RU2732769C1

RU2732769C1 - Method for prediction of high risk of recurrence in patients with ib stage of cervical cancer who received combined treatment

Info

Publication number: RU2732769C1
Application number: RU2020101145A
Authority: RU
Inventors: Елена Викторовна Макарова; Марина Алексеевна Сеньчукова; Елена Ивановна Шурыгина
Priority date: 2020-01-10
Filing date: 2020-01-10
Publication date: 2020-09-22

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention relates to medicine, namely to oncology. What is presented is a method for prediction of high risk of recurrence in patients with IB stage of cervical cancer by immunohistochemical examination of tumor tissue samples, which consists in the fact that in preparations stained using antibodies to CD34, presence of cell fragmentation in a solid tumor component and dilated capillaries directly contacting with tumor cells is determined, and in those cases, when both samples are detected in the analyzed samples, a high risk of recurrent disease is predicted.

EFFECT: invention can be used for prediction of high risk of recurrence in patients with IB stage of cervical cancer who received combined treatment.

1 cl, 4 dwg, 4 ex

Description

Рак шейки матки (РШМ) - одна из наиболее распространенных злокачественных опухолей органов малого таза у женщин. Согласно мировой статистике, РШМ занимает четвертое место в структуре онкозаболеваемости у женщин и седьмое в структуре общей онкозаболеваемости [16]. В России эта патология находится на пятом месте в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женского населения. Несмотря на успехи в диагностике (в 2017 году у 65,7% пациенток диагноз был установлен на I-II стадиях), летальность в течение первого года с момента установления диагноза остается высокой (14,3%) [2]. В связи с этим, снижение смертности от РШМ представляется одной из приоритетных задач здравоохранения РФ. Для решения этой проблемы важны как своевременная диагностика, так и эффективное лечение, что невозможно без точной оценки прогноза заболевания, необходимой для выбора оптимальной тактики лечения каждой конкретной пациентки [3,5,7,12,17].Cervical cancer (CC) is one of the most common malignant tumors of the pelvic organs in women. According to world statistics, cervical cancer ranks fourth in the structure of oncological morbidity in women and seventh in the structure of general oncological morbidity [16]. In Russia, this pathology is in fifth place in the structure of the incidence of malignant neoplasms in the female population. Despite advances in diagnosis (in 2017, 65.7% of patients were diagnosed at stages I-II), mortality during the first year after the diagnosis was made remains high (14.3%) [2]. In this regard, the reduction of mortality from cervical cancer seems to be one of the priority tasks of healthcare in the Russian Federation. To solve this problem, both timely diagnosis and effective treatment are important, which is impossible without an accurate assessment of the prognosis of the disease, which is necessary to select the optimal treatment tactics for each particular patient [3,5,7,12,17].

Следует отметить, что РШМ является не только медицинской, но и социально-экономической проблемой. В.Н. Журман и соавторы (2016) отметили, что в 2013 г. экономические потери, связанные с преждевременной смертью от злокачественных новообразований женских половых органов, были максимальными при раке шейки матки и составили 488,6 млн рублей, опередив экономические потери при раке яичников (329,1 млн) и при раке эндометрия (101,1 млн) [1]. Таким образом, диагностика РШМ на ранних стадиях имеет решающее значение не только для снижения смертности от данной патологии, но и для оптимизации экономических затрат на ее лечение.It should be noted that cervical cancer is not only a medical, but also a socio-economic problem. V.N. Zhurman et al (2016) noted that in 2013 the economic losses associated with premature death from malignant neoplasms of the female genital organs were maximum in cervical cancer and amounted to 488.6 million rubles, ahead of economic losses in ovarian cancer (329, 1 million) and endometrial cancer (101.1 million) [1]. Thus, the diagnosis of cervical cancer in the early stages is of decisive importance not only for reducing mortality from this pathology, but also for optimizing the economic costs of its treatment.

Известно, что РШМ отличается агрессивным течением. Уже при IB стадии РШМ, при наличии факторов высокого риска прогрессирования заболевания, показано проведение адъювантной лучевой терапии. Однако комбинированное лечение, не всегда гарантирует благоприятный прогноз. У части пациентов, несмотря на то, что лучевое лечение назначается им с учетом гистологии, стадии заболевания и локализации процесса, данный вид терапии оказывается неэффективным. Неудачный выбор тактики лечения приводит к потере времени и дальнейшей опухолевой прогрессии. Таким образом, прогнозирование эффекта проводимой комбинированной терапии у каждой конкретной пациентки имеет огромное значение, как для определения оптимального плана лечения пациента (выбор самостоятельного, комбинированного или комплексного лечения), так и для оценки его эффективности [2]. Определение риска рецидива РШМ позволило бы избегать назначения неэффективных схем лечения, корректировать индивидуальные планы терапии пациентов и, тем самым, способствовать улучшению результатов их лечения.It is known that cervical cancer is characterized by an aggressive course. Already at stage IB cervical cancer, in the presence of high-risk factors for disease progression, adjuvant radiation therapy is indicated. However, combined treatment does not always guarantee a favorable prognosis. In some patients, despite the fact that radiation treatment is prescribed to them taking into account histology, stage of the disease and localization of the process, this type of therapy is ineffective. A poor choice of treatment tactics leads to a loss of time and further tumor progression. Thus, predicting the effect of the combined therapy in each individual patient is of great importance, both for determining the optimal treatment plan for the patient (choice of independent, combined or complex treatment), and for assessing its effectiveness [2]. Determining the risk of cervical cancer recurrence would allow avoiding the appointment of ineffective treatment regimens, adjusting the individual treatment plans of patients and, thereby, improving the results of their treatment.

Уровень техникиState of the art

Известны способы прогнозирования повышенного риска рецидива РШМ по клиническим характеристикам патологического процесса. При I стадии РШМ более высокий риск рецидива заболевания прогнозируют у пациенток моложе 35 лет [9,11]; при IB стадии заболевания [9,12,14]; при аденокарциномах [8,9,10,13,14]; при поражении всех слоев шейки матки [11,13]; при размерах опухоли больше 4 см [10,11,13,18]; при наличии опухолевых клеток по линии резекции [11,12,13]; при наличии метастазов в тазовых лимфоузлах [9,10,11]; при наличии параметральной инвазии [9,11]. Отмеченные способы просты в исполнении и не требуют дополнительных затрат. Недостатком отмеченных способов является их низкая чувствительность и специфичность, не позволяющая оценить риск развития рецидива у конкретного больного.Known methods for predicting an increased risk of cervical cancer recurrence by clinical characteristics of the pathological process. At stage I cervical cancer, a higher risk of disease recurrence is predicted in patients under 35 years of age [9,11]; at stage IB of the disease [9,12,14]; with adenocarcinomas [8,9,10,13,14]; with the defeat of all layers of the cervix [11,13]; when the tumor is larger than 4 cm [10,11,13,18]; in the presence of tumor cells along the resection line [11,12,13]; in the presence of metastases in the pelvic lymph nodes [9,10,11]; in the presence of parametric invasion [9,11]. The noted methods are easy to implement and do not require additional costs. The disadvantage of these methods is their low sensitivity and specificity, which does not allow assessing the risk of relapse in a particular patient.

Известен способ определения высокого риска рецидива РШМ (патент RU 2247377 С2 Приходько Е.В. Способ прогнозирования возникновения рецидивов рака шейки матки), который заключается в том, что после сочетанной лучевой терапии определяют отношение абсолютного числа лимфоцитов к абсолютному числу моноцитов периферической крови, полученное соотношение делят на 4,05. При значениях полученного результата выше единицы констатируют отсутствие вероятности рецидива заболевания в течение первого года наблюдения, а при значениях ниже единицы констатируют наличие продолженного роста опухоли и возникновение рецидива рака в первый год после лечения. Недостатком этого способа является низкая специфичность, так как показатели периферической крови изменяются при наличии даже незначительного воспалительного процесса, а проведение лучевой терапии вызывает различной степени дозозависимое угнетение всех показателей периферической крови. Кроме того, способ может быть использован только у пациентов, получивших сочетанную лучевую терапию, и не может быть использован для оценки эффективности комбинированного лечения раннего РШМ.There is a known method for determining a high risk of cervical cancer recurrence (patent RU 2247377 C2 Prikhodko E.V. Method for predicting the occurrence of cervical cancer recurrence), which consists in the fact that after combined radiation therapy the ratio of the absolute number of lymphocytes to the absolute number of peripheral blood monocytes is determined, the resulting ratio divided by 4.05. With values of the obtained result above one, the absence of the likelihood of a relapse of the disease during the first year of observation is stated, and with values below one, the presence of continued tumor growth and the occurrence of cancer relapse in the first year after treatment is stated. The disadvantage of this method is its low specificity, since the indicators of peripheral blood change in the presence of even a slight inflammatory process, and the conduct of radiation therapy causes varying degrees of dose-dependent inhibition of all indicators of peripheral blood. In addition, the method can only be used in patients who received combined radiation therapy, and cannot be used to assess the effectiveness of combined treatment of early cervical cancer.

Известен способ прогнозирования возникновения рецидивов РШМ, в ближайшие сроки после окончания комплексного или комбинированного методов лечения, включающий биохимическое исследование суточной мочи пациенток (патент RU 2485523 C2 Розенко Л.Я., Рубцов В.Р., Родионова О.Г. Способ прогнозирования ранних рецидивов или/и метастазов рака шейки матки). Способ заключается в том, что в суточной моче определяют андростерон и этиохоланолон, вычисляют отношение между ними, и при величине отношения 0,75 мг/сут и ниже прогнозируют рецидив болезни в первые 2 года, а при величине, превышающей 0,75 мг/сут, - длительный безрецидивный период до 10 лет и более. Недостатком метода является его высокая стоимость, и необходимость сбора суточного объема мочи, что не всегда возможно. Кроме того, на синтез стероидных гормонов влияют различные факторы и, следовательно, уровень их метаболитов в моче зависит от особенностей обмена веществ, общего состояния организма, здоровья эндокринной системы, образа жизни и других факторов.There is a known method for predicting the occurrence of cervical cancer relapses, in the near term after the end of complex or combined methods of treatment, including a biochemical study of the daily urine of patients (patent RU 2485523 C2 Rosenko L.Ya., Rubtsov V.R., Rodionova O.G. Method for predicting early relapses or / and metastases of cervical cancer). The method consists in determining androsterone and etiocholanolone in daily urine, calculating the ratio between them, and with a ratio of 0.75 mg / day and below predicting a relapse of the disease in the first 2 years, and with a value exceeding 0.75 mg / day , - a long relapse-free period of up to 10 years or more. The disadvantage of this method is its high cost, and the need to collect the daily volume of urine, which is not always possible. In addition, various factors affect the synthesis of steroid hormones and, therefore, the level of their metabolites in the urine depends on the characteristics of metabolism, the general condition of the body, the health of the endocrine system, lifestyle and other factors.

В качестве прототипа взят способ прогнозирования высокого риска рецидива РШМ по наличию периневральной инвазии в строме опухоли [Tang M, Liu Q, Yang X, Chen L, Yu J, Qi X et al. Perineural invasion as a prognostic risk factor in patients with early cervical cancer]. При гистологическом исследовании образцов ткани опухоли, в случаях наличия периневральной инвазии, прогнозируют высокий риск рецидива РШМ. Способ обладает высокой специфичностью (93,8%), простотой выполнения и низкой стоимостью. Существенным недостатком описанного способа является его низкая чувствительность (40,4%), что снижает его ценность при планировании адьювантной терапии пациенток с РШМ.As a prototype, a method for predicting a high risk of cervical cancer recurrence by the presence of perineural invasion in the tumor stroma [Tang M, Liu Q, Yang X, Chen L, Yu J, Qi X et al. Perineural invasion as a prognostic risk factor in patients with early cervical cancer]. Histological examination of tumor tissue samples in cases of perineural invasion predicts a high risk of cervical cancer recurrence. The method has high specificity (93.8%), ease of implementation and low cost. A significant disadvantage of the described method is its low sensitivity (40.4%), which reduces its value in planning adjuvant therapy for patients with cervical cancer.

Задача изобретения - создание способа позволяющего прогнозировать высокий риска рецидива у пациенток с IB стадией РШМ, получивших комбинированное лечение. The objective of the invention is to create a method that allows predicting a high risk of relapse in patients with stage IB cervical cancer who have received combined treatment.

Новизна изобретенияThe novelty of the invention

Новизной предлагаемого способа является то, что прогнозирование высокого риска рецидива раннего РШМ осуществляется путем выявления в гистологических препаратах, окрашенных иммуногистохимически с использованием антител к CD34, наличия фрагментации клеток в солидном компоненте опухоли и дилятированных капилляров, непосредственно контактирующих с опухолевыми клетками.The novelty of the proposed method is that the prediction of a high risk of recurrence of early cervical cancer is carried out by detecting in histological preparations stained immunohistochemically using antibodies to CD34, the presence of cell fragmentation in the solid component of the tumor and dilated capillaries in direct contact with tumor cells.

Раскрытие изобретенияDisclosure of invention

Прогнозирование риска рецидива у пациенток с IB стадией РШМ, получивших комбинированное лечение, осуществляют путем выявления в гистологических препаратах, окрашенных иммуногистохимически с использованием антител к CD34, наличия фрагментации клеток в солидном компоненте опухоли и дилятированных капилляров, непосредственно контактирующих с опухолевыми клетками, и в тех случаях, когда в исследуемых образцах выявляют оба признака, прогнозируют высокий риск рецидива заболевания.Predicting the risk of recurrence in patients with stage IB cervical cancer who received combined treatment is carried out by detecting in histological preparations stained immunohistochemically using antibodies to CD34, the presence of cell fragmentation in the solid component of the tumor and dilated capillaries in direct contact with tumor cells, and in those cases when both signs are detected in the test samples, a high risk of disease recurrence is predicted.

Технический результатTechnical result

Предложенный способ позволяет выявлять группу пациентов с IB стадией РШМ, получивших комбинированное лечение, с высоким риском развития рецидива заболевания и вносить коррективы в проводимое лечение. Метод легко реализуется, не требует значительных финансовых затрат и отличается высокой эффективностью, что было подтверждено результатами исследования образцов опухолей 75 пациенток с I стадией РШМ. Чувствительность метода составляет 75,0%, специфичность - 94,9% и точность - 91,3%. Внедрение метода в клиническую практику будет способствовать повышению точности прогноза заболевания с целью оптимизации проводимого лечения.The proposed method allows to identify a group of patients with stage IB cervical cancer who received combined treatment, with a high risk of recurrence of the disease and to make adjustments to the treatment. The method is easy to implement, does not require significant financial costs and is highly effective, which was confirmed by the results of examining tumor samples from 75 patients with stage I cervical cancer. The sensitivity of the method is 75.0%, the specificity is 94.9% and the accuracy is 91.3%. The introduction of the method into clinical practice will improve the accuracy of the prognosis of the disease in order to optimize the treatment.

Способ осуществляется следующим образомThe method is carried out as follows

После радикальной операции по поводу РШМ выполняют иммуногистохимическое исследование образцов ткани опухоли с использованием антител к CD34. При обнаружении в исследуемых образцах фрагментации клеток в солидном компоненте опухоли и дилятированных капилляров, непосредственно контактирующих с опухолевыми клетками, с вероятностью 75% прогнозируют риск рецидива заболевания.After radical surgery for cervical cancer, immunohistochemical examination of tumor tissue samples using antibodies to CD34 is performed. If fragmentation of cells in the solid component of the tumor and dilated capillaries in direct contact with tumor cells are detected in the samples under study, the risk of disease recurrence is predicted with a probability of 75%.

Пример клинического примененияClinical application example

1. Пациентка А. 28 лет, находилась на лечении с диагнозом: «Рак шейки матки, стадия T1бN0M0». 25.04.13 г. ей была выполнена расширенная гистерэктомия (по Вертгейму) с транспозицией яичников. Гистология: Плоскоклеточный ороговевающий рак цервикального канала с прорастанием шейки матки на всю толщу. В лимфоузлах метастазов не найдено. Послеоперационный период протекал без осложнений. При иммуногистохимическом исследовании в образцах опухолевой ткани (Фиг. 1) выявлена фрагментация клеток в солидном компоненте опухоли (красная стрелка) и дилятированные капилляры, непосредственно контактирующие с опухолевыми клетками (коричневая стрелка), что позволяет прогнозировать высокий риск рецидива заболевания. После операции пациентка получила сочетанную лучевую терапию по стандартной схеме. 16.12.13 г у пациентки выявлены диссеминация в малом тазу и метастазы в печень.1. Patient A., 28 years old, was being treated with a diagnosis of cervical cancer, stage T1bN0M0. On April 25, 2013, she underwent an extended hysterectomy (according to Wertheim) with ovarian transposition. Histology: Keratinizing squamous cell carcinoma of the cervical canal with germination of the cervix throughout the entire thickness. No metastases were found in the lymph nodes. The postoperative period was uneventful. An immunohistochemical study in tumor tissue samples (Fig. 1) revealed cell fragmentation in the solid component of the tumor (red arrow) and dilated capillaries in direct contact with tumor cells (brown arrow), which predicts a high risk of disease recurrence. After the operation, the patient received standardized combined radiation therapy. 12/16/13 g the patient revealed dissemination in the small pelvis and metastases in the liver.

Пациентка А. 51 год, находилась на лечении с диагнозом: «Рак шейки матки, стадия T1бN0M0». 07.08.12 г. ей была выполнена расширенная гистерэктомия с придатками (по Вертгейму). Гистология: Плоскоклеточный ороговевающий рак шейки матки, глубина инвазии до 15 мм. В лимфоузлах метастазов не найдено. Послеоперационный период протекал без осложнений. При иммуногистохимическом исследовании в образцах опухолевой ткани (Фиг. 2) выявлена фрагментация клеток в солидном компоненте опухоли (красная стрелка) и дилятированные капилляры, непосредственно контактирующие с опухолевыми клетками (коричневая стрелка), что указывает на высокий риск рецидива заболевания. После операции пациентка получила сочетанную лучевую терапию по стандартной схеме. 25.03.16 г у пациентки выявлены метастазы в легких.Patient A., 51 years old, was treated with a diagnosis of cervical cancer, stage T1bN0M0. On 07.08.12, she underwent extended hysterectomy with appendages (according to Wertheim). Histology: Keratinizing squamous cell carcinoma of the cervix, depth of invasion up to 15 mm. No metastases were found in the lymph nodes. The postoperative period was uneventful. An immunohistochemical study in tumor tissue samples (Fig. 2) revealed cell fragmentation in the solid component of the tumor (red arrow) and dilated capillaries in direct contact with tumor cells (brown arrow), indicating a high risk of disease recurrence. After the operation, the patient received standardized combined radiation therapy. 03/25/16 g the patient revealed metastases in the lungs.

3. Пациентка Г. 59 лет, находилась на лечении с диагнозом: «Рак шейки матки, стадия T1бN0M0». 07.04.11 г. ей была выполнена расширенная гистерэктомия с придатками (по Вертгейму). Гистология: Плоскоклеточный ороговевающий рак шейки матки, глубина инвазии до 8мм. В лимфоузлах метастазов не найдено. Послеоперационный период протекал без осложнений. При иммуногистохимическом исследовании, в образцах опухолевой ткани (Фиг. 3) выявлены дилятированные капилляры, непосредственно контактирующие с опухолевыми клетками (коричневая стрелка). Фрагментации клеток в солидном компоненте опухоли не выявлено, что указывает на низкий риск рецидива заболевания. После операции пациентка получила сочетанную лучевую терапию по стандартной схеме. В настоящее время пациентка находится под наблюдением в ГБУЗ «ООКОД», данных за рецидив не получено.3. Patient G., 59 years old, was being treated with a diagnosis of cervical cancer, stage T1bN0M0. On 07.04.11, she underwent extended hysterectomy with appendages (according to Wertheim). Histology: Keratinizing squamous cell carcinoma of the cervix, depth of invasion up to 8mm. No metastases were found in the lymph nodes. The postoperative period was uneventful. Immunohistochemical examination revealed dilated capillaries in direct contact with tumor cells (brown arrow) in tumor tissue samples (Fig. 3). No cell fragmentation was detected in the solid component of the tumor, which indicates a low risk of disease recurrence. After the operation, the patient received standardized combined radiation therapy. Currently, the patient is under observation at the OOKOD State Budgetary Healthcare Institution, no data on relapse have been received.

4. Пациентка Б. 42 года, находилась на лечении с диагнозом: «Рак шейки матки, стадия T1бN0M0». 07.04.11 г. ей была выполнена расширенная гистерэктомия с придатками (по Вертгейму). Гистология: Плоскоклеточный ороговевающий рак шейки матки, глубина инвазии до 10мм. В лимфоузлах метастазов не найдено. Послеоперационный период протекал без осложнений. При иммуногистохимическом исследовании в образцах опухолевой ткани (Фиг. 4) фрагментации клеток в солидном компоненте опухоли и дилятированных капилляров, непосредственно контактирующих с опухолевыми клетками, не выявлено, что указывает на низкий риск рецидива заболевания. После операции пациентка получила сочетанную лучевую терапию по стандартной схеме. В настоящее время пациентка находится под наблюдением в ГБУЗ «ООКОД» данных за рецидив не получено.4. Patient B., 42 years old, was being treated with a diagnosis of cervical cancer, stage T1bN0M0. On 07.04.11, she underwent extended hysterectomy with appendages (according to Wertheim). Histology: Keratinizing squamous cell carcinoma of the cervix, depth of invasion up to 10 mm. No metastases were found in the lymph nodes. The postoperative period was uneventful. An immunohistochemical study in tumor tissue samples (Fig. 4) did not reveal cell fragmentation in the solid component of the tumor and dilated capillaries in direct contact with tumor cells, which indicates a low risk of disease recurrence. After the operation, the patient received standardized combined radiation therapy. Currently, the patient is under observation at the OOKOD State Budgetary Healthcare Institution, data for a relapse have not been obtained.

Литература:Literature:

1. Журман В.Н., Елисеева Е.В., Гулевич А.П., Слободенюк Е.В. Социально-экономические последствия смертности женщин от злокачественных новообразований женских половых органов. Дальневосточный медицинский журнал. 2016.N 1:С. 89-91.1. Zhurman V.N., Eliseeva E.V., Gulevich A.P., Slobodenyuk E.V. Socio-economic consequences of mortality in women from malignant neoplasms of the female genital organs. Far Eastern medical journal. 2016.N 1: p. 89-91.

2. Состояние онкологической помощи населению России в 2017 году. Под ред. Каприна А.Д., Старинского В.В., Петровой Г.В. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России; 2018. - илл. - 236 с.2. The state of cancer care for the population of Russia in 2017. Ed. Kaprina A.D., Starinskiy V.V., Petrova G.V. Moscow: MNIOI them. P.A. Herzen branch of the Federal State Budgetary Institution "NMIRC" of the Ministry of Health of Russia 2018. - ill. - 236 p.

3. Рак шейки матки. Клинические рекомендации по диагностике и лечению. МЗ РФ / Кравец А., Кузнецов В.В., Морхов К.Ю., Нечушкина В.М., Хохлова С.В.- М.- 2018. - 44 с.3. Cancer of the cervix. Clinical guidelines for diagnosis and treatment. MH RF / Kravets A., Kuznetsov V.V., Morkhov K.Yu., Nechushkina V.M., Khokhlova S.V. - M. - 2018 .-- 44 p.

4. Приходько Е. В. Способ прогнозирования возникновения рецидивов рака шейки матки // Патент на изобретение RU 2485523 C24. Prikhodko E. V. Method for predicting recurrence of cervical cancer // Patent for invention RU 2485523 C2

5. Прошин А.А., Березовская Т.П., Крикунова Л.И, Шавладзе З.Н. Рак шейки матки: магнитно-резонансные и клинические факторы прогноза. Опухоли женской репродуктивной системы. 2012(3), № 4:102-7.5. Proshin A.A., Berezovskaya T.P., Krikunova L.I., Shavladze Z.N. Cervical cancer: magnetic resonance imaging and clinical prognosis factors. Tumors of the female reproductive system. 2012 (3), no. 4: 102-7.

6. Розенко Л.Я., Рубцов В.Р., Родионова О.Г. Способ прогнозирования ранних рецидивов или/и метастазов рака шейки матки // Патент на изобретение RU 2247377 С26. Rosenko L.Ya., Rubtsov V.R., Rodionova O.G. A method for predicting early relapses and / and metastases of cervical cancer // Patent for invention RU 2247377 C2

7. Atahan IL, Onal C, Ozyar E, Yiliz F, Selek U, Kose F. Long-term outcome and prognostic factors in patients with cervical carcinoma: a retrospective study. Int J Gynecol Cancer. 2007;17(4):833-42. doi:10.1111/j.1525-1438.2007.00895.x7. Atahan IL, Onal C, Ozyar E, Yiliz F, Selek U, Kose F. Long-term outcome and prognostic factors in patients with cervical carcinoma: a retrospective study. Int J Gynecol Cancer. 2007; 17 (4): 833-42. doi: 10.1111 / j.1525-1438.2007.00895.x

8. Gadducci A., Guerrieri M.E., Cosio S. Adenocarcinoma of the uterine cervix: Pathologic features, treatment options, clinical outcome and prognostic variables. Crit Rev Oncol Hematol. 2019; 135:103-14. doi: 10.1016/j.critrevonc.2019.01.0068. Gadducci A., Guerrieri M.E., Cosio S. Adenocarcinoma of the uterine cervix: Pathologic features, treatment options, clinical outcome and prognostic variables. Crit Rev Oncol Hematol. 2019; 135: 103-14. doi: 10.1016 / j.critrevonc.2019.01.006

9. Hou Y, Guo S, Lyu J, Lu Z, Yang Z, Liu D. et al. Prognostic factors in Asian and white American patients with cervical cancer, considering competing risks. Curr Oncol. 2019 Jun; 26(3):277-85. doi: 10.3747/co.26.44739. Hou Y, Guo S, Lyu J, Lu Z, Yang Z, Liu D. et al. Prognostic factors in Asian and white American patients with cervical cancer, considering competing risks. Curr Oncol. 2019 Jun; 26 (3): 277-85. doi: 10.3747 / co.26.4473

10. Landoni F, Colombo A, Milani R, Placa F, Zanagnolo V, Mangioni C. Randomized study between radical surgery and radiotherapy for the treatment of stage IB-IIA cervical cancer: 20-year update. J Gynecol Oncol. 2017 May;28(3):34. doi: 10.3802/jgo.2017.28.e3410. Landoni F, Colombo A, Milani R, Placa F, Zanagnolo V, Mangioni C. Randomized study between radical surgery and radiotherapy for the treatment of stage IB-IIA cervical cancer: 20-year update. J Gynecol Oncol. 2017 May; 28 (3): 34. doi: 10.3802 / jgo.2017.28.e34

11. Marnitz S,

C, Affonso RJ, Schneider A, Chiantera V, Tsounoda A. et al. Validity of Laparoscopic Staging to Avoid Adjuvant Chemoradiation following Radical Surgery in Patients with Early Cervical Cancer. Oncology. 2012; 83(6):346-53. doi: 10.1159/00034165911. Marnitz S,

C, Affonso RJ, Schneider A, Chiantera V, Tsounoda A. et al. Validity of Laparoscopic Staging to Avoid Adjuvant Chemoradiation following Radical Surgery in Patients with Early Cervical Cancer. Oncology. 2012; 83 (6): 346-53. doi: 10.1159 / 000341659

12. Miyauchi R, Itoh Y, Kawamura M, Hirakawa A, Shibata K, Kajiyama H. et al. Postoperative chemoradiation therapy using high dose cisplatin and fluorouracil for high- and intermediate-risk uterine cervical cancer. Nagoya J Med Sci. 2017 Feb;79(2):211-20. doi: 10.18999/nagjms.79.2.211.12. Miyauchi R, Itoh Y, Kawamura M, Hirakawa A, Shibata K, Kajiyama H. et al. Postoperative chemoradiation therapy using high dose cisplatin and fluorouracil for high- and intermediate-risk uterine cervical cancer. Nagoya J Med Sci. 2017 Feb; 79 (2): 211-20. doi: 10.18999 / nagjms.79.2.211.

13. Noh JM, Park W, Kim YS, Kim JY, Kim HJ, Kim J. et al. Comparison of clinical outcomes of adenocarcinoma and adenosquamous carcinoma in uterine cervical cancer patients receiving surgical resection followed by radiotherapy: a multicenter retrospective study (KROG 13-10). Gynecol Oncol. 2014 Mar; 132(3):618-23.13. Noh JM, Park W, Kim YS, Kim JY, Kim HJ, Kim J. et al. Comparison of clinical outcomes of adenocarcinoma and adenosquamous carcinoma in uterine cervical cancer patients receiving surgical resection followed by radiotherapy: a multicenter retrospective study (KROG 13-10). Gynecol Oncol. 2014 Mar; 132 (3): 618-23.

doi: 10.1016/j.ygyno.2014.01.043doi: 10.1016 / j.ygyno.2014.01.043

14. Shimamoto K, Saito T, Kitade S, Tomita Y, Nagayama R, Yamaguchi S. et al. A study of treatments and outcomes in elderly women with cervical cancer. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2018 Sep; 228:174-79.14. Shimamoto K, Saito T, Kitade S, Tomita Y, Nagayama R, Yamaguchi S. et al. A study of treatments and outcomes in elderly women with cervical cancer. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2018 Sep; 228: 174-79.

doi: 10.1016/j.ejogrb.2018.06.032doi: 10.1016 / j.ejogrb.2018.06.032

15. Tang M, Liu Q, Yang X, Chen L, Yu J, Qi X et al. Perineural invasion as a prognostic risk factor in patients with early cervical cancer. Oncol Lett. 2019 Jan;17(1):1101-07. doi: 10.3892/ol.2018.9674.15. Tang M, Liu Q, Yang X, Chen L, Yu J, Qi X et al. Perineural invasion as a prognostic risk factor in patients with early cervical cancer. Oncol Lett. 2019 Jan; 17 (1): 1101-07. doi: 10.3892 / ol.2018.9674.

16. Torre LA, Bray F, Siegel RL, Ferlay J, Lortet-Tieulent J, Jemal A.Global cancer statistics 2012. CA Cancer J Clin. 2015 Mar; 65(2):87-108.16. Torre LA, Bray F, Siegel RL, Ferlay J, Lortet-Tieulent J, Jemal A. Global cancer statistics 2012. CA Cancer J Clin. 2015 Mar; 65 (2): 87-108.

doi: 10.3322/caac.21262. doi: 10.3322 / caac.21262.

17. Wiebea E, Dennyb L, Thomasa G. FIGO cancer report 2012. Cancer of the cervix uteri. Int J Gynaecol Obstet. 2012 Oct;119 Suppl 2:100-9.17. Wiebea E, Dennyb L, Thomasa G. FIGO cancer report 2012. Cancer of the cervix uteri. Int J Gynaecol Obstet. 2012 Oct; 119 Suppl 2: 100-9.

doi: 10.1016/S0020-7292(12)60023-X.doi: 10.1016 / S0020-7292 (12) 60023-X.

18. Wu SG, Zhang WW, He ZY, Sun JY, Wang Y, Zhou J. Comparison of survival outcomes between radical hysterectomy and definitive radiochemotherapy in stage IB1 and IIA1 cervical cancer. Cancer Manag Res. 2017 Dec 11; 9:813-19. doi: 10.2147/CMAR.S14592618. Wu SG, Zhang WW, He ZY, Sun JY, Wang Y, Zhou J. Comparison of survival outcomes between radical hysterectomy and definitive radiochemotherapy in stage IB1 and IIA1 cervical cancer. Cancer Manag Res. 2017 Dec 11; 9: 813-19. doi: 10.2147 / CMAR.S145926

Claims

A method for predicting a high risk of recurrence in patients with stage IB of cervical cancer by histological examination of tumor tissue samples, characterized in that in preparations stained immunohistochemically using antibodies to CD34, the presence of cell fragmentation in the solid component of the tumor and dilated capillaries in direct contact with tumor cells, and in cases where both signs are detected in the samples under study, a high risk of disease recurrence is predicted.