RU2729792C1 - Methods for increasing solubility of medicinal agent based on pyrimidine derivative of benzophenone - Google Patents
Methods for increasing solubility of medicinal agent based on pyrimidine derivative of benzophenone Download PDFInfo
- Publication number
- RU2729792C1 RU2729792C1 RU2019124387A RU2019124387A RU2729792C1 RU 2729792 C1 RU2729792 C1 RU 2729792C1 RU 2019124387 A RU2019124387 A RU 2019124387A RU 2019124387 A RU2019124387 A RU 2019124387A RU 2729792 C1 RU2729792 C1 RU 2729792C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solution
- benzophenone
- hiv
- preparation
- ethyl
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Abstract
Description
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой способ повышения растворимости активного фармацевтического ингредиента, который представляет собой пиримидиновое производное бензофенона, включающий стадии растворения активного фармацевтического ингредиента и вспомогательных веществ в системе растворителей, отгонку растворителя и сушку суспензии. Композиция, полученная вышеописанным способом, обладает улучшенными фармакокинетическими характеристиками, имеет высокую аити-ВИЧ-1 активность, походит для изготовления энтеральных лекарственных форм, стабильна при хранении.The invention relates to the pharmaceutical industry and is a method for increasing the solubility of an active pharmaceutical ingredient, which is a pyrimidine derivative of benzophenone, comprising the steps of dissolving the active pharmaceutical ingredient and auxiliary substances in a solvent system, distilling off the solvent and drying the suspension. The composition obtained by the above-described method has improved pharmacokinetic characteristics, has a high aiti-HIV-1 activity, is suitable for the manufacture of enteral dosage forms, is stable during storage.
Основу современных методов лечения ВИЧ-1 инфекции составляет высокоактивная антиретровирусная терапия, использующая комбинацию противовирусных препаратов с различным механизмом действия. Неотъемлемой частью этой комбинации являются ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ-1 (ННИОТ), которые связываются с аллостерическим сайтом фермента вблизи полимеразного центра и блокируют его (Prajapati D.G., Ramajayam R., Yadav M., Giridhar R. The search for potent, small molecule NNRTIs // Bioorg. Med. Chem. - 2009. - Vol.17. - P.5744-5762). В настоящее время в клинической практике используется 5 ННИОТ: невирапин, делавирдин, эфавиренц, этравирин и рилпивирин. Несмотря на высокую активность и селективность действия указанных ННИОТ, основным их недостатком, помимо относительно высокой токсичности и ряда побочных эффектов, является быстрое возникновение резистентных штаммов ВИЧ-1, что снижает эффективность дальнейшей терапии этими препаратами. В связи с этим, в мире постоянно ведется поиск новых ННИОТ, активных не только в отношении дикого штамма ВИЧ-1, но и его лекарственно-устойчивых форм (Bollini М., Domaoal R.A., Thakur V.V., Gallardo-Macias R., Spasov K.A., Anderson K.S., Jorgensen W.L. Computationally-guided optimization of a docking hit to yield catechol diethers as potent anti-HIV agents // J. Med. Chem. - 2011. - Vol.54. - P.8582-8591).The basis of modern methods of treating HIV-1 infection is highly active antiretroviral therapy, which uses a combination of antiviral drugs with different mechanisms of action. An integral part of this combination are non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase (NNRTI), which bind to the allosteric site of the enzyme near the polymerase center and block it (Prajapati DG, Ramajayam R., Yadav M., Giridhar R. The search for potent, small molecule NNRTIs // Bioorg. Med. Chem. - 2009. - Vol. 17 - P.5744-5762). Currently, 5 NNRTIs are used in clinical practice: nevirapine, delavirdine, efavirenz, etravirine and rilpivirine. Despite the high activity and selectivity of the action of these NNRTIs, their main disadvantage, in addition to their relatively high toxicity and a number of side effects, is the rapid emergence of resistant HIV-1 strains, which reduces the effectiveness of further therapy with these drugs. In this regard, the world is constantly looking for new NNRTIs that are active not only against the wild strain of HIV-1, but also against its drug-resistant forms (Bollini M., Domaoal RA, Thakur VV, Gallardo-Macias R., Spasov KA , Anderson KS, Jorgensen WL Computationally-guided optimization of a docking hit to yield catechol diethers as potent anti-HIV agents // J. Med. Chem. - 2011. - Vol.54. - P.8582-8591).
Известны комбинации, содержащие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы на основе пиримидина и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы, направленные на лечения ВИЧ-инфицированных пациентов или для профилактики передачи ВИЧ-инфекции или инфекции (Патент US 2017100398, опубликовано 13.04.2017). При этом в данном патенте рассматриваемое средство для лечения и профилактики ВИЧ представлено комплексом ингибиторов обратной транскриптазы нуклеозидной и ненуклеозидной природы.Known combinations containing non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors based on pyrimidine and nucleotide reverse transcriptase inhibitors aimed at treating HIV-infected patients or preventing the transmission of HIV infection or infection (US Patent 2017100398, published on April 13, 2017). Moreover, in this patent, the considered agent for the treatment and prevention of HIV is represented by a complex of reverse transcriptase inhibitors of a nucleoside and non-nucleoside nature.
Описаны синтетические вещества ряда пиримидинов, а именно 2-хлор-5-фенил-5Н-пиримидо [5', 4': 5,6] пирано [2, 3-d] пиримидин-4-ола, имеющего противовирусную активность. Заявляются лекарственные средства с противовирусной активностью против ВИЧ-инфекции и вируса гепатита В, содержащие 2-хлор-5-фенил-5Н-пиримидо [5', 4': 5,6] пирано [2,3-d] пиримидин-4-производных общей формулы, где: X выбран из группы: Н, NO2, Hal, ОМе; R1 выбран из группы: О, ОН; и R2 выбран из группы: Cl, SH, ОН; и препарат с противовирусной активностью против ВИЧ-инфекции, содержащий производное 2-хлор-5-фенил-5Н-пиримидо |5', 4': 5,6] пирано [2,3-d] пиримидин-4-ола общая формула, где: X выбран из группы: Н, NO2, Hal, ОМе; R1 выбран из группы: Cl, ОН; и R2 выбран из группы Cl, SH, ОН в комбинации с ингибитором обратной транскриптазы, например ретровир, или в комбинации с ингибитором протеазы, например, лопинавир. Результатом является эффективный препарат с противовирусной активностью (Патент RU 2666148, опубликовано 06.09.2018). Однако в данном патенте средство для лечения ВИЧ представлено комплексом, состоящим из синтетического вещества пиримидинового ряда и либо ингибитора обратной транскриптазы, либо ингибитора протеазы.Synthetic substances of a number of pyrimidines have been described, namely 2-chloro-5-phenyl-5H-pyrimido [5 ', 4': 5,6] pyrano [2, 3-d] pyrimidin-4-ol, which has antiviral activity. There are declared drugs with antiviral activity against HIV infection and hepatitis B virus, containing 2-chloro-5-phenyl-5H-pyrimido [5 ', 4': 5,6] pyrano [2,3-d] pyrimidine-4- derivatives of the general formula, where: X is selected from the group: H, NO2, Hal, OMe; R1 is selected from the group: O, OH; and R2 is selected from the group: Cl, SH, OH; and a drug with antiviral activity against HIV infection, containing a derivative of 2-chloro-5-phenyl-5H-pyrimido | 5 ', 4': 5,6] pyrano [2,3-d] pyrimidin-4-ol, general formula, where: X is selected from the group: H, NO 2 , Hal, OMe; R1 is selected from the group: Cl, OH; and R2 is selected from the group Cl, SH, OH in combination with a reverse transcriptase inhibitor such as retrovir or in combination with a protease inhibitor such as lopinavir. The result is an effective drug with antiviral activity (Patent RU 2666148, published 09/06/2018). However, in this patent, an agent for treating HIV is represented by a complex consisting of a synthetic substance of the pyrimidine series and either a reverse transcriptase inhibitor or a protease inhibitor.
Описан новый класс 1,5,6-замещенных производных пиримидина, обладающих анти-ВИЧ, где химическая структура производных представлена общей структурной формулой 1, где R1 представляет собой О, Br, I, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2 и другие группы заместителей, R2 представляет собой СН3, Ph или замещенный ароматический углеводород, R3 представляет собой Н или F, a R представляет собой О или СН2. В соответствии с настоящим изобретением, созданная конформация новых химически синтезированных соединений легко стимулирует активность ингибирования обратной транскриптазы и оказывает ингибирующее действие на лекарственно-устойчивые штаммы вируса ВИЧ. Настоящее изобретение также относится к применению этих соединений в качестве ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-1, принятых в качестве препаратов для лечения синдрома приобретенного иммунодефицита (Патент CN 102838549, опубликовано 06.09.2018). Запатентованная химическая структура содержит в своем составе только пиримидин. Однако, согласно литературным данным, наличие в структуре бензофенона усиливает ингибирующую активность в отношении обратной транскриптазы. В патенте не описано создание лекарственного средства на основе соединения заявленной химической структуры.A new class of 1,5,6-substituted pyrimidine derivatives with anti-HIV has been described, where the chemical structure of the derivatives is represented by the general
В патенте раскрыто пиримидиновое соединение, соответствующее формулам (I), (II) или (III). Примером соединения по изобретению являются 3-[3-(5-изопропил-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-карбонил)-5-метилфенил]-акрилонитрил. Также раскрыто применение соединения с химической структурой согласно формулам (I), (II) или (III) для создания лекарственного средства для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции и фармацевтической композиции, содержащей соединение по формулам (I), (II) или (III) (Патент NZ 573793, опубликовано 12.01.2012). Однако в данном патенте описано соединение, противовирусная активность которого определяется только наличием пиримидинового производного, и не содержит бензофеноновую структуру.The patent discloses a pyrimidine compound corresponding to formulas (I), (II) or (III). An example of a compound of the invention is 3- [3- (5-isopropyl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-4-carbonyl) -5-methylphenyl] acrylonitrile. Also disclosed is the use of a compound with a chemical structure according to formulas (I), (II) or (III) for creating a medicament for the treatment or prevention of HIV infection and a pharmaceutical composition containing a compound according to formulas (I), (II) or (III) (Patent NZ 573793, published 12.01.2012). However, this patent describes a compound, the antiviral activity of which is determined only by the presence of a pyrimidine derivative, and does not contain a benzophenone structure.
Предложены новые ди-арилпиримидиновым (DAPY) соединения и их фармацевтически приемлемые соли. В патенте также представлены композиции, содержащие примеры соединений группы ди-арилпиримидина и их использование для лечения заболеваний и состояний, направленных на ингибирование ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (Патент US 8410124, опубликовано 23.04.2009). Недостатком данного изобретения является то, что противовирусная активность данного соединения обусловлена только наличием пиримидинового производного, что, согласно литературе, хуже, чем при наличии производного бензофенона. Применение данного препарата позиционируется в комплексной терапии.New di-arylpyrimidine (DAPY) compounds and their pharmaceutically acceptable salts have been proposed. The patent also provides compositions containing examples of compounds of the di-arylpyrimidine group and their use for the treatment of diseases and conditions aimed at inhibiting a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (US Patent 8410124, published 04/23/2009). The disadvantage of this invention is that the antiviral activity of this compound is due only to the presence of a pyrimidine derivative, which, according to the literature, is worse than in the presence of a benzophenone derivative. The use of this drug is positioned in complex therapy.
Описано соединения, применяемые для лечения ВИЧ-инфекции, или для ее профилактики, а также фармацевтические композиции на их основе. (Патент KR 101475091, опубликовано 17.08.2009). Однако в запатентованном соединении отсутствует бензофеноновый компонент, который, согласно литературным данным, усиливает анти-ВИЧ активность.Described are compounds used for the treatment of HIV infection or for its prevention, as well as pharmaceutical compositions based on them. (Patent KR 101475091, published 17.08.2009). However, the patented compound lacks the benzophenone component, which, according to the literature, enhances anti-HIV activity.
Известны соединения или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сложные эфиры и/или фосфонаты, а также композиции, содержащие такие соединения, и терапевтические методы, описывающие прием таких соединений (Патент US 8334295, опубликовано 31.03.2011). Недостатком является то, что рассматриваются соединения с анти-ВИЧ активностью только на основе пиримидина, что, возможно, ограничивает их применение при лечении онкологических заболеваний в силу меньшей активности, чем соединений на основе бензофенона и пиримидина.Known compounds or their pharmaceutically acceptable salts, solvates, esters and / or phosphonates, as well as compositions containing such compounds, and therapeutic methods describing the administration of such compounds (Patent US 8334295, published 03/31/2011). The disadvantage is that only pyrimidine-based compounds with anti-HIV activity are considered, which possibly limits their use in the treatment of cancer due to their lower activity than compounds based on benzophenone and pyrimidine.
Описан препарат на основе нового хирального ингибитора обратного транскриптазы вируса иммунодефицита человека-1(4)-дигидро-2-алкоксил-6-бензил-оксопиримидина (S-DABO) и к его применению. Основная активность соединения в отношении обратной транскриптазы ВИЧ-1 связана с различными группами, находящимися в положениях С2 и С5 пиримидинового кольца. Тест на анти-ВИЧ-1 активность показал, что новые соединения обладают высокой активностью, причем активность соединения в 14 раз выше, чем у клинически используемого невирапина. Соединения, вероятно, станут потенциальными новыми анти-ВИЧ-медикаментами (Патент CN 102134223, опубликовано 27.07.2011). Однако, несмотря на то, что описанное в патенте соединение обладает анти-ВИЧ -1 активностью, оно не содержит в своем составе бензофенон.A drug based on a new chiral inhibitor of human immunodeficiency virus reverse transcriptase-1 (4) -dihydro-2-alkoxyl-6-benzyl-oxopyrimidine (S-DABO) and for its use is described. The main activity of the compound for HIV-1 reverse transcriptase is associated with various groups located at the C2 and C5 positions of the pyrimidine ring. The anti-HIV-1 activity test showed that the new compounds are highly active, with the compound being 14 times more active than clinically used nevirapine. The compounds are likely to become potential new anti-HIV drugs (Patent CN 102134223, published 07/27/2011). However, despite the fact that the compound described in the patent has anti-HIV-1 activity, it does not contain benzophenone.
Предложены соединения пиримидин-тиоалкила и алкилового эфира. Данные соединения, будучи ингибиторами вирусной обратной транскриптазы, рекомендуются для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов (Патент US 6043248, опубликовано 28.03.2000). Однако анти-ВИЧ активность описанного соединения обусловлена только наличием пиримидинового кольца. Возможное присутствие в соединение бензофенона не описано.Compounds of pyrimidine-thioalkyl and alkyl ether are proposed. These compounds, being inhibitors of viral reverse transcriptase, are recommended for the treatment of HIV-infected patients (US Patent 6043248, published 03/28/2000). However, the anti-HIV activity of the described compound is due only to the presence of the pyrimidine ring. The possible presence of benzophenone in the compound is not described.
Описан способ получения 1-алкоксиалкил-6-бензил-5-изопропилпиримидин-2,4 (1Н, 3Н)-дионов (II). Способ включает получение 5-(фенилметил)-4-(1-метилэтил) пиримидинов (IV), взаимодействие 4-хлор-5-(1-метилэтил) пиримидина с металлоорганическим реагентом над гомогенным металлическим катализатором, затем гидролиз и алкилирование (Патент FR 2781219, опубликовано 31.01.2000). В данном патенте не представлен синтез пиримидинового производного бензофенона-ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы и не описано средство на его основе.A method for preparing 1-alkoxyalkyl-6-benzyl-5-isopropylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -diones (II) is described. The method includes obtaining 5- (phenylmethyl) -4- (1-methylethyl) pyrimidines (IV), the interaction of 4-chloro-5- (1-methylethyl) pyrimidine with an organometallic reagent over a homogeneous metal catalyst, then hydrolysis and alkylation (Patent FR 2781219 , published 1/31/2000). This patent does not present the synthesis of a pyrimidine derivative of benzophenone, a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, and does not describe an agent based on it.
В патенте описаны производные пиримидина и их соли, обладающие вируциодной и анти-ВИЧ активностью (Патент FR 2820135, опубликовано 02.08.2002). Однако описанные соединения не содержат бензофенон. Так же в данном патенте не представлены доказательства активности.The patent describes pyrimidine derivatives and their salts with virucidal and anti-HIV activity (Patent FR 2820135, published 02.08.2002). However, the compounds described do not contain benzophenone. Also, this patent does not provide evidence of activity.
Предложена фармацевтическая композиция, содержащая нуклеозидный аналог, выбранный из группы ингибиторов обратной транскриптазы, представляющих собой пиримидиновые нуклеозидные аналоги. Изобретение характеризуется тем, что оно дополнительно содержит нуклеозидный аналог, выбранный из группы, состоящей из арабинонуклеозидов и галогенированных и/или 5'-фосфорилированных и/или 2'- и/или 3'-дезоксипроизводных (Патент ЕР 0987025, опубликовано 22.03.2000). Представленная композиция с анти-Вич активностью содержит два соединения, одно из которых является ингибитором обратной транскриптазы. Активность композиции связывают с наличием обоих соединений. Ни одно из соединений не содержит бензофенон.Proposed is a pharmaceutical composition containing a nucleoside analog selected from the group of reverse transcriptase inhibitors, which are pyrimidine nucleoside analogs. The invention is characterized in that it additionally contains a nucleoside analog selected from the group consisting of arabinonucleosides and halogenated and / or 5'-phosphorylated and / or 2'- and / or 3'-deoxy derivatives (Patent EP 0987025, published 03.22.2000) ... The presented composition with anti-HIV activity contains two compounds, one of which is a reverse transcriptase inhibitor. The activity of the composition is associated with the presence of both compounds. None of the compounds contain benzophenone.
Описаны соединения и фармацевтическая композиция на их основе, направленные на лечение ВИЧ-инфекции, представляющее собой: (N-(2R) гидрокси-1-(S)-инданил-2-(R)-фенилметил-4-(S)-гидрокси-5-(1-(4-(3-пиридилметил)-2-(S)-N'-(трет-бутилкарбоксамидо)пиперазинил)пентанамид), нуклеозидный аналог ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ (2R, цис)-4-амино-1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2-он) и (3'-азидо-3'-диокситимидин) или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры. В патенте представлен способ профилактики или лечения ВИЧ-инфекции, включающий введение подходящему млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективное количество комбинации описанных соединений, вводимых одновременно или отдельно друг от друга (Патент ЕА 000437, опубликовано 10.05.2014). Недостатком является то, что в патенте описана композиция, содержащая только производное пиримидина. Однако в патенте нет упоминается о производном бензофенона.Described are compounds and a pharmaceutical composition based on them, aimed at treating HIV infection, which is: (N- (2R) hydroxy-1- (S) -indanyl-2- (R) -phenylmethyl-4- (S) -hydroxy -5- (1- (4- (3-pyridylmethyl) -2- (S) -N '- (tert-butylcarboxamido) piperazinyl) pentanamide), nucleoside analogue of HIV reverse transcriptase inhibitor (2R, cis) -4-amino 1- (2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl) - (1H) -pyrimidin-2-one) and (3'-azido-3'-dioxythymidine) or pharmaceutically acceptable salts or esters thereof. The patent provides a method for the prevention or treatment of HIV infection, comprising administering to a suitable mammal in need of such treatment an effective amount of a combination of the described compounds administered simultaneously or separately from each other (Patent EA 000437, published 10.05.2014). The disadvantage is that the patent describes a composition containing only a pyrimidine derivative. However, the patent does not mention a benzophenone derivative.
Известен способ синтеза ингибитора обратной транскриптазы S-DABO: 2-(насыщенного или ненасыщенного гидрокарбила, замещенного бензил или замещенного серосодержащего фенила)-5-алкил-6-(1-цианоарилметил) урацила и его действия по отношению к ВИЧ. В изобретении описан способ синтеза указанного соединения, обладающего противо-ВИЧ-1 активностью (Патент CN 1903847, опубликовано 31.01.2007). В данном патенте описывается химический синтез пиримидинового производного, обладающего противо-ВИЧ-1 активностью. Однако сведения о способе применения и средстве на основе данного соединения в патенте отсутствуют.A known method for the synthesis of a reverse transcriptase inhibitor S-DABO: 2- (saturated or unsaturated hydrocarbyl, substituted benzyl or substituted sulfur-containing phenyl) -5-alkyl-6- (1-cyanoarylmethyl) uracil and its action against HIV. The invention describes a method for synthesizing said compound having anti-HIV-1 activity (Patent CN 1903847, published 01/31/2007). This patent describes the chemical synthesis of a pyrimidine derivative having anti-HIV-1 activity. However, there is no information about the method of application and the agent based on this compound in the patent.
Описаны бензофеноновые соединения (I), применяемые при лечении ВИЧ-инфекций, описаны метод применения и фармацевтические композиции на их основе (Патент US 7273863, опубликовано 25.09.2007). В данном патенте для лечения ВИЧ-инфекции предложены соединения бензофеноновой природы. Однако из литературы известно, что большей анти-ВИЧ активностью обладают соединения, содержащие в своем составе как бензофеноновые производные, так и пиримидиновые.Described benzophenone compounds (I) used in the treatment of HIV infections, described the method of application and pharmaceutical compositions based on them (Patent US 7273863, published 25.09.2007). This patent proposes compounds of a benzophenone nature for the treatment of HIV infection. However, it is known from the literature that compounds containing both benzophenone derivatives and pyrimidine derivatives exhibit greater anti-HIV activity.
Известны соединения или их фармацевтически приемлемые соли в отношении ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ и ее устойчивых форм, профилактики или лечения инфекции ВИЧ и лечения синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) (Патент US 6995283, опубликовано 24.06.2004). В данном патенте для лечения ВИЧ-инфекции предложены соединения бензофеноновой природы. Однако из литературы известно, что большей анти-ВИЧ активностью обладают соединения, содержащие в своем составе как бензофеноновые производные, так и пиримидиновые.Known compounds or their pharmaceutically acceptable salts in relation to inhibition of HIV reverse transcriptase and its stable forms, prevention or treatment of HIV infection and treatment of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) (US Patent 6995283, published 24.06.2004). This patent proposes compounds of a benzophenone nature for the treatment of HIV infection. However, it is known from the literature that compounds containing both benzophenone derivatives and pyrimidine derivatives exhibit greater anti-HIV activity.
Соединения, применяемые в качестве ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ. В частности, соединения активны против исходного типа и одиночных или двойных мутантных штаммов ВИЧ (Патент WO 2006034583, 06.04.2006). В данном патенте для лечения ВИЧ-инфекции предложены соединения бензофеноновой природы. Однако из литературы известно, что большей анти-ВИЧ активностью обладают соединения, содержащие в своем составе как бензофеноновые производные, так и пиримидиновые.Compounds used as inhibitors of HIV reverse transcriptase. In particular, the compounds are active against the parent type and single or double mutant strains of HIV (Patent WO 2006034583, 06.04.2006). This patent proposes compounds of a benzophenone nature for the treatment of HIV infection. However, it is known from the literature that compounds containing both benzophenone derivatives and pyrimidine derivatives exhibit greater anti-HIV activity.
Описаны ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ-1 - производные пиримидинового ряда общей формулы. Указанные соединения-аналоги обладают выраженной активностью в отношении ВИЧ-1 in vitro в наномолярном диапазоне концентраций и имеют доказанный механизм действия, основанный на прямом ингибировании ОТ ВИЧ-1, в том числе и ее мутантных форм. (Заявка на патент RU 2011148488, опубликовано 30.11.2011). Однако метод получения этих соединений, основанный на первоначальном О-ацилировании фенолов ароматическими кислотами и последующей перегруппировке по Фрису, не позволяет получать производные, которые бы не содержали в n-положении фенольного фрагмента каких-либо заместителей (во всех соединениях-аналогах R3≠VH).Described are non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase - pyrimidine derivatives of the general formula. These analogous compounds have pronounced activity against HIV-1 in vitro in the nanomolar concentration range and have a proven mechanism of action based on direct inhibition of HIV-1 RT, including its mutant forms. (Patent application RU 2011148488, published on November 30, 2011). However, the method of obtaining these compounds, based on the initial O-acylation of phenols with aromatic acids and subsequent rearrangement according to Fries, does not allow obtaining derivatives that do not contain any substituents in the n-position of the phenol fragment (in all analog compounds R 3 ≠ VH ).
Ранее было получен лекарственный кандидат - новое пиримидииовое производное бензофенона, не имеющее дополнительных заместителей в ароматических ядрах, и обладающее высокой противовирусной активностью.Earlier, a drug candidate was obtained - a new pyrimidium derivative of benzophenone, which does not have additional substituents in aromatic nuclei, and has a high antiviral activity.
Активный фармацевтический ингредиент - 1-[2-2(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацил (Фиг. 1), является синтетическим пиримидиновым производным бензофенона, обладающим противовирусным действием в отношении ВИЧ-1.The active pharmaceutical ingredient - 1- [2-2 (2-benzoylphenoxy) ethyl] -6-methyluracil (Fig. 1), is a synthetic pyrimidine derivative of benzophenone with antiviral effect against HIV-1.
Пиримидииовое производное бензофенона описывается химической формулой C20H18N2O4 с молекулярной массой 350,37. Это кристаллический порошок от кремового до светло-коричневого цвета; практически нерастворим в воде, этаноле, гексане, очень мало растворим в метаноле, мало растворим в хлороформе.The pyrimidium derivative of benzophenone has the chemical formula C 20 H 18 N 2 O 4 with a molecular weight of 350.37. It is a cream to light brown crystalline powder; practically insoluble in water, ethanol, hexane, very slightly soluble in methanol, slightly soluble in chloroform.
Пиримидиновые производные бензофенона относятся к классу высокоактивных ненуклеозидных ингибиторов вирусной репродукции, обладающих способностью подавлять репродукцию ВИЧ-1 in vitro в наномолярном диапазоне концентраций (Патент RU 2489427, опубликовано 10.08.2013; Novikov M.S., Ivanova O.N., Ivanov A.V., Valuev-Elliston V.T., Temburnikar K., Ozerov A.A., Gurskaya G.V., Kochetkov S.N., Pannecouque C, Balzarini J., Seley-Radtke K.L. 1-[2-(2-Benzoyl- and 2-benzylphenoxy)ethyl]uracils as potent anti-HIV-1 agents // Bioorg. Med. Chem. -2011. - Vol.19. - P. 5794-5902). Соединения данного класса эффективно подавляют активность обратной транскриптазы как дикого штамма ВИЧ-1, так и большинства исследованных мутантных форм (L100I, K103N, Y181C, Y188L, G190A, K103N/Y181C) (Печинский С.В., Курегян А.Г., Озеров А.А., Новиков М.С.Дизайн новых производных урацила, обладающих ингибиторной активностью в отношении обратной транскриптазы мутанта K103N/Y181C ВИЧ-1 // Хим.-фарм. журн. - 2015. - Т. 49. - №10. - С.40-43). Таким образом, 1-[2-2(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацил является перспективным соединением для создания лекарственных средств, предназначенным для лечения ВИЧ-1 инфекции.Pyrimidine derivatives of benzophenone belong to the class of highly active non-nucleoside inhibitors of viral reproduction, capable of suppressing the reproduction of HIV-1 in vitro in the nanomolar range of concentrations (Patent RU 2489427, published 10.08.2013; Novikov MS, Ivanova ON, Ivanov AV, Valuev-Elliston VT, Temburnik K., Ozerov AA, Gurskaya GV, Kochetkov SN, Pannecouque C, Balzarini J., Seley-Radtke KL 1- [2- (2-Benzoyl- and 2-benzylphenoxy) ethyl] uracils as potent anti-HIV-1 agents / (Bioorg. Med. Chem. -2011 - Vol.19 - P. 5794-5902). Compounds of this class effectively suppress the activity of reverse transcriptase of both the wild strain of HIV-1 and most of the studied mutant forms (L100I, K103N, Y181C, Y188L, G190A, K103N / Y181C) (Pechinsky S.V., Kuregyan A.G., Ozerov A.A., Novikov M.S. Design of new uracil derivatives with inhibitory activity against the reverse transcriptase of the HIV-1 K103N / Y181C mutant // Chem.-Pharm. J. - 2015. - T. 49. - No. 10. - S.40-43). Thus, 1- [2-2 (2-benzoylphenoxy) ethyl] -6-methyluracil is a promising compound for creating drugs for the treatment of HIV-1 infection.
В настоящее время все больший интерес исследователей и производителей лекарственных средств привлекают способы повышения фармакологической эффективности и безопасности применения фармацевтических субстанций (ФС), в том числе за счет их включения в так называемые средства доставки - системы, в которых молекулы лекарственных веществ включаются в супрамолекулярные образования или наночастицы за счет формирования нековалентных связей и высвобождаются в определенных частях организма, обеспечивая целевое и регулируемое по времени действие. В качестве вспомогательных веществ для получения таких комплексов используются различные носители, в том числе природные и синтетические полимеры. Для получения таких композиций в основном используются «жидкофазные» технологии, основанные на совместном плавлении или растворении компонентов (Чистяченко Ю.С. Получение и физико-химическое исследование свойств твердых дисперсий липофильных низкомолекулярных органических веществ с гидрофильными полимерами: автореф. дисс. … кандидат хим. наук / Ю.С. Чистяченко. - СПб, 2017. 22 с).Currently, the increasing interest of researchers and drug manufacturers is attracted by ways to increase the pharmacological efficacy and safety of the use of pharmaceutical substances (PS), including through their inclusion in the so-called delivery vehicles - systems in which drug molecules are incorporated into supramolecular formations or nanoparticles due to the formation of non-covalent bonds and are released in certain parts of the body, providing a targeted and time-controlled action. Various carriers, including natural and synthetic polymers, are used as auxiliary substances for the preparation of such complexes. To obtain such compositions, "liquid-phase" technologies based on co-melting or dissolution of components are mainly used (Chistyachenko Yu.S. Obtaining and physicochemical study of the properties of solid dispersions of lipophilic low-molecular organic substances with hydrophilic polymers: abstract of thesis ... candidate chem. sciences / Y.S. Chistyachenko .-- SPb, 2017.22 p.).
Кроме того для улучшения растворимости субстанций в состав таблеток вносят вещества улучшающие растворимость (солюбилизаторы, дезинтегранты). После распада таблетки свойства растворимости субстанции, как самой по себе, так и при помощи других ингредиентов рецептуры, определяют дальнейшую скорость растворения и степень высвобождения лекарственного вещества (Баласубраманиам Д., Би Т. Влияние дезинтеграторов быстрого действия на скорость растворения твердых лекарственных форм перорального применения // Фармацевтическая отрасль. - 2010. - №4 (21). - С.92-99).In addition, to improve the solubility of substances, substances that improve solubility (solubilizers, disintegrants) are introduced into the tablets. After the disintegration of the tablet, the solubility properties of the substance, both by itself and with the help of other ingredients of the formulation, determine the further rate of dissolution and the degree of release of the drug (Balasubramaniam D., Bi T. Effect of fast-acting disintegrants on the dissolution rate of solid oral dosage forms / / Pharmaceutical industry. - 2010. - No. 4 (21). - P.92-99).
Плохо растворимые лекарственные вещества составляют значительный процент от лекарственных молекул, которые находятся на стадии разработки, а также от коммерчески доступных лекарственных молекул. Растворимость лекарственного вещества в значительной степени влияет на его биодоступность. Биодоступность является одним из главных фармакокинетических свойств лекарственного вещества, это доля от введенной дозы лекарственного вещества, которая попадает в кровоток. Таким образом, по определению, при внутривенном введении лекарственного вещества его биодоступность составляет 100%. Однако при использовании других способов введения биодоступность, как правило, снижается из-за неполной абсорбции или первичного метаболизма (Чистяченко Ю.С. Получение и физико-химическое исследование свойств твердых дисперсий липофильных низкомолекулярных органических веществ с гидрофильными полимерами: дисс. …канд. хим. наук: 02.00.04 / Ю.С. Чистяченко. – СПб. 2017. - 121 с).Poorly soluble drugs make up a significant percentage of drug molecules under development, as well as commercially available drug molecules. The solubility of a drug substance greatly affects its bioavailability. Bioavailability is one of the main pharmacokinetic properties of a drug; it is the proportion of an administered dose of a drug that enters the bloodstream. Thus, by definition, when a drug is administered intravenously, its bioavailability is 100%. However, when using other methods of administration, bioavailability, as a rule, decreases due to incomplete absorption or primary metabolism (Chistyachenko Yu.S. Obtaining and physicochemical study of the properties of solid dispersions of lipophilic low molecular weight organic substances with hydrophilic polymers: diss. ... cand. Chem. Sciences: 02.00.04 / Yu.S. Chistyachenko .-- SPb. 2017 .-- 121 s).
Растворимость плохо водорастворимых ФС является одним из важных препятствий при разработке лекарственных препаратов. Зачастую многие субстанции не проявляют необходимой терапевтической эффективности, что приводит к увеличению из содержания в составе препаратов, а это в свою очередь приводит к увеличению токсичности средства.The solubility of poorly water-soluble PS is one of the important obstacles in drug development. Often, many substances do not show the necessary therapeutic efficacy, which leads to an increase in the content in the composition of drugs, and this, in turn, leads to an increase in the toxicity of the drug.
Технология твердых дисперсий является прекрасным инструментом для повышения растворимости, а следовательно, биологической доступности труднорастворимых ФС (Shamsuddin, Fazil М., Ansari S.H., АН J. Development and evaluation of solid dispersion of spironolactone using fusion method // Int J Pharm Investig. - 2016. - Jan-Mar; 6(1). - P.63-8). Термин «твердая дисперсия» можно определить как дисперсия одного или нескольких активных ингредиентов в инертном вспомогательном веществе в твердой фазе (Di L., Kerns Е.Н., Carter G. Т. Drug-like property concepts in pharmaceutical design // Curr. Pharm. Des. - 2009. - Vol.15, №19. - P. 2184-2194.; Chiou W.L., Riegelman S. Pharmaceutical applications of solid dispersion systems // J. Pharm. Sci. - 1971. - Vol.60. - P. 1281-1302.; Serajuddin A.T.M. Solid Dispersion of Poorly Water-Soluble Drugs: Early Promises, Subsequent Problems, and Recent Breakthroughs // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 1999. - Vol.88, №10. - P. 1058-1066).Solid dispersion technology is an excellent tool for increasing the solubility, and therefore, the bioavailability of sparingly soluble PS (Shamsuddin, Fazil M., Ansari SH, AN J. Development and evaluation of solid dispersion of spironolactone using fusion method // Int J Pharm Investig. - 2016 - Jan-Mar; 6 (1). - P.63-8). The term "solid dispersion" can be defined as a dispersion of one or more active ingredients in an inert excipient in a solid phase (Di L., Kerns E. N., Carter G. T. Drug-like property concepts in pharmaceutical design // Curr. Pharm Des 2009. Vol.15, No. 19. P. 2184-2194 .; Chiou WL, Riegelman S. Pharmaceutical applications of solid dispersion systems // J. Pharm Sci. 1971. Vol.60. - P. 1281-1302 .; Serajuddin ATM Solid Dispersion of Poorly Water-Soluble Drugs: Early Promises, Subsequent Problems, and Recent Breakthroughs // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 1999. - Vol.88, No. 10. - P. 1058 -1066).
Фармацевтические твердые дисперсии можно классифицировать следующим образом (Чистяченко Ю.С. Получение и физико-химическое исследование свойств твердых дисперсий липофильных низкомолекулярных органических веществ с гидрофильными полимерами: дисс. …канд. хим. наук: 02.00.04 / Ю.С. Чистяченко. - СПб, 2017. - 121 с; Serajuddin A.T.M. Solid Dispersion of Poorly Water-Soluble Drugs: Early Promises, Subsequent Problems, and Recent Breakthroughs // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 1999. - Vol.88, №10. - P. 1058-1066.22.):Pharmaceutical solid dispersions can be classified as follows (Chistyachenko Yu.S. Obtaining and physicochemical study of the properties of solid dispersions of lipophilic low molecular weight organic substances with hydrophilic polymers: dissertation ... Candidate of chemical sciences: 02.00.04 / Yu.S. Chistyachenko. - SPb, 2017. - 121 s; Serajuddin ATM Solid Dispersion of Poorly Water-Soluble Drugs: Early Promises, Subsequent Problems, and Recent Breakthroughs // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 1999. - Vol.88, No. 10. - P. 1058 -1066.22.):
- твердые дисперсии, полученные с использованием кристаллических вспомогательных веществ (например, мочевина и сахара, которые использовались как вспомогательные вещества в первых твердых дисперсиях).- solid dispersions obtained using crystalline excipients (for example, urea and sugar, which were used as excipients in the first solid dispersions).
- твердые дисперсии, в которых лекарственные вещества распределяются в аморфном вспомогательном веществе, обычно представляющем собой полимер. Полимерные вспомогательные вещества могут представлять собой полностью синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон (ПВП), полиэтиленгликоль (ПЭГ) и полиметакрилаты, а также полусинтетические полимеры, которые обычно являются производными целлюлозы или крахмала. В таких твердых дисперсиях лекарственное вещество находится в пересыщенном состоянии из-за его принудительного «растворения» во вспомогательном веществе. Получение таких систем позволяет уменьшать размер частиц лекарственных веществ практически до молекулярного уровня, растворять лекарственные вещества с помощью водорастворимого вспомогательного вещества, улучшать смачиваемость лекарственных веществ и получать аморфные формы лекарственных веществ и вспомогательных веществ.- solid dispersions in which drugs are distributed in an amorphous excipient, usually a polymer. Polymer excipients can be fully synthetic polymers such as polyvinyl pyrrolidone (PVP), polyethylene glycol (PEG) and polymethacrylates, as well as semi-synthetic polymers, which are usually derived from cellulose or starch. In such solid dispersions, the drug is in a supersaturated state due to its forced "dissolution" in the excipient. The production of such systems makes it possible to reduce the particle size of medicinal substances almost to the molecular level, dissolve medicinal substances using a water-soluble excipient, improve the wettability of medicinal substances, and obtain amorphous forms of medicinal substances and excipients.
- твердые дисперсии, содержащие в своем составе поверхностно-активный носитель или смесь аморфных полимеров и поверхностно-активных веществ в качестве носителей. Назначение таких твердых дисперсий это достижение высокой степени биодоступности для малорастворимых лекарственных веществ и стабилизация твердой дисперсии путем ингибирования кристаллизации лекарственных веществ.- solid dispersions containing a surfactant carrier or a mixture of amorphous polymers and surfactants as carriers. The purpose of such solid dispersions is to achieve a high degree of bioavailability for poorly soluble medicinal substances and to stabilize the solid dispersion by inhibiting the crystallization of medicinal substances.
Для приготовления твердых дисперсий разработаны такие методы, как: метод совместного измельчения, метод плавления, метод испарения растворителя (метод растворения) и метод совместного осаждения, однако чаще всего используются - метод плавления и метод растворения.For the preparation of solid dispersions, such methods have been developed as the co-grinding method, the melting method, the solvent evaporation method (dissolution method) and the co-precipitation method, but the most commonly used are the melting method and the dissolution method.
Метод плавления является одним из первых и чаще всего применяемых методов для получения твердых дисперсий. Метод заключается в совместном плавлении ФС и полимера при температуре выше эвтектической точки, с последующим включение субстанции в матрицу вспомогательного вещества. После этого смесь замараживают и измельчают. Данный процесс приводит к уменьшению размера частиц ФС, что положительно сказывается на ее растворимости.The melting method is one of the first and most commonly used methods for producing solid dispersions. The method consists in the joint melting of the PS and the polymer at a temperature above the eutectic point, followed by the inclusion of the substance in the matrix of the excipient. After that, the mixture is frozen and crushed. This process leads to a decrease in the size of PS particles, which has a positive effect on its solubility.
Основными преимуществами метода плавления являются его простота и доступность, что позволяет относительно быстро внедрить его на промышленном предприятии. Кроме того метод не требует использования органических растворителей. Основными недостатками метода являются:The main advantages of the melting method are its simplicity and availability, which allows it to be introduced relatively quickly in an industrial enterprise. In addition, the method does not require the use of organic solvents. The main disadvantages of the method are:
- использование высоких температур, что может привести к разложению ФС или полимера;- the use of high temperatures, which can lead to decomposition of the PS or polymer;
- не смешивание ФС и вспомогательного вещества, что может привести к образованию гетерогенной твердой дисперсии.- not mixing the PS and the excipient, which can lead to the formation of a heterogeneous solid dispersion.
В качестве носителей для создания твердых дисперсий данным методом используются: ПЭГ, полаксомеры и др.As carriers for creating solid dispersions by this method, the following are used: PEG, polaxomers, etc.
Метод испарения растворителя является широко распространенным методом для получения твердых дисперсий. Метод заключается в растворении ФС и вспомогательного вещества в летучем растворителе с последующей его отгонкой. Использование этого метода позволяет предотвратить термическое разложение субстанции или вспомогательного вещества, так как процесс протекает без интенсивного нагрева.Solvent evaporation is a widely used technique for preparing solid dispersions. The method consists in dissolving PS and an auxiliary substance in a volatile solvent, followed by distillation. The use of this method allows you to prevent thermal decomposition of the substance or excipient, since the process proceeds without intensive heating.
Растворение ФС проводят с использованием следующих органических растворителей: метанол, этанол, ацетон, хлороформ или их смеси. Метод растворения имеет тоже свои недостатки:Dissolution of FS is carried out using the following organic solvents: methanol, ethanol, acetone, chloroform, or mixtures thereof. The dissolution method also has its disadvantages:
- использование органических растворителей. Обычно подбирается максимально возможное растворение ФС в органическом растворителе, чтобы сократить использование растворителя;- use of organic solvents. Usually, the maximum possible dissolution of PS in an organic solvent is selected to reduce the use of solvent;
- температура и скорость процесса испарения органического растворителя. Для предотвращения разделения фаз необходимо проводить процесс удаления растворителя и сушки при низких температурах или использовать быстрый процесс сушки (Huang Y., Dai W.-G. Fundamental aspects of solid dispersion technology for poorly soluble drugs // Acta Pharmaceutica Sinica B. - 2014. - Vol.4, №1. - P. 18-25; Meng F., Gala U., Chauhan H. Classification of solid dispersions: correlation to (i) stability and solubility (ii) preparation and characterization techniques // Drug Dev Ind Pharm. - 2015. - 41(9). - P. 1401-15.; Mahmoudi Z.N., Upadhye S.B., Ferrizzi II, Rajabi-Siahboomi A. R. In Vitro Characterization of a Novel Polymeric System for Preparation of Amorphous Solid Drug Dispersions // AAPS J. - 2014. - Jul; 16(4). - P. 685-697).- temperature and rate of the organic solvent evaporation process. To prevent phase separation, it is necessary to carry out a solvent removal and drying process at low temperatures or use a fast drying process (Huang Y., Dai W.-G. Fundamental aspects of solid dispersion technology for poorly soluble drugs // Acta Pharmaceutica Sinica B. - 2014. - Vol.4, No. 1. - P. 18-25; Meng F., Gala U., Chauhan H. Classification of solid dispersions: correlation to (i) stability and solubility (ii) preparation and characterization techniques // Drug Dev Ind Pharm. - 2015. - 41 (9). - P. 1401-15 .; Mahmoudi ZN, Upadhye SB, Ferrizzi II, Rajabi-Siahboomi AR In Vitro Characterization of a Novel Polymeric System for Preparation of Amorphous Solid Drug Dispersions // AAPS J. - 2014. - Jul; 16 (4). - P. 685-697).
Известны способы улучшения биодоступности фармацевтических субстанций путем создания композиций со вспомогательными веществами.Known methods for improving the bioavailability of pharmaceutical substances by creating compositions with excipients.
Изобретение описывает новые производные пиримидина и фармацевтически приемлемый носитель, включающий стадии растворения активного фармацевтического ингредиента и полимера в системе растворителей с образованием стабильной однофазной дисперсии, распылительной сушки полученного раствора и получения готовой формы (Патент RU 2403245, опубликовано). В данном патенте не представлены доказательства активности при получении твердой дисперсии. В технологии используются токсичные летучие растворители.The invention describes new pyrimidine derivatives and a pharmaceutically acceptable carrier, comprising the steps of dissolving the active pharmaceutical ingredient and the polymer in a solvent system to form a stable single-phase dispersion, spray drying the resulting solution and obtaining the finished form (Patent RU 2403245, published). This patent does not provide evidence of activity in the preparation of a solid dispersion. The technology uses toxic volatile solvents.
Наиболее близким к предлагаемому изобретению является способ приготовления композиции, содержащей активный фармацевтический ингредиент 3-хлор-5-({1-[(4-метил-5-оксо-4,5 -дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метил]-2-оксо-4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридин-3-ил}окси)бензонитрил или его фармацевтически приемлемая соль и полимер ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), повышающий его концентрацию, включающий стадии растворения активного фармацевтического ингредиента и HPMCAS в системе растворителей с образованием стабильной однофазной дисперсии, распылительной сушки полученного раствора в сушильной камере, сбора высушенных распылением частиц в контейнере для сбора продукта и выполнения вторичной сушки частиц (Патент RU 2661399, опуликовано). Недостатком данного изобретения является отсутствие в составе описанных соединений бензофенона. Твердая дисперсия получается с использованием полимеров на основе целлюлозы. Так же в данном патенте не представлены доказательства активности при получении твердой дисперсии. В технологии используются токсичные летучие растворители.Closest to the proposed invention is a method for preparing a composition containing an active pharmaceutical ingredient 3-chloro-5 - ({1 - [(4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazole- 3-yl) methyl] -2-oxo-4- (trifluoromethyl) -1,2-dihydropyridin-3-yl} oxy) benzonitrile or a pharmaceutically acceptable salt thereof and hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate polymer (HPMCAS) increasing its concentration, including the stage of dissolving the active pharmaceutical ingredient and HPMCAS in the solvent system to form a stable single-phase dispersion, spray drying the resulting solution in a drying chamber, collecting spray dried particles in a container for collecting the product and performing secondary drying of the particles (Patent RU 2661399, opted out). The disadvantage of this invention is the absence of benzophenone in the described compounds. A solid dispersion is obtained using cellulose-based polymers. Also, this patent does not provide evidence of activity in the preparation of a solid dispersion. The technology uses toxic volatile solvents.
Задача настоящего изобретения заключается в разработке способа получения композиции, состоящей из пиримидинового производного бензофенона и вспомогательного вещества, улучшающего растворимость фармацевтической субстанции. Композиция и способ настоящего изобретения значительно повышают биодоступность пиримидинового производного бензофенона при сохранении физической стабильности.The objective of the present invention is to develop a method for producing a composition consisting of a pyrimidine derivative of benzophenone and an auxiliary substance that improves the solubility of a pharmaceutical substance. The composition and method of the present invention significantly increase the bioavailability of the pyrimidine benzophenone derivative while maintaining physical stability.
Задача решена тем, что заявляемая композиция для терапии ВИЧ-1 инфекции согласно изобретению содержит активный фармацевтический ингредиент, который представляет собой пиримидииовое производное бензофенона, в количестве 1-33 мас. % и вспомогательное вещество, улучшающее растворимость фармацевтической субстанции, в количестве 67-99 мас. %.The problem is solved in that the claimed composition for the treatment of HIV-1 infection according to the invention contains an active pharmaceutical ingredient, which is a pyrimidium derivative of benzophenone, in an amount of 1-33 wt. % and an excipient that improves the solubility of the pharmaceutical substance, in an amount of 67-99 wt. %.
Способ включает следующие стадии:The method includes the following stages:
- приготовление раствора пиримидинового производное бензофенона в органическом растворителе, смешивающемся с водой, с добавлением или без вспомогательных веществ, в концентрации 2-7 г/л (раствор А);- preparation of a solution of pyrimidine derivative of benzophenone in an organic solvent miscible with water, with or without auxiliary substances, at a concentration of 2-7 g / l (solution A);
- приготовление раствора вспомогательных веществ в воде в предпочтительной концентрации 50-100 г/л (раствор Б);- preparation of a solution of excipients in water at a preferred concentration of 50-100 g / l (solution B);
- смешивание раствора А с эквивалентным количеством воды и отгонку растворителя; или смешивание раствора А с водой, отгонку растворителя, смешивание с раствором Б и отгонку растворителя;- mixing solution A with an equivalent amount of water and distilling off the solvent; or mixing solution A with water, distilling off the solvent, mixing with solution B and distilling off the solvent;
- сушку суспензии.- drying the suspension.
Сушка суспензии может осуществляться выпариванием в вакууме, лиофолизацией, вымораживанием, в распылительной сушилке и т.п.Drying of the suspension can be carried out by evaporation in a vacuum, lyophilization, freezing, in a spray dryer and the like.
В качестве растворителей могут использоваться органические растворители, смешивающиеся с водой (этиловый спирт, метиловый спирт, ацетон).As solvents, organic solvents miscible with water (ethyl alcohol, methyl alcohol, acetone) can be used.
Вспомогательное вещество, для включения в раствора А, выбирают из группы: синтетический сополимер полиэтиленгликоля 6000, винилкапролактама и винилацетата (солюплюс); поливинилпирролидон (повидон К12, повидон К17, повидон К25, повидон К30), кросиовидон (Коллидон VA-64).The auxiliary substance for inclusion in solution A is selected from the group: synthetic copolymer of polyethylene glycol 6000, vinylcaprolactam and vinyl acetate (soluplus); polyvinylpyrrolidone (Povidone K12, Povidone K17, Povidone K25, Povidone K30), Crociovidone (Kollidon VA-64).
Вспомогательное вещество, для приготовления раствора Б, выбирают из группы: лактоза, маннитол, трегалоза, глюкоза, фруктоза, изомальт, синтетический сополимер полиэтиленгликоля 6000, винилкапролактама и винилацетата (солюплюс); синтетический сополимер полиэтиленоксида и полипропиленоксида (полоксамер 188; полоксамер 407); поливинилпирролидон (повидон К12, повидон К17, повидон К25, повидон К30), кросповидон (Коллидон VA-64).The auxiliary substance for the preparation of solution B is selected from the group: lactose, mannitol, trehalose, glucose, fructose, isomalt, synthetic copolymer of polyethylene glycol 6000, vinylcaprolactam and vinyl acetate (soluplus); synthetic copolymer of polyethylene oxide and polypropylene oxide (poloxamer 188; poloxamer 407); polyvinylpyrrolidone (Povidone K12, Povidone K17, Povidone K25, Povidone K30), Crospovidone (Kollidon VA-64).
При получении композиции заявляемым способом происходит смешивание активного фармацевтического ингредиента и вспомогательного вещества в виде растворов, что обеспечивает равномерное смешивание веществ и распределение. Между частицами активного и вспомогательного вещества происходит образование водородных связей. В процессе упаривания растворителя частицы активного вещества иммобилизируются во вспомогательном веществе. Так как количество вспомогательного вещества в разы превосходит количество активного, частицы активного вещества надежно окружены частицами вспомогательного. Даже при высоком давлении прессования в процессе таблетирования наночастицы активного вещества не сближаются до расстояния действия сил Ван-дер-Ваальса.When the composition is obtained by the claimed method, the active pharmaceutical ingredient and the excipient are mixed in the form of solutions, which ensures uniform mixing of the substances and distribution. Hydrogen bonds are formed between the particles of the active and auxiliary substances. During the evaporation of the solvent, the active substance particles are immobilized in the auxiliary substance. Since the amount of the auxiliary substance is several times greater than the amount of the active substance, the particles of the active substance are reliably surrounded by the auxiliary particles. Even at a high pressing pressure in the tabletting process, the nanoparticles of the active substance do not approach to the distance of the action of the van der Waals forces.
Активный фармацевтический ингредиент в аморфном состоянии имеют лучшую растворимость и большую скорость растворения, чем в кристаллическом, т.е. обладают более высокой биодоступностью.An active pharmaceutical ingredient in an amorphous state has better solubility and a faster dissolution rate than in a crystalline state, i.e. have a higher bioavailability.
Композиции настоящего изобретения могут необязательно включать другие вспомогательные вещества, такие как один или более разрыхли телей, наполнителей или скользящих веществ. Типичные разрыхлители могут включать карбоксиметилкрахмал натрия, гидроксипропилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия, кросповидон и крахмал. Типичные скользящие вещества могут включать диоксид кремния и тальк. Типичные смазывающие вещества могут включать стеарат магния, стеариновую кислоту и стеарилфумарат натрия. Типичные наполнители могут включать лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и маннит.The compositions of the present invention may optionally include other adjuvants such as one or more disintegrants, fillers, or glidants. Typical disintegrants may include sodium carboxymethyl starch, hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, crospovidone, and starch. Typical glidants can include silicon dioxide and talc. Typical lubricants may include magnesium stearate, stearic acid and sodium stearyl fumarate. Typical fillers can include lactose, microcrystalline cellulose, and mannitol.
На основе полученных композиций можно приготовить рецептуры с улучшенными биофармацевтическими свойствами, которые подходят изготовления энтеральных лекарственных форм. On the basis of the compositions obtained, formulations with improved biopharmaceutical properties can be prepared, which are suitable for the manufacture of enteral dosage forms.
ОПИСАНИЕ ФИГУРDESCRIPTION OF FIGURES
На Фиг. 1 представлена структурная формула пиримидинового производного бензофенона-1-[2-2(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацила.FIG. 1 shows the structural formula of the pyrimidine derivative of benzophenone-1- [2-2 (2-benzoylphenoxy) ethyl] -6-methyluracil.
На Фиг. 2 показаны профили растворения фармацевтической композиции по примеру 2, включающей аморфную твердую дисперсию, содержащую 20% активного фармацевтического ингредиента пиримидииовое производное бензофенона и улучшающего растворимость поливинилпирролидон, и субстанции - кристаллической формы пиримидииовое производное бензофенона. По оси абсцисс время отбора проб в мин; по оси ординат % высвобождения пиримидииовое производное бензофенона.FIG. 2 shows the dissolution profiles of the pharmaceutical composition according to Example 2, comprising an amorphous solid dispersion containing 20% of the active pharmaceutical ingredient pyrimidium benzophenone derivative and solubility-improving polyvinylpyrrolidone, and a crystalline substance pyrimidium benzophenone derivative. On the abscissa axis, sampling time, min; Y-axis% release of pyrimidium benzophenone derivative.
На Фиг. 3 представлена фармакокинетическая кривая распределения пиримидииовое производное бензофенона в плазме крови после однократного внутрижелудочном введении крысам композиции по примеру 1 в дозе 20 мкг/кг. По оси абсцисс время в часах; по оси ординат уровень обнаруженного пиримидииовое производное бензофенона в г/мл.FIG. 3 shows the pharmacokinetic distribution curve of the pyrimidium benzophenone derivative in blood plasma after a single intragastric administration of the composition according to Example 1 to rats at a dose of 20 μg / kg. On the abscissa axis time in hours; the ordinate is the level of the detected pyrimidium derivative of benzophenone in g / ml.
На Фиг. 4 суммарный график тканевой доступности пиримидииовое производное бензофенона после однократного внутрижелудочном введении крысам композиции по примеру 1. По оси абсцисс органы и ткани; по оси ординат тканевая доступность в %.FIG. 4 is a summary graph of the tissue availability of the pyrimidium benzophenone derivative after a single intragastric administration to rats of the composition according to example 1. On the abscissa axis, organs and tissues; on the ordinate, tissue availability in%.
Пример 1. Приготовление композиции пиримидинового производного бензофенона с лактозой.Example 1. Preparation of a composition of a pyrimidine derivative of benzophenone with lactose.
a) Приготовление раствора пиримидинового производного бензофенона (раствора А): растворяли при нагревании 0,4 г пиримидинового производного бензофенона в 100 мл спирта этилового (95%).a) Preparation of a solution of the pyrimidine derivative of benzophenone (solution A): 0.4 g of the pyrimidine derivative of benzophenone was dissolved by heating in 100 ml of ethyl alcohol (95%).
b) Приготовление раствора лактозы (раствора Б): 1,6 г лактозы растворяли в 20 мл воды.b) Preparation of lactose solution (solution B): 1.6 g of lactose was dissolved in 20 ml of water.
c) Приготовление композиции: спиртовой раствор пиримидинового производного бензофенона (раствор А) при интенсивном перемешивании вводили в 100 мл воды, спирт отгоняли на роторном испарителе, добавляли раствор лактозы (раствор Б), спирт отгоняли. Полученную суспензию замораживали и лиофильно высушивали.c) Preparation of the composition: an alcohol solution of a pyrimidine derivative of benzophenone (solution A) was introduced with vigorous stirring into 100 ml of water, the alcohol was distilled off on a rotary evaporator, a lactose solution was added (solution B), the alcohol was distilled off. The resulting suspension was frozen and lyophilized.
Пример 2. Приготовление композиции пиримидинового производного бензофенона с поливинилпирролидоном.Example 2. Preparation of a composition of a pyrimidine derivative of benzophenone with polyvinylpyrrolidone.
a) Приготовление раствора пиримидинового производного бензофенона (раствора А): растворяли при нагревании 0,4 г пиримидинового производного бензофенона в 60 мл спирта этилового (95%), вносим в раствор 2 г полимера - поливинилпирролидона (повидон К17), перемешиваем до растворения.a) Preparation of a solution of a pyrimidine derivative of benzophenone (solution A): 0.4 g of a pyrimidine derivative of benzophenone was dissolved by heating in 60 ml of ethyl alcohol (95%), add 2 g of a polymer - polyvinylpyrrolidone (povidone K17) to the solution, stir until dissolved.
b) Приготовление композиции: к спиртовому раствору пиримидинового производного бензофенона (раствор А) при интенсивном перемешивании добавляли 40 мл воды, спирт отгоняли на роторном испарителе. Полученную суспензию замораживали и лиофильно высушивали.b) Composition preparation: 40 ml of water was added to an alcoholic solution of a pyrimidine derivative of benzophenone (solution A) with vigorous stirring, the alcohol was distilled off on a rotary evaporator. The resulting suspension was frozen and lyophilized.
Пример 3. Приготовление композиции пиримидинового производного бензофенона с сополимером полиэтиленгликоля 6000, винилкапролактама и винилацетата.Example 3. Preparation of a composition of a pyrimidine derivative of benzophenone with a copolymer of polyethylene glycol 6000, vinylcaprolactam and vinyl acetate.
а) Приготовление раствора пиримидинового производного бензофенона (раствора А): растворяли при нагревании 0,4 г пиримидинового производного бензофенона в 70 мл спирта этилового (95%), вносим в раствор 1,2 г сополимером полиэтиленгликоля 6000, винилкапролактама и винилацетата (солюплюс), перемешиваем до растворения.a) Preparation of a solution of a pyrimidine derivative of benzophenone (solution A): 0.4 g of a pyrimidine derivative of benzophenone was dissolved by heating in 70 ml of ethyl alcohol (95%), and 1.2 g of a copolymer of polyethylene glycol 6000, vinyl caprolactam and vinyl acetate (soluplus) was added to the solution, stir until dissolved.
b) Приготовление композиции: к спиртовому раствору пиримидинового производного бензофенона (раствор А) при интенсивном перемешивании добавляли 70 мл воды, спирт отгоняли на роторном испарителе. Полученную суспензию замораживали и лиофильно высушивали.b) Preparation of the composition: 70 ml of water was added to an alcoholic solution of the pyrimidine derivative of benzophenone (solution A) with vigorous stirring, the alcohol was distilled off on a rotary evaporator. The resulting suspension was frozen and lyophilized.
Пример 4. Приготовление композиции пиримидинового производного бензофенона с сополимером полиэтиленоксида и полипропиленоксида.Example 4. Preparation of a composition of a pyrimidine derivative of benzophenone with a copolymer of polyethylene oxide and polypropylene oxide.
a) Приготовление раствора пиримидинового производного бензофенона (раствора А): растворяли при нагревании 0,4 г пиримидинового производного бензофенона в 80 мл спирта этилового (95%).a) Preparation of a solution of the pyrimidine derivative of benzophenone (solution A): 0.4 g of the pyrimidine derivative of benzophenone was dissolved by heating in 80 ml of ethyl alcohol (95%).
b) Приготовление раствора сополимера полиэтиленоксида и полипропиленоксида (раствора Б): 1 г сополимера полиэтиленоксида и полипропиленоксида (полоксамер 188) растворяли в 20 мл воды.b) Preparation of a solution of a copolymer of polyethylene oxide and polypropylene oxide (solution B): 1 g of a copolymer of polyethylene oxide and polypropylene oxide (poloxamer 188) was dissolved in 20 ml of water.
c) Приготовление композиции: спиртовой раствор пиримидинового производного бензофенона (раствор А) при интенсивном перемешивании вводили в 100 мл воды, спирт отгоняли на роторном испарителе, добавляли раствор сополимера полиэтиленоксида и полипропиленоксида (раствор Б), спирт отгоняли. Полученную суспензию замораживали и лиофильно высушивали.c) Preparation of the composition: an alcohol solution of a pyrimidine derivative of benzophenone (solution A) was introduced with vigorous stirring into 100 ml of water, the alcohol was distilled off on a rotary evaporator, a solution of a copolymer of polyethylene oxide and polypropylene oxide (solution B) was added, the alcohol was distilled off. The resulting suspension was frozen and lyophilized.
Пример 5. Оценка композиции в тесте растворение.Example 5. Evaluation of the composition in the dissolution test.
Испытание проводят в соответствии с требованиями ГФ XIV ОФС.1.4.2.0014.15, используя прибор типа «Лопастная мешалка».The test is carried out in accordance with the requirements of GF XIV OFS.1.4.2.0014.15, using a device of the "Blade mixer" type.
В качестве среды растворения использовали воду дистиллированную с добавлением спирта этилового 95% в соотношении 6:4, объем 500 мл, скорость вращения мешалки - 100 об/мин, температура среды растворения 37±1°С, время - 45 мин, отбор проб проводили через 5, 15, 30, 45 мин.Distilled water with the addition of ethyl alcohol 95% in a ratio of 6: 4, volume 500 ml, stirrer rotation speed 100 rpm, dissolution medium temperature 37 ± 1 ° C, time 45 min, was used as the dissolution medium, samples were taken through 5, 15, 30, 45 minutes
Анализ проб проводили методом ВЭЖХ.Samples were analyzed by HPLC.
Результаты по изучению высвобождения кристаллической формы пиримидинового производного бензофенона и пиримидинового производного бензофенона из композиции по примеру 2 приведены на Фиг. 2.The results of the study of the release of the crystalline form of the pyrimidine derivative of benzophenone and pyrimidine derivative of benzophenone from the composition according to example 2 are shown in Fig. 2.
Пример 6. Исследование противовирусного действия.Example 6. Study of antiviral action.
Выполнен сравнительный анализ противовирусного действия композиции на основе пиримидинового производного бензофенона и препарата эфавиренз на модели - первичных мононуклеарных клетках крови человека (МПК), инфицированных резистентным к ННИОТ ВИЧ-1.A comparative analysis of the antiviral action of the composition based on the pyrimidine derivative of benzophenone and the drug efavirenz was carried out on the model of primary human mononuclear blood cells (BMC) infected with NNRTI-resistant HIV-1.
С учетом определенной 50% ингибирующей концентрации (IC50) для ВИЧ-1 дикого типа, были исследованы концентрации препарата эфавиренз в отношении ингибирования резистентного к ННИОТ ВИЧ-1RES в диапазоне от 0,00006 до 10 мкг/мл. Результаты представлены в таблице 1.Taking into account the determined 50% inhibitory concentration (IC50) for wild-type HIV-1, the concentration of efavirenz in relation to inhibition of NNRTI-resistant HIV-1 RES was investigated in the range from 0.00006 to 10 μg / ml. The results are shown in Table 1.
При концентрации эфавиренз, превышающей 0,04 мкг/мл, на 7-е сутки начинало проявляться незначительное ингибирование репродукции ВИЧ-1, действие которого на 11 сутки культивирования уже не наблюдалось.At a concentration of efavirenz exceeding 0.04 μg / ml, a slight inhibition of HIV-1 reproduction began to appear on the 7th day, the effect of which was no longer observed on the 11th day of cultivation.
Более существенное подавление репродукции ВИЧ-1RES, достигающее 50%, регистрировалось при концентрации выше 0,12 мкг/мл на 4 сутки.A more significant suppression of HIV-1 RES reproduction, reaching 50%, was recorded at a concentration above 0.12 μg / ml on day 4.
На 7 сутки при исследованных концентрациях (1,11-10 мкг/мл) анти-ВИЧ действие достигало максимальных значений, приближающихся к 80% уровню подавления репродукции ВИЧ-1RES. На 11 сутки наблюдалось снижение эффективности препарата эфавиренз при всех исследованных концентрациях, максимальный уровень ингибирования регистрировался в диапазоне 40-60%.On the 7th day, at the studied concentrations (1.11-10 μg / ml), the anti-HIV effect reached its maximum values, approaching the 80% level of suppression of HIV-1 RES reproduction. On the 11th day, a decrease in the efficacy of the drug efavirenz was observed at all studied concentrations, the maximum level of inhibition was recorded in the range of 40-60%.
Токсичность для МПК крови данного препарата начинала проявляться при концентрации 10 мкг/мл, достигала 50% при концентрации, превышающей 33,3 мкг/мл.The toxicity for blood MIC of this drug began to manifest itself at a concentration of 10 μg / ml, reaching 50% at a concentration exceeding 33.3 μg / ml.
Увеличение концентрации препарата более, чем на 5 порядков, не позволило добиться полного ингибирования ВИЧ-1RES.An increase in the concentration of the drug by more than 5 orders of magnitude did not allow achieving complete inhibition of HIV-1 RES .
Для композиции на основе примера 1, с учетом определенного диапазона 50% ингибирующей ВИЧ-1 активности, были исследованы концентрации в диапазоне 0,01-30 мкг/мл. Результаты представлены в таблице 2.For the composition based on example 1, taking into account the defined range of 50% inhibitory HIV-1 activity, concentrations in the range of 0.01-30 μg / ml were investigated. The results are shown in Table 2.
При концентрации пиримидинового производного бензофенона, превышающей 0,01 мкг/мл, происходит ингибирование репродукции ВИЧ-1, действие которого наблюдается и на 11 сутки культивирования.When the concentration of the pyrimidine derivative of benzophenone exceeds 0.01 μg / ml, inhibition of HIV-1 reproduction occurs, the effect of which is observed on the 11th day of cultivation.
Для лекарственного средства на основе пиримидинового производного бензофенона выявлено 50% ингибирование вируса при концентрации, превышающей 0,04 мкг/мл.For a drug based on a pyrimidine derivative of benzophenone, 50% inhibition of the virus was detected at a concentration exceeding 0.04 μg / ml.
90% ингибирование вируса регистрировалось при концентрации, выше 3,33 мкг/мл. При 3,33 мкг/мл на 11 сутки репродукции BH4-1RES не наблюдалось. Токсичность на первичные лимфоциты крови данного препарата была менее 50% при концентрации около 400 мкг/мл.90% inhibition of the virus was recorded at concentrations above 3.33 μg / ml. At 3.33 μg / ml on day 11, BH4-1 RES reproduction was not observed. The toxicity to primary blood lymphocytes of this drug was less than 50% at a concentration of about 400 μg / ml.
Композиция на основе пиримидинового производного бензофенона, в отличие от препарата эфавиренз, обладает низкой токсичностью и высокой противовирусной активностью, способно полностью подавлять репродукцию ВИЧ-1RES, резистентного к препаратам класса ННИОТ.The composition based on the pyrimidine derivative of benzophenone, in contrast to the drug efavirenz, has low toxicity and high antiviral activity, is capable of completely suppressing the reproduction of HIV-1 RES resistant to drugs of the NNRTI class.
Пример 7. Оценка фармакокинетики при однократном и многократном внутрижелудочном введении средства по примеру 2 на крысахExample 7. Evaluation of pharmacokinetics with single and multiple intragastric administration of the agent according to example 2 in rats
Концентрация производного бензофенона после введения исследуемого состава нарастала, что свидетельствовало о поступлении действующего вещества в кровь. Максимальную концентрацию действующего вещества в плазме крови при введении препарата наблюдали через 6 часов (Фиг 3). К 32-м часам после введения концентрация производного бензофенона составила около 26% от максимального уровня; через 48 часов эксперимента аналит не был обнаружен в биопробах.The concentration of the benzophenone derivative after the introduction of the investigated composition increased, which indicated that the active substance entered the blood. The maximum concentration of the active substance in the blood plasma with the introduction of the drug was observed after 6 hours (Figure 3). By 32 hours after administration, the concentration of the benzophenone derivative was about 26% of the maximum level; after 48 hours of the experiment, the analyte was not detected in the bioassays.
Значение максимальной концентрации (Cmax) в плазме крови, рассчитанное как среднее значение наибольших измеренных значений у каждого животного, составило 901±36 нг/мл. Основной параметр, характеризующий степень биологической доступности препарата, AUC0-48, составил 17926±370 ч×нг/мл. Среднее значение времени достижения максимальной концентрации (Tmax) составило 6,00±0,00 ч; для среднего времени удержания (MRT) получено значение 23,16±2,44 ч; период полувыведения (Т1/2) составил 15,76±1,66 ч.The value of the maximum concentration (C max ) in the blood plasma, calculated as the average of the highest measured values in each animal, was 901 ± 36 ng / ml. The main parameter characterizing the degree of bioavailability of the drug, AUC 0-48 , was 17926 ± 370 h × ng / ml. The average value of the time to reach the maximum concentration (T max ) was 6.00 ± 0.00 h; the mean retention time (MRT) is 23.16 ± 2.44 h; the half-life (T 1/2 ) was 15.76 ± 1.66 hours.
После введения средства по примеру 2 действующее вещество распределялось в сильно васкуляризированные органы, отвечающие за выведение, - печень и почки. Поступление производного бензофенона в сердце и селезенку, а также способность анализируемого соединения проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и поступать в мозг не установлены (Фиг. 4).After the introduction of the agent according to example 2, the active substance was distributed into the highly vascularized organs responsible for excretion - the liver and kidneys. The entry of a benzophenone derivative into the heart and spleen, as well as the ability of the analyzed compound to penetrate the blood-brain barrier (BBB) and enter the brain have not been established (Fig. 4).
В результате анализа биопроб, полученных при выполнении эксперимента, в пробах мочи производное бензофенона не обнаружено. Суммарно из организма крыс за 48 часов эксперимента с калом было выведено около 9% производного бензофенона.As a result of the analysis of biological samples obtained during the experiment, the benzophenone derivative was not detected in the urine samples. In total, about 9% of the benzophenone derivative was excreted from the rats' organism in 48 hours of the experiment with feces.
Многократное внутрижелудочное введение препарата в течение 3 дней в дозах 60 мг/кг и 100 мг/кг крысам не привело к кумуляции действующего вещества.Repeated intragastric administration of the drug for 3 days at doses of 60 mg / kg and 100 mg / kg to rats did not lead to the accumulation of the active substance.
Claims (5)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019124387A RU2729792C1 (en) | 2019-07-29 | 2019-07-29 | Methods for increasing solubility of medicinal agent based on pyrimidine derivative of benzophenone |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019124387A RU2729792C1 (en) | 2019-07-29 | 2019-07-29 | Methods for increasing solubility of medicinal agent based on pyrimidine derivative of benzophenone |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2729792C1 true RU2729792C1 (en) | 2020-08-12 |
Family
ID=72086208
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019124387A RU2729792C1 (en) | 2019-07-29 | 2019-07-29 | Methods for increasing solubility of medicinal agent based on pyrimidine derivative of benzophenone |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2729792C1 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7273863B1 (en) * | 1999-09-04 | 2007-09-25 | Smithkline Beecham Corporation | Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase |
| RU2403245C2 (en) * | 2005-01-27 | 2010-11-10 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | Hiv inhibiting derivatives of 2-(4-cyanophenylamino) pyrimidine |
| RU2661399C1 (en) * | 2013-11-22 | 2018-07-16 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Composition of the non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor |
-
2019
- 2019-07-29 RU RU2019124387A patent/RU2729792C1/en active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7273863B1 (en) * | 1999-09-04 | 2007-09-25 | Smithkline Beecham Corporation | Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase |
| RU2403245C2 (en) * | 2005-01-27 | 2010-11-10 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | Hiv inhibiting derivatives of 2-(4-cyanophenylamino) pyrimidine |
| RU2661399C1 (en) * | 2013-11-22 | 2018-07-16 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Composition of the non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ТИШКОВ Т.М. и др. Разработка и валидация методики количественного определения соединения VMU-2012-05 (1-[2-(2-бензоилфенокси) этил]-6-метилурацила) в таблетках // Кубанский научный медицинский вестник. - 2018. - Т. 25. - No.1. - С. 123-128. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8357676B2 (en) | Ansamycin formulations and methods of use thereof | |
| EP1175205B1 (en) | Solid dispersion comprising ritonavir, fenofibrate or griseofulvin | |
| CN107530348B (en) | Pharmaceutical composition containing JAK kinase inhibitor or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| EP2586444B1 (en) | Pharmaceutical formulation of carboxamide HIV integrase inhibitors containing a release rate control composition | |
| AU2014283231B2 (en) | Amorphous Letermovir and solid pharmaceutical formulations thereof for oral administration | |
| EP1819323B2 (en) | Pharmaceutical composition containing an anti-nucleating agent | |
| BG65544B1 (en) | Pharmaceutical composition of improved solubility and oral absorptivity, containing benzamide derivative | |
| US20140128431A1 (en) | Pharmaceutical composition with improved bioavailability, safety and tolerability | |
| JP7241807B2 (en) | Crystal Polymorph of 15β-Hydroxy-Osaterone Acetate | |
| JP2013177442A (en) | Composition and method for improved bioavailability and enhanced brain delivery of 5, 5-diphenyl barbituric acid | |
| US8076346B2 (en) | Composition and method for improved bioavailability and enhanced brain delivery of 5,5-diphenyl barbituric acid | |
| KR20090119964A (en) | Powders for reconstitution | |
| CN104844600A (en) | Tadalafil compound and composition thereof | |
| RU2729792C1 (en) | Methods for increasing solubility of medicinal agent based on pyrimidine derivative of benzophenone | |
| US20100292246A1 (en) | Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione | |
| KR20210128939A (en) | Solid dispersion comprising niclosamide with increased oral bioavailability and preparation method thereof | |
| US20230172854A1 (en) | A solid co-amorphous dispersion of valsartan, a method for synthetizing the same and a medical use of the dispersion | |
| WO2021006267A1 (en) | Salt of pyrazole derivative and preparation of pyrazole derivative | |
| US20210308116A1 (en) | Solid dispersion comprising an anticancer compound for improved solubility and efficacy | |
| RU2365374C2 (en) | Medicinal compound for inhibition of human immunodeficiency virus reproduction | |
| CA3151879A1 (en) | Tenofovir alafenamide acesulfamate salt | |
| KR19990075252A (en) | Pharmaceutical composition for oral administration comprising an irreversible HIV protease inhibitor | |
| CN116528840A (en) | Intracellular ATP enhancer | |
| WO2022229761A1 (en) | SOLID FORM OF 2-CHLORO-2'-DEOXY-ADENOSINE COMPLEX WITH HPβCD | |
| JPH0616561A (en) | Anti-retrovirus agent |