RU2733269C1 - Method of producing an inhaled dosage form of a hexapeptide - Google Patents
Method of producing an inhaled dosage form of a hexapeptide Download PDFInfo
- Publication number
- RU2733269C1 RU2733269C1 RU2020122134A RU2020122134A RU2733269C1 RU 2733269 C1 RU2733269 C1 RU 2733269C1 RU 2020122134 A RU2020122134 A RU 2020122134A RU 2020122134 A RU2020122134 A RU 2020122134A RU 2733269 C1 RU2733269 C1 RU 2733269C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hexapeptide
- dosage form
- formula
- cfu
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
Abstract
Description
Изобретение относится к лекарственной форме гексапептида тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина диацетата, предназначенной для ингаляционного внутрилегочного введения пациентам с болезнями легких.The invention relates to a dosage form of tyrosyl-D-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine diacetate hexapeptide, intended for inhalation intrapulmonary administration to patients with lung diseases.
Гесксапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина диацетат, формула H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-OH, известен как средство лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, панкреатита и панкреонекроза. Применение даларгина в составе лекарственных средств раскрыто в следующих патентах РФ (№№): 2032422, 2241488, 2198641, 2104717, 2270025, 2351334, 2343885, 2405534, 2363455, 2515550, 2180598, 2635083, 2436588, 2473325, 2144831, 2646569, 2200026, 2146530, 2155608, 2185176, 2139725, 2266130, 2326661, 2299742, 2218896, 2416398, 2318503, 2430753, 2299438, 2258529, 2099077, 2122415, 2261713, 2006039, 2366416, 2228762, 2185849, 2496493, 2366417, 2017488, 2167671, 2181564, 2284192, 2290203, 2286793, 2366432, 2299065, 2429002, 2196603, 2142814, 2285522, 2203693, 2230549, 2180591, 2142736, 2113856, 2217139, 2266752, 2261722, 2362580, 2223741, 222814869, 2217186, 2266130, 2326661, 2299742, 2218896, 2672888, 2416398, 2318503, 2430753, 2299438, 2258529, 2099077, 2122415, 2261713, 2006039, 2366416. Наиболее часто используемая лекарственная форма даларгина представляет собой твердый лиофилизат, который растворяют в изотоническом растворе хлорида натрия непосредственно перед внутримышечным или внутривенным введением пациенту, чтобы избежать проблем, связанных с возможной нестабильностью пептида в растворе при хранении. Известна стабильная жидкая лекарственная форма даларгина для инъекций, содержащая даларгин, натрия хлорид и воду для инъекций (патент РФ № 2241488), в которой устойчивость (стабильность) даларгина при хранении обеспечивается введением натрия хлорида в состав раствора в качестве стабилизатора и консерванта.Hexapeptide tyrosyl-D-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine diacetate, formula H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-OH, is known for the treatment of gastric and duodenal ulcers, pancreatitis and pancreatitis. The use of dalargin in medicinal products is disclosed in the following RF patents (Nos.): 2032422, 2241488, 2198641, 2104717, 2270025, 2351334, 2343885, 2405534, 2363455, 2515550, 2180598, 2635083, 2436588, 2473325, 2144831, 2646565 2146530, 2155608, 2185176, 2139725, 2266130, 2326661, 2299742, 2218896, 2416398, 2318503, 2430753, 2299438, 2258529, 2099077, 2122415, 2261713, 2006039, 2366416, 2228764962, 2167849, 2284192, 2290203, 2286793, 2366432, 2299065, 2429002, 2196603, 2142814, 2285522, 2203693, 2230549, 2180591, 2142736, 2113856, 2217139, 2266752, 2261722, 2362580, 222376941, 22281814 2672888, 2416398, 2318503, 2430753, 2299438, 2258529, 2099077, 2122415, 2261713, 2006039, 2366416. The most commonly used dosage form of dalargin is a solid lyophilisate, which is dissolved in isotonic sodium chloride solution immediately before intramuscular or intravenous administration to a patient to avoid problems associated with possible instability of the peptide in solution during storage. Known stable liquid dosage form of dalargin for injection containing dalargin, sodium chloride and water for injection (RF patent No. 2241488), in which the stability (stability) of dalargin during storage is ensured by the introduction of sodium chloride in the solution as a stabilizer and preservative.
Применение тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина диацетата для лечения болезней легких ограничено очень низкой абсорбцией этого вещества легкими при инъекционном введении, не более 0,4% от вводимой дозы и временем полувыведения несколько минут. Каленикова ЕИ и др. Фармакокинетика даларгина. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии.1988, 34(1): 75-83. Нами обнаружено, что ингаляционное введение водных растворов тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина диацетата обеспечивает значительный терапевтический эффект при лечении болезней легких, обеспечивает более высокую доставку этого вещества в легкие, чем инъекционное введение, и более удобно для пациентов, чем инъекционное введение. Водные лекарственные формы пептидов подвержены быстрой деградации в растворе при наличии микробной контаминации и/или следов бактериальных пептидаз, поэтому лекарственные формы, содержащие пептиды в качестве основного вещества, часто содержат консерванты и стабилизаторы. Однако, наличие консервантов в ингаляционных лекарственных формах может вызывать ряд нежелательных побочных эффектов таких как кашель, раздражение слизистых оболочек бронхов и бронхоспазм. Kuhn RJ. Formulation of aerosolized therapeutics. Chest. 2001, 120(3 Suppl):94S-98S. Поэтому, целью настоящего изобретения было создание способа производства ингаляционной лекарственной формы гексапепида тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина диацетата без консервантов и стабилизаторов.The use of tyrosyl-D-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine diacetate for the treatment of lung diseases is limited by a very low absorption of this substance by the lungs when injected, no more than 0.4% of the administered dose and a half-life of several minutes. Kalenikova EI et al. Pharmacokinetics of dalargin. Questions of Biological, Medical and Pharmaceutical Chemistry. 1988, 34 (1): 75-83. We found that the inhalation of aqueous solutions of tyrosyl-D-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine diacetate provides a significant therapeutic effect in the treatment of lung diseases, provides a higher delivery of this substance to the lungs than injection, and is more convenient for patients. than injection. Aqueous dosage forms of peptides are subject to rapid degradation in solution in the presence of microbial contamination and / or traces of bacterial peptidases; therefore, dosage forms containing peptides as the main substance often contain preservatives and stabilizers. However, the presence of preservatives in inhaled dosage forms can cause a number of unwanted side effects such as coughing, irritation of the bronchial mucous membranes and bronchospasm. Kuhn RJ. Formulation of aerosolized therapeutics. Chest. 2001,120 (3 Suppl): 94S-98S . Therefore, the aim of the present invention was to provide a method for producing an inhaled dosage form of tyrosyl-D-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine diacetate hexapepide without preservatives and stabilizers.
Нами установлено, что стабильная ингаляционная лекарственная форма гексапептида в виде водного раствора может быть произведена без использования стабилизаторов и консервантов при включении в производственный процесс технологической стадии стерилизующей фильтрации, исключающей микробную контаминацию и, как следствие, присутствие в растворе бактериальных пептидаз, ответственных за деградацию гекспептида в растворе. При этом, все стадии производства также должны исключить микробную контаминацию лекарственной формы в процессе производства, которая может привести к присутствию в растворе бактериальных пептидаз, которые могут привести к деградации гексапептида в растворе при последующем хранении указанной лекарственной формы.We have found that a stable inhaled dosage form of a hexapeptide in the form of an aqueous solution can be produced without the use of stabilizers and preservatives when the technological stage of sterilizing filtration is included in the production process, eliminating microbial contamination and, as a consequence, the presence of bacterial peptidases in the solution responsible for the degradation of the hexapeptide into solution. At the same time, all stages of production must also exclude microbial contamination of the dosage form during the production process, which can lead to the presence of bacterial peptidases in the solution, which can lead to degradation of the hexapeptide in solution during subsequent storage of the specified dosage form.
Настоящее изобретение относится к способу производства лекарственной формы для ингаляционного введения в виде стабильного водного раствора диацетата гексапептида формулы (I)The present invention relates to a method for the production of a dosage form for inhalation administration in the form of a stable aqueous solution of hexapeptide diacetate of formula (I)
H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-OH диацетат (I),H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-OH diacetate (I),
включающему следующие стадии:which includes the following stages:
(а) подготовку вентиляционного воздуха с общим содержанием микрорганизмов не более 10 КОЕ/м3;(a) preparation of ventilation air with a total microorganism content of not more than 10 CFU / m 3 ;
(б) подготовку воды с общим содержанием микрорганизмов не более 100 КОЕ/л;(b) preparation of water with a total microorganism content of not more than 100 CFU / L;
(в) растворение гексапептида формулы (I) в воде с общим числом микрорганизмов не более 100 КОЕ/л; и (c) dissolving the hexapeptide of formula (I) in water with a total number of microorganisms not exceeding 100 CFU / L; and
(г) стерилизующую фильтрацию водного раствора гексапептида формулы (I); и(d) sterilizing filtration of an aqueous solution of a hexapeptide of formula (I); and
(д) розлив фильтрованного раствора в стерильную упаковку с герметизацией после разлива.(e) filling the filtered solution into a sterile, sealed package after spillage.
В предпочтительном воплощении, содержание гексапептида формулы (I) в водном растворе составляет 1 мг/мл.In a preferred embodiment, the content of the hexapeptide of formula (I) in the aqueous solution is 1 mg / ml.
Техническим результатом настоящего изобретения является то, что способ производства настоящего изобретения обеспечивает долговременную стабильность лекарственной формы препарата гексапептида формулы (I) в виде водного раствора для ингаляционного введения без применения в ее составе стабилизаторов и консервантов.The technical result of the present invention is that the production method of the present invention provides long-term stability of the dosage form of the hexapeptide preparation of formula (I) in the form of an aqueous solution for inhalation without the use of stabilizers and preservatives in its composition.
Гексапептид формулы (I), короткое название гексапептид (I), имеет химическое название тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина диацетат и может быть получен любым способом известным из уровня техники, в частности, твердофазным синтезом. Гексапептид формулы (I), его соли и сольваты коммерчески доступны, например, в каталоге Bachem № 4030569.0100 (https://shop.bachem.com/4030569.html). Кроме того, диацетат гексапептида формулы (I) производится в качестве коммерчески доступной фармацевтической субстанции в Российской Федерации несколькими производителями.Hexapeptide of formula (I), short name hexapeptide (I), has the chemical name tyrosyl-D-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine diacetate and can be obtained by any method known from the prior art, in particular by solid-phase synthesis. The hexapeptide of formula (I), its salts and solvates are commercially available, for example, in the Bachem catalog No. 4030569.0100 (https://shop.bachem.com/4030569.html). In addition, hexapeptide diacetate of formula (I) is produced as a commercially available pharmaceutical substance in the Russian Federation by several manufacturers.
Термин «лекарственная форма» означает состояние лекарственного препарата, соответствующее способам его введения и применения и обеспечивающее достижение необходимого лечебного эффекта.The term "dosage form" means the state of the drug, corresponding to the methods of its administration and use, and ensuring the achievement of the desired therapeutic effect.
Термин «лекарственный препарат» означает лекарственное средство в виде лекарственной формы, применяемой для профилактики, лечения заболевания, и реабилитации.The term "drug" means a drug in the form of a dosage form used for the prevention, treatment of disease, and rehabilitation.
Термин «лекарственная форма в виде стабильного водного раствора» означает, что лекарственная форма настоящего изобретения удовлетворяет требованию отсутствия значительных изменений (более 5%) содержания гексапептида (I) по показателю "количественное определение" от первоначального значения, как установлено ГОСТ Р 57129-2016 «Лекарственные средства для медицинского применения. Часть 1. Изучение стабильности новых фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов». Срок годности лекарственной формы для ингаляционного введения настоящего изобретения по критерию «стабильность» может быть от 3 до 36 месяцев, предпочтительно не менее 3 месяцев.The term "dosage form in the form of a stable aqueous solution" means that the dosage form of the present invention meets the requirement that there be no significant changes (more than 5%) in the content of hexapeptide (I) in terms of "quantitative determination" from the initial value, as established by GOST R 57129-2016 " Medicines for medical use. Part 1. Study of the stability of new pharmaceutical substances and drugs. " The shelf life of the dosage form for inhalation administration of the present invention according to the criterion "stability" can be from 3 to 36 months, preferably at least 3 months.
В предпочтительном воплощении, лекарственная форма содержит гексапептид (I) и воду при следующем содержании компонентов: гексапептид (I) 1 мг/мл; вода до 100,0 мас.%.In a preferred embodiment, the dosage form contains hexapeptide (I) and water with the following content of components: hexapeptide (I) 1 mg / ml; water up to 100.0 wt.%.
Термин «подготовка вентиляционного воздуха» относится к системе очистки воздуха для его использования в производственных помещениях, где происходит подготовка сырья, приготовление водных растворов, стерилизующая фильтрация и розлив растворов во флаконы или ампулы.The term "ventilation air preparation" refers to an air purification system for its use in industrial premises where raw materials are prepared, aqueous solutions are prepared, sterilizing filtration and solutions are filled into vials or ampoules.
В некоторых воплощениях, подготовка вентиляционного воздуха происходит с использованием оборудования состоящего из приточной системы, вытяжной системы, и ламинарной системы, обеспечивающих уменьшение общего содержания микрорганизмов до уровня не превышающего 10 КОЕ/м3. Приточная система включает вентилятор с производительностью достаточной для обеспечения кратности воздухообмена в чистой зоне класса «А/В» не менее 20 и фильтры очистки воздха; вытяжная система включает фильтры выходящего воздуха; ламинарная зона включает конструкцию из фильтромодулей с самостоятельным вентилятором в каждом модуле и автоматическим регулированием потока воздуха, 100% рециркуляцию воздуха рабочей зоны, фильтр тонкой очистки воздуха в каждом фильтромодуле.In some embodiments, ventilation air is prepared using equipment consisting of an intake system, an exhaust system, and a laminar system to reduce the total content of microorganisms to a level not exceeding 10 CFU / m 3 . The supply system includes a fan with a capacity sufficient to ensure the rate of air exchange in a clean area of class "A / B" at least 20 and air purification filters; exhaust system includes exhaust air filters; the laminar zone includes a construction of filter modules with an independent fan in each module and automatic air flow control, 100% air recirculation of the working area, a fine air filter in each filter module.
Термин «КОЕ» означает колониеобразующие единицы, т.е. показатель количества жизнеспособных микроорганизмов в единице объема или единице массы.The term "CFU" means colony forming units, i. E. an indicator of the number of viable microorganisms in a unit of volume or unit of mass.
Термин «подготовка воды» относится к системе очистки воды для использования в качестве вспомогательного вещества в составе лекарственной формы настоящего изобретения.The term "water treatment" refers to a water purification system for use as an adjuvant in a dosage form of the present invention.
В некоторых воплощениях, подготовка воды происходит с использованием оборудования состоящего из установки для получения воды и конструкций для хранения и раздачи воды, обеспечивающих получение и использование в производстве воды с общим содержанием микрорганизмов не более 100 КОЕ/л (10 КОЕ в 100 мл).In some embodiments, water treatment is carried out using equipment consisting of a water production unit and structures for storing and distributing water, ensuring the production and use in production of water with a total microorganism content of not more than 100 CFU / L (10 CFU in 100 ml).
Полученная в результате подготовки вода должна удовлетворять требованиям фармакопеи и нормативных документов РФ и других стран, в частности, требованиям ФС.2.2.0020.15 «вода очищенная»; требованиям ФС.2.2.0019.15 «вода для инъекций»; нормативным документам «Руководство по качеству воды для применения в фармации. Методические рекомендации», Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития РФ, 2009» и «CPMP/QWP/158/01 «Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use», EMEA, 2002»; или любым другим нормативным актам действующим в этой сфере. Предпочтительно, вода в составе лекарственной формы настоящего изобретения выбирается из группы, состоящей из воды очищенной и воды для инъекций.The water obtained as a result of preparation must meet the requirements of the pharmacopoeia and regulatory documents of the Russian Federation and other countries, in particular, the requirements of FS.2.2.0020.15 "purified water"; the requirements of FS.2.2.0019.15 "water for injection"; regulatory documents “Guidelines for the quality of water for use in pharmacy. Methodological Recommendations ", Federal Service for Surveillance in Healthcare and Social Development of the Russian Federation, 2009" and "CPMP / QWP / 158/01" Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use ", EMEA, 2002"; or any other regulations in force in this area. Preferably, the water in the dosage form of the present invention is selected from the group consisting of purified water and water for injection.
В одном воплощении, подготовка воды производится с использованием установки для получения воды умягченной, воды очищенной, многоколоночного дистиллятора фармацевтического класса и накопительной емкости для хранения и раздачи воды.In one embodiment, water treatment is performed using a softened water, purified water, multi-column pharmaceutical grade distiller, and storage tank for storing and dispensing water.
В другом воплощении, подготовка воды производится с использованием установки обратного осмоса-деионизации и накопительной емкости для хранения и раздачи воды.In another embodiment, water treatment is performed using a reverse osmosis-deionization unit and a storage tank for storing and dispensing water.
Термин «стерилизующая фильтрация» означает процесс, при котором водный раствор освобождается от загрязнения организмами путем прохождения потока раствора через фильтрующий материал. Неэксклюзивные примеры фильтрующих материалов включают фильтр стерилизующий в сборе (Merck Millipore, США), состоящий из префильтра 0,45 мкм и стерилизующего фильтра 0,22 мкм, площадь фильтрации не менее 0,1 м2, автоклавируемый; фильтр стерилизующий (Merck Millipore, США), состоящий из дыхательного гидрофобного стерилизующего фильтра 0,22 мкм, одноразового, площадь фильтрации не менее 0,02 м2.The term "sterilizing filtration" means a process in which an aqueous solution is freed from contamination by organisms by passing a stream of solution through a filter material. Non-exclusive examples of filter materials include a sterilizing filter assembly (Merck Millipore, USA), consisting of a 0.45 µm prefilter and a 0.22 µm sterilizing filter, filtration area of at least 0.1 m 2 , autoclavable; sterilizing filter (Merck Millipore, USA), consisting of a respiratory hydrophobic sterilizing filter 0.22 μm, disposable, filtration area not less than 0.02 m 2 .
Лекарственная форма настоящего изобретения может содержать вспомогательные вещества. Термин «вспомогательное вещество» означает вещество неорганического или органического происхождения, используемое в процессе производства, изготовления лекарственного препарата для придания ему необходимых физико-химических свойств. Неэксклюзивные примеры вспомогательных веществ включают буферные системы, регуляторы тоничности растворов, поверхностно-активные вещества и эмульгаторы. Подбор вспомогательных веществ для использования в составе лекарственной формы настоящего изобретения может быть осуществлен на основе следующих критериев: вспомогательное вещество не должно влиять на основное терапевтическое действие композиции, не должно быть токсичными в используемых количествах и не должно неблагоприятно воздействовать на функции слизистой оболочки дыхательных путей и ее реснитчатого эпителия. В некоторых воплощениях настоящего изобретения, лекарственные формы могут содержать от 0,001 до 99,999% вспомогательного вещества. The dosage form of the present invention may contain excipients. The term "excipient" means a substance of inorganic or organic origin used in the production process, manufacture of a medicinal product to give it the necessary physical and chemical properties. Non-exclusive examples of excipients include buffering systems, tonicity adjusters, surfactants, and emulsifiers. The selection of excipients for use in the composition of the dosage form of the present invention can be carried out on the basis of the following criteria: the excipient should not affect the main therapeutic effect of the composition, should not be toxic in the amounts used and should not adversely affect the functions of the mucous membrane of the respiratory tract and its ciliated epithelium. In some embodiments of the present invention, dosage forms may contain from 0.001 to 99.999% of an excipient.
Термин «буферная система» описывает комбинацию кислоты и основания, предпочтительно сопряженного основания, в количествах достаточных для поддержания требуемого уровня рН. Неэксклюзивные примеры фармацевтически приемлемых буферных систем для поддержания рН в интервале от 3,0 до 8,5 описаны в фармакопее РФ (ОФС.1.3.0003.15 «Буферные растворы») и включают ацетатный буфер, цитратный буфер, сукинатный буфер, фосфатный буфер, имидазольный буфер, трис-натрий ацетатный буфер. Диацетат гексапептида (I) также представляет собой буферную систему, содержащую комбинацию уксусной кислоты и ее опряженного основания ацетата в форме моноацетата гексапептида (I), при молярном соотношении кислоты и сопряженого основания 1:1.The term "buffer system" describes the combination of an acid and a base, preferably a conjugated base, in amounts sufficient to maintain the desired pH. Non-exclusive examples of pharmaceutically acceptable buffer systems for maintaining the pH in the range from 3.0 to 8.5 are described in the Pharmacopoeia of the Russian Federation (OFS.1.3.0003.15 "Buffer solutions") and include acetate buffer, citrate buffer, sukinate buffer, phosphate buffer, imidazole buffer , tris-sodium acetate buffer. Hexapeptide (I) diacetate is also a buffer system containing a combination of acetic acid and its conjugated acetate base in the form of hexapeptide (I) monoacetate, with a molar ratio of acid and conjugated base of 1: 1.
В одном из воплощений, лекарственная форма для ингаляционного введения в виде стабильного водного раствора содержит 1 мг/мл гексапептида формулы (I) и имеет рН от 4,8 до 6,8.In one embodiment, the dosage form for inhalation administration as a stable aqueous solution contains 1 mg / ml of a hexapeptide of formula (I) and has a pH of 4.8 to 6.8.
В предпочтительном воплощении, лекарственная форма для ингаляционного введения в виде стабильного водного раствора содержит 1 мг/мл гексапептида формулы (I), имеет рН от 4,8 до 6,8, и разливается в стерильную упаковку, выбранную из группы, состоящей из флаконов и ампул.In a preferred embodiment, the dosage form for inhalation administration in the form of a stable aqueous solution contains 1 mg / ml of the hexapeptide of formula (I), has a pH of 4.8 to 6.8, and is filled into a sterile package selected from the group consisting of vials and ampoules.
Термин «лекарственная форма для ингаляционного введения» означает лекарственную форму в виде стабильного водного раствора, предназначенную для введения действующего вещества в легкие в виде паров или дисперсий жидких частиц в газовой среде с целью получения эффекта. Размер частиц дисперсии (аэрозоля) составляет от 0,1 до 10 мкм, предпочтительно от 1 до 5 мкм.The term "dosage form for inhalation administration" means a dosage form in the form of a stable aqueous solution intended for the introduction of an active substance into the lungs in the form of vapors or dispersions of liquid particles in a gaseous medium in order to obtain an effect. The particle size of the dispersion (aerosol) is 0.1 to 10 μm, preferably 1 to 5 μm.
В одном из воплощений настоящего изобретения, ингаляционное внутрилегочное введение осуществляется путем распыления с помощью небулайзера.In one embodiment of the present invention, inhaled intrapulmonary administration is carried out by nebulization with a nebulizer.
В одном из воплощений настоящего изобретения, лекарственное средство является дозированным и содержит от 0,1 до 50 мг гексапептида формулы (I) в одной дозе, предпочтительно 10 мг в одной дозе. Термин «доза» означает количество действующего вещества, которое должно быть введено субъекту за один раз. In one embodiment of the present invention, the medicament is dosed and contains from 0.1 to 50 mg of the hexapeptide of formula (I) in a single dose, preferably 10 mg in a single dose. The term "dose" means the amount of active ingredient that must be administered to a subject at one time.
Термин «небулайзер» обозначает устройство для ингаляций, обеспечивающее преобразование жидкого лекарственного средства для распыления в дисперсию в газовой среде для доставки действующего вещества в легкие. Примеры небулайзеров включают компрессорные, ультразвуковые, либо небулайзеры иного типа. The term "nebulizer" refers to an inhalation device that converts a liquid medicament for nebulization into a dispersion in a gas medium for delivery of an active substance to the lungs. Examples of nebulizers include compressor, ultrasonic, or other types of nebulizers.
В одном из воплощений настоящего изобретения, терапевтически эффективное количество стабильного водного раствора вводят субъекту с помощью небулайзера, преобразующего жидкую композицию в дисперсию в газовой среде для доставки действующего вещества в легкие в течение 10-120 мин, предпочтительно от 30 до 90 мин, один раз в день или чаще. Введение может быть однократным или курсовым, курсом до 30 дней. In one embodiment of the present invention, a therapeutically effective amount of a stable aqueous solution is administered to the subject using a nebulizer that converts the liquid composition into a dispersion in a gas medium for delivery of the active substance to the lungs within 10-120 minutes, preferably from 30 to 90 minutes, once every day or more. The introduction can be single or course, a course of up to 30 days.
Следующие примеры демонстрируют изобретение. Примеры иллюстрируют изобретение и не предназначены для ограничения объема изобретения тем или иным образом. The following examples demonstrate the invention. The examples illustrate the invention and are not intended to limit the scope of the invention in any way.
Пример 1.Example 1.
Таблица 1. Состав лекарственной формы для ингаляционного введения. Table 1. Composition of the dosage form for inhalation administration.
В таблице 1 показан состав лекарственной формы для ингаляционного введения в виде стабильного водного раствора настоящего изобретения.Table 1 shows the composition of the dosage form for inhalation administration in the form of a stable aqueous solution of the present invention.
Пример 2.Example 2.
Пример иллюстрирует способ производства лекарственной формы для ингаляционного введения в виде стабильного водного раствора.The example illustrates a method of manufacturing a dosage form for inhalation administration as a stable aqueous solution.
Подготовка производства.Preparation of production.
Санитарная подготовка производства проводится для предотвращения загрязнения микроорганизмами и механическими частицами и включает в себя: подготовку дезрастворов, подготовку производственных помещений, оборудования, а также подготовку персонала и одежды. Для производственных помещений используют дезинфицирующие средства с широким спектром антимикробного действия, которые имеют минимальное время экспозиции и не оставляют следов на обрабатываемых поверхностях. Подготовка производственных помещений включает в себя комплекс мероприятий, состоящий из влажной уборки, дезинфекции и УФ-облучения стен, полов и других поверхностей, направленных на достижение соответствующего класса чистоты помещений. Sanitary preparation of production is carried out to prevent contamination by microorganisms and mechanical particles and includes: preparation of disinfectants, preparation of production facilities, equipment, as well as training of personnel and clothing. For industrial premises, disinfectants with a wide spectrum of antimicrobial action are used, which have a minimum exposure time and do not leave traces on the treated surfaces. Preparation of industrial premises includes a set of measures consisting of wet cleaning, disinfection and UV irradiation of walls, floors and other surfaces, aimed at achieving an appropriate class of cleanliness of the premises.
Подготовка вентиляционного воздуха. Ventilation air preparation.
Процесс производства раствора для ингаляций осуществляется в помещениях определенного класса чистоты, нормируемых по содержанию жизнеспособных микроорганизмов и частиц в воздухе. Проведение подготовительных технологических операций осуществляется в помещениях класса чистоты D, приготовление раствора перед фильтрацией осуществляется в помещении класса чистоты С, проведение операций, непосредственно связанных с получением готовой лекарственной формы (асептический розлив), осуществляется в помещениях класса чистоты В, имеющих огражденную зону чистоты А с ламинарным потоком воздуха. Вентиляционный воздух, поступающий в помещения производства, проходит через систему очистки и систему кондиционирования. В помещениях класса чистоты В (с зоной А) создают двадцатикратный (и более) воздухообмен и подпор воздуха относительно наружной атмосферы для создания барьера для проникновения на участок наружных загрязнений с перепадом давления 40-45 Па. Система очистки состоит из фильтров, позволяющих уменьшать в зоне А максимально-допустимое количество частиц размером 0,5 и 5 мкм не более 352 тыс/м3 и 2,9 тыс/м3 воздуха, соответственно. Микробиологический контроль проводится при проведении каждого технологического процесса с использованием седиментационного метода. Вентиляционный воздух в чистых помещениях класса В (с зоной А) содержит не более 10 КОЕ/м3 в расчете на общее содержание микрорганизмов.The process of producing a solution for inhalation is carried out in premises of a certain cleanliness class, standardized for the content of viable microorganisms and particles in the air. Preparatory technological operations are carried out in rooms of purity class D, preparation of the solution before filtration is carried out in a room of purity class C, operations directly related to obtaining the finished dosage form (aseptic filling) are carried out in rooms of purity class B, which have a fenced area of purity A with laminar air flow. The ventilation air entering the production premises passes through the purification system and the air conditioning system. In rooms of cleanliness class B (with zone A), twenty-fold (or more) air exchange and air pressure are created relative to the outside atmosphere to create a barrier to the penetration of external contaminants into the area with a pressure drop of 40-45 Pa. The purification system consists of filters allowing to reduce in zone A the maximum permissible number of particles with a size of 0.5 and 5 microns no more than 352 thousand / m 3 and 2.9 thousand / m 3 of air, respectively. Microbiological control is carried out during each technological process using the sedimentation method. Ventilation air in clean rooms of class B (with zone A) contains no more than 10 CFU / m 3 , calculated on the total content of microorganisms.
Подготовка воды.Water preparation.
Питьевая вода проходит предварительную обработку на установке, состоящую из сетчатого самопромывного фильтра, установки обезжелезивания, накопительных емкостей с повышающей насосной станцией, фильтра тонкой очистки, установки умягчения и установки УФ обеззараживания. Комбинацией обратного осмоса, мембранной дегазации и электродеионизации достигается производство воды очищенной. Установка производства воды очищенной состоит из следующих компонентов: умягчитель, станция декарбонизации, фильтр, установка обратного осмоса, мембранная дегазация, электродеионизация, установки УФ обеззараживания. Для производства воды, соответствующей требованиям ФС.2.2.0019.15 «вода для инъекций», вода очищенная подается на установку дистилляции и подвергается дистилляции. Исследование на содержание микрорганизмов проводят методом мембранной фильтрации в асептических условиях в соответствии с методами ОФС «Микробиологическая чистота», п.12. Для производства лекарственной формы настоящего изобретения используется вода с общим содержанием микрорганизмов не более 100 КОЕ/л (10 КОЕ в 100 мл). Drinking water is pretreated at a plant consisting of a self-cleaning mesh filter, a deferrization unit, storage tanks with a step-up pumping station, a fine filter, a softening unit and a UV disinfection unit. The combination of reverse osmosis, membrane degassing and electrodeionization achieves the production of purified water. The purified water production unit consists of the following components: softener, decarbonization station, filter, reverse osmosis unit, membrane degassing, electrodeionization, UV disinfection units. To produce water that meets the requirements of ФС.2.2.0019.15 "water for injection", purified water is supplied to the distillation unit and is subjected to distillation. The study for the content of microorganisms is carried out by the method of membrane filtration in aseptic conditions in accordance with the methods of the General Pharmacopoeia Monograph "Microbiological purity", clause 12. For the production of the dosage form of the present invention, water with a total microorganism content of not more than 100 CFU / L (10 CFU in 100 ml) is used.
Приготовление раствора гексапептида (I). Preparation of a solution of hexapeptide (I).
Порошок гексапептида (I) смешивают с водой фармакопейного качества с с общим содержанием микрорганизмов не более 100 КОЕ/л (10 КОЕ в 100 мл) в соотношениях, указанных в таблице 1 примера 1, выдерживают 10-15 мин до образования прозрачного раствора. Выход 100% в пересчете на гексапептид (I).Powder of hexapeptide (I) is mixed with water of pharmacopoeial quality with a total content of microorganisms of not more than 100 CFU / l (10 CFU in 100 ml) in the ratios indicated in Table 1 of Example 1, incubated for 10-15 minutes until a clear solution is formed. The yield is 100% in terms of hexapeptide (I).
Стерилизующая фильтрация.Sterilizing filtration.
Приготовленный прозрачный водный раствор гексапептида (I) подают в фильтрационную установку, состоящую из префильтра 0,45 мкм, стерилизующего фильтра 0,22 мкм (Merck Millipore, США), дыхательного гидрофобного стерилизующего фильтра, 0,22 мкм (Merck Millipore, США), автоклавируемой приемной емкости с подающим и приемным патрубком, стерилизованных чистых силиконовых шлангов. Все компоненты поступают в рабочее помещение через передаточный шлюз в защитной упаковке, сохраняющей стерильность. Упаковку удаляют внутри ламинарной зоны А после протирки с наружной стороны стерильным дезинфицирующим средством. Приемную емкость со стерильным раствором передают на розлив путем подсоединения силиконового шланга к разливочной игле машины. Выход 99% в пересчете на гексапептид (I). The prepared transparent aqueous solution of hexapeptide (I) is fed to a filtration unit consisting of a 0.45 μm prefilter, a 0.22 μm sterilizing filter (Merck Millipore, USA), a respiratory hydrophobic sterilizing filter, 0.22 μm (Merck Millipore, USA), autoclavable collection container with inlet and outlet, sterilized clean silicone hoses. All components enter the work area through a transfer lock in protective packaging that preserves sterility. The package is removed inside laminar zone A after wiping from the outside with a sterile disinfectant. The collection container with the sterile solution is transferred for filling by connecting a silicone hose to the filling needle of the machine. The yield is 99% in terms of hexapeptide (I).
Розлив стерильного раствора по флаконам.Filling of sterile solution into vials.
Подключают стерильный силиконовый шланг от емкости со стерильным раствором гексапептида (I) к наполняющей игле разливочной машины через перистальтический насос. Получают через передаточный шлюз стерильные флаконы 10R (полезный объем 10 мл) и пробки в защитной упаковке. После наполнения стерильных флаконов стерильным раствором, флаконы герметически укупориваются стерильными пробками в асептических условиях (вентиляционный воздух с общей микробной нагрузкой не более 10 КОЕ/м3). Произведенная лекарственная форма в виде стабильного водного раствора гексапептида (I) во флаконах может быть использована для ингаляционного введения субъекту, нуждающемуся в этом, при помощи небулайзера. Connect a sterile silicone hose from a container with a sterile solution of hexapeptide (I) to the filling needle of the filling machine through a peristaltic pump. Sterile 10R vials (useful volume 10 ml) and stoppers in protective packaging are obtained through the transfer gateway. After filling sterile vials with a sterile solution, the vials are hermetically sealed with sterile stoppers under aseptic conditions (ventilation air with a total microbial load of not more than 10 CFU / m 3 ). The manufactured dosage form in the form of a stable aqueous solution of hexapeptide (I) in vials can be used for inhalation administration to a subject in need using a nebulizer.
Пример 3Example 3
Пример иллюстрирует способ производства ампулированной лекарственной формы для ингаляционного введения в виде стабильного водного раствора. The example illustrates a method of manufacturing an ampouled dosage form for inhalation administration as a stable aqueous solution.
Подготовка вентиляционного воздуха, подготовка воды, подготовка производства, приготовление раствора гексапептида (I), стерилизующая фильтрация раствора гексапептида (I) производятся как описано в Примере 2 настоящего изобретения. Preparation of ventilation air, preparation of water, preparation of production, preparation of a solution of hexapeptide (I), sterilizing filtration of a solution of hexapeptide (I) are performed as described in Example 2 of the present invention.
Розлив стерильного раствора по ампулам.Filling of sterile solution into ampoules.
Подключают стерильный силиконовый шланг от емкости со стерильным раствором гексапептида (I) к наполняющей игле разливочной машины через перистальтический насос. Получают через передаточный шлюз стерильные ампулы 10R (полезный объем 10 мл). После наполнения стерильных ампул стерильным раствором, ампулы герметически укупориваются путем запаивания в асептических условиях (вентиляционный воздух с общей микробной нагрузкой не более 10 КОЕ/м3). Произведенная лекарственная форма в виде стабильного водного раствора гексапептида (I) в ампулах может быть использована для ингаляционного введения субъекту, нуждающемуся в этом, при помощи небулайзера.Connect a sterile silicone hose from a container with a sterile solution of hexapeptide (I) to the filling needle of the filling machine through a peristaltic pump. Sterile ampoules 10R (useful volume 10 ml) are obtained through the transfer gateway. After filling sterile ampoules with sterile solution, ampoules are hermetically sealed by sealing under aseptic conditions (ventilation air with a total microbial load of not more than 10 CFU / m3). The manufactured dosage form in the form of a stable aqueous solution of hexapeptide (I) in ampoules can be used for inhalation administration to a subject in need thereof using a nebulizer.
Пример 4Example 4
Пример иллюстрирует стабильность лекарственной формы для ингаляционного введения в виде стабильного водного раствора.The example illustrates the stability of a dosage form for inhalation administration as a stable aqueous solution.
Лекарственная форма для ингаляционного введения в виде стабильного водного раствора с составом, указанным в таблице 1, была приготовлена как описано в примере 2 настоящего изобретения (Лекформа). Контрольный водный раствор гексапептида (I) с тем же составом (Контроль) был приготовлен без соблюдения требований снижения микробной контаминации в технологическом процессе, а именно без соблюдения требований подготовки вентиляционного воздуха с общим содержанием микрорганизмов не более 10 КОЕ/м3, подготовки воды с общим содержанием микрорганизмов не более 100 КОЕ/л, растворения гексапептида формулы (I) в воде с общим числом микрорганизмов не более 100 КОЕ/л. Кроме того, стерилизующая фильтрация водного раствора гексапептида формулы (I) не проводилась и розлив раствора производился в нестерильные флаконы, но с герметизацией после разлива. В каждой серии было по пять флаконов. A dosage form for inhalation administration in the form of a stable aqueous solution with the composition indicated in Table 1 was prepared as described in Example 2 of the present invention (Lekform). A control aqueous solution of the hexapeptide (I) with same composition (Control) was prepared according to the requirements reduce microbial contamination in the process, namely without observing ventilation air preparation requirements with a total content of the microorganism is not more than 10 cfu / m 3, the water treatment with the general the content of microorganisms is not more than 100 CFU / L, dissolution of the hexapeptide of formula (I) in water with the total number of microorganisms not more than 100 CFU / L. In addition, sterilizing filtration of the aqueous solution of the hexapeptide of formula (I) was not carried out and the solution was bottled in non-sterile vials, but sealed after spilling. Each series contained five bottles.
Испытания стабильности проводилось при температуре 25±2°С в течение 12 месяцев. Измерение содержания гексапептида (I) проводилось до (0 мес) и через 12 месяцев после начала испытаний методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным детектированием с применением времяпролетного масс-детектора ВЭЖХ-МС-МС (Agilent 1260, оснащенный автодозатором, с масс-селективным детектором Agilent 6545XT Accurate mass Q-TOF LC/MS) в следующем режиме: объемная скорость подвижной фазы через колонку 0,4 см3/мин; температура термостата колонки 35°С; объем вводимой пробы 20 мкл; состав подвижной фазы: компонент А - 0,1% раствор муравьиной кислоты с рН 2,5% в воде, компонент Б - ацетонитрил; режим элюирования - градиент: 5% Б (0 - 5 мин), от 5% до 20%Б (5 - 15 мин), 20% Б (15 - 25 мин), 5%Б (25 - 35мин). Результаты испытаний стабильности показаны в таблице 2 как изменение среднего содержания гексапептида (I) в продукте через 12 мес хранения в указанных условиях. Stability tests were carried out at a temperature of 25 ± 2 ° C for 12 months. Hexapeptide (I) was measured before (0 months) and 12 months after the start of HPLC tests with tandem detection using a time-of-flight HPLC-MS-MS mass detector (Agilent 1260, equipped with an autosampler, with an Agilent mass selective detector) 6545XT Accurate mass Q-TOF LC / MS) in the following mode: the volumetric velocity of the mobile phase through the column is 0.4 cm 3 / min; column thermostat temperature 35 ° С; the volume of the injected sample is 20 μl; the composition of the mobile phase: component A - 0.1% formic acid solution with pH 2.5% in water, component B - acetonitrile; elution mode - gradient: 5% B (0 - 5 min), from 5% to 20% B (5 - 15 min), 20% B (15 - 25 min), 5% B (25 - 35 min). The stability test results are shown in Table 2 as the change in the average content of hexapeptide (I) in the product after 12 months of storage under the indicated conditions.
Таблица 2. Исследования стабильности.Table 2. Stability studies.
Таблица 2 показывает, что лекарственная форма для ингаляционного введения в виде стабильного водного раствора настоящего изобретения была стабильна в течение по меньшей мере одного года, так как в процессе хранения не происходят значимые изменения содержания гексапатида (I) более 5% показателя "количественное определение" от первоначального значения, как установлено ГОСТ Р 57129-2016 «Лекарственные средства для медицинского применения. Часть 1. Изучение стабильности новых фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов». Контрольный раствор водный раствор гексапептида (I) с тем же составом, приготовленный без соблюдения требований снижения микробной контаминации в технологическом процессе, в том числе без проведения производственной стадии стерилизующей фильтрации был нестабилен. Таким образом, способ производства настоящего изобретения обеспечивает стабильность лекарственной формы произведенной для ингаляционного введения в виде стабильного водного раствора, не содержащего стабилизаторов и консервантов.Table 2 shows that the dosage form for inhalation administration in the form of a stable aqueous solution of the present invention was stable for at least one year, since during storage there are no significant changes in the content of hexapatide (I) more than 5% of the "quantification" index from initial value, as established by GOST R 57129-2016 “Medicines for medical use. Part 1. Study of the stability of new pharmaceutical substances and drugs. " A control solution of an aqueous solution of hexapeptide (I) with the same composition, prepared without observing the requirements for reducing microbial contamination in the technological process, including without carrying out the production stage of sterilizing filtration, was unstable. Thus, the manufacturing method of the present invention ensures the stability of the dosage form produced for inhalation administration as a stable aqueous solution containing no stabilizers or preservatives.
Пример 5.Example 5.
Пример иллюстрирует эффективность лекарственной формы для ингаляционного введения в виде стабильного водного раствора, не содержащего стабилизаторов и консервантов.The example illustrates the effectiveness of a dosage form for inhalation administration in the form of a stable aqueous solution that does not contain stabilizers and preservatives.
Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) моделировали на мышах C57Bl/6 как описано в D'Alessio FR. Mouse Models of Acute Lung Injury and ARDS. Methods Mol Biol. 2018, 1809:341-350, с модификацией Aoyagi T et al., Shock. 2019, 52(1):83-9. Мышам вводили интратрахеально альфа-галактозилкерамид (1 мкг/мышь) и через 24 часа интратрахеально липополисахарид (ЛПС из E.coli; 300 мкг/мышь). Для оценки эффективности лекарственной формы через 30 мин после введения ЛПС мышам вводили ингаляционно однократно 100 мкг/кг гексапептида (I) в виде свежеприготовленной лекарственной формы из примера 1 (n=6) (Лекформа 0 мес) или лекарственной формы из примера 1, но после 12 мес хранения, как описано в примере 4 (n=6) (Лекформа 12 мес). Еще одна группа мышей с ОРДС получила однократно ингаляцию дистиллированной воды (Контроль). Через 7 часов после введения ЛПС интерлейкин-6 (ИЛ-6) измеряли в водном экстракте легочной ткани, взятой у мышей всех трех групп. Для сравнения, были измерены уровни ИЛ-6 в легочной ткани у интактных здоровых животных (n=6) (Интактные). Измерения проводились на мультиплексном ридере Bio-Plex® MAGPIX™ Multiplex Reader (Bio-Rad, SN: 12250707) с использованием стандартной коммерчески доступной панели (Bio-Plex Pro™ Mouse Cytokine Th17 Panel A 6-Plex #M6000007NY). Экстракт лёгочной ткани, стабилизированный ЭДТА, вносили в лунки планшета. Дальнейшие операции выполняли в соответствии с протоколом производителя. Результаты представлены в таблице 3 как среднее ± ошибка среднего содержания ИЛ-6 в легочной ткани.Acute respiratory distress syndrome (ARDS) was modeled in C57Bl / 6 mice as described in D'Alessio FR. Mouse Models of Acute Lung Injury and ARDS. Methods Mol Biol. 2018, 1809: 341-350 , modified by Aoyagi T et al., Shock. 2019, 52 (1): 83-9 . Mice were injected intratracheally with alpha-galactosylceramide (1 μg / mouse) and 24 hours later intratracheally with lipopolysaccharide (LPS from E. coli; 300 μg / mouse). To evaluate the effectiveness of the dosage form, 30 minutes after the administration of LPS, mice were injected once by inhalation 100 μg / kg of hexapeptide (I) in the form of a freshly prepared dosage form from Example 1 (n = 6) (Lecform 0 months) or dosage form from Example 1, but after 12 months of storage, as described in example 4 (n = 6) (Lecform 12 months). Another group of ARDS mice received a single inhalation of distilled water (Control). 7 hours after LPS administration, interleukin-6 (IL-6) was measured in an aqueous extract of lung tissue taken from mice of all three groups. For comparison, the levels of IL-6 in the lung tissue were measured in intact healthy animals (n = 6) (Intact). Measurements were performed on a Bio-Plex® MAGPIX ™ Multiplex Reader (Bio-Rad, SN: 12250707) using a standard commercially available panel (Bio-Plex Pro ™ Mouse Cytokine Th17 Panel A 6-Plex # M6000007NY). Lung tissue extract stabilized with EDTA was added to the plate wells. Further operations were performed in accordance with the manufacturer's protocol. The results are presented in Table 3 as the mean ± error of the mean IL-6 content in the lung tissue.
Таблица 3.Table 3.
*Достоверно отличается от контроля (p<0,05). #Достоверно отличается от группы «Интактные» (p<0,05).* Significantly different from control (p <0.05). # Significantly different from the "Intact" group (p <0.05).
Таблица 3 показывает, что ЛПС вызывает достоверное восьмикратное повышение ИЛ-6 в легких у контрольных животных по сравнению с интактными (p<0,05). Ингаляционное введение гексапептида (I) в составе свежеприготовленной лекарственной формы (Лекформа 0 мес) или лекарственной формы после хранения 12 мес (Лекформа 12 мес) достоверно снизило ЛПС-индуцированное повышение уровней ИЛ-6 в легких в 12 и 10 раз, соответственно, причем не было статистически достоверных отличий между группами «Лекформа 0 мес» и «Лекформа 12 мес» (p>0,05). Таким образом, способ производства настоящего изобретения обеспечивает стабильность лекарственной формы для ингаляционного введения в виде стабильного водного раствора, не содержащего стабилизаторов и консервантов, по критерию терапевтической эффективности.Table 3 shows that LPS causes a significant eight-fold increase in IL-6 in the lungs of control animals as compared to intact animals (p <0.05). Inhalation administration of hexapeptide (I) as part of a freshly prepared dosage form (Lekform 0 months) or dosage form after storage for 12 months (Lekform 12 months) significantly reduced the LPS-induced increase in IL-6 levels in the lungs by 12 and 10 times, respectively, and not there were statistically significant differences between the groups "Lekforma 0 months" and "Lekforma 12 months" (p> 0.05). Thus, the production method of the present invention provides stability of the dosage form for inhalation administration in the form of a stable aqueous solution that does not contain stabilizers and preservatives, according to the criterion of therapeutic efficacy.
Claims (11)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020122134A RU2733269C1 (en) | 2020-07-03 | 2020-07-03 | Method of producing an inhaled dosage form of a hexapeptide |
| PCT/RU2021/000220 WO2022005325A1 (en) | 2020-07-03 | 2021-05-27 | Method for producing an inhalation dosage form of a hexapeptide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020122134A RU2733269C1 (en) | 2020-07-03 | 2020-07-03 | Method of producing an inhaled dosage form of a hexapeptide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2733269C1 true RU2733269C1 (en) | 2020-10-05 |
Family
ID=72926972
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020122134A RU2733269C1 (en) | 2020-07-03 | 2020-07-03 | Method of producing an inhaled dosage form of a hexapeptide |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2733269C1 (en) |
| WO (1) | WO2022005325A1 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2241488C1 (en) * | 2003-11-10 | 2004-12-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" | Injection dalargin solution |
| RU2436588C1 (en) * | 2010-07-06 | 2011-12-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Биофарм" | Dalargin-containing intranasal composition and its application for treating diseases |
| RU2672888C1 (en) * | 2018-04-18 | 2018-11-20 | Пивипи Лабс Пте. Лтд. | Anti-viral immunotropic agent for treatment of arvi |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA60853A (en) * | 2003-03-18 | 2003-10-15 | Віталій Іванович Ляховський | Method for treating subatrophic and atrophic diseases of upper airways |
-
2020
- 2020-07-03 RU RU2020122134A patent/RU2733269C1/en active
-
2021
- 2021-05-27 WO PCT/RU2021/000220 patent/WO2022005325A1/en active Application Filing
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2241488C1 (en) * | 2003-11-10 | 2004-12-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" | Injection dalargin solution |
| RU2436588C1 (en) * | 2010-07-06 | 2011-12-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Биофарм" | Dalargin-containing intranasal composition and its application for treating diseases |
| RU2672888C1 (en) * | 2018-04-18 | 2018-11-20 | Пивипи Лабс Пте. Лтд. | Anti-viral immunotropic agent for treatment of arvi |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ЧУЕШОВ В.И и др. Технология лекарств промышленного производства. Учебник для студентов высших учебных заведений, Винница: Новая Книга, 214, Ч.2, с.1011-1014, 1081. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2022005325A1 (en) | 2022-01-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8309061B2 (en) | Formulations and methods for treating rhinosinusitis | |
| KR101632103B1 (en) | Dexmedetomidine premix formulation | |
| ZA200509240B (en) | Formulations and methods for treating rhinosinusitis | |
| US6528540B2 (en) | Esmolol formulation | |
| BG66328B1 (en) | Formulation of tobramycin for aerosolization | |
| TWI495469B (en) | Improved pharmaceutical compositions containing a fluoroquinolone antibiotic drug | |
| CN103181893A (en) | Buffer solutionsha ving selective bactericidal activity against gramnegative bacteria and methods of using same | |
| US10980757B2 (en) | Ready-to-use tranexamic acid intravenous solution | |
| JP5653466B2 (en) | Flunisolide-containing composition for mucosa | |
| EA012388B1 (en) | Aqueous suspensions of ciclesonide for nebulisation | |
| AU2002309475B2 (en) | Esmolol formulation | |
| WO2021068961A1 (en) | Inhalation solution pharmaceutical composition and preparation method therefor | |
| US6949509B2 (en) | Pharmaceutical composition containing a small or medium size peptide | |
| RU2733269C1 (en) | Method of producing an inhaled dosage form of a hexapeptide | |
| JPH02196716A (en) | Pharmaceutical solution | |
| US11324692B2 (en) | Method to prepare pharmaceutical compositions of suggamadex | |
| EP2289489B1 (en) | Compositions comprising cyclohexylamines and aminoadamantanes | |
| US20190290633A1 (en) | Tiotropium Inhalation Solution for Nebulization | |
| CN114306218A (en) | R-ketamine pharmaceutical composition for transmucosal administration meeting pharmaceutical antibacterial requirements | |
| RU2739573C1 (en) | Stable aqueous pharmaceutical composition for inhalations containing a hexapeptide | |
| CN111789827A (en) | Etomicin sulfate aerosol inhalation preparation and preparation method thereof | |
| GB2565941A (en) | A process for preparing a formulation | |
| EP2388008A1 (en) | Stable, preservative-free, aqueous formulation for the administration by aerosolization comprising tobramycin | |
| CN112569211A (en) | Gatifloxacin solution for inhalation and preparation method thereof | |
| EP1121935B1 (en) | Pharmaceutical composition containing a small or medium size peptide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20210706 Effective date: 20210706 |
|
| QZ41 | Official registration of changes to a registered agreement (patent) |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20210706 Effective date: 20211123 |