RU2365374C2 - Medicinal compound for inhibition of human immunodeficiency virus reproduction - Google Patents

Medicinal compound for inhibition of human immunodeficiency virus reproduction Download PDF

Info

Publication number
RU2365374C2
RU2365374C2 RU2006133168/15A RU2006133168A RU2365374C2 RU 2365374 C2 RU2365374 C2 RU 2365374C2 RU 2006133168/15 A RU2006133168/15 A RU 2006133168/15A RU 2006133168 A RU2006133168 A RU 2006133168A RU 2365374 C2 RU2365374 C2 RU 2365374C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
glycyrrhizic acid
sodium carbonate
trinicotinates
human immunodeficiency
immunodeficiency virus
Prior art date
Application number
RU2006133168/15A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2006133168A (en
Inventor
Генрих Александрович Толстиков (RU)
Генрих Александрович Толстиков
Андрей Георгиевич Покровский (RU)
Андрей Георгиевич Покровский
Нариман Фаридович Салахутдинов (RU)
Нариман Фаридович Салахутдинов
Original Assignee
Общество с ограниченной ответственностью "Сибфармакон" (ООО "Сибфармакон")
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество с ограниченной ответственностью "Сибфармакон" (ООО "Сибфармакон") filed Critical Общество с ограниченной ответственностью "Сибфармакон" (ООО "Сибфармакон")
Priority to RU2006133168/15A priority Critical patent/RU2365374C2/en
Priority to PCT/RU2006/000573 priority patent/WO2008035998A1/en
Publication of RU2006133168A publication Critical patent/RU2006133168A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2365374C2 publication Critical patent/RU2365374C2/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Abstract

FIELD: medicine.
SUBSTANCE: invention concerns chemical-pharmaceutical industry, and concerns medicinal compound on the basis of glycyrrhizic acid derivatives, allowing to increase bioavailability of the bonds considerably and can be used in medicine, virology, pharmacology, for example as an inhibitor of human immunodeficiency virus reproduction. The medicinal compound for inhibition of human immunodeficiency virus reproduction includes sodium carbonate and glycyrrhizic acid derivatives, the mass parity as part of di - and tri glycyrrhizic acid nicotinates and sodium carbonate lies in the range from 1:1 to 1:3.
EFFECT: increase of biologically active component - admixtures of di - and tri glycyrrhizic acid nicotinates bioavailability.
3 ex, 3 tbl

Description

Изобретение относится к лекарственным составам на основе производных глицирризиновой кислоты, позволяющим значительно увеличить биодоступость соединений, и может использоваться в медицине, вирусологии, фармакологии, например, в качестве ингибитора репродукции вируса иммунодефицита человека.The invention relates to pharmaceutical compositions based on derivatives of glycyrrhizic acid, which can significantly increase the bioavailability of the compounds, and can be used in medicine, virology, pharmacology, for example, as an inhibitor of the reproduction of the human immunodeficiency virus.

Известно, что глицирризиновая кислота - основной ингредиент экстракта корней солодки голой (Glycyrrhiza glabra) и солодки уральской (Gl.Uralensis) обладает высокой биологической активностью и является высокоэффективным средством в лечении различных заболеваний. Так, она применяется при лечении вирусных гепатитов, входит в перечень препаратов (который насчитывает около 50 наименований), подавляющих репродукцию вируса иммунодефицита человека in vitro. Названная кислота оказывает противовирусное, противовоспалительное, противозудное и иммуномодулирующее действие, действует на разные типы ДНК и РНК-вирусов in vitro и in vivo (Varicella zoster; Herpes simplex 1 и 2 типа; различные типы вируса папилломы человека, в т.ч. онкогенные), прерывает репликацию вирусов на ранних стадиях, вызывает выход вириона из капсида, тем самым не допуская его проникновение в клетки, что связано с селективным дозозависимым ингибированием фосфорилирующей киназы Р. Глицирризиновая кислота взаимодействует со структурами вируса (возможно, с белками), изменяя различные фазы вирусного цикла, что сопровождается необратимой инактивацией вирусных частиц, находящихся в свободном состоянии вне клеток, блокирует внедрение активных вирусных частиц внутрь клетки, нарушает способность вируса к индукции синтеза новых вирусных частиц, индуцирует образование интерферона, что является одним из компонентов противовирусного действия, инактивирует указанные вирусы в нетоксичных для нормально функционирующих клеток концентрациях. Мутантные штаммы вирусов, резистентные к ацикловиру и йодоуридину, так же высокочувствительны к глицирризиновой кислоте, как и немутантные штаммы. Противовоспалительная активность глицирризиновой кислоты сочетается со стимулирующим влиянием на гуморальные и клеточные факторы иммунитета.It is known that glycyrrhizic acid - the main ingredient in the extract of the roots of licorice licorice (Glycyrrhiza glabra) and Ural licorice (Gl.Uralensis) has high biological activity and is a highly effective tool in the treatment of various diseases. So, it is used in the treatment of viral hepatitis, is included in the list of drugs (which has about 50 items) that suppress the reproduction of the human immunodeficiency virus in vitro. The named acid has an antiviral, anti-inflammatory, antipruritic and immunomodulating effect, acts on different types of DNA and RNA viruses in vitro and in vivo (Varicella zoster; Herpes simplex types 1 and 2; various types of human papillomavirus, including oncogenic) interrupts the replication of viruses in the early stages, causes the virion to exit the capsid, thereby preventing its penetration into the cells, which is associated with selective dose-dependent inhibition of phosphorylating kinase R. Glycyrrhizic acid interacts with the structures of the virus (possible but, with proteins), changing various phases of the viral cycle, which is accompanied by irreversible inactivation of viral particles that are in a free state outside the cells, blocks the introduction of active viral particles into the cell, disrupts the ability of the virus to induce the synthesis of new viral particles, induces the formation of interferon, which is one of the components of the antiviral effect, inactivates these viruses in concentrations that are non-toxic to normally functioning cells. Mutant strains of viruses resistant to acyclovir and iodouridine are as highly sensitive to glycyrrhizic acid as non-mutant strains. The anti-inflammatory activity of glycyrrhizic acid is combined with a stimulating effect on humoral and cellular factors of immunity.

Производные глицирризиновой кислоты так же, как и сама кислота, обладают высокой биологической активностью. В частности, моноаммониевая соль глицирризиновой кислоты (глицирам Г) или пента-O-никотинат глицирризиновой кислоты, 3-(b-D-2,3,4-три-о-никотинилглюкуронпиранозил)12(a-D-3,4-ди-О-никотинилглюкуронпиранозил) глицирретовой кислоты (ниглизин, НГ) используются для ингибирования репродукции вируса Марбург (Патент РФ №2088232, МПК А61К 31/70, опубл. 27.08.97).Derivatives of glycyrrhizic acid, like the acid itself, have high biological activity. In particular, the monoammonium salt of glycyrrhizic acid (Glyciram G) or penta-O-nicotinate glycyrrhizic acid, 3- (bD-2,3,4-tri-o-nicotinylglucuronopyranosyl) 12 (aD-3,4-di-O-nicotinylglucuronopyranosyl ) glycyrrhetic acid (niglizine, NG) are used to inhibit the reproduction of the Marburg virus (RF Patent No. 2088232, IPC A61K 31/70, publ. 08.27.97).

Известны и другие производные глицирризиновой кислоты, проявляющие полезные для лечения различных заболеваний свойства, что указывает на высокую перспективность этих веществ для использования в медицине, фармакологии и биологии.Other glycyrrhizic acid derivatives are known that exhibit properties useful for the treatment of various diseases, which indicates the high potential of these substances for use in medicine, pharmacology, and biology.

Наиболее близким техническим решением (прототипом) является производное глицирризиновой кислоты - гликопептид глицирризиновой кислоты, обладающий анти-СПИД-активностью (Патент РФ №2024546, МПК C07J 53/00, А61К 31/705, опубл. 15.12.1994).The closest technical solution (prototype) is a derivative of glycyrrhizic acid - glycirrhizic acid glycopeptide with anti-AIDS activity (RF Patent No. 2024546, IPC C07J 53/00, A61K 31/705, publ. 15.12.1994).

Одной из важнейших характеристик для кандидатов в лекарственные противовирусные препараты является не только противовирусная активность соединения, но его биодоступность, т.е. способность усваиваться организмом. Многие производные глицирризиновой кислоты, в том числе и соединение-прототип, обладают слабой растворимостью в воде, а значит, и недостаточной биодоступностью при введении в организм.One of the most important characteristics for candidates for antiviral drugs is not only the antiviral activity of the compound, but its bioavailability, i.e. the ability to be absorbed by the body. Many derivatives of glycyrrhizic acid, including the prototype compound, have poor solubility in water, and hence insufficient bioavailability when introduced into the body.

По этой причине подбор дополнительных компонентов для улучшения биодоступности производных глицирризиновой кислоты при пероральном применении является актуальной задачей.For this reason, the selection of additional components to improve the bioavailability of derivatives of glycyrrhizic acid when administered orally is an urgent task.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является разработка такого лекарственного состава, который обеспечивает повышение биодоступности биологически активного компонента - производного глицирризиновой кислоты, например ди- и триникотинатов глицирризиновой кислоты.The technical result of the invention is the development of such a medicinal composition that provides increased bioavailability of a biologically active component - a derivative of glycyrrhizic acid, for example, glycirrhizic acid di- and trinicotinates.

Указанный технический результат достигается тем, что в лекарственном составе для ингибирования репродукции вируса иммунодефицита человека, включающем производные глицирризиновой кислоты, согласно изобретению, он дополнительно содержит карбонат натрия, а в качестве производных глицирризиновой кислоты он содержит ди- и/или триникотинаты глицирризиновой кислоты, имеющие общую формулу:The specified technical result is achieved by the fact that in the medicinal composition for inhibiting the reproduction of the human immunodeficiency virus, including derivatives of glycyrrhizic acid, according to the invention, it additionally contains sodium carbonate, and as derivatives of glycyrrhizic acid it contains di- and / or tricotinates of glycyrrhizic acid having a total the formula:

Figure 00000001
Figure 00000001

где R - это

Figure 00000002
или Н, причем два и/или три из названных R - этоwhere R is
Figure 00000002
or H, and two and / or three of these R are

Figure 00000003
.
Figure 00000003
.

причем массовое соотношение в составе ди - и/или триникотинатов глицирризиновой кислоты и карбоната натрия находится в интервале от 1:1 до 1:3.moreover, the mass ratio in the composition of di - and / or trinicotinates of glycyrrhizic acid and sodium carbonate is in the range from 1: 1 to 1: 3.

При увеличении указанного соотношения компонентов более 1:1 значительно уменьшается растворимость ди- и/или триникотинатов глицирризиновой кислоты, а при уменьшении соотношения компонентов менее 1:3 снижается стабильность и биологическая активность лекарственного состава.With an increase in the specified ratio of the components more than 1: 1, the solubility of the glycyrrhizic acid di- and / or trinicotinates significantly decreases, and with a decrease in the ratio of the components less than 1: 3, the stability and biological activity of the drug composition decrease.

Соединения ди- и/или триникотинаты глицирризиновой кислоты являются ингибитором репродукции вируса иммунодефицита человека, на которые подана заявка на изобретение №2006108329/04 (009055), дата подачи заявки 17.03.2006 г.Compounds of glycyrrhizic acid di- and / or trinicotinates are an inhibitor of the reproduction of the human immunodeficiency virus, for which the application for invention No. 2006108329/04 (009055), the filing date of the application is 03/17/2006.

Синтез ди - и триникатинатов глицирризиновой кислоты осуществляют в соответствии со следующий схемой:The synthesis of di - and tricinate of glycyrrhizic acid is carried out in accordance with the following scheme:

Figure 00000004
Figure 00000004

Для реализации этой схемы никотиновую кислоту растворяют в органическом апротонном растворителе при нагревании реакционной смеси с образованием суспензии, в которую добавляют также при нагревании пятихлористый фосфор, затем суспензию охлаждают. В охлажденную суспензию добавляют глицирризиновую кислоту и затем ее снова нагревают. После окончания протекания реакции и охлаждения полученной реакционной смеси в нее добавляют лед и концентрированную соляную кислоту до слабокислой реакции. Ди- и триникотинаты глицирризиновой кислоты выпадают в виде осадка, представляющего собой их смесь. При необходимости диникотинаты могут быть отделены от триникотинатов и таким образом выделены раздельно.To implement this scheme, nicotinic acid is dissolved in an organic aprotic solvent by heating the reaction mixture to form a suspension, to which phosphorus pentachloride is also added while heating, then the suspension is cooled. Glycyrrhizic acid is added to the cooled suspension and then heated again. After the completion of the reaction and cooling of the resulting reaction mixture, ice and concentrated hydrochloric acid are added to it until a slightly acid reaction. Glycyrrhizic acid di- and trinicotinates precipitate as a mixture of them. If necessary, dinicotinates can be separated from trinicotinates and thus separated.

Исследования токсичности ди- и триникотинатов глицирризиновой кислоты показали, что они не токсичны и могут применяться в медицине, фармакологии и биологии. Однако ди- и триникотинаты глицирризиновой кислоты относятся к водонерастворимым и вследствие этого их биодоступность при введении per os невелика.Studies of the toxicity of di- and trinicotinates of glycyrrhizic acid have shown that they are non-toxic and can be used in medicine, pharmacology and biology. However, glycyrrhizic acid di- and trinicotinates are water insoluble and, as a result, their bioavailability with per os administration is low.

Как указывалось выше, для повышения биодоступности ди- и триникотинатов глицирризиновой кислоты был разработан оптимальный лекарственный состав, обеспечивающий повышение биодоступности соединения более чем в 6 раз. При этом данный состав не ухудшает анти-ВИЧ активности ди- и триникотинатов глицирризиновой кислоты (таблица 3).As mentioned above, in order to increase the bioavailability of glycyrrhizic acid di- and trinicotinates, an optimal drug composition was developed that provides a 6-fold increase in the bioavailability of the compound. Moreover, this composition does not worsen the anti-HIV activity of glycyrrhizic acid di- and trinicotinates (table 3).

В результате исследований выявлено, что при использовании состава, содержащего смесь ди - и триникотинаты глицирризиновой кислоты с карбонатом натрия, биодоступность целевого препарата ди - и триникотинаты глицирризиновой кислоты существенно увеличивается по сравнению с исходным препаратом без добавок соли (таблица 1).As a result of studies, it was found that when using a composition containing a mixture of di - and trinicotinates of glycyrrhizic acid with sodium carbonate, the bioavailability of the target drug di - and trinicotinates of glycyrrhizic acid significantly increases compared to the original drug without salt additives (table 1).

Добавление карбоната натрия в указанных соотношениях не влияет на стабильность препарата и его биологическую активность.The addition of sodium carbonate in these ratios does not affect the stability of the drug and its biological activity.

Исследование биодоступности заявляемого лекарственного состава представлено двумя лекарственными формами, одна из которых в виде суспензии для введения per os, другая - водорастворимая для внутривенного введения.A study of the bioavailability of the claimed pharmaceutical composition is presented in two dosage forms, one of which is in the form of a suspension for per os administration, the other is water-soluble for intravenous administration.

В исследовании использованы белые крысы-самцы Вистар. Пробы крови у крыс отбирали из хвостовой вены через 0, 1, 3, 5, 10 и 24, 48 и 72 часа после однократного введения препарата.The study used white Wistar male rats. Blood samples from rats were taken from the tail vein at 0, 1, 3, 5, 10 and 24, 48 and 72 hours after a single injection of the drug.

Для оценок фармакокинетических показателей опытные животные получали лекарственное вещество в дозе 7,8 мг/кг однократно внутрижелудочно или внутривенно. В качестве биологического материала для оценки фармакокинетических параметров использовали цельную кровь. Пробы до проведения количественного определения хранили при -20°С.To assess pharmacokinetic parameters, experimental animals received a drug substance at a dose of 7.8 mg / kg once intragastrically or intravenously. Whole blood was used as biological material to evaluate pharmacokinetic parameters. Samples were stored at -20 ° C until quantification.

В работе использованы хлороформ, метанол, гексан и LiClO4 квалификации ХЧ и ацетонитрил квалификации «для высокоэффективной жидкостной хроматографии», сорбент Nucleosil 100-5-C185 мкм, производимый фирмой MACHEREY-NAGEL (Германия), хроматограф «Милихром А-02» (ЗАО «Эконова», Новосибирск), бета-счетчик 1211 Rackbeta (LKB).We used chloroform, methanol, hexane and LiClO 4 qualifications ChP and acetonitrile qualifications “for high performance liquid chromatography”, a Nucleosil 100-5-C185 micron sorbent manufactured by MACHEREY-NAGEL (Germany), a Milichrom A-02 chromatograph (ZAO Ekonova, Novosibirsk), beta counter 1211 Rackbeta (LKB).

Пример 1. Исследование стабильности ди- и триникотинатов глицирризиновой кислоты при добавлении различных количеств карбоната натрия.Example 1. The study of the stability of di- and trinicotinates of glycyrrhizic acid when adding various amounts of sodium carbonate.

В стеклянной колбе в 10 мл воды растворяют необходимое количество Na2CO3, после чего добавляют 1 мг (7×10-7 моль) ди- и триникотинатов глицирризиновой кислоты, смесь тщательно перемешивалась до растворения. УвеличениеThe required amount of Na 2 CO 3 is dissolved in a glass flask in 10 ml of water, after which 1 mg (7 × 10 -7 mol) of glycyrrhizic acid di- and trinicotinates are added, the mixture was thoroughly mixed until dissolved. Increase

содержания Nа2СО3 выше чем массовое соотношение 1:3 приводит к деградации препарата. Уменьшение содержания Na2CO3 приводит к увеличению времени растворения (таблица 1).the content of Na 2 CO 3 higher than the mass ratio of 1: 3 leads to degradation of the drug. A decrease in the content of Na 2 CO 3 leads to an increase in the dissolution time (table 1).

Контроль стабильности продукта осуществлялся методом ВЭЖХ: фаза LiChrospher 100-5-RP-18; подвижная фаза - 0,1% трифторуксусная кислота в ацетонитриле.Product stability was monitored by HPLC: LiChrospher 100-5-RP-18 phase; the mobile phase is 0.1% trifluoroacetic acid in acetonitrile.

Пример 2. Исследование биодоступности различных соотношений карбонат натрия и ди- и триникотинатов глицирризиновой кислоты.Example 2. The study of the bioavailability of various ratios of sodium carbonate and di- and trinicotinates of glycyrrhizic acid.

При внутрижелудочном введении крысам дозы 7,8 мг/кг (соответствующей предполагаемой для клинических испытаний дозе 100 мг) максимальная концентрация в крови крыс достигается через 8, 9 час после однократного введения per os, период полувсасывания составляет 5, 3 часа. Фракция биодоступной дозы варьирует в зависимости от соотношения карбоната натрия и ди- и триникотинатов глицирризиновой кислоты и составляет от 12% (в отсутствии карбоната натрия) до 68% (при массовом соотношении 1:3) (таблица 2). Определение биодоступности проводили с использованием программы ASKID, двукамерная модель.With intragastric administration to rats of a dose of 7.8 mg / kg (corresponding to a dose of 100 mg supposed for clinical trials), the maximum concentration in rat blood is reached 8, 9 hours after a single per os administration, half-absorption period is 5, 3 hours. The fraction of the bioavailable dose varies depending on the ratio of sodium carbonate and di- and trinicotinates of glycyrrhizic acid and ranges from 12% (in the absence of sodium carbonate) to 68% (with a mass ratio of 1: 3) (table 2). Bioavailability was determined using the ASKID program, a two-chamber model.

Таблица 1.
Влияние соотношения ди- и триникотинатов глицирризиновой кислоты и карбоната натрия на стабильность соединения.Table 1.
The effect of the ratio of glycirrhizic acid di- and trinicotinates and sodium carbonate on the stability of the compound. Кол-во Na2CО3, мгAmount of Na 2 CO 3 , mg Молярное соотношение Кислотный центр/Nа2СО3 The molar ratio of Acid center / Na 2 CO 3 Массовое соотношение ди- и триникотинатов глицирризиновой кислоты и карбоната натрияMass ratio of di- and trinicotinates of glycyrrhizic acid and sodium carbonate СтабильностьStability рНpH 00     Отсутствие гидролизаLack of hydrolysis 6,56.5 1one 4four 1:11: 1 Отсутствие гидролизаLack of hydrolysis 8,48.4 33 14fourteen 1:31: 3 Незначительный гидролизMinor hydrolysis 99 55 2222 1:51: 5 Почти полный гидролизAlmost complete hydrolysis 99 1010 4444 1:101:10 Полный гидролизComplete hydrolysis 1010

Таблица 2.
Влияние соотношения ди- и триникотинатов глицирризиновой кислоты и карбоната натрия на биодоступность при внутрижелудочном введении крысам.Table 2.
The effect of the ratio of glycirrhizic acid di- and trinicotinates and sodium carbonate on the bioavailability of intragastric administration to rats. Кол-во Na2СО3, мгAmount of Na 2 CO 3 mg Массовое соотношение ди- и триникотинатов глицирризиновой кислоты и карбоната натрияMass ratio of di- and trinicotinates of glycyrrhizic acid and sodium carbonate Биодоступность при внутрижелудочном введении (%)Intra-gastric bioavailability (%) 00   1212 1one 1:11: 1 3535 33 1:31: 3 6868 55 1:51: 5 <5<5 1010 1:101:10 <5<5

Таблица 3.
Влияние карбоната натрия на анти-ВИЧ активность ди- и триникотинатов глицирризиновой кислоты на культуре клеток МТ-4.Table 3.
The effect of sodium carbonate on the anti-HIV activity of glycyrrhizic acid di- and trinocotinates in MT-4 cell culture. СоединениеCompound CD50, мкМCD 50 μm ID50, мкМID 50 μm ISIS Ди- и триникотинаты глицирризиновой кислотыGlycyrrhizic acid di- and trinicotinates 26002600 1,21,2 2166,72166.7 Смесь ди- и триникотинаты глицирризиновой кислоты и карбоната натрия в соотношении 1:3A mixture of di- and trinicotinates of glycyrrhizic acid and sodium carbonate in a ratio of 1: 3 26002600 1,11,1 2363,62363.6 Глицирризиновая кислотаGlycyrrhizic acid 20402040 212,5212.5 9,69.6 Моноаммонийная соль глицирризиновой кислотыMonoammonium salt of glycyrrhizic acid 20652065 46,346.3 44,644.6 Пента-никотинат глицирризиновой кислотыGlycyrrhizic acid penta-nicotinate 863863 15,115.1 57,057.0

Claims (1)

Лекарственный состав для ингибирования репродукции вируса иммунодефицита человека, включающий производные глицирризиновой кислоты, отличающийся тем, что он дополнительно содержит карбонат натрия, а в качестве производных глицирризиновой кислоты он содержит ди- и триникотинаты глицирризиновой кислоты, имеющие общую формулу:
Figure 00000001

где R - это
Figure 00000002
или Н, причем два и три из названных R - это
Figure 00000002

причем массовое соотношение в составе ди- и триникотинатов глицирризиновой кислоты и карбоната натрия находится в интервале от 1:1 до 1:3. A medicinal composition for inhibiting the reproduction of the human immunodeficiency virus, including glycyrrhizic acid derivatives, characterized in that it further comprises sodium carbonate, and as glycyrrhizic acid derivatives, it contains glycyrrhizic acid di- and trinicotinates, having the general formula:
Figure 00000001

where R is
Figure 00000002
or H, and two and three of these R are
Figure 00000002

moreover, the mass ratio in the composition of di- and trinicotinates of glycyrrhizic acid and sodium carbonate is in the range from 1: 1 to 1: 3.
RU2006133168/15A 2006-09-18 2006-09-18 Medicinal compound for inhibition of human immunodeficiency virus reproduction RU2365374C2 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2006133168/15A RU2365374C2 (en) 2006-09-18 2006-09-18 Medicinal compound for inhibition of human immunodeficiency virus reproduction
PCT/RU2006/000573 WO2008035998A1 (en) 2006-09-18 2006-11-02 Medicinal composition for inhibiting propagation of human immunodeficiency virus

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2006133168/15A RU2365374C2 (en) 2006-09-18 2006-09-18 Medicinal compound for inhibition of human immunodeficiency virus reproduction

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006133168A RU2006133168A (en) 2008-03-27
RU2365374C2 true RU2365374C2 (en) 2009-08-27

Family

ID=39200740

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006133168/15A RU2365374C2 (en) 2006-09-18 2006-09-18 Medicinal compound for inhibition of human immunodeficiency virus reproduction

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2365374C2 (en)
WO (1) WO2008035998A1 (en)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1625882A1 (en) * 1988-10-04 1991-02-07 Институт химии Башкирского научного центра Уральского отделения АН СССР Method of obtaning glycopeptides of glycyrrihisic acid
RU2024546C1 (en) * 1991-03-04 1994-12-15 Институт органической химии УНЦ РАН β-GLYCYRRHIZIC ACID GLYCOPEPTIDE WITH L-GLUTAMIC ACID DIBUTYL ETHER SHOWING ANTI-AIDS-ACTIVITY
RU2272631C2 (en) * 2004-04-20 2006-03-27 Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" (ГНЦ ВБ "Вектор") Synergetic composition for inhibition of hiv

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TOLSTIKOV G.A. et al. Transformation of glycyrrhizic acid. Synthesis of glycopeptides of glycyrrhizic acid monomethyl ether, having anti-inflammatory and immunostimulating action. Bioorg. Khim. 1989; 15(3): 392-8. Реферат Entrez-PubMed. HOEVER G. et al. Antiviral activity of glycyrrhizic acid derivatives against SARS-coronavirus. J. Med. Chem. 2005; 48(4): 1256-9. ПЛЯСУНОВА О.А., ЕГОРИЧЕВА И.Н., ФЕДЮК Н.В. и др. Изучение анти-ВИЧ активности β-глицирризиновой кислоты. Вопросы вирусологии.. N 5-6, с.235-238. *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008035998A1 (en) 2008-03-27
RU2006133168A (en) 2008-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2913194C (en) Bisulfate of janus kinase (jak) inhibitor and preparation method therefor
AU2003261748B2 (en) Benzenesulfonate of 4-fluoro-2-cyanopyrrolidine derivative
JP2007535525A (en) Pharmaceutical compositions containing β-carboline derivatives and their use for treating cancer
AU2013318672B2 (en) Means and method for treating solid tumours
EP2241571B1 (en) A process for the preparation of 6-methoxy-2&#39;,3&#39;-dideoxyguanosine
RU2365374C2 (en) Medicinal compound for inhibition of human immunodeficiency virus reproduction
JPH08503699A (en) Pyrimidine nucleotide precursors for the treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis
CN110101866A (en) A kind of pro-drug and its preparation method and application with tumor-targeting
JP2688057B2 (en) Anti-adenocarcinoma
AU2012380376B2 (en) Complex compounds of germanium, methods for producing same, and drugs
US4892876A (en) Method for inhibiting HIV and an pharmaceutical composition therefor
CN103183722A (en) Glyoxalase I inhibitor, preparation method and medical application thereof
JPS6310685B2 (en)
JP4130700B2 (en) Antitumor agent-containing composition
US10307424B2 (en) Drug with hepatoprotective activity
CN110183504A (en) A kind of gemcitabine pro-drug and its preparation method and application with tumor-targeting
CN102584846A (en) Curcumenol derivatives resisting influenza A(H1N1) virus
JP4601309B2 (en) Anti-hepatitis C virus agent and anti-HIV agent
CN111617076B (en) Compound pharmaceutical composition containing arbidol hydrochloride and application thereof
EP0082667A1 (en) Pharmaceutical compositions
CN101190936A (en) Compound with antiviral activity
CN102584847B (en) Anti-herpes simplex virus (HSV) cincumol derivative
RU2614234C2 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON 3-(4-METHYLIMIDAZOLE-1-YL)IMIDAZO[1,2-b][1,2,4,5]TETRAZINE AS ANTI-TUMOR AGENT
CN115887687A (en) Hyaluronic Acid (HA) -CA-4 conjugate and synthesis method and application thereof
CA2176011A1 (en) Anti-hiv drug

Legal Events

Date Code Title Description
FZ9A Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal)

Effective date: 20080718

PC4A Invention patent assignment

Effective date: 20100727

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20100919

NF4A Reinstatement of patent

Effective date: 20130420

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20160919