RU2724605C1

RU2724605C1 - Method of producing monochloroacetates of substituted 5-, 6-, 7-aminoindoles, having antimicrobial action

Info

Publication number: RU2724605C1
Application number: RU2019125333A
Authority: RU
Inventors: Ирина Семеновна Степаненко; Семен Александрович Ямашкин; Алена Александровна Батаршева; Евгений Дмитриевич Сластников
Priority date: 2019-08-09
Filing date: 2019-08-09
Publication date: 2020-06-25

Abstract

FIELD: chemistry.SUBSTANCE: invention relates to a method of producing monochloroacetates of substituted 5-, 6-, 7-aminoindoles, which involves reacting corresponding substituted 5-, 6-, 7-aminoindoles in benzene heated with boiling with monochloroacetic acid.EFFECT: obtained novel salts, such as 2,3-dimethyl-1H-indole-5-ammonium monochloroacetate, 1,2,3-trimethyl-1H-indole-5-ammonium monochloroacetate, 2,3-dimethyl-5-methoxy-1H-indole-6-ammonium monochloroacetate, 5-methoxy-1,2,3-trimethyl-1H-indole-6-ammonium monochloroacetate, 2,3-dimethyl-1H-indole-7-ammonium monochloroacetate and 1,2,3-trimethyl-1H-indole-5-ammonium monochloroacetate, can be used as water-soluble synthetic antimicrobial preparations.1 cl, 6 ex

Description

Изобретение относится к химии солей монохлоруксусной кислоты и аминоиндолов, а именно к монохлорацетату 2,3-диметил-1Н-индол-5-аммония, монохлорацетату 1,2,3-триметил-1Н-индол-5-аммония, монохлорацетату 2,3-диметил-5-метокси-1Н-индол-6-аммония, монохлорацетату 5-метокси-1,2,3-триметил-1Н-индол-6-аммония, монохлорацетату 2,3-диметил-1Н-индол-7-аммония, монохлорацетату 1,2,3-триметил-1Н-индол-5-аммония, которые могут быть использованы в медицинской практике в качестве средств, обладающих противомикробным действием.The invention relates to the chemistry of salts of monochloracetic acid and aminoindoles, namely, 2,3-dimethyl-1H-indole-5-ammonium monochloracetate, 1,2,3-trimethyl-1H-indole-5-ammonium monochloracetate, 2,3- monochloracetate dimethyl-5-methoxy-1H-indole-6-ammonium, 5-methoxy-1,2,3-trimethyl-1H-indole-6-ammonium monochloracetate, 2,3-dimethyl-1H-indole-7-ammonium monochloracetate, 1,2,3-trimethyl-1H-indole-5-ammonium monochloracetate, which can be used in medical practice as antimicrobial agents.

Распространение антимикробной резистентности является одной из самых острых проблем современности, несущей биологические и экономические угрозы для всех стран. Антимикробная резистентность снижает эффективность мероприятий по профилактике и лечению инфекционных и паразитарных болезней человека, животных и растений, приводя к увеличению тяжести и длительности течения этих заболеваний, что способствует повышению смертности и ухудшению показателей здоровья среди населения, гибели животных и растений. Проблема микробной резистентности приобрела особую актуальность в странах с развитой системой здравоохранения и определяет государственную политику по предупреждению и ограничению распространения устойчивости микроорганизмов к противомикробным препаратам, химическим и биологическим средствам в Российской Федерации [1].The spread of antimicrobial resistance is one of the most acute problems of our time, bearing biological and economic threats to all countries. Antimicrobial resistance reduces the effectiveness of measures for the prevention and treatment of infectious and parasitic diseases of humans, animals and plants, leading to an increase in the severity and duration of the course of these diseases, which contributes to an increase in mortality and poor health indicators among the population, death of animals and plants. The problem of microbial resistance has become particularly relevant in countries with a developed healthcare system and defines state policy to prevent and limit the spread of resistance of microorganisms to antimicrobials, chemical and biological agents in the Russian Federation [1].

Устойчивость к противомикробным препаратам стала важной проблемой в борьбе со многими заболеваниями и, несомненно, заслуживает научного вмешательства для принятия некоторых мер контроля [2, 3].Antimicrobial resistance has become an important problem in the fight against many diseases and, undoubtedly, deserves scientific intervention for some control measures [2, 3].

Микробы известны своей универсальностью в отношении лекарств, однако они имеют ограниченное число механизмов приобретенной противомикробной резистентности [4-7]. Главным механизмом выживания, находящейся под угрозой гибели микробной популяции, является генетическая мутация, экспрессия скрытых генов резистентности и приобретение генов с резистентными детерминантами [8-9]. Микробиологические патогены развили генетические и биохимические способы противодействия противомикробным агентам. Патогенные микробы могут иметь врожденную или приобретенную резистентность к одному или нескольким классам противомикробных агентов [10-11].Microbes are known for their versatility in relation to drugs, but they have a limited number of mechanisms of acquired antimicrobial resistance [4-7]. The main survival mechanism that threatens the death of a microbial population is genetic mutation, the expression of hidden resistance genes, and the acquisition of genes with resistant determinants [8–9]. Microbiological pathogens have developed genetic and biochemical methods of counteracting antimicrobial agents. Pathogenic microbes can have innate or acquired resistance to one or more classes of antimicrobial agents [10-11].

Разработка новых противомикробных препаратов по-прежнему является одной из задач в борьбе с инфекционными болезнями, и может считаться одним из главных направлений в преодолении устойчивости к ним микроорганизмов [1].The development of new antimicrobials is still one of the tasks in the fight against infectious diseases, and can be considered one of the main directions in overcoming the resistance of microorganisms to them [1].

Замещенные аминоиндолы с аминогруппой в бензольном кольце известны как исходные соединения для получения трифторметилзамещенных индолиламидов. Многие из полученных продуктов показывают различного рода биологическую активность. Так у амидов, на основе 4,7-аминоиндолов и трифторацетоуксусного эфира, на основе 7-аминоиндолов и этилового эфира трифторуксусной кислоты обнаружена достаточно высокая противомикробная активность [12-13]. В связи с этим представлялось интересным получение растворимых в воде производных аминоиндолов, содержащих в молекуле хлорметильную группу, из 5-амино-2,3-диметил-, 5-амино-1,2,3-триметил-, 6-амино-2,3-дииметил-5-метокси-, 6-амино-5-метокси-1,2,3-триметил-, 7-амино-2,3-диметил-, 7-амино-1,2,3-триметилиндолов и монхлоруксусной кислоты и их лабораторное исследование на противомикробную активность.Substituted aminoindoles with an amino group in the benzene ring are known as starting compounds for the production of trifluoromethyl-substituted indolylamides. Many of the products obtained show various kinds of biological activity. So in amides, based on 4,7-aminoindoles and trifluoroacetoacetate, based on 7-aminoindoles and ethyl trifluoroacetic acid, a rather high antimicrobial activity was found [12-13]. In this regard, it was interesting to obtain water-soluble aminoindole derivatives containing a chloromethyl group in the molecule from 5-amino-2,3-dimethyl-, 5-amino-1,2,3-trimethyl-, 6-amino-2, 3-dimethyl-5-methoxy-, 6-amino-5-methoxy-1,2,3-trimethyl-, 7-amino-2,3-dimethyl-, 7-amino-1,2,3-trimethylindoles and monochloracetic acids and their laboratory research on antimicrobial activity.

Наиболее близким техническим решением к заявленному изобретению является способ получения галогенсодержащих производных аминоиндолов ацилированием этиловым эфиром трифторуксусной кислоты 2,3-диметил- и 1,2,3-триметил-7-аминоиндолов [13].The closest technical solution to the claimed invention is a method for producing halogen-containing aminoindole derivatives by acylation of 2,3-dimethyl- and 1,2,3-trimethyl-7-aminoindoles with ethyl trifluoroacetic acid [13].

Недостатком известного способа является то, что полученные индолиламиды не растворимы в воде, что является недостатком при использовании противомикробных лекарственных препаратов.The disadvantage of this method is that the resulting indolylamides are not soluble in water, which is a disadvantage when using antimicrobial drugs.

Заявляемые соединения, их противомикробные свойства и способ получения из уровня техники неизвестны.The inventive compounds, their antimicrobial properties and method of obtaining from the prior art are unknown.

Технический результат заключается в получения новых водорастворимых хлорметилсодержаших в молекуле соединений индольного ряда, обладающих эффективной противомикробной активностью.The technical result consists in obtaining new water-soluble chloromethyl-containing indole compounds in the molecule that have effective antimicrobial activity.

Указанный технический результат достигается за счет использования в качестве хлорсодержащего агента в реакции более доступного соединения – монохлоруксусной кислоты, что также позволяет получить целевые соединения монохлорацетатов индол-5-, 6-, 7-аммония с более высоким выходом.The specified technical result is achieved due to the use of a more accessible compound, monochloracetic acid, as the chlorine-containing agent in the reaction, which also allows one to obtain target compounds of indole-5-, 6-, 7-ammonium monochloracetates in higher yield.

Сущность изобретения заключается в том, что в способе получения монохлорацетатов замещенных 5-,6-,7-аминоиндолов, обладающих противомикробным действием, общей формулы (1):The essence of the invention lies in the fact that in the method for producing monochloracetates of substituted 5-, 6-, 7-aminoindoles having antimicrobial activity, the general formula (1):

, (1)

где R=H, CH₃, R₁=Н, 5-ОCH₃, R₂=5-(H₃N^{+ -}OOCCH₂Cl), 6-(H₃N^{+ -}OOCCH₂Cl), 7-(H₃N^{+ -}OOCCH₂Cl), с целью получения водорастворимых хлорметилзамещенных производных аминоиндолов, соединения общей формулы (2):where R = H, CH ₃ , R ₁ = H, 5-OCH ₃ , R ₂ = 5- (H ₃ N ^{+ -} OOCCH ₂ Cl), 6- (H ₃ N ^{+ -} OOCCH ₂ Cl), 7- ( H ₃ N ^{+ -} OOCCH ₂ Cl), with the aim of obtaining water-soluble chloromethyl substituted aminoindole derivatives, the compounds of General formula (2):

, (2)

где R, R₁ имеют указанные значения, R₂=5-NH₂, 6-NH₂, 7-NH₂ в нагретом до кипения бензоле подвергают взаимодействию с монохлоруксусной кислотой общей формулы (3):where R, R ₁ have the indicated meanings, R ₂ = 5-NH ₂ , 6-NH ₂ , 7-NH ₂ in heated benzene, is reacted with monochloracetic acid of the general formula (3):

(3)

Полученные соединения монохлорацетаты 2,3-диметил-1Н-индол-5-аммония, 1,2,3-триметил-1Н-индол-5-аммония, 2,3-диметил-5-метокси-1Н-индол-6-аммония, 5-метокси-1,2,3-триметил-1Н-индол-6-аммония, 2,3-диметил-1Н-индол-7-аммония, 1,2,3-триметил-1Н-индол-5-аммония могут найти применение в качестве водорастворимых синтетических противомикробных препаратов.The resulting compounds are 2,3-dimethyl-1H-indole-5-ammonium monochloracetates, 1,2,3-trimethyl-1H-indole-5-ammonium, 2,3-dimethyl-5-methoxy-1H-indole-6-ammonium , 5-methoxy-1,2,3-trimethyl-1H-indole-6-ammonium, 2,3-dimethyl-1H-indole-7-ammonium, 1,2,3-trimethyl-1H-indole-5-ammonium can find application as water-soluble synthetic antimicrobial agents.

Сведения, подтверждающие достижение технического результата, представлены в нижеследующих примерах.Information confirming the achievement of the technical result is presented in the following examples.

Пример 1. Монохлорацетат 2,3-диметил-1Н-индол-7-аммония (Т-12)Example 1. 2,3-Dimethyl-1H-indole-7-ammonium monochloracetate (T-12)

К 0,15 г (0,94 ммоль) 7-амино-2,3-диметилиндола полностью растворенного в 60 мл нагретого до кипения бензола добавляют 30 мл бензольного раствора 0,09 г (0,95 ммоль) хлоруксусной кислоты и кипятят в течение 5 мин. Реакционную смесь концентрируют отгонкой бензола, охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и промывают нагретым гексаном. Выход: 0,15 г (62,86 %).Т пл. 122 – 124 ºС, R_f=0,55. Найдено, %: C 56,29; Н 5,66. C₁₂H₁₅N₂ClO₂. Вычислено, %: C 56,59; Н 5,94. УФ спектр (этанол) λ_max(lg ε): 210_пл(4,18), 228(4,40), 277(3,80), спектр ЯМР¹Н (ДМСО-d₆): 2,09(3Н, с, 3-СН₃), 2,29(3Н, с, 2-СН₃), 4,26(2Н, с, Сl-CH₂-CO), 6,26(1Н, д, J=8гц, Н-4), 6,67(2Н, д, т, J=8гц, Н-6,5),10,12(1Н, с, Н-1) м.д. Масс-спектр Jm/z (% к J_max): 161(11,01), 160(100,00), 159(72,57), 145(31,63), 51(7,81), 50(24,82), 49(10,51), 45(9,91).To 0.15 g (0.94 mmol) of 7-amino-2,3-dimethylindole completely dissolved in 60 ml of benzene heated to boiling, 30 ml of a benzene solution of 0.09 g (0.95 mmol) of chloroacetic acid are added and boiled for 5 minutes. The reaction mixture was concentrated by distillation of benzene, cooled, the precipitate formed was filtered off and washed with heated hexane. Yield: 0.15 g (62.86%). Mp. 122 - 124 ° C, R _f = 0.55. Found,%: C 56.29; H, 5.66. C ₁₂ H ₁₅ N ₂ ClO ₂ . Calculated,%: C 56.59; H, 5.94. UV spectrum (ethanol) λ _max (log ε): 210 _pl (4.18), 228 (4.40), 277 (3.80), ¹ H NMR spectrum (DMSO-d ₆ ): 2.09 (3H , s, 3-CH ₃ ), 2.29 (3H, s, 2-CH ₃ ), 4.26 (2H, s, Cl-CH ₂ -CO), 6.26 (1H, d, J = 8Hz , H-4), 6.67 (2H, d, t, J = 8Hz, H-6.5), 10.12 (1H, s, H-1) ppm. Mass spectrum Jm / z (% to J _max ): 161 (11.01), 160 (100.00), 159 (72.57), 145 (31.63), 51 (7.81), 50 ( 24.82), 49 (10.51), 45 (9.91).

Пример 2. Монохлорацетат 1,2,3-триметил-1Н-индол-7-аммония (Т-13)Example 2. 1,2,3-Trimethyl-1H-indole-7-ammonium monochloracetate (T-13)

Получают аналогично из 0,15 г (0,86 ммоль) 7-амино-1,2,3-триметилиндола и 0,084 г (0,88 ммоль) хлоруксусной кислоты. Выход: 0,11 г (47,6 %). Т пл. 119 – 120 ºС, R_f=0,70. Найдено, %: C 57,99; Н 6,16. C₁₃H₁₇N₂ClO₂. Вычислено, %: C 58,10; Н 6,38. УФ спектр (этанол) λ_max(lg ε): 215_пл(4,50), 231(4,58), 282(3,84), спектр ЯМР¹Н (ДМСО-d₆): 2,09(3Н, с, 3-СН₃), 2,24(3Н, с, 2-СН₃), 3,88(3Н, с, 1-СН₃), 4,25(2Н, с, Сl-CH₂-CO), 6,35(1Н, д, J=8гц, Н-4), 6,66(1Н, т, J=8гц, Н-5), 6,70(1Н, д, J=8гц, Н-6) м.д. Масс-спектр Jm/z (% к J_max): 175(12,31), 174(100,00), 159(36,14), 158(16,32), 51(8,11), 50(37,84), 49(14,91), 45(11,61).Obtained similarly from 0.15 g (0.86 mmol) of 7-amino-1,2,3-trimethylindole and 0.084 g (0.88 mmol) of chloroacetic acid. Yield: 0.11 g (47.6%). T pl. 119 - 120 ° C, R _f = 0.70. Found,%: C 57.99; H, 6.16. C ₁₃ H ₁₇ N ₂ ClO ₂ . Calculated,%: C 58.10; H, 6.38. UV spectrum (ethanol) λ _max (log ε): 215 _pl (4.50), 231 (4.58), 282 (3.84), ¹ H NMR spectrum (DMSO-d ₆ ): 2.09 (3H , s, 3-CH ₃ ), 2.24 (3H, s, 2-CH ₃ ), 3.88 (3H, s, 1-CH ₃ ), 4.25 (2H, s, Cl-CH ₂ - CO), 6.35 (1H, d, J = 8Hz, H-4), 6.66 (1H, t, J = 8Hz, H-5), 6.70 (1H, d, J = 8Hz, H -6) ppm Mass spectrum Jm / z (% to J _max ): 175 (12.31), 174 (100.00), 159 (36.14), 158 (16.32), 51 (8.11), 50 ( 37.84), 49 (14.91), 45 (11.61).

Пример 3. Монохлорацетат 2,3-диметил-5-метокси-1Н-индол-6-аммония (Т-8)Example 3. 2,3-Dimethyl-5-methoxy-1H-indole-6-ammonium monochloracetate (T-8)

Получают аналогично из 0,25 г (1,32 ммоль) 6-амино-2,3-диметил-5-метоксииндола и 0,126 г (1,33 ммоль) хлоруксусной кислоты. Выход: 0,33 г (88,3 %). Т пл. 133 – 134 ºС, R_f=0,18. Найдено, %: C 54,69; Н 5,86. C₁₃H₁₇N₂ClO₃. Вычислено, %: C 54,84; Н 6,02. УФ спектр (этанол) λ_max(lg ε): 210(4,33), 230(4,30), 292_пл(3,75), 313(3,88), спектр ЯМР¹Н (ДМСО-d₆): 2,06(3Н, с, 3-СН₃), 2,21(3Н, с, 2-СН₃), 3,77(3Н, с, 5-ОСН₃), 4,24(2Н, с, Сl-CH₂-CO), 5,75(3Н, с_уш, 6-⁺NH₃), 6,58(1Н, с, Н-4), 6,74(1Н, с, Н-7), 9,92(1Н, с, Н-1) м.д. Масс-спектр Jm/z (% к J_max): 191(12,61), 190(100,00), 175(79,48), 147(69,67), 51(20,31), 50(33,93), 49(14,91), 45(11,11).Obtained similarly from 0.25 g (1.32 mmol) of 6-amino-2,3-dimethyl-5-methoxyindole and 0.126 g (1.33 mmol) of chloroacetic acid. Yield: 0.33 g (88.3%). T pl. 133 - 134 ° C, R _f = 0.18. Found,%: C 54.69; H, 5.86. C ₁₃ H ₁₇ N ₂ ClO ₃ . Calculated,%: C 54.84; H, 6.02. UV spectrum (ethanol) λ _max (log ε): 210 (4.33), 230 (4.30), 292 _pl (3.75), 313 (3.88), ¹ H NMR spectrum (DMSO-d ₆ ): 2.06 (3H, s, 3-CH ₃ ), 2.21 (3H, s, 2-CH ₃ ), 3.77 (3H, s, 5-OCH ₃ ), 4.24 (2H, s, Cl-CH ₂ -CO), 5.75 (3H, s _broad , 6- ⁺ NH ₃ ), 6.58 (1H, s, H-4), 6.74 (1H, s, H-7 ), 9.92 (1H, s, H-1) ppm. Mass spectrum Jm / z (% to J _max ): 191 (12.61), 190 (100.00), 175 (79.48), 147 (69.67), 51 (20.31), 50 ( 33.93), 49 (14.91), 45 (11.11).

Пример 4. Монохлорацетат 5-метокси-1,2,3-триметил-1Н-индол-6-аммония (Т-9)Example 4. 5-Methoxy-1,2,3-trimethyl-1H-indole-6-ammonium monochloracetate (T-9)

Получают аналогично из 0,27 г (1,32 ммоль) 6-амино-1,2,3-триметил-5-метоксииндола и 0,125 г (1,32 ммоль) хлоруксусной кислоты. Выход: 0,25 г (63,3 %). Т пл. 147 – 148 ºС, R_f=0,27. Найдено, %: C 56,07; Н 6,26. C₁₄H₁₉N₂ClO₃. Вычислено, %: C 56,28; Н 6,41. УФ спектр (этанол) λ_max(lg ε): 214(4,57), 228(4,55), 290пл(3,91), 307(4,03), спектр ЯМР¹Н (ДМСО-d₆): 2,10(3Н, с, 3-СН₃), 2,23(3Н, с, 2-СН₃), 3,46(3Н, с, Н-1), 3,78(3Н, с, 5-ОСН₃), 4,24(2Н, с, Сl-CH₂-CO), 5,57(3Н, с_уш, 6-⁺NH₃), 6,59(1Н, с, Н-4), 6,79(1Н, с, Н-7) м.д. Масс-спектр Jm/z (% к J_max): 191(12,61), 190(100,00), 175(79,48), 147(69,67), 51(20,31), 50(33,93), 49(14,91), 45(11,11).Obtained similarly from 0.27 g (1.32 mmol) of 6-amino-1,2,3-trimethyl-5-methoxyindole and 0.125 g (1.32 mmol) of chloroacetic acid. Yield: 0.25 g (63.3%). T pl. 147 - 148 ºС, R _f = 0.27. Found,%: C 56.07; H, 6.26. C ₁₄ H ₁₉ N ₂ ClO ₃ . Calculated,%: C 56.28; H, 6.41. UV spectrum (ethanol) λ _max (log ε): 214 (4.57), 228 (4.55), 290pl (3.91), 307 (4.03), ¹ H NMR spectrum (DMSO-d ₆ ) : 2.10 (3H, s, 3-CH ₃ ), 2.23 (3H, s, 2-CH ₃ ), 3.46 (3H, s, H-1), 3.78 (3H, s, 5-OCH ₃ ), 4.24 (2H, s, Cl-CH ₂ -CO), 5.57 (3H, s _br , 6- ⁺ NH ₃ ), 6.59 (1H, s, H-4) 6.79 (1H, s, H-7) ppm. Mass spectrum Jm / z (% to J _max ): 191 (12.61), 190 (100.00), 175 (79.48), 147 (69.67), 51 (20.31), 50 ( 33.93), 49 (14.91), 45 (11.11).

Пример 5. Монохлорацетат 2,3-диметил-1Н-индол-5-аммония (Т-10).Example 5. 2,3-Dimethyl-1H-indole-5-ammonium monochloracetate (T-10).

Получают аналогично из 0,22 г (1,38 ммоль) 5-амино-2,3-диметилиндола и 0,13 г (1,38 ммоль) хлоруксусной кислоты. Выход: 0,34 г (97,42 %). Т пл. 137 – 138 ºС, R_f=0,08. Найдено, %: C 56,39; Н 5,76. C₁₂H₁₅N₂ClO₂. Вычислено, %: C 56,59; Н 5,94. УФ-спектр (этанол) λ_max(lg ε): 212_пл(4,29), 233(4,48), 287 (3,84), спектр ЯМР¹Н (ДМСО-d₆): 2,06(3Н, с, 3-СН₃), 2,24(3Н, с, 2-СН₃), 4,19(2Н, с, Сl-CH₂-CO), 6,17(3Н, с_уш, 5-⁺NH₃), 6,47(1Н, д, J=8,6 гц, Н-7), 6,68(1Н, с, Н-4), 6,98(1Н, д, J=8,6 гц, Н-6), 10,21(1Н, с, Н-1) м.д. Масс-спектр Jm/z (% к J_max): 161(11,21), 159(81,18), 145(30,13), 51(7,31), 50(23,22), 49(11,61), 45(7,01).Obtained similarly from 0.22 g (1.38 mmol) of 5-amino-2,3-dimethylindole and 0.13 g (1.38 mmol) of chloroacetic acid. Yield: 0.34 g (97.42%). T pl. 137 - 138 ° C, R _f = 0.08. Found,%: C 56.39; H 5.76. C ₁₂ H ₁₅ N ₂ ClO ₂ . Calculated,%: C 56.59; H, 5.94. UV spectrum (ethanol) λ _max (log ε): 212 _pl (4.29), 233 (4.48), 287 (3.84), ¹ H NMR spectrum (DMSO-d ₆ ): 2.06 ( 3H, s, 3-CH ₃ ), 2.24 (3H, s, 2-CH ₃ ), 4.19 (2H, s, Cl-CH ₂ -CO), 6.17 (3H, s _broad , 5 - ⁺ NH ₃ ), 6.47 (1H, d, J = 8.6 Hz, H-7), 6.68 (1H, s, H-4), 6.98 (1H, d, J = 8 6 Hz, H-6), 10.21 (1H, s, H-1) ppm. Mass spectrum Jm / z (% to J _max ): 161 (11.21), 159 (81.11), 145 (30.13), 51 (7.31), 50 (23.22), 49 ( 11.61), 45 (7.01).

Пример 6. Монохлорацетат 1,2,3-триметил-1Н-индол-5-аммония (Т-11)Example 6. Monochloracetate 1,2,3-trimethyl-1H-indole-5-ammonium (T-11)

Получают аналогично из 0,3 г (1,72 ммоль) 5-амино-1,2,3-триметилиндола и 0,16 г (1,72 ммоль) хлоруксусной кислоты. Выход: 0,3 г (64,8 %). Т пл. 128 – 129 ºС, R_f=0,10. Найдено, %: C 57,99; Н 6,16. C₁₃H₁₇N₂ClO₂. Вычислено, %: C 58,10; Н 6,38. УФ спектр (этанол) λ_max(lg ε): 214(4,62), 234(4,57), 293(3,86), спектр ЯМР¹Н (ДМСО-d₆): 2,09(3Н, с, 3-СН₃), 2,26(3Н, с, 2-СН₃), 3,53(3Н, с, 1-СН₃), 4,20(2Н, с, Сl-CH₂-CO), 6,20(3Н, с_уш, 5-⁺NH₃), 6,53(1Н, д, J=8,5 гц, Н-7), 6,69(1Н, с, Н-4), 7.08(1Н, д, J=8,5 гц, Н-6) м.д. Масс-спектр Jm/z (% к J_max): 175(12,31), 174(100,00), 173(81,28), 159(28,23), 50(14,61), 49(7,11), 45(5,71).Obtained similarly from 0.3 g (1.72 mmol) of 5-amino-1,2,3-trimethylindole and 0.16 g (1.72 mmol) of chloroacetic acid. Yield: 0.3 g (64.8%). T pl. 128 - 129 ° C, R _f = 0.10. Found,%: C 57.99; H, 6.16. C ₁₃ H ₁₇ N ₂ ClO ₂ . Calculated,%: C 58.10; H, 6.38. UV spectrum (ethanol) λ _max (log ε): 214 (4.62), 234 (4.57), 293 (3.86), ¹ H NMR spectrum (DMSO-d ₆ ): 2.09 (3H, s, 3-CH ₃ ), 2.26 (3H, s, 2-CH ₃ ), 3.53 (3H, s, 1-CH ₃ ), 4.20 (2H, s, Cl-CH ₂ -CO ), 6.20 (3H, s _br , 5- ⁺ NH ₃ ), 6.53 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-7), 6.69 (1H, s, H-4) 7.08 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-6) ppm. Mass spectrum Jm / z (% to J _max ): 175 (12.31), 174 (100.00), 173 (81.28), 159 (28.23), 50 (14.61), 49 ( 7.11), 45 (5.71).

Спектры ЯМР 1Н записаны на мультиядерном спектрометре ядерного магнитного резонанса «Joel JNM-ECX400» (400 МГц) в ДМСО-d₆. Электронные спектры получены на приборе «LEKI SS2109UV» в этаноле. Масс-спектры зарегистрированы на масс-спектрометре «Finnigan MAT INCOS-50» с прямым вводом образца в ионный источник при энергии ионизации 70 эВ. Элементный анализ проводился на элементном анализаторе vario MICRO cube. Названия аминам, амидам даны по правилам компьютерной программы ACD/LABS IUPAC Name Generator. Структурные формулы соединений нарисованы в компьютерной программе ISIS Draw 2,4. Контроль за чистотой полученных соединений, определение R_f осуществляли с помощью ТСХ на пластинках Silufol UV-254 в системе бензол-этилацетат-метанол 1:1.1H NMR spectra were recorded on a Joel JNM-ECX400 multicore nuclear magnetic resonance spectrometer (400 MHz) in DMSO-d ₆ . Electronic spectra were obtained on a LEKI SS2109UV instrument in ethanol. Mass spectra were recorded on a Finnigan MAT INCOS-50 mass spectrometer with direct input of the sample into an ion source at an ionization energy of 70 eV. Elemental analysis was performed on a vario MICRO cube elemental analyzer. The names of amines, amides are given according to the rules of the computer program ACD / LABS IUPAC Name Generator. Structural formulas of compounds are drawn in the ISIS Draw 2.4 computer program. The purity of the obtained compounds was monitored, R _f was determined using TLC on Silufol UV-254 plates in a 1: 1 benzene-ethyl acetate-methanol system.

Проведено исследование противомикробной активности монохлорацетата 2,3-диметил-1Н-индол-7-аммония, монохлорацетата 1,2,3-триметил-1Н-индол-7-аммония, монохлорацетата 2,3-диметил-5-метокси-1Н-индол-6-аммония, монохлорацетата 5-метокси-1,2,3-триметил-1Н-индол-6-аммония, монохлорацетата 2,3-диметил-1Н-индол-5-аммония; монохлорацетата 1,2,3-триметил-1Н-индол-5-аммония.The antimicrobial activity of 2,3-dimethyl-1H-indole-7-ammonium monochloracetate, 1,2,3-trimethyl-1H-indole-7-ammonium monochloracetate, 2,3-dimethyl-5-methoxy-1H-indole monochloracetate was studied -6-ammonium, 5-methoxy-1,2,3-trimethyl-1H-indole-6-ammonium monochloracetate, 2,3-dimethyl-1H-indole-5-ammonium monochloracetate; 1,2,3-trimethyl-1H-indole-5-ammonium monochloracetate.

При проведении микробиологического эксперимента исследуемые соединения использовали в виде раствора (в качестве растворителя применяли стерильную воду для инъекций). В качестве тест-микроорганизмов при изучении противомикробной активности полученных соединений использовали музейные штаммы: Staphylococcus aureus 6538-Р АТСС, Staphylococcus aureus 43300 АТСС (МRSА), Escherichia coli 25922 АТСС, Pseudomonas aeruginosa 27853 АТСС, Streptococcus pyogenes 19615 АТСС. Музейные штаммы, используемые в работе, получены из коллекции музея живых культур ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, Becton Dickinson France S.A.S. Определение антимикробной активности полученных соединений проводили методом серийных разведений в бульоне (макрометодом «пробирочным») [14-16]. В качестве препарата сравнения использовался противомикробный препарат диоксидин (производное ди-N-оксихиноксалина) (производство «Биосинтез», раствор для местного применения, эндотрахеального и внутривенного введения, 10 мг/мл), широко применяемый в лечебной практике. Этот препарат обладает высокой химиотерапевтической активностью in vivo на модельных инфекциях, близких по патогенезу к патологическим процессам у человека (гнойные менингиты, пиелонефриты, септикопиемии) и вызванных штаммами анаэробных бактерий, устойчивых (в том, числе полирезистентных) к препаратам других классов, включая штаммы синегнойной палочки и метициллинустойчивых стафилококков. Диоксидин характеризуется широким антибактериальным спектром с бактерицидным действием, активен также в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных условно-патогенных бактерий. Показана активность диоксидина в отношении микобактерий туберкулеза. Для препарата сравнения диоксидина МПК относительно штаммов Staphylococcus spp. составляет 125,0-1000,0 мкг/мл, Escherichia coli 8,0-250,0 мкг/мл, Pseudomonas spp. 125,0-1000,0 мкг/мл, Streptococcus spp. 64,0-1000,0 мкг/мл [17].During the microbiological experiment, the studied compounds were used in the form of a solution (sterile water for injection was used as a solvent). Museum strains were used as test microorganisms for studying the antimicrobial activity of the obtained compounds: Staphylococcus aureus 6538-P ATCC, Staphylococcus aureus 43300 ATCC (МRSА), Escherichia coli 25922 ATCC, Pseudomonas aeruginosa 27853 ATCC, Streptococcus. The museum strains used in this work were obtained from the collection of the Museum of Living Cultures of FSBI “NTsESMP” of the Ministry of Health of Russia, Becton Dickinson France S.A.S. The antimicrobial activity of the obtained compounds was determined by the method of serial dilutions in the broth (“test tube” macro method) [14-16]. The antimicrobial preparation dioxidin (a derivative of di-N-hydroxyquinoxaline) (production of Biosynthesis, solution for topical application, endotracheal and intravenous administration, 10 mg / ml), widely used in medical practice, was used as a comparison drug. This drug has high in vivo chemotherapeutic activity on model infections similar in pathogenesis to human pathological processes (purulent meningitis, pyelonephritis, septicopyemia) and caused by strains of anaerobic bacteria that are resistant (including multiresistant) to drugs of other classes, including Pseudomonas aeruginosa strains sticks and methicillin-resistant staphylococci. Dioxidin is characterized by a wide antibacterial spectrum with a bactericidal effect, and is also active against gram-positive and gram-negative aerobic conditionally pathogenic bacteria. The activity of dioxidine against tuberculosis mycobacteria is shown. For the preparation of the comparison of dioxidine IPC relative to strains of Staphylococcus spp. is 125.0-1000.0 μg / ml, Escherichia coli 8.0-250.0 μg / ml, Pseudomonas spp. 125.0-1000.0 μg / ml, Streptococcus spp. 64.0-1000.0 μg / ml [17].

Для оценки чувствительности микроорганизмов использовали Мюллер-Хинтон бульон (МХБ), разрешенный к применению в Российской Федерации в установленном порядке и по своим характеристикам удовлетворяющий требованиям. Внутрилабораторный контроль качества среды проводили при использовании всех сред, разрешенных к применению в Российской Федерации в установленном порядке. Концентрация суспензии исследуемого микроорганизма составляла 1,5x10⁸ КОЕ/мл. Оптическая плотность бактериальной суспензии с концентрацией 1,5x10⁸ КОЕ/мл при визуальном контроле соответствовала стандарту мутности 0,5 по Мак-Фарланду. В работе использовали коммерческий стандарт мутности. Бактериальную суспензию готовили из агаровых культур. Для приготовления инокулюма использовали чистую суточную культуру микроорганизмов, выросших на плотных питательных средах. Отбирали несколько однотипных, четко изолированных колоний, выросших на неселективных плотных питательных средах. Петлей переносили незначительное количество материала с верхушек колоний в пробирку со стерильным физиологическим раствором, доводя плотность инокулюма точно до 0,5 по стандарту Мак-Фарланда. Инокулюм использовали в течение 15 мин после приготовления.To assess the sensitivity of microorganisms, Muller-Hinton Bouillon (MHB) was used, which was approved for use in the Russian Federation in the prescribed manner and satisfying the requirements in terms of its characteristics. Intralaboratory quality control of the environment was carried out using all the media approved for use in the Russian Federation in the prescribed manner. The concentration of the suspension of the studied microorganism was 1.5x10 ⁸ CFU / ml. The optical density of the bacterial suspension with a concentration of 1.5x10 ⁸ CFU / ml upon visual inspection corresponded to the turbidity standard of 0.5 according to McFarland. A commercial turbidity standard was used in the work. A bacterial suspension was prepared from agar cultures. For the preparation of inoculum, a pure daily culture of microorganisms grown on solid nutrient media was used. Selected several of the same type, clearly isolated colonies grown on non-selective solid nutrient media. The loop transferred a small amount of material from the tops of the colonies into a test tube with sterile saline, adjusting the inoculum density to exactly 0.5 according to the McFarland standard. Inoculum was used for 15 minutes after preparation.

Метод серийных разведений в бульоне – макрометод (пробирочный)Serial dilution method in broth - macro method (test tube)

Тестирование проводили в объеме 1 мл каждого разведения исследуемого соединения с конечной концентрацией исследуемого микроорганизма примерно 5х10⁵ КОЕ/мл. МХБ для определения чувствительности разливали по 0,5 мл в каждую пробирку. Количество пробирок составило девять штук плюс одна для постановки «отрицательного» контроля, то есть десять. Рабочий раствор исследуемого соединения готовили из основного раствора с использованием жидкой питательной среды – МХБ. Затем рабочий раствор в количестве 0,5 мл при помощи микропипетки со стерильным наконечником вносили в первую пробирку, содержащую 0,5 мл бульона. Тщательно перемешивали и новым стерильным наконечником переносили 0,5 мл раствора исследуемого соединения в бульоне во вторую пробирку, содержавшую первоначально 0,5 мл бульона. Эту процедуру повторяли, пока не был приготовлен весь необходимый ряд разведений. Из последней пробирки 0,5 мл бульона удаляли. Таким образом, получали ряд пробирок с растворами исследуемого соединения, концентрации которых отличались в соседних пробирках в 2 раза. Для инокуляции использовали стандартную микробную взвесь эквивалентную 0,5 по стандарту Мак-Фарланда, разведенную в 100 раз на МХБ, после чего концентрация микроорганизма в ней составляла примерно 10⁶ КОЕ/мл. По 0,5 мл инокулюма вносили в каждую пробирку, содержащую по 0,5 мл соответствующего разведения исследуемого соединения, и в одну пробирку с 0,5 мл МХБ без антибиотика («отрицательный» контроль). Конечная концентрация микроорганизма в каждой пробирке составила примерно 5x10⁵ КОЕ/мл. Инокулюм вносили в пробирки с разведениями исследуемого соединения не позднее 15-30 мин с момента приготовления. Пробирки закрывали стерильными ватно-марлевыми пробками и все, кроме пробирки «отрицательный» контроль, инкубировали в обычной атмосфере при температуре 37 °С в течение 16-20 или 20-24 ч (в зависимости от вида тестируемого микроорганизма). Пробирку «отрицательный» контроль помещали в холодильник при температуре 4 °С, где хранили до учета результатов. Для определения наличия роста микроорганизма пробирки с посевами просматривали в проходящем свете. Рост культуры в присутствии исследуемого соединения сравнивали с референтной пробиркой («отрицательный» контроль), содержащей исходный инокулюм и хранившейся в холодильнике. Минимальную подавляющую концентрацию (МПК) определяли по наименьшей концентрации исследуемого соединения, которая подавляет видимый рост микроорганизма.Testing was carried out in a volume of 1 ml of each dilution of the test compound with a final concentration of the studied microorganism of about 5x10 ⁵ CFU / ml. MKB for determination of sensitivity was poured into 0.5 ml in each tube. The number of tubes was nine, plus one for setting a “negative” control, that is, ten. A working solution of the test compound was prepared from the main solution using a liquid nutrient medium - MBB. Then, a working solution in an amount of 0.5 ml was introduced into a first test tube containing 0.5 ml of broth using a micropipette with a sterile tip. The mixture was thoroughly mixed and a new sterile tip transferred 0.5 ml of a solution of the test compound in the broth into a second tube containing initially 0.5 ml of broth. This procedure was repeated until all the necessary series of dilutions was prepared. 0.5 ml of broth was removed from the last tube. Thus, a number of test tubes with solutions of the test compound were obtained, the concentrations of which differed by 2 times in neighboring tubes. For inoculation, a standard microbial suspension equivalent to 0.5 according to the McFarland standard, diluted 100 times in ICB, was used, after which the concentration of the microorganism in it was approximately 10 ⁶ CFU / ml. 0.5 ml of inoculum was added to each tube containing 0.5 ml of the appropriate dilution of the test compound, and to one tube with 0.5 ml of MCB without antibiotic ("negative" control). The final concentration of the microorganism in each tube was approximately 5x10 ⁵ CFU / ml. The inoculum was introduced into test tubes with dilutions of the test compound no later than 15-30 minutes from the time of preparation. The tubes were closed with sterile cotton-gauze plugs and all but the “negative” control tubes were incubated in a normal atmosphere at 37 ° C for 16–20 or 20–24 h (depending on the type of microorganism being tested). The negative control tube was placed in a refrigerator at 4 ° C, where it was stored until results were taken into account. To determine the presence of microorganism growth, test tubes with inoculations were examined in transmitted light. Culture growth in the presence of the test compound was compared with a reference tube (“negative” control) containing the original inoculum and stored in the refrigerator. The minimum inhibitory concentration (MIC) was determined by the lowest concentration of the test compound, which inhibits the visible growth of the microorganism.

Относительно тест-штаммов микроорганизмов монохлорацетат 2,3-диметил-1Н-индол-7-аммония (Т-12) проявляет следующую активность: для S.aureus 6538-Р АТСС МПК исследуемого соединения составила 62,5 мкг/мл; Staphylococcus aureus 43300 АТСС (МRSА) 62,5 мкг/мл; E.coli 25922 АТСС – 0,98 мкг/мл; P.aeruginosa 27853 АТСС – 3,9 мкг/мл; S.pyogenes 19615 АТСС – 0,98 мкг/мл; монохлорацетат 1,2,3-триметил-1Н-индол-7-аммония (Т-13): для S.aureus 6538-Р АТСС МПК исследуемого соединения составили 62,5 мкг/мл; Staphylococcus aureus 43300 АТСС (МRSА) 62,5 мкг/мл; E.coli 25922 АТСС – 3,9 мкг/мл; P.aeruginosa 27853 АТСС – 0,98 мкг/мл; S.pyogenes 19615 АТСС – 0,98 мкг/мл; монохлорацетат 2,3-диметил-5-метокси-1Н-индол-6-аммония (Т-8): для S.aureus 6538-Р АТСС МПК исследуемого соединения составили 0,98 мкг/мл; Staphylococcus aureus 43300 АТСС (МRSА) 0,98 мкг/мл; E.coli 25922 АТСС – 0,98 мкг/мл; P.aeruginosa 27853 АТСС – 0,98 мкг/мл; S.pyogenes 19615 АТСС – 125 мкг/мл; монохлорацетат 5-метокси-1,2,3-триметил-1Н-индол-6-аммония (Т-9): для S.aureus 6538-Р АТСС МПК исследуемого соединения составили 250 мкг/мл; Staphylococcus aureus 43300 АТСС (МRSА) 125 мкг/мл; E.coli 25922 АТСС – 250 мкг/мл; P.aeruginosa 27853 АТСС – 250 мкг/мл; S.pyogenes 19615 АТСС – 62,5 мкг/мл; монохлорацетат 2,3-диметил-1Н-индол-5-аммония (Т-10): для S.aureus 6538-Р АТСС МПК исследуемого соединения составили 250 мкг/мл; Staphylococcus aureus 43300 АТСС (МRSА) 250 мкг/мл; E.coli 25922 АТСС – 250 мкг/мл; P.aeruginosa 27853 АТСС – 0,98 мкг/мл; S.pyogenes 19615 АТСС – 250 мкг/мл; монохлорацетат 1,2,3-триметил-1Н-индол-5-аммония (Т-11): для S.aureus 6538-Р АТСС МПК исследуемого соединения составили 31,3 мкг/мл; Staphylococcus aureus 43300 АТСС (МRSА) 31,3 мкг/мл; E.coli 25922 АТСС – 250 мкг/мл; P.aeruginosa 27853 АТСС – 250 мкг/мл; S.pyogenes 19615 АТСС – 250 мкг/мл, что сравнимо с противомикробной активностью препарата сравнения – диоксидин, а в случае с монохлорацетатом 2,3-диметил-1Н-индол-7-аммония, монохлорацетатом 1,2,3-триметил-1Н-индол-7-аммония и монохлорацетатом 2,3-диметил-5-метокси-1Н-индол-6-аммония превышает ее.Relative to test strains of microorganisms, 2,3-dimethyl-1H-indole-7-ammonium monochloracetate (T-12) shows the following activity: for S.aureus 6538-P, ATCC MPC of the test compound was 62.5 μg / ml; Staphylococcus aureus 43300 ATCC (MRSA) 62.5 μg / ml; E.coli 25922 ATCC - 0.98 μg / ml; P.aeruginosa 27853 ATCC - 3.9 μg / ml; S.pyogenes 19615 ATCC - 0.98 μg / ml; 1,2,3-trimethyl-1H-indole-7-ammonium monochloroacetate (T-13): for S.aureus 6538-P, ATCC MPC of the test compound was 62.5 μg / ml; Staphylococcus aureus 43300 ATCC (MRSA) 62.5 μg / ml; E.coli 25922 ATCC - 3.9 μg / ml; P.aeruginosa 27853 ATCC - 0.98 μg / ml; S.pyogenes 19615 ATCC - 0.98 μg / ml; 2,3-dimethyl-5-methoxy-1H-indole-6-ammonium monochloracetate (T-8): for S. aureus 6538-P ATCC, the MPC of the test compound was 0.98 μg / ml; Staphylococcus aureus 43300 ATCC (MRSA) 0.98 μg / ml; E.coli 25922 ATCC - 0.98 μg / ml; P.aeruginosa 27853 ATCC - 0.98 μg / ml; S.pyogenes 19615 ATCC - 125 μg / ml; 5-methoxy-1,2,3-trimethyl-1H-indole-6-ammonium monochloracetate (T-9): for S. aureus 6538-P ATCC, the MIC of the test compound was 250 μg / ml; Staphylococcus aureus 43300 ATCC (MRSA) 125 μg / ml; E.coli 25922 ATCC - 250 μg / ml; P.aeruginosa 27853 ATCC - 250 μg / ml; S.pyogenes 19615 ATCC - 62.5 μg / ml; 2,3-dimethyl-1H-indole-5-ammonium monochloracetate (T-10): for S.aureus 6538-P ATCC, the test compound had a concentration of 250 μg / ml; Staphylococcus aureus 43300 ATCC (MRSA) 250 μg / ml; E.coli 25922 ATCC - 250 μg / ml; P.aeruginosa 27853 ATCC - 0.98 μg / ml; S.pyogenes 19615 ATCC - 250 μg / ml; 1,2,3-trimethyl-1H-indole-5-ammonium monochloracetate (T-11): for S.aureus 6538-P ATCC, the MPC of the test compound was 31.3 μg / ml; Staphylococcus aureus 43300 ATCC (MRSA) 31.3 μg / ml; E.coli 25922 ATCC - 250 μg / ml; P.aeruginosa 27853 ATCC - 250 μg / ml; S.pyogenes 19615 ATCC - 250 μg / ml, which is comparable to the antimicrobial activity of the reference drug - dioxidine, and in the case of 2,3-dimethyl-1H-indole-7-ammonium monochloracetate, 1,2,3-trimethyl-1H monochloracetate -indole-7-ammonium and 2,3-dimethyl-5-methoxy-1H-indole-6-ammonium monochloracetate exceeds it.

Таким образом, соединения в заявленном изобретении обладают противомикробной активностью, сравнимой или превышающей активность препарата сравнения – диоксидин.Thus, the compounds in the claimed invention have antimicrobial activity comparable to or greater than the activity of the reference drug - dioxidine.

Источники информацииSources of information

1. Распоряжение Правительства Российской Федерации от 25 сентября 2017 г. N 2045-р «О стратегии предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации на период до 2030 г.».1. Order of the Government of the Russian Federation of September 25, 2017 N 2045-r “On the strategy for preventing the spread of antimicrobial resistance in the Russian Federation for the period until 2030”.

2. Soyege A.O. Vancomycin and Oxacillin Co-Resistance of Commensal Staphylococci / A.O. Soyege [et al.] // Jundishapur Journal of Microbiology. – 2014. – Vol. 7. – Issue 4. – P. e9310.2. Soyege A.O. Vancomycin and Oxacillin Co-Resistance of Commensal Staphylococci / A.O. Soyege [et al.] // Jundishapur Journal of Microbiology. - 2014 .-- Vol. 7. - Issue 4. - P. e9310.

3. Козлов Р.С. Цефтазидим-авибактам: новые «правила игры» против полирезистентных грамотрицательных бактерий / Р.С. Козлов, О.У. Стецюк, И.В. Андреев // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. – 2018. – Т. 20. – № 1. – С. 24-32.3. Kozlov R.S. Ceftazidime-avibactam: new "rules of the game" against multiresistant gram-negative bacteria / R.S. Kozlov, O.U. Stetsyuk, I.V. Andreev // Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy. - 2018. - T. 20. - No. 1. - S. 24-32.

4. Jacoby G. A. New Mechanisms of Bacterial Resistance to Antimicrobial Agents [Text] / G.A. Jacoby, G.L. Archer // The New England Journal of Medicine. – 1991. – Vol. 324. – Issue 9. – P. 60-612.4. Jacoby G. A. New Mechanisms of Bacterial Resistance to Antimicrobial Agents [Text] / G.A. Jacoby, G.L. Archer // The New England Journal of Medicine. - 1991. - Vol. 324. - Issue 9. - P. 60-612.

5. Poole K. Overcoming Antimicrobial Resistance by Targeting Resistance Mechanisms / K. Poole // Journal of Pharmacy and Pharmacology. – 2001. – Vol. 53. – Issue 3. – P. 283-94.5. Poole K. Overcoming Antimicrobial Resistance by Targeting Resistance Mechanisms / K. Poole // Journal of Pharmacy and Pharmacology. - 2001. - Vol. 53. - Issue 3. - P. 283-94.

6. Mollenkopf D.F. Variable within- and between-herd diversity of CTX-M cephalosporinase-bearing Escherichia coli isolates from dairy cattle / D. F. Mollenkopf [et al.] // Applied and Environmental Microbiology. – 2012. – Vol. 78. – Issue 13. – P. 4552-4560.6. Mollenkopf D.F. Variable within- and between-herd diversity of CTX-M cephalosporinase-bearing Escherichia coli isolates from dairy cattle / D. F. Mollenkopf [et al.] // Applied and Environmental Microbiology. - 2012. - Vol. 78. - Issue 13. - P. 4552-4560.

7. Shahsavan, S. Investigation of Efflux-Mediated Tetracycline Resistance in Shigella Isolates Using the Inhibitor and Real Time Polymerase Chain Reaction Method / S. Shahsavan [et al.] // Iranian Journal of Pathology. – 2017. – Vol. 12. – Issue 1. – P. 53-61.7. Shahsavan, S. Investigation of Efflux-Mediated Tetracycline Resistance in Shigella Isolates Using the Inhibitor and Real Time Polymerase Chain Reaction Method / S. Shahsavan [et al.] // Iranian Journal of Pathology. - 2017 .-- Vol. 12. - Issue 1. - P. 53-61.

8. Conly J. Antimicrobial Resistance in Canada / J. Conly // Canadian Medical Association Journal. – 2002. – Vol. 167. – Issue 8. – P. 885-891.8. Conly J. Antimicrobial Resistance in Canada / J. Conly // Canadian Medical Association Journal. - 2002. - Vol. 167.- Issue 8.- P. 885-891.

9. Finley R. Declines in Outpatient Antimicrobial Use in Canada (1995-2010) / R. Finley [et al.] // PLoS One. – 2013. – Vol. 8. – Issue 10. – P. e76398.9. Finley R. Declines in Outpatient Antimicrobial Use in Canada (1995-2010) / R. Finley [et al.] // PLoS One. - 2013 .-- Vol. 8. - Issue 10. - P. e76398.

10. Giedraitien A. Antibiotic Resistance Mechanisms of Clinically Important Bacteria / A. Giedraitien, A. Vitkauskien, R. Naginien, A. Pavilonis // Medicina (Kaunas). – 2011. – Vol. 47. – Issue 3. – P. 137-146.10. Giedraitien A. Antibiotic Resistance Mechanisms of Clinically Important Bacteria / A. Giedraitien, A. Vitkauskien, R. Naginien, A. Pavilonis // Medicina (Kaunas). - 2011. - Vol. 47. - Issue 3. - P. 137-146.

11. Kapoor G. Аction and Resistance Мechanisms of Аntibiotics: A guide for Сlinicians / G. Kapoor, S. Saigal, A. Elongavan // Journal of Anaesthesiology Clinical Pharmacology. – 2017. – Vol. 33. – Issue 3. – P. 300-305.11. Kapoor G. Action and Resistance Mechanisms of Antibiotics: A guide for Clinicians / G. Kapoor, S. Saigal, A. Elongavan // Journal of Anaesthesiology Clinical Pharmacology. - 2017 .-- Vol. 33. - Issue 3. - P. 300-305.

12. Stepanenko I.S. A new group of compounds derived from 4-, 5-, 6- and 7-aminoindoles with antimicrobial activity / I.S. Stepanenko, S.A. Yamashkin, Y.A. Kostina, A.A. Batarsheva, M.A. Mironov (2018) // Research Results in Pharmacology 4(3); 17-26 UDC:615.331 DOI 10.3897/rrpharmacology.4.29905.12. Stepanenko I.S. A new group of compounds derived from 4-, 5-, 6- and 7-aminoindoles with antimicrobial activity / I.S. Stepanenko, S.A. Yamashkin, Y.A. Kostina, A.A. Batarsheva, M.A. Mironov (2018) // Research Results in Pharmacology 4 (3); 17-26 UDC: 615.331 DOI 10.3897 / rrpharmacology.4.29905.

13. Пат. 2675806 Российская Федерация, МПК, C07D209/40, A61K1/404, A61P31/00. Способ получения N-(индолил)трифторацетамидов, обладающих противомикробным действием / И.С. Степаненко, С.А. Ямашкин; заявитель и патентообладатель федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва». – 2018121537; заявл. 20.07.2018, опубл. 25.12.2018, Бюл. № 36.13. Pat. 2675806 Russian Federation, IPC, C07D209 / 40, A61K1 / 404, A61P31 / 00. The method of obtaining N- (indolyl) trifluoroacetamides with antimicrobial action / I.S. Stepanenko, S.A. Yamashkin; Applicant and patent holder Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education “National Research Mordovian State University named after N.P. Ogaryova. " - 2018121537; declared 07/20/2018, publ. 12/25/2018, Bull. Number 36.

14. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам. Методические указания МУК 4.2.1890-04. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2004; 6 (4).14. Determination of the sensitivity of microorganisms to antibacterial drugs. Guidelines MUK 4.2.1890-04. Clinical microbiology and antimicrobial chemotherapy. 2004; 6 (4).

15. Миронов А.Н., Бунятян Н.Д., Васильев А.Н., Верстакова О.Л., Журавлева М.В., Лепахин В.К. и др. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К, 2012. – 944 с.15. Mironov A.N., Bunyatyan N.D., Vasiliev A.N., Verstakova O.L., Zhuravleva M.V., Lepakhin V.K. and other Guidelines for conducting preclinical studies of drugs. M .: Grif and K, 2012 .-- 944 p.

16. Козлов Р. С., Сухорукова М.В., Эйдельштейн М.В., Иванчик Н.В., Склеенова Е.Ю., Тимохова А.В. и др. Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам: клинические рекомендации. Смоленск: Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии, 2018. – 206 с.16. Kozlov R.S., Sukhorukova M.V., Edelstein M.V., Ivanchik N.V., Skleenova E.Yu., Timokhova A.V. et al. Determination of the sensitivity of microorganisms to antimicrobial agents: clinical recommendations. Smolensk: Interregional Association for Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy, 2018 .-- 206 p.

17. Падейская Е.Н. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции / Е.Н. Падейская // Инфекции и антимикробная терапия. – 2011. – Т.3 – № 5.– С.105-155.17. Padeiskaya E.N. Antibacterial preparation dioxidine: features of biological action and significance in the treatment of various forms of purulent infection / E.N. Padeiskaya // Infections and antimicrobial therapy. - 2011. - T.3 - No. 5.– S.105-155.

Claims

The method of obtaining monochloracetates substituted 5-, 6-, 7-aminoindoles having antimicrobial activity, General formula (1)

, (1)

where R = H, CH ₃ , R ₁ = H, 5-OCH ₃ , R ₂ = 5- (H ₃ N ^{+ -} OOCCH ₂ Cl), 6- (H ₃ N ^{+ -} OOCCH ₂ Cl), 7- ( H ₃ N ^{+ -} OOCCH ₂ Cl), characterized in that for the purpose of obtaining water-soluble chloromethyl substituted aminoindole derivatives of a compound of the general formula (2)

, (2)

where R, R ₁ have the indicated meanings, R ₂ = 5-NH ₂ , 6-NH ₂ , 7-NH ₂ , in a benzene heated to boiling, is reacted with monochloracetic acid of the general formula (3)

.

(3)