotherapy is selected from the group consisting of papular-pustular rash, maculopapular rash, erythema, telangiectasia, paronychia and fissures, hair changes, xerosis, mucositis reaction, pruritus and skin on arms and legs.
[063] Концентрации берберина в эпидермисе, дерме и приемнике (т.е. контейнере, заполненном фосфатным буфером ФСБР, контактирующим с кожей) измеряются при помощи следующего подхода. Установка диффузионной ячейки Франца по существу представляет собой кожу, зажатую между двумя зажимами. Препарат наносится с одной стороны кожи (сверху), и концентрация препарата измеряется в полученной пробе (снизу) установки. [063] The concentrations of berberine in the epidermis, dermis and receptacle (ie, container filled with phosphate buffer PBS in contact with the skin) are measured using the following approach. The Franz diffusion cell setup is essentially skin sandwiched between two clamps. The drug is applied to one side of the skin (top) and the concentration of the drug is measured in the resulting sample (bottom) of the unit.
[064] Используемый в настоящем документе термин «скорость проникновения» относится к количеству берберина, приходящемуся на грамм ткани эпидермиса или дермы, или количеству берберина, приходящемуся на см2 кожи в приемнике, по истечении определенного периода времени после нанесения лекарственной формы на кожу. [064] As used herein, the term "penetration rate" refers to the amount of berberine per gram of epidermal or dermal tissue, or the amount of berberine per cm 2 of skin in the receptacle, after a certain period of time after application of the dosage form to the skin.
[065] Количество препарата, измеренное в приемнике, отражает общее количество, проникшее через область рогового слоя, эпидермиса и дермы кожи. Фармацевтическая композиция данного изобретения увеличила скорость проникновения, и предпочтительный диапазон скорости проникновения следующий: [065] The amount of drug measured in the receiver reflects the total amount that has penetrated through the stratum corneum, epidermis and dermis of the skin. The pharmaceutical composition of this invention increased the rate of penetration, and the preferred range of the rate of penetration is as follows:
Эпидермис: от 0,4 до 4000 мкг берберина на грамм ткани Epidermis: 0.4 to 4000 mcg berberine per gram of tissue
Дерма: от 0,003 до 30 мкг берберина на грамм ткани Dermis: 0.003 to 30 mcg berberine per gram of tissue
Приемник: от 0,0001 до 1 мкг берберина на 1X1 см2 кожи. Receiver: 0.0001 to 1 mcg of berberine per 1X1 cm 2 of skin.
[066] В Таблице 1 представлены различные ингредиенты, которые могут быть использованы в составе изобретения. Однако данный список представлен только в целях иллюстрации, не имеет ограничительного характера для объема данного изобретения. Кроме того, различные ингредиенты / вспомогательные вещества могут действовать более чем одним способом, например, функционировать как вещество, способствующее проникновению, эмульгирующий агент, увлажняющий агент и т.д. [066] Table 1 lists various ingredients that can be used in the invention. However, this list is presented for purposes of illustration only and is not limiting to the scope of this invention. In addition, various ingredients / excipients can act in more than one way, for example, function as a penetration enhancer, emulsifying agent, wetting agent, etc.
ТАБЛИЦА 1TABLE 1
рации (%)Concentration range
walkie-talkies (%)
аналогиSubstitutes /
analogs
натрияLauryl sulfate
sodium
ствующее проникновениюAnionic substance, method
penetrating
зующий агентGeleobra-
calling agent
метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза (с низкой степенью замещения), метилцеллюлоза, метилгидроксипропилцеллюлозаCarbopol 940, Carbopol 941, Carbopol 971, Carbopol 974, Carbopol 980, Carbopol 981, Carbopol 5984EP, Carbopol ETD 2020, Hydroxyethyl
methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl cellulose (with a low degree of substitution), methyl cellulose, methyl hydroxypropyl cellulose
лический воск, PlastibaseYellow petrolatum, liquid paraffin, paraffin, ceresin, microcrystal
hair wax, Plastibase
рации (%)Concentration range
walkie-talkies (%)
аналогиSubstitutes /
analogs
[067] Используемый в настоящем документе термин «берберин» относится к 5,6-дигидро-9,10-диметоксибензо(g)-1,3-бензодиксоло (5,6-a) хинолизинию. Данное изобретение также предполагает использование аналогов берберина, содержащих, но не ограничивающихся следующим: ятроризин, пальматин, коптизин, 9-деметилберберин, 9-деметипальматин, 13-гидроксиберберин, берберрубин, пальматрубин, 9-O-этилберберрубин, 9-O-этил-13-этилберберрубин, 13-метилдигидроберберин N-метиловая соль, терагидропротоберберины и их N-метиловые соли, 9-лауроилберрубин хлор и фармацевтически приемлемые соли всех этих соединений. [067] As used herein, the term "berberine" refers to 5,6-dihydro-9,10-dimethoxybenzo (g) -1,3-benzodixolo (5,6-a) quinolysinium. This invention also contemplates the use of berberine analogs containing, but not limited to, jatrorizine, palmatine, coptisine, 9-demethylberberine, 9-demetypalmatine, 13-hydroxyberberine, berberrubin, palmatrubin, 9-O-ethylberberrubin, 9-O-ethyl-13 -ethylberberubine, 13-methyldihydroberberine N-methyl salt, terahydroproberberines and their N-methyl salts, 9-lauroylberrubin chlorine and pharmaceutically acceptable salts of all these compounds.
[068] Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемые соли» включает в себя соли кислотной или основной группы. Примеры фармацевтически приемлемых солей содержат соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромисто-водородная, азотная, угольная, моногидрогенкарбоновая, фосфорная, моногидрогенфосфорная, дигидрогенфосфорная, серная, моногидрогенсерная, йодистоводородная или фосфорная кислоты и т.п., а также соли, полученные из относительно нетоксичных органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, малеиновая, малоновая, бензойная, янтарная, субериновая, фумаровая, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, толуолсульфоновая, включая p-толуолсульфоновую, m-толуолсульфоновую и о-толуольсульфоновую, лимонная, винная, метансульфоновая и т.п. Также сюда входят соли аминокислот, такие как аргинат и т.п., и соли органических кислот, таких как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота и т.п. [068] As used herein, the term "pharmaceutically acceptable salts" includes salts of an acidic or basic group. Examples of pharmaceutically acceptable salts include salts derived from inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, nitric, carbonic, monohydrogencarboxylic, phosphoric, monohydrogenphosphoric, dihydrogenphosphoric, sulfuric, monohydrogenic, hydroiodic, phosphoric acids, and the like. derived from relatively non-toxic organic acids such as acetic, propionic, isobutyric, maleic, malonic, benzoic, succinic, suberic, fumaric, almond, phthalic, benzenesulfonic, toluenesulfonic, including p-toluenesulfonic, m-toluenesulfonic, toluene-toluenesulfonic wine, methanesulfonic, etc. Also included are amino acid salts such as arginate and the like, and organic acid salts such as glucuronic acid or galacturonic acid and the like.
[069] Используемый в настоящем документе термин «лечение» включает в себя сдерживание заболевания или текущего состояния, что приводит к снижению тяжести и/или частоты возникновения симптомов и/или первопричины, предотвращению возникновения симптомов и/или их первопричины, улучшению состояния пациента. Таким образом, «лечение» пациента указанными композициями изобретения содержит предотвращение определенных воспалений у предрасположенного индивидуума, а также контроль течения лечения индивидуума с клиническими симптомами, чтобы замедлить воспаление или заболевание или вызвать его регресс, и поддержание текущего состояния и/или предотвращение прогресса воспаления или заболевания. Лечение может содержать профилактику, терапию или курс лечения. [069] As used herein, the term "treatment" includes containing a disease or current condition, resulting in a decrease in the severity and / or frequency of symptoms and / or root causes, preventing symptoms and / or their root causes, and improving the patient's condition. Thus, "treating" a patient with said compositions of the invention comprises preventing certain inflammations in a predisposed individual, as well as controlling the course of treatment for an individual with clinical symptoms in order to slow or regress the inflammation or disease, and maintain the current state and / or prevent the progression of the inflammation or disease. ... Treatment may include prevention, therapy, or treatment.
[070] Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически эффективное количество» соединений и/или для фармацевтических композиций данного изобретения относится к достаточному количеству соединения и/или композиции для лечения, сдерживания, улучшения или предотвращения различных воспалений кожи, сопровождающихся покраснением лица, включая, но не ограничиваясь, кожной токсичностью, вызванной таргетной терапией, с разумным отношением «риск/польза», применяемым к любому медицинскому лечению. Однако следует понимать, что общее количество для ежедневного применения соединений и/или композиций данного изобретения должно быть установлено лечащим врачом по результатам тщательной медицинской оценки. Индивидуальный эффективный уровень дозы для определенного пациента будет зависеть от различных факторов, включая воспаление, подвергающееся лечению, и тяжесть воспаления; активность индивидуального задействованного соединения; индивидуальную задействованную композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента; время введения, способ введения и интенсивность экскреции индивидуального задействованного соединения; продолжительность лечения; препараты, используемые совместно или одновременно с индивидуальным задействованным соединением; и подобные факторы, хорошо известные специалистам в области медицины. Например, специалистам в данной области техники хорошо известно, что необходимо начинать с доз композиции с уровнем меньше требуемого, чтобы достичь требуемого терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать дозировку до тех пор, пока не будет достигнут требуемый эффект. [070] As used herein, the term "pharmaceutically effective amount" of compounds and / or for pharmaceutical compositions of this invention refers to a sufficient amount of a compound and / or composition to treat, control, improve or prevent various skin inflammations accompanied by facial flushing, including but not limited to targeted therapy-induced skin toxicity, with a reasonable risk / benefit ratio applied to any medical treatment. However, it should be understood that the total amount for daily use of the compounds and / or compositions of this invention should be determined by the attending physician following careful medical evaluation. The individual effective dose level for a particular patient will depend on various factors, including the inflammation being treated and the severity of the inflammation; the activity of the individual compound involved; individual involved composition; the age, body weight, general health, sex and diet of the patient; the time of administration, the route of administration and the rate of excretion of the individual compound involved; duration of treatment; drugs used in conjunction with or concurrently with the individual compound involved; and similar factors well known to those skilled in the art. For example, it is well known to those skilled in the art that it is necessary to start with doses of the composition at a lower level than required in order to achieve the desired therapeutic effect, and gradually increase the dosage until the desired effect is achieved.
[071] Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель и находиться в твердой или жидкой форме, включая, но не ограничиваясь, таблетки, порошки, капсулы, пеллеты, растворы, суспензии, эликсиры, эмульсии, гели, кремы, пластыри или свечи, включая ректальные и уретральные свечи. [071] The pharmaceutical composition may further comprise a pharmaceutically acceptable carrier and be in solid or liquid form, including but not limited to tablets, powders, capsules, pellets, solutions, suspensions, elixirs, emulsions, gels, creams, patches or suppositories, including rectal and urethral suppositories.
[072] Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к фармацевтически приемлемому материалу, композиции или основе, таким как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, растворитель или инкапсулирующий материал. Фармацевтически приемлемый носитель совместим с другими ингредиентами композиции, со способом введения и не наносит вреда пациенту. Фармацевтически приемлемый носитель может быть на водной или неводной основе. Фармацевтически приемлемый носитель содержит смолы, крахмал, сахара, целлюлозные материалы и их смеси. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают, но не ограничиваются, следующие: (а) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (b) крахмал, такой как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (c) целлюлоза и ее производные, такие как натриевая карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетилцеллюлоза; (d) трагакант в порошке; (e) солод; (f) желатин; (g) тальк; (h) вспомогательные вещества, такие как масло какао и свечной воск; (i) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (j) гликоли, такие как пропиленгликоль; (k) полиолы, такие как глицерин, сорбитол, маннит и полиэтиленгликоль; (l) эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (m) агар; (n) буферные агенты, такие как гидроксид магния, гидроксид алюминия, борная кислота и борат натрия и фосфатный буфер; (о) альгиновая кислота; (p) апирогенная вода; (q) изотонический раствор; (r) раствор Рингера; (s) этиловый спирт; (t) растворы фосфатного буфера; и (u) прочие нетоксичные совместимые вещества, подходящие для использования в фармацевтических композициях. [072] As used herein, the term "pharmaceutically acceptable carrier" refers to a pharmaceutically acceptable material, composition, or vehicle, such as a liquid or solid filler, diluent, excipient, solvent, or encapsulating material. The pharmaceutically acceptable carrier is compatible with the other ingredients of the composition, with the route of administration, and is not harmful to the patient. The pharmaceutically acceptable carrier can be aqueous or non-aqueous. The pharmaceutically acceptable carrier contains gums, starch, sugars, cellulosic materials, and mixtures thereof. Some examples of materials that can serve as pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to, the following: (a) sugars such as lactose, glucose, and sucrose; (b) starch such as corn starch and potato starch; (c) cellulose and its derivatives such as sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose and cellulose acetate; (d) tragacanth powder; (e) malt; (f) gelatin; (g) talc; (h) excipients such as cocoa butter and candle wax; (i) oils such as peanut oil, cottonseed oil, sunflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil, and soybean oil; (j) glycols such as propylene glycol; (k) polyols such as glycerol, sorbitol, mannitol, and polyethylene glycol; (l) ethers such as ethyl oleate and ethyl laurate; (m) agar; (n) buffering agents such as magnesium hydroxide, aluminum hydroxide, boric acid and sodium borate and phosphate buffer; (o) alginic acid; (p) pyrogen-free water; (q) isotonic solution; (r) Ringer's solution; (s) ethyl alcohol; (t) phosphate buffer solutions; and (u) other non-toxic compatible substances suitable for use in pharmaceutical compositions.
[073] Композиции изобретения могут вводиться при помощи любых средств, известных в данной области, включая, но не ограничиваясь, пероральными, назальными, парентеральными, для местного применения, трансдермальными или ректальными способами введения. Предпочтительно, чтобы композиции были адаптированы для перорального или местного введения. Например, активный ингредиент композиции может быть объединен с вспомогательными веществами для приготовления таблеток, капсул, пеллет, пастилок, леденцов, растворов, порошков или гранул, суспензий, твердых или мягких капсул, пластырей и любых других подходящих форм. [073] Compositions of the invention can be administered by any means known in the art, including, but not limited to, oral, nasal, parenteral, topical, transdermal, or rectal routes of administration. It is preferred that the compositions are adapted for oral or topical administration. For example, the active ingredient of the composition can be combined with auxiliaries for preparing tablets, capsules, pellets, lozenges, lozenges, solutions, powders or granules, suspensions, hard or soft capsules, patches, and any other suitable form.
[074] В изобретении также предложен способ лечения и/или предотвращения кожной токсичности, вызванной таргетной терапией и/или иммунотерапией, содержащий введение пациенту фармацевтически эффективного количества берберина или его биологически эквивалентного аналога. [074] The invention also provides a method of treating and / or preventing skin toxicity caused by targeted therapy and / or immunotherapy, comprising administering to a patient a pharmaceutically effective amount of berberine or a biologically equivalent analogue thereof.
[075] Согласно изобретению далее предложен способ лечения и/или предотвращения кожной токсичности, вызванной таргетной терапией и/или иммунотерапией, содержащий местное нанесение на пораженную кожу фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции для местного применения, содержащей берберин или его биологически эквивалентный аналог. [075] The invention further provides a method of treating and / or preventing skin toxicity caused by targeted therapy and / or immunotherapy, comprising topically applying to the affected skin a pharmaceutically effective amount of a topical pharmaceutical composition containing berberine or a biologically equivalent analogue thereof.
[076] В ином варианте осуществления фармацевтическая композиция для местного применения находится в форме лосьона, крема, мази, пасты, геля, спрея, суспензии, эмульсии, пены, пластыря, порошка и жидкой мази. [076] In another embodiment, the topical pharmaceutical composition is in the form of a lotion, cream, ointment, paste, gel, spray, suspension, emulsion, foam, patch, powder, and ointment.
[077] В ином варианте осуществления фармацевтическая композиция для местного применения содержит как минимум 0,02% масс., предпочтительно от 0,1% до 2% масс. берберина или его биологически эквивалентного аналога, при этом это количество приходится на общую массу композиции. [077] In another embodiment, the pharmaceutical composition for topical use contains at least 0.02% by weight, preferably from 0.1% to 2% by weight. berberine or its biologically equivalent analogue, this amount being the total weight of the composition.
[078] В ином варианте осуществления изобретения берберин или биологически эквивалентный аналог берберина является первичным фармацевтически приемлемым активным компонентом. [078] In another embodiment, berberine or a biologically equivalent analogue of berberine is the primary pharmaceutically acceptable active ingredient.
[079] В другом варианте осуществления изобретения берберин или биологически эквивалентный аналог берберина является единственным фармацевтически приемлемым активным компонентом. [079] In another embodiment, berberine or a biologically equivalent analogue of berberine is the only pharmaceutically acceptable active ingredient.
[080] Следующие примеры показывают некоторые аспекты данного изобретения. Примеры не носят ограничительного характера для изобретения. [080] The following examples show some aspects of the present invention. The examples are not limiting to the invention.
Пример 1Example 1
Исследование проникновения лекарственных форм берберинаStudy of the penetration of dosage forms of berberine
в кожу мышей into the skin of mice
[081] Сравнивали следующие шесть лекарственных форм берберина: C8, 0,125%, 0,3%, G22, G23 и G24. [081] The following six dosage forms of berberine were compared: C8, 0.125%, 0.3%, G22, G23 and G24.
Лекарственные формыDosage forms
[082] Рассматривали следующие лекарственные формы: [082] The following dosage forms were considered:
C8 (лекарственная форма на основе крема): C8 (cream-based dosage form):
Водная фазаWater phase
берберин (0,12%), Tween® 60 (1%), глицерин (3%), метилпарабен (0,1%), пропилпарабен (0,02%), NaOH (для регулировки pH до 5,5) и этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК) (0,02%).Berberine (0.12%), Tween® 60 (1%), Glycerin (3%), Methylparaben (0.1%), Propylparaben (0.02%), NaOH (to adjust the pH to 5.5) and Ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) (0.02%).
Масляная фазаOil phase
стеариновая кислота (7,5%), касторовое масло (8%), белый вазелин (6%) и SPAN 60 (2%).stearic acid (7.5%), castor oil (8%), white petrolatum (6%) and SPAN 60 (2%).
0,125% (лекарственная форма на гелевой основе):0.125% (gel-based dosage form):
берберин (0,125%), этанол (2,5%), глицерин (10%), феноксиэтанол (0,3%), карбомер.berberine (0.125%), ethanol (2.5%), glycerin (10%), phenoxyethanol (0.3%), carbomer.
0,3% (лекарственная форма на гелевой основе):0.3% (gel-based dosage form):
берберин (0,3%), пропиленгликоль (9,25%), PEG 400 (5,03%), метилпарабен (0,1%), пропилпарабен (0,02%), NaOH (0,4%), ЭДТК (0,02%), карбомер 934P (1%).berberine (0.3%), propylene glycol (9.25%), PEG 400 (5.03%), methylparaben (0.1%), propylparaben (0.02%), NaOH (0.4%), EDTA (0.02%), carbomer 934P (1%).
G22 (лекарственная форма на гелевой основе):G22 (gel-based dosage form):
берберин (0,1%), SDS (0,086%), глицерин (10%), Tween® 80 (0,5%), метилпарабен (0,1%), пропилпарабен (0,02%), лимонная кислота (0,033%), натрия цитрат дигидрат (0,115%), NaOH, ЭДТК (0,02%), карбомер 934P (0,3%), HEC 250 HHX (1,2%). Распределение размера частиц: 3,83/11,34/27,24 (в формате D10/D50/D90, где каждое значение относится к соответствующему проценту частиц размера меньше указанного, т. е. 10% частиц меньше 3,83 и т. д.).berberine (0.1%), SDS (0.086%), glycerin (10%), Tween® 80 (0.5%), methylparaben (0.1%), propylparaben (0.02%), citric acid (0.033 %), sodium citrate dihydrate (0.115%), NaOH, EDTA (0.02%), carbomer 934P (0.3%), HEC 250 HHX (1.2%). Particle size distribution: 3.83 / 11.34 / 27.24 (in D10 / D50 / D90 format, where each value refers to the corresponding percentage of particles smaller than the specified size, i.e. 10% of particles smaller than 3.83, etc.) etc.).
G23 (лекарственная форма на гелевой основе):G23 (gel-based dosage form):
берберин (0,1%), SDS (0,086%), глицерин (10%), Tween® 80 (0,5%), метилпарабен (0,1%), пропилпарабен (0,02%), лимонная кислота (0,033%), натрия цитрат дигидрат (0,115%), NaOH, ЭДТК (0,02%), карбомер 934P (0,3%), HEC 250 HHX (1,2%). Распределение размера частиц: 1.45/2.85/9.30berberine (0.1%), SDS (0.086%), glycerin (10%), Tween® 80 (0.5%), methylparaben (0.1%), propylparaben (0.02%), citric acid (0.033 %), sodium citrate dihydrate (0.115%), NaOH, EDTA (0.02%), carbomer 934P (0.3%), HEC 250 HHX (1.2%). Particle size distribution: 1.45 / 2.85 / 9.30
G24 (лекарственная форма на гелевой основе):G24 (gel-based dosage form):
берберин (0,1%), SDS (0,043%), глицерин (10%), Tween® 80 (0,5%), метилпарабен (0,1%), пропилпарабен (0,02%), лимонная кислота (0,033%), натрия цитрат дигидрат (0,115%), NaOH, ЭДТК (0,02%), карбомер 934P (0,3%), HEC 250 HHX (1,2%). Распределение размера частиц: 1,55/2,86/5,44berberine (0.1%), SDS (0.043%), glycerin (10%), Tween® 80 (0.5%), methylparaben (0.1%), propylparaben (0.02%), citric acid (0.033 %), sodium citrate dihydrate (0.115%), NaOH, EDTA (0.02%), carbomer 934P (0.3%), HEC 250 HHX (1.2%). Particle size distribution: 1.55 / 2.86 / 5.44
[083] Размер частиц лекарственных форм G22, G23 и G24 был определен следующим образом. [083] The particle size of the dosage forms G22, G23 and G24 was determined as follows.
[084] Была подготовлена очищенная вода, затем были добавлены хлорид берберина, Tween® 80 и лаурил сульфат натрия (SDS). После того как смесь была хорошо размешана, ее тонко измельчили. Затем размер частиц был измерен дифракционным анализатором. [084] Purified water was prepared, then berberine chloride, Tween® 80 and sodium lauryl sulfate (SDS) were added. After the mixture was well mixed, it was ground finely. The particle size was then measured with a diffraction analyzer.
Условия экспериментаExperimental conditions
[085] Мыши были выведены из эксперимента посредством цервикальной дислокации. Полнослойный образец кожи с бока был удален и помещен на диффузионную ячейку, контактирующую с рецепторной фазой, которой было 0,01M ФСБР (pH 7,4 при 37℃). Буферы были перекачаны через отсек приемника со скоростью 3–4 мл/ч. В донорской камере на поверхность кожи было добавлено 300 μл лекарственных форм. Растворы из приемника отбирались для анализа методом ВЭЖХ в часы 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 12. Скорость чрескожного проникновения была рассчитана из наклона линейной части суммарного количества проникшего хлорида берберина в зависимости от временного графика.Результаты [085] Mice were withdrawn from the experiment by cervical dislocation. A full-thickness skin sample from the side was removed and placed on a diffusion cell in contact with the receptor phase, which was 0.01M PBS (pH 7.4 at 37 ℃). The buffers were pumped through the receiver compartment at a rate of 3-4 ml / h. In the donor chamber, 300 μl of dosage forms were added to the skin surface. The solutions from the receiver were withdrawn for HPLC analysis at
[086] Фигура 1 отображает график общего количества проникшего берберина (нг/см2) в зависимости от времени для всех шести лекарственных форм, прошедших испытания. Как видно, C8 (кремовая лекарственная форма) и G23 (лекарственная форма на гелевой основе) проникли лучше по сравнению с остальными лекарственными формами. Это было неожиданно, так как теоретически все шесть лекарственных форм должны осуществлять проникновение с равной скоростью в связи с физическими свойствами берберина в водной фазе. [086] Figure 1 shows a graph of the total amount of penetrated berberine (ng / cm 2 ) versus time for all six dosage forms tested. As can be seen, C8 (cream formulation) and G23 (gel-based formulation) penetrated better than the other formulations. This was unexpected since, in theory, all six dosage forms should penetrate at the same rate due to the physical properties of berberine in the aqueous phase.
[087] Фигура 2 отображает график общего количества проникшего берберина (нг/см2) в зависимости от времени для трех лекарственных форм в виде гелевой суспензии (G22, G23 и G24). Как видно, скорость проникновения имеет прямую зависимость от вещества, способствующего проникновению, (SDS) и обратную зависимость от размера берберина. G23 и G24 с размером берберина менее 10 мкм (D90) обладают меньшей скоростью проникновения, чем G22 с более 10 мкм (D90). [087] Figure 2 depicts a graph of total permeated berberine (ng / cm 2 ) versus time for three gel suspension dosage forms (G22, G23 and G24). As can be seen, the permeation rate has a direct relationship with the penetration enhancer (SDS) and an inverse relationship with the size of berberine. G23 and G24 with berberine size less than 10 µm (D90) have a lower penetration rate than G22 with more than 10 µm (D90).
Пример 2Example 2
Исследование проникновения лекарственных форм берберинаStudy of the penetration of dosage forms of berberine
в кожу мини-свинок into the skin of mini pigs
[088] Сравнивали следующие лекарственные формы берберина: 1) C8, G22 и G23; и 2) 0,125%, 0,30% и G23. [088] The following dosage forms of berberine were compared: 1) C8, G22 and G23; and 2) 0.125%, 0.30% and G23.
[089] Кожа: Кожа мини-свинки (свинка Lanyu или свинка Lee sung) дерматомирована до 700 μм с электрическим сопротивлением > 10 кОм (Millicell-ERS, Millipore). [089] Skin: The skin of a mini-pig (Lanyu mumps or Lee sung mumps) is dermatomized to 700 μm with an electrical resistance> 10 kΩ (Millicell-ERS, Millipore).
Эксперименты на проникновениеPenetration experiments
[090] Кожа свинки была помещена на диффузионную ячейку так, что сторона дермы контактировала с рецепторной фазой, которая была заполнена ФСБР (pH 7,4 при 37℃). В донорской камере на поверхность кожи было добавлено 20 μл лекарственных форм. Через 8 часов остатки лекарственной формы на поверхности кожи были удалены тремя сухими ватными палочками. По истечении 12 и 24 часов обработки лекарственными формами кожа была снята с диффузионной ячейки, и поверхность кожи снова была аккуратно очищена тремя смоченными в воде ватными палочками. Было сделано 10 соскобов липкой лентой для удаления рогового слоя. Затем кожа была помещена на стеклянный диск и разделена с нагреванием на эпидермис и дерму в водяной бане с температурой 60° C в течение 90 секунд. Отделенные эпидермис и дерма были взвешены, измельчены и экстрагированы 0,5 мл растворителя (1%H3PO4:CH3OH (1:1)). Экстракты кожи были центрифугированы при 14 500 об/мин в течение 20 мин. Концентрации хлорида берберина в растворах приемника и надосадочных жидкостях из экстрактов кожи были определены методом ВЭЖХ. Восстановление хлорида берберина из кожи было определено посредством добавления известного количества препарата в ткани кожи и обработки согласно указанному выше. [090] The skin of the guinea pig was placed on a diffusion cell so that the side of the dermis was in contact with the receptor phase, which was filled with PBS (pH 7.4 at 37 ℃). In the donor chamber, 20 μl dosage forms were added to the skin surface. After 8 hours, the remains of the dosage form on the skin surface were removed with three dry cotton swabs. After 12 and 24 hours of treatment with dosage forms, the skin was removed from the diffusion cell, and the skin surface was again gently cleaned with three cotton swabs soaked in water. 10 scrapes were made with adhesive tape to remove the stratum corneum. The skin was then placed on a glass disc and separated by heating into epidermis and dermis in a water bath at 60 ° C for 90 seconds. The separated epidermis and dermis were weighed, crushed and extracted with 0.5 ml of solvent (1% H 3 PO 4 : CH 3 OH (1: 1)). The skin extracts were centrifuged at 14,500 rpm for 20 minutes. Berberine chloride concentrations in receiver solutions and supernatants from skin extracts were determined by HPLC. The recovery of berberine chloride from the skin was determined by adding a known amount of the drug to the skin tissue and processing as above.
Результатыresults
[091] В Таблице 2 собраны результаты данного эксперимента. [091] Table 2 summarizes the results of this experiment.
[092] Результаты исследования проникновения в кожу мини-свинок показали, что: а) С8 (кремовая лекарственная форма) проникает удивительно хорошо; b) лекарственные формы, содержащие частицы берберина, постоянно высвобождались в течение 24 часов (G22, G23 в сравнении с C8, 0,125% и 0,3%); c) G22 и G23 (лекарственные формы, содержащие частицы берберина) удерживали больше берберина в эпидермисе и дерме через 24 часа по сравнению с С8 (кремовая лекарственная форма); d) лекарственные формы, содержащие частицы берберина, проникали лучше, чем лекарственные формы с раствором берберина (G23 по сравнению с 0,3%); е) G23 удерживала приблизительно такое же количество берберина в эпидермисе и больше берберина в дерме через 24 часа по сравнению с лекарственной формой 0,3%, несмотря на то, что G23 содержала только 0,1% берберина; и f) в сравнении с другими веществами, способствующими проникновению (этанол и глицерол в лекарственной форме 0,125% и пропиленгликоль и PEG 400 в лекарственной форме 0,3%), добавление SDS в G23 привело к увеличению скорости проникновения и увеличило местную концентрацию берберина в эпидермисе и дерме. [092] The results of the study of penetration into the skin of minipigs showed that: a) C8 (cream dosage form) penetrates surprisingly well; b) dosage forms containing particles of berberine were continuously released for 24 hours (G22, G23 versus C8, 0.125% and 0.3%); c) G22 and G23 (dosage forms containing particles of berberine) retained more berberine in the epidermis and dermis after 24 hours compared to C8 (cream dosage form); d) dosage forms containing berberine particles penetrated better than dosage forms with berberine solution (G23 versus 0.3%); f) G23 retained approximately the same amount of berberine in the epidermis and more berberine in the dermis after 24 hours compared to the 0.3% dosage form, despite the fact that G23 contained only 0.1% berberine; and f) compared to other penetration enhancers (ethanol and glycerol in 0.125% dosage form and propylene glycol and
Пример 3Example 3
Результаты биопсии кожи пациента, подвергавшегося лечению лекарственной формой для местного применения, содержащей берберинResults of a skin biopsy of a patient treated with a topical dosage form containing berberine
[093] Субъектом испытаний был мужчина возраста 56 лет, принимавший афатиниб, ингибитор EGFR, для лечения немелкоклеточного рака легких (НМРЛ). После приема афатиниба субъект начал наносить гель местного применения лекарственной формы G23 на одну сторону лица и гелевую основу (G23 без берберина) на другую сторону лица ежедневно. [093] The test subject was a 56-year-old male who was taking afatinib, an EGFR inhibitor, for the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC). After taking afatinib, the subject began applying topical formulation gel G23 to one side of the face and a gel base (G23 without berberine) to the other side of the face daily.
[094] У субъекта была взята двусторонняя биопсия кожи с носогубных складок (с обеих сторон носа) по завершении двухнедельного местного применения. Образцы кожи размером 1,0 см х 0,5 см были получены посредством инцизионной биопсии, а затем прошли гистологическую обработку с применением гематоксилин-эозинового окрашивания. Оценка производилась обученным дерматологом. [094] A bilateral skin biopsy of the nasolabial folds (on both sides of the nose) was taken from the subject at the end of the two-week topical application. Skin samples of 1.0 cm x 0.5 cm were obtained by incisional biopsy and then histologically processed using hematoxylin-eosin staining. The assessment was performed by a trained dermatologist.
[095] Результаты гематоксилин-эозинового окрашивания (Фигуры 3 и 4) показывают, что фолликулярная структура остается неизменной, и на области кожи, обработанной G23 (Фигура 3), отсутствует инфильтрат воспалительных клеток, в то время как наблюдалось разрушение фолликулярной структуры, обильная инфильтрация воспалительных клеток в околофолликулярной области, вакуолярные изменения соединения дерма-эпидермис фолликулярного эпителия для кожи, обработанной гелевой основой (Фигура 4), что отображает потенциальный противовоспалительный эффект берберина (G23) для лечения кожной токсичности, связанной с ингибитором EGFR. [095] The results of hematoxylin-eosin staining (Figures 3 and 4) show that the follicular structure remains unchanged, and the area of skin treated with G23 (Figure 3), there is no infiltration of inflammatory cells, while destruction of the follicular structure was observed, profuse infiltration inflammatory cells in the perifollicular region, vacuolar changes in the dermis-epidermis junction of the follicular epithelium for skin treated with a gel base (Figure 4), reflecting the potential anti-inflammatory effect of berberine (G23) for the treatment of skin toxicity associated with an EGFR inhibitor.
Пример 4Example 4
Результаты поражения кожи лица пациента, подвергавшегося лечению лекарственной формой для местного применения, содержащей берберин Results of facial skin lesions of a patient treated with a topical dosage form containing berberine
[096] Субъекты, принимавшие ингибитор афатиниб (терапия EGFRI) были зарегистрированы для нанесения на одну половину лица G23, а на другую половину лица — гелевой основы (G23 без берберина) в течение четырехнедельного периода лечения. Субъектам было назначено определить сторону лица для нанесения исследуемых препаратов в соотношении 1:1. Субъекты начинали применять исследуемые препараты за 1 день до или после начала EGFRI терапии. Исследуемый препарат наносили один раз ежедневно (QD) перед сном (HS) на соответствующую половину лица. [096] Subjects taking an afatinib inhibitor (EGFRI therapy) were registered to apply G23 to one half of the face and a gel base (G23 without berberine) to the other half of the face over a four week treatment period. Subjects were assigned to determine the side of the face to apply study drugs in a 1: 1 ratio. Subjects started
[097] Количество поражений лица (папул и пустул) оценивали во время еженедельных визитов в течение четырех недель. Как показано на Фигурах с 5 по 7, была обнаружена явная тенденция к тому, что количество поражений на половине лица, обработанной G23, было значительно меньше, чем на другой половине, что отражает потенциальный терапевтический эффект берберина для лечения кожной токсичности, вызванной ингибитором EGFR, другой таргетной терапией или иммунотерапией. [097] The number of facial lesions (papules and pustules) was assessed at weekly visits for four weeks. As shown in Figures 5 to 7, a clear trend was found that the number of lesions in the G23-treated half of the face was significantly less than in the other half, reflecting the potential therapeutic effect of berberine in treating EGFR inhibitor-induced cutaneous toxicity. other targeted therapy or immunotherapy.
Claims (6)
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562184024P | 2015-06-24 | 2015-06-24 | |
US62/184,024 | 2015-06-24 | ||
US15/161,576 | 2016-05-23 | ||
US15/161,576 US20160263092A1 (en) | 2013-12-19 | 2016-05-23 | Therapeutic uses of berberine formulations |
PCT/US2016/039180 WO2016210230A1 (en) | 2015-06-24 | 2016-06-24 | Therapeutic uses of berberine formulations |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018102700A RU2018102700A (en) | 2019-07-25 |
RU2018102700A3 RU2018102700A3 (en) | 2019-12-03 |
RU2733743C2 true RU2733743C2 (en) | 2020-10-06 |
Family
ID=57586436
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018102700A RU2733743C2 (en) | 2015-06-24 | 2016-06-24 | Therapeutic use of medicinal forms of berberine |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP3313520A4 (en) |
JP (1) | JP2018518507A (en) |
KR (1) | KR20180020229A (en) |
CN (1) | CN107921284A (en) |
AU (1) | AU2016282800A1 (en) |
BR (1) | BR112017027897A2 (en) |
CA (1) | CA2990237A1 (en) |
HK (1) | HK1249068A1 (en) |
IL (1) | IL256400A (en) |
MX (1) | MX2018000262A (en) |
RU (1) | RU2733743C2 (en) |
TW (1) | TW201713334A (en) |
WO (1) | WO2016210230A1 (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2814497C1 (en) * | 2023-06-19 | 2024-02-29 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Саратовский государственный университет генетики, биотехнологии и инженерии имени Н.И.Вавилова" | Method of preparing water-soluble pharmaceutical composition based on berberine |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020505362A (en) * | 2017-01-19 | 2020-02-20 | ティダブリューアイ・バイオテクノロジー・インコーポレイテッドTWI Biotechnology, Inc. | Methods and pharmaceutical compositions for preventing or treating immunoinflammatory skin disorders |
CA3085013A1 (en) | 2017-12-13 | 2019-06-20 | Onquality Pharmaceuticals China Ltd. | A method for preventing or treating egfr-inhibition associated diseases |
CN114028568A (en) | 2018-04-16 | 2022-02-11 | 上海岸阔医药科技有限公司 | Method for preventing or treating side effects of tumor therapy |
CN109999034A (en) * | 2019-02-11 | 2019-07-12 | 浙江理工大学 | Oncoprotein TNIK kinases targets natural small molecule inhibitor and its application |
CN109806264B (en) * | 2019-04-10 | 2021-04-02 | 江苏海钥医药科技有限公司 | Pharmaceutical composition and application thereof |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5760096A (en) * | 1996-10-18 | 1998-06-02 | Thornfeldt; Carl R. | Potent penetration enhancers |
EP1080719A2 (en) * | 1999-09-03 | 2001-03-07 | Active Organics Inc. | Methods for potentiation of efficacy of topical actives by mono-acyl-(lyso)-glycerophosholipids |
US20030031727A1 (en) * | 1994-12-21 | 2003-02-13 | Cosmederm Technologies, Llc | Topical product formulations containing strontium for reducing skin irritation |
RU2388482C2 (en) * | 2003-09-25 | 2010-05-10 | Прайм Фармасьютикэл Корпорейшен | Trailing mahonia extract, production method and pharmaceutical composition containing extract |
US20120165357A1 (en) * | 2009-06-30 | 2012-06-28 | Derman Biomedicine Co. Ltd. | Compositions Containing Berberine or Analogs Thereof for Treating Rosacea or Red Face Related Skin Disorders |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100258849B1 (en) * | 1998-04-24 | 2000-08-01 | 박원배 | Pharmaceutically useful protoberberine derivative and its salts |
US6440465B1 (en) | 2000-05-01 | 2002-08-27 | Bioderm, Inc. | Topical composition for the treatment of psoriasis and related skin disorders |
US9211259B2 (en) * | 2002-11-29 | 2015-12-15 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Antibiotic kit and composition and uses thereof |
US20040146539A1 (en) | 2003-01-24 | 2004-07-29 | Gupta Shyam K. | Topical Nutraceutical Compositions with Selective Body Slimming and Tone Firming Antiaging Benefits |
CN1893911B (en) | 2003-11-17 | 2010-12-29 | 赛德玛公司 | Formula including tetrapeptide and tripeptide mixture |
US20050158404A1 (en) | 2003-11-18 | 2005-07-21 | Goodless Dean R. | Composition and method for treatment of acne |
TW201538156A (en) * | 2013-12-19 | 2015-10-16 | Twi Biotechnology Inc | Berberine formulations and uses thereof |
-
2016
- 2016-06-24 TW TW105120086A patent/TW201713334A/en unknown
- 2016-06-24 KR KR1020187001673A patent/KR20180020229A/en not_active Application Discontinuation
- 2016-06-24 WO PCT/US2016/039180 patent/WO2016210230A1/en active Application Filing
- 2016-06-24 RU RU2018102700A patent/RU2733743C2/en active
- 2016-06-24 EP EP16815356.7A patent/EP3313520A4/en not_active Withdrawn
- 2016-06-24 BR BR112017027897A patent/BR112017027897A2/en not_active Application Discontinuation
- 2016-06-24 AU AU2016282800A patent/AU2016282800A1/en not_active Abandoned
- 2016-06-24 CA CA2990237A patent/CA2990237A1/en not_active Abandoned
- 2016-06-24 MX MX2018000262A patent/MX2018000262A/en unknown
- 2016-06-24 JP JP2017566661A patent/JP2018518507A/en active Pending
- 2016-06-24 CN CN201680049200.3A patent/CN107921284A/en active Pending
-
2017
- 2017-12-18 IL IL256400A patent/IL256400A/en unknown
-
2018
- 2018-07-10 HK HK18108954.7A patent/HK1249068A1/en unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030031727A1 (en) * | 1994-12-21 | 2003-02-13 | Cosmederm Technologies, Llc | Topical product formulations containing strontium for reducing skin irritation |
US5760096A (en) * | 1996-10-18 | 1998-06-02 | Thornfeldt; Carl R. | Potent penetration enhancers |
EP1080719A2 (en) * | 1999-09-03 | 2001-03-07 | Active Organics Inc. | Methods for potentiation of efficacy of topical actives by mono-acyl-(lyso)-glycerophosholipids |
RU2388482C2 (en) * | 2003-09-25 | 2010-05-10 | Прайм Фармасьютикэл Корпорейшен | Trailing mahonia extract, production method and pharmaceutical composition containing extract |
US20120165357A1 (en) * | 2009-06-30 | 2012-06-28 | Derman Biomedicine Co. Ltd. | Compositions Containing Berberine or Analogs Thereof for Treating Rosacea or Red Face Related Skin Disorders |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
CHU CY. An open-label pilot study to evaluate the safety and efficacy of topically applied pimecrolimus cream for the treatment of steroid-induced rosacea-like eruption.// J Eur Acad Dermatol Venereol. 2007 Apr;21(4):484-90, реферат. * |
CHU CY. An open-label pilotstudy to evaluate the safety and efficacy of topically applied pimecrolimus creamfor the treatment of steroid-induced rosacea-like eruption.// J Eur Acad DermatolVenereol. 2007 Apr;21(4):484-90, реферат. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2814497C1 (en) * | 2023-06-19 | 2024-02-29 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Саратовский государственный университет генетики, биотехнологии и инженерии имени Н.И.Вавилова" | Method of preparing water-soluble pharmaceutical composition based on berberine |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2018102700A (en) | 2019-07-25 |
WO2016210230A1 (en) | 2016-12-29 |
AU2016282800A1 (en) | 2018-02-01 |
IL256400A (en) | 2018-02-28 |
BR112017027897A2 (en) | 2018-08-28 |
EP3313520A4 (en) | 2019-01-02 |
HK1249068A1 (en) | 2018-10-26 |
TW201713334A (en) | 2017-04-16 |
RU2018102700A3 (en) | 2019-12-03 |
CN107921284A (en) | 2018-04-17 |
EP3313520A1 (en) | 2018-05-02 |
MX2018000262A (en) | 2018-03-08 |
JP2018518507A (en) | 2018-07-12 |
KR20180020229A (en) | 2018-02-27 |
CA2990237A1 (en) | 2016-12-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10213418B2 (en) | Therapeutic uses of berberine formulations | |
RU2733743C2 (en) | Therapeutic use of medicinal forms of berberine | |
EP4252844A2 (en) | Topical compositions and methods for treating inflammatory skin diseases | |
JP4230109B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising an amphoteric surfactant, an alkoxylated cetyl alcohol and a polar drug | |
JP5453093B2 (en) | Antifungal pharmaceutical composition | |
US9427432B2 (en) | Berberine formulations and uses thereof | |
KR20140074883A (en) | Gel compositions of oxymetazoline and methods of use | |
EP2699231B1 (en) | Suspension type topical formulations comprising cyclic depsipeptide | |
EP0662819B1 (en) | An antivirally active pharmaceutical oil-in-water emulsion containing 9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]guanine (acyclovir) or a salt or ester thereof | |
JPH01121218A (en) | Cream for external use for remedy of dermatic disease | |
US20220152033A1 (en) | Compositions and methods for deep dermal drug delivery | |
CN113543773B (en) | Stable topical fenoldopam compositions | |
KR100866979B1 (en) | Microemulsion based hydrogel comprising itraconazole and preparation method thereof | |
JP6751829B2 (en) | Liquid external preparation | |
WO2017031075A1 (en) | Methods and compositions for enhanced transungual delivery of ar-12 | |
WO2023016583A1 (en) | Ruxolitinib composition and use thereof | |
JPH01102024A (en) | External remedy for skin disease |