RU2730835C1 - Дикалиевая соль N-(3-гидроксибензоил)таурина, обладающая антиагрегантной и антитромботической активностью в сочетании с церебропротективным действием - Google Patents

Дикалиевая соль N-(3-гидроксибензоил)таурина, обладающая антиагрегантной и антитромботической активностью в сочетании с церебропротективным действием Download PDF

Info

Publication number
RU2730835C1
RU2730835C1 RU2019134137A RU2019134137A RU2730835C1 RU 2730835 C1 RU2730835 C1 RU 2730835C1 RU 2019134137 A RU2019134137 A RU 2019134137A RU 2019134137 A RU2019134137 A RU 2019134137A RU 2730835 C1 RU2730835 C1 RU 2730835C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
taurine
animals
hydroxybenzoyl
dipotassium salt
activity
Prior art date
Application number
RU2019134137A
Other languages
English (en)
Inventor
Анатолий Кузьмич Брель
Иван Николаевич Тюренков
Светлана Викторовна Лисина
Денис Владимирович Куркин
Наталья Валентиновна Атапина
Юлия Николаевна Будаева
Елена Владимировна Волотова
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации ФГБОУ ВО ВолгГМУ МЗ РФ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации ФГБОУ ВО ВолгГМУ МЗ РФ filed Critical Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации ФГБОУ ВО ВолгГМУ МЗ РФ
Priority to RU2019134137A priority Critical patent/RU2730835C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2730835C1 publication Critical patent/RU2730835C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C301/00—Esters of sulfurous acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/32—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of salts of sulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/13—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/14—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton containing amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C309/15—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton containing amino groups bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of at least one of the amino groups being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к водорастворимому производному дикалиевой соли N-(3-гидроксибензоил) таурина, которое обладает антиагрегантным и антитромботическим действием, проявляет церебропротективные свойства. 3 табл., 5 пр., 7 ил.

Description

Изобретение относится к новым водорастворимым производным 3-гидроксибензойной кислоты и таурина - дикалиевая соль N-(3-гидроксибензоил) таурина - и его применению как антиагрегантного и антитромботического средства.
По данным ВОЗ, тромбозы и связанные с ними осложнения являются одной из наиболее частых причин инвалидности и смертности в экономически развитых странах. По сообщениям специалистов, изучавших данную проблему, частота тромбозов нативных фистул составляет 7-25% в год, сосудистых протезов - до 50% в год. Распространенность тромбозов и их негативное влияние на показатели здоровья и смертность населения обосновывают актуальность исследований, изучающих этиологические и патогенетические факторы внутрисосудистого тромбообразования. Очевидно, что идентификация значимых факторов риска тромбозов способствует разработке дифференцированных подходов и новых лекарственных средств для профилактики образования и лечения.
Особое значение профилактика тромбозов приобретает в неврологической практике, а именно при терапии и реабилитации пациентов, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения или живущих с хроническим его формами. Ишемические повреждения, возникающие вследствие острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, приводят к нарушению эндотелиальной функции и сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза, следствием чего является прогрессирующее снижение мозговой гемодинамики и повышение риска повторной окклюзии и нарастания ишемических поражений мозга.
Известны средства, обладающие аниагрегантной и антитромбогенной активностью. По этим видам активности наиболее близким (прототипом) является ацетилсалициловая кислота (АСК), обладающая, антиагрегантной и антитромботической активностью.
Средства, обладающие аниагрегантной активностью - пентоксифилин, ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, дипиридамол, клопидогрел [Реестр лекарственных средств России 2019].
Как известно, основная причина смерти больных сахарным диабетом его сердечно-сосудистые осложнения. Ключевую роль в их развитии играют эндотелиальная дисфункция, дислипидемия и повышенная агрегация тромбоцитов. Обнаружено, что таурин способен связывать липидные гидроперекиси, нарушающие целостность эндотелия, и таким образом предотвращать апоптоз клеток, а также развитие эндотелиальной дисфункции [Новые N-гидроксибензоил производные таурина Брель А.К., Лисина С.В., Будаева Ю.Н., Попов С.С., Верхоляк Д.В; Анциферов М.Б. Роль таурина и его дефицита в организме человека и животных. Фарматека. 2012. №.16. C. 60;Franconi F, Miceli М, Fazzini A, et al. Taurine and diabetes - humans and experimental models. Adv Exp Med Biol 1996; 403:579-82].
Цель изобретения заключается в получении высокоэффективного водорастворимого производного дикалиевой соли N-(3-гидроксибензоил) таурина, сочетающего основные терапевтические эффекты, присущие антиагрегантным, антитромботическим и церебропротективным средствам.
Сущность изобретения заключается в синтезе дикалиевой соли N-(3-гидроксибензоил) таурина формулы
Figure 00000001
и использования его в качестве антиагрегантного, антитромботического средства с дополнительным церебропротективным действием.
Пример 1. Дикалиевая соль N-(3-гидроксибензоил) таурина.
Первый этап: получение N-(3-гидроксибензоил)таурина. В реактор, снабженный мешалкой, помещают раствор 2-аминоэтансульфоновой кислоты (таурина) в 25.00 мл воды и приливают 6 н. раствор гидроксида натрия. По каплям, в раствор глицина прикапывают хлорангидрид 3-гидроксибензойной кислоты в течение 1.5 ч при охлаждении. Затем реакционную смесь перемешивают еще 1.5 ч (при охлаждении), контролируя рН среды (рН>7). Полученную смесь выливают в лед и подкисляют хлороводородной кислотой до рН=5, выпавшие кристаллы перекристаллизовывают из изопропанола, отфильтровывают и сушат. Выход 33.8%. Т пл. = 199-201°С, Rf = 0.636 (н-бутанол - этанол - вода = 5:2:1). ЯМР 1Н, м. д. (ДМСО): 6,95-7.33 м (4Н, ароматические), 7.50-7.83 м (1Н, NH), 9.81 с (1Н, Ph-OH и SO2-OH), 2.67-3.02 м (4Н, С2Н4). Для C9H11NO5S найдено, %: С (44,09), Н (4,55), N (5.69); S (13.05); вычислено, %: С (44.08), Н (4.52), N (5.71), S (13.07).
Второй этап: получение дикалиевой соли N-(3-гидроксибензоил) таурина. В 3-гордый реактор снабженный мешалкой, обратным холодильником и термометром, загружают 4.60 г (100 ммоль) этилата калия, 100,00 г бензола 12.26 г (50 ммоль) N-(3-гидроксибензоил) таурина и перемешивают при температуре 100°С в течение 30 мин. После охлаждения продукт отделяют фильтрованием, промывают небольшим количеством спиртового раствора щелочи и сушат. Выход 94.5%. Т. разл. = 275°С.
Найдено, %: С 33.61; Н 2.79; К 24.31; N 4.33; О 24.86; S 9.97. Вычислено, %: С 33.63; Н 2.82; К 24.33; N 4.36; О 24.89; S 9.98.
Пример 2. Исследование антитромбоцитарной активности дикалиевой соли N-(3-гидроксибензоил) таурина.
Изучение влияния соединения на агрегационную активность выполнялось по методу Born G. в модификации Габбасова В.А. (1989) на двухканальном лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов «Биола» 220LA (Россия). Патентуемое вещество добавляли в кровь, полученную от интактных, старых (3 года) и животных с алаксановой моделью сахарного диабета.
Исследования проводились на богатой тромбоцитами плазме крыс по способу, описанному Люсовым В.А., Белоусовым Ю.Б. (1971). Для данного исследования кровь забирали из брюшной аорты крыс, стабилизировали 3,8% раствором цитрата натрия в соотношение с кровью 9:1, а затем центрифугировали в течение 10 мин при 1000 об/мин на центрифуге СМ-6м (ELMI, Латвия). Для получения бедной тромбоцитами плазму центрифугировали при 3000 об/мин в течение 15 мин. В основе данного метода исследования лежит регистрация изменения светопропускания богатой тромбоцитами плазмы при добавлении к ней индукторов агрегации, а также анализе флюктуаций светопропускания образца суспензии, вызванных случайным изменением количества частиц в оптическом анализе прибора. Важным условием агрегации тромбоцитов является механическое перемешивание плазмы (800 об/мин), которое проводилось с помощью магнитной мешалки, прилагаемой к агрегометру. Предварительно, перед началом эксперимента, проводилась калибровка агрегометра по двум точкам с использования ЭДТА. При этом за 0% принималось светопропускания бедной тромбоцитами плазмы, а за 100% - богатой тромбоцитами плазмы. Для получения контрольных проб в ходе эксперимента в кювету анализатора вводили 300 мкл богатой тромбоцитами плазмы и 10 мкл индуктора агрегации тромбоцитов АДФ (Sigma Aldrich, USA), в конечной концентрации 5 мкМ. Для изучения антиагрегантой активности патентуемого соединения in vitro в кювету с 270 мкл богатой тромбоцитами плазмы добавляется 30 мкл раствора дикалиевой соли N-(3-гидроксибензоил) таурина в концентрациях от 10-4 до 10-8М. Пробы инкубировали в термостатируемых ячейках агрегометра при 37°С в течение 5 мин.
При изучении антиагрегантной активности соединений in vivo животным, которым за 2 часа до исследования внутрижелудочно с помощью металлического атравматического зонда вводили дикалиевую соль N-(3-гидроксибензоил) таурина и ацетилсалициловую кислоту. Контрольной группе животных вводился растворитель в эквивалентном объеме. Пробы инкубировали в термостатируемых ячейках агрегометра при 37°С в течение 5 мин.
После включения агрегатограммы, в кювету добавляли АДФ на 10 секунде регистрации процесса. В качестве препарата сравнения использовали АСК. В ходе регистрации процесса агрегации тромбоцитов в течение 5 мин.
Патентуемое соединение - дикалиевая соль N-(3-гидроксибензоил) таурина - обладает антитромбоцитарной активностью на модели АДФ -индуцированной агрегации тромбоцитов в крови полученной от интактных и старых (3 года) животных. У животных итактной группы степень агрегации тромбоцитов составляла 7,01±0,49%, тогда как этот показатель при добавлении АСК в концентрациях 10-5М, 10-6М 10-7М, 10-8М составил 4.77±0.33, 5.43±0.31, 4.88±0.64 и 4.33±0.73 соответственно, что на 32%, 23%, 30% и 38% меньше референтных значений. При добавлении к плазме интактных животных раствора патентуемого соединения в аналогичных с АСК концентрациях были получены следующие значения степени агрегации 6.16±0.68, 6.16±0.41, 4.05±0.38, 3.56±0.51, что на 12.1%, 12.2%, 42.3% и 49.3% меньше референтных значений (Фиг. 1А).
У 3 годовалых (старых) животных контрольной группы степень агрегации тромбоцитов составляла 7.78±0.43%, тогда как при добавлении АСК этот показатель снижался. Так добавление АСК в плазму в концентрациях 10-5М снижало показатель агрегации до 5.36±0.53, 10-6М до 5.49±0.36, 10-7М до 6.44±0.47, что на 31%, 29.5% и 17% соответственно меньше референтных значений. Добавление АСК в концентрации 10-8М не оказывало антиагрегантного действия. При добавлении к плазме, полученной из крови старых животных раствора патентуемого соединения в аналогичных АСК концентрациях были получены следующие значения степени агрегации 10-5М - 5.88±0.59, 10-6М - 5.55±0.37, 10-7М - 5.58±0.53, 10-8М - 5.50±0.39, что на 24%, 28.6%, 28.3% и 29.3% меньше референтных значений (Фиг. 1 Б). Таким образом, дикалиевая соль N-(3-гидроксибензоил) таурина обладает антитромбоцитарной активностью на модели АДФ - индуцированной агрегации тромбоцитов у интактных молодых и старых животных.
Результаты исследования аниагрегантной активности у старых животных in vivo,
В крови полученной от старых животных степень агрегации в контрольной группе составила 9.1±1.4, у животных, получавших АСК 2.7±0.5, что на 70% меньше, чем у контрольной группы. При введение дикалиевой соли N-(3-гидроксибензоил) таурина были получены следующие значения степени агрегации 244.0±0.3, что на 73% меньше, чем у контрольной группы и на 11% меньше, чем у группы с препаратом сравнения (Фиг. 2 А).
На основании полученных данных можно заключить, что при пероральном введении 3 летним животным дикалиевой соли N-(3-гидроксибензоил)таурина обладает антитромбоцитарной активностью на модели АДФ - индуцированной агрегации тромбоцитов.
Результаты исследования аниагрегантной активности у кроликов.
Эксперименты выполнены на кроликах-самцах породы Шиншилла, кровь забирали из ушной краевой вены. У животных контрольной группы степень агрегации тромбоцитов составляла 4.6±0.7%, при добавлении к плазме патентуемое соединение в концентрациях 10-6М, 10-7М и 10-8М были получены следующие значения степени агрегации в концентрации 3.2±0.2, 2.2±0.3, 2.4±0.4 соответственно, что было на 30%, 51% и 47%, меньше референтных значений (Фиг. 2 В).
Таким образом, можно сделать вывод о том, что дикалиевая соль N-(3-гидроксибензоил) таурина на модели АДФ - индуцированной агрегации тромбоцитов у кроликов обладает антитромбоцитарной активностью.
Результаты исследования времени кровотечения.
Среднее время кровотечения (Фиг. 2 Д) из хвостовой вены крыс контрольной группы составило 177.1±17.5 сек. В группе животных получавших ацетилсалициловую кислоту среднее время кровотечения составило 320±18.3 сек, что на 81% больше, чем у контрольной группы. В группе животных, получавших дикалиевую соль N-(3-гидроксибензоил) таурина среднее время кровотечения составило 237±11.5 сек, что на 34% больше, чем у контрольной группы, но на 26% меньше, чем у животных, которым вводили препарат сравнения АСК.
На основании полученных данных можно предположить, что у дикалиевой соли N-(3-гидроксибензоил) таурина не будет сильно выражен побочный эффект в виде кровотечений.
Пример 3. Исследование антитромбогенной активности дикалиевой соли N-(3-гидроксибензоил) таурина.
Данное исследование проводилось in vivo на модели артериального тромбоза, индуцированного аппликацией 50% раствора хлорида железа (III) на сонную артерию крыс, согласно методу Kurz K.D (1990). Изучаемые соединения вводились животным внутрижелудочно. Через 60 мин после введения веществ, животных наркотизировали хлоралгидратом (внутрибрюшинно, 400 мг/кг). Для получения доступа к сонной артерии, послойно вскрывали кожу и ткани на шее животного, после чего, отделяя блуждающий и симпатические нервы, отпрепаровывали сонную артерию на 3 см в длину и укладывали пленку Parafilm для изоляции окружающих тканей. На участок сосуда длиной примерно 1 см помещали ватный диск размером 2 мм × 8 мм, предварительно смоченный 50% раствором хлорида железа (III) (0.025 мл). Исследование проводили с использованием ультразвукового допплерографа («Мини-Макс Допплер», Санкт-Петербург, РФ). Ультразвуковой датчик прибора устанавливали на артерию у ватного диска ближе к голове. Регистрация кровотока проводилась до полной окклюзии сосуда тромбом.
Сахарный диабет моделировали путем интраперитонеального введения аллоксана 120 мг/кг после 12 часового голодания. В эксперимент включали животных, у которых в течение 14 дней после введения аллоксана отмечалась гипергликемия (концентрация глюкозы в крови натощак 18-22 ммоль/л). Концентрацию глюкозы в крови измеряли портативным глюкометром Bayer CS и тест полосок к нему.
Обработка данных производилась с помощью пакетов программ «Statistica 6.0» (StatSoft, США), Excel из пакета Office ХР (Microsoft, США) и Graph.Pad.Prism 6.0 (США).
Уровень кровотока (Таблица 1) в сонной артерии крыс контрольной группы составлял 13.0±2.65 мл/мин. После аппликации хлорида железа на поверхность сонной артерии у всех животных происходило полное прекращение кровотока по сосуду. Среднее время полной остановки кровотока до нуля составило 1089.57±37.79 секунд. Значение исходного кровотока у крыс получавших АСК 7.5±0.68 мл/сек, время полной окклюзии 1245.43±197.70, что на 14% больше, чем у животных в контрольной группе. Патентуемое соединение N-(3-гидроксибензоил) таурин исходный кровоток составлял 8.7±0.35 мл/мин, время полной окклюзии 1439.17±336.58 сек, что на 32% больше, чем у животных в контрольной группе (Таблица 1). Таким образом, N-(3-гидроксибензоил)таурин вызывает увеличение времени образования тромба по сравнению с группой контрольных животных и обладает антитромбогенной активностью (Фиг. 2 Б, Г, Е).
Использование дикалиевой соли N-(3-гидроксибензоил)таурина вызывает увеличение времени образования тромба по сравнению с группой контрольных животных и обладает выраженной антитромбогенной активностью.
Пример 4. Определение церебропротективного действия на модели необратимой окклюзии общих сонных артерий.
Церебропротективное действие патентуемого соединения изучали при его курсовом терапевтическом внутрижелудочном (однократно в сутки, первое введение осуществлялось после выхода животных из наркоза) введении животным с перевязанными общими сонными артериями. Операцию по моделированию ишемии головного мозга проводили под общей анестезией (хлоралгидрат 400 мг/кг, в/бр). Гибель животных регистрировали на первые (24 часа) и последние (72 часа) сутки после операции. Поведению в тестах УРПИ и ТЭИ обучали за сутки до операции, а повторно через 72 часа после перевязки артерий. Сенсомоторную функция животных оценивали в тестах «Ротарод» и «Адгезивный тест», которые проводили через 24 и 72 часа после моделирования ишемии головного мозга. Двигательную (количество пересеченных секторов) и ориентировочно-исследовательскую (сумма актов вставания на задние лапы и заглядываний в отверстия имитирующие норки) активности оценивали в тесте «открытое поле» через 72 часа после операции.
Перевязка общих сонных артерий, очевидно, приводила к ишемии головного мозга, в результате которой отмечалась гибель животных во всех группах. Больше всего крыс погибло в группе плацебо (физиологический раствор). Так через 24 после операции в ней погибло 3 животных и еще 3 к 72 часу наблюдения. Терапевтическое введение дикалиевой соли N-(3-гидроксибензоил)таурина (25 мг/кг) и препаратов сравнения ацетилсалициловой кислоты (50 мг/кг) и кавинтона (3.2 мг/кг) в некоторой степени препятствовало гибели животных. Так через сутки после операции в этих группах погибло по 2 животных, а через 72 часа общая летальность в группе патентуемого соединения составила 3 крысы, АСК - 5 и кавинтон - 5 крыс. Таким образом, пероральное терапевтическое введение патентуемого соединения животным с перевязанными сонными артериями более выраженно чем АСК и кавинтон препятствует гибели экспериментальных животных.
У животных с перевязанными общими сонными артериями через 72 часа после операции значительно снижалась двигательная и ориентировочно-исследовательская активности были ниже, в то время как курсовое введение дикалиевой соли N-(3-гидроксибензоил) таурина и препаратов сравнения, очевидно, несколько ограничивало развитие ишемии. Количество поведенческих актов, свидетельствующих о двигательной и ориентировочно-исследовательской активности, были значительно выше, чем у животных получавших плацебо (Фиг. 3). Ишемия головного мозга вызывала нарушения памяти у животных. Так крысы, которым внутрибрюшинно вводили плацебо быстрее и в большем количестве забывали о электроболевом раздражении в темном отсеке установки УРПИ (Фиг. 4), дольше и в меньшем количестве вспоминали о решении экстраполяционной задачи в ТЭИ (Фиг. 5). Курсовое введение дикалиевой соли N-(3-гидроксибензоил) таурина, АСК и кавинтона приводило к сохранению памяти, так они медленнее и в меньшем количестве посещали темный отсек установки УРПИ и быстрее контрольных решали экстраполяционную задачу в ТЭИ (Фиг. 5).
Пероральное введение дикалиевой соли N-(3-гидроксибензоил)таурина, АСК и кавинтона животным с перевязкой общих сонных артерий улучшало чувствительность передних конечностей и мелкой моторики, что выражалось в более быстром обнаружении и удалении инородного предмета с плантарной поверхности лап, чем у крыс, которым моделировали ишемию и вводили плацебо (Фиг. 6).
Результаты тестирования двигательной активности, цепкости и работоспособности животных в тесте Ротарод показали, что животные интактной группы суммарно дольше тех, кому смоделировали ОСА ходили на вращающемся стержне. Показатели животных, которым смоделировали ОСА, через сутки и 72 часа протестировали на установке Ротарод, существенно не отличались между собой. Повторное тестирование животных показало, что курсовое дикалиевой соли N-(3-гидроксибензоил) таурина позволило повысить общее время удержания животных на вращающемся стержне более чем в два раза (Фиг. 7 А) и более выраженно, чем в группе животных, которые получали АСК или кавинтон (Фиг. 7 Б).
Таким образом, курсовое пероральное введение животным с перевязанными общими сонными артериями дикалиевой соли N-(3-гидроксибензоил)таурина способствует выживаемости животных, сохранению у них высокой двигательной и ориентировочно-исследовательской активности, памяти тактильной чувствительности, мелкой моторики, цепкости и координации движений, что свидетельствует о выраженной церебропротективной активности патентуемого соединения.
Пример 5. Определение острой токсичности.
Острую суточную токсичность при однократном введении изучали на мышах-самках массой 30-40 г. Патентуемое соединение в виде водного раствора животным вводили однократно, в возрастающих дозах, внутрибрюшинно и внутрижелудочно. Наблюдение за животными вели в течение суток, отмечая количество погибших и животных с симптомами интоксикации (отсутствие движений, аномальное дыхание, тремор, гиперсаливация и подобные признаки общетоксического действия). Расчет LD50 проводили методом пробит анализа.
Исследования острой токсичности показали, что по классификации токсичности веществ при их введении под кожу и в брюшную полость животных заявляемое вещество относится к классу малотоксичных (таблица 3).
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004

Claims (3)

  1. Водорастворимое соединение дикалиевой соли N-(3-гидроксибензоил) таурина формулы
  2. Figure 00000005
    ,
  3. обладающее антиагрегантной, антитромботической активностью и церебропротективными свойствами.
RU2019134137A 2019-10-23 2019-10-23 Дикалиевая соль N-(3-гидроксибензоил)таурина, обладающая антиагрегантной и антитромботической активностью в сочетании с церебропротективным действием RU2730835C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019134137A RU2730835C1 (ru) 2019-10-23 2019-10-23 Дикалиевая соль N-(3-гидроксибензоил)таурина, обладающая антиагрегантной и антитромботической активностью в сочетании с церебропротективным действием

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019134137A RU2730835C1 (ru) 2019-10-23 2019-10-23 Дикалиевая соль N-(3-гидроксибензоил)таурина, обладающая антиагрегантной и антитромботической активностью в сочетании с церебропротективным действием

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2730835C1 true RU2730835C1 (ru) 2020-08-26

Family

ID=72237999

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019134137A RU2730835C1 (ru) 2019-10-23 2019-10-23 Дикалиевая соль N-(3-гидроксибензоил)таурина, обладающая антиагрегантной и антитромботической активностью в сочетании с церебропротективным действием

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2730835C1 (ru)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4199601A (en) * 1977-03-23 1980-04-22 La Cooperation Pharmaceutique Francaise Derivatives of taurine having reinforced neuro-muscular activity

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4199601A (en) * 1977-03-23 1980-04-22 La Cooperation Pharmaceutique Francaise Derivatives of taurine having reinforced neuro-muscular activity

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
БРЕЛЬ А.К. и др.: "ПРОИЗВОДНЫЕ ГИДРОКСИБЕНЗОЙНЫХ КИСЛОТ И ИХ СОЛИ: СИНТЕЗ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ", ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 85(2), 2015, стр.213-218. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6667438B2 (ja) 老化に関連する状態を処置する方法及び組成物
Speich et al. Are oxidative stress and ischemia significant causes of bladder damage leading to lower urinary tract dysfunction? Report from the ICI‐RS 2019
JP7037597B2 (ja) クレアチンプロドラッグ、その組成物、及びその使用方法
Lin et al. Acrolein contributes to the neuropathic pain and neuron damage after ischemic–reperfusion spinal cord injury
Buchborn Schock und Kollaps
JP4625236B2 (ja) ＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤としてのヒドロキサム酸およびアシルヒドロキサミン
RU2730835C1 (ru) Дикалиевая соль N-(3-гидроксибензоил)таурина, обладающая антиагрегантной и антитромботической активностью в сочетании с церебропротективным действием
JP2009149657A (ja) チオールアルキル安息香酸誘導体
Broeders et al. Endogenous nitric oxide protects against thromboembolism in venules but not in arterioles
Voronkov et al. Evaluation of the mitochondria respirometric function in the conditions of pathologies of various geneses
Friedman et al. THE RENAL BLOOD FLOW IN HYPERTENSION: AS DETERMINED IN PATIENTS WITH VARIABLE, WITH EARLY AND WITH LONG-STANDING HYPERTENSION
US11161800B2 (en) Amantadine nitrate compounds for use as medicaments for the treatment of diseases
RU2746901C1 (ru) Способ моделирования посттравматического стрессового расстройства у лабораторных крыс
KR20180101322A (ko) 뇌졸중으로부터의 회복을 위한 방법 및 조성물
Markowicz-Piasecka et al. Novel halogenated sulfonamide biguanides with anti-coagulation properties
Cristóbal-Luna et al. Anti-epileptic activity, toxicity and teratogenicity in CD1 mice of a novel valproic acid arylamide derivative, N-(2-hydroxyphenyl)-2-propylpentanamide
RU2731106C1 (ru) Дикалиевая соль N-(4-гидроксибензоил)таурина, обладающая антиагрегантной и антитромботической активностью
Pozdnyakov 4-Hydroxy-3, 5-di-tret-butyl cinnamic acid restores the activity of the hippocampal mitochondria in rats under permanent focal cerebral ischemia
US10849865B2 (en) Method of reducing neuronal cell death with haloalkylamines
RU2617233C2 (ru) 4-[(4-Ацетоксибензоил)амино]бутират лития, обладающий церебропротективным действием
RU2761549C1 (ru) Церебропротектор метаболического действия и способ его получения
RU2763012C1 (ru) Способ коррекции поведенческого статуса 2-амино-5-этил-1,3,4-тиодиазолия-N-ацетил-аминоэтаноатом при повреждении головного мозга
Vyas The Role of the Prefrontal Cortex and Stress in Huntington Disease-Mediated Aggression
Stoner Studies on the mechanism of shock: the effect of trauma on the toxicity of 3, 5 dinitro-o-cresol and sodium fluoroacetate
CA2658589A1 (en) Mono-and divalent salts of n-(5-hydroxynicotinoil)-l-glutaminic acid exhibiting psychotropic (antidepressant and anxiolytic), neuroprotective, heroprotective and cerebroprotectiveaction