RU2723215C2 - Способ лечения заболевания с использованием соединения, оказывающего воздействие на гликолиз - Google Patents
Способ лечения заболевания с использованием соединения, оказывающего воздействие на гликолиз Download PDFInfo
- Publication number
- RU2723215C2 RU2723215C2 RU2018108842A RU2018108842A RU2723215C2 RU 2723215 C2 RU2723215 C2 RU 2723215C2 RU 2018108842 A RU2018108842 A RU 2018108842A RU 2018108842 A RU2018108842 A RU 2018108842A RU 2723215 C2 RU2723215 C2 RU 2723215C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- orc
- glycolysis
- compound
- cells
- cell
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 211
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 title claims abstract description 206
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 61
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 24
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 129
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 104
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 104
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 76
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 claims abstract description 46
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 42
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims abstract description 12
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims abstract description 12
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 229920002201 Oxidized cellulose Polymers 0.000 claims description 182
- 229940107304 oxidized cellulose Drugs 0.000 claims description 182
- 238000002271 resection Methods 0.000 claims description 15
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 13
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 claims description 7
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 73
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 abstract description 35
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 18
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 abstract description 14
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 abstract description 14
- 230000004807 localization Effects 0.000 abstract description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 230
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 94
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 81
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 68
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 56
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 41
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 40
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 28
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 27
- 239000000463 material Substances 0.000 description 27
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 24
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 23
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 23
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 23
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 23
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 21
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 21
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 20
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 19
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 description 18
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 18
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 18
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 18
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 17
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 17
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 17
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 17
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 17
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 16
- -1 chlorine ions Chemical class 0.000 description 16
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 16
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 16
- 102000042092 Glucose transporter family Human genes 0.000 description 15
- 108091052347 Glucose transporter family Proteins 0.000 description 15
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 15
- 230000002414 glycolytic effect Effects 0.000 description 15
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 14
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 14
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 14
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 14
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 12
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 12
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 12
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 12
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 11
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 10
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 10
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 10
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101000906283 Homo sapiens Solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 1 Proteins 0.000 description 9
- 102100023536 Solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 1 Human genes 0.000 description 9
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 9
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 9
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 8
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 8
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 8
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 8
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 8
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 7
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 7
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 7
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 7
- 230000002435 cytoreductive effect Effects 0.000 description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 7
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 7
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 6
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 6
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 6
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 6
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 6
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 6
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 6
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 6
- JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(4-iodophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1[N+](C=2C=CC(I)=CC=2)=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=N1 JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 5
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010080379 Fibrin Tissue Adhesive Proteins 0.000 description 5
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 5
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 5
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 5
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 5
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 5
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 5
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 5
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 5
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 5
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 5
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 4
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 4
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 4
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 4
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000011755 Phosphoglycerate Kinase Human genes 0.000 description 4
- 101001099217 Thermotoga maritima (strain ATCC 43589 / DSM 3109 / JCM 10099 / NBRC 100826 / MSB8) Triosephosphate isomerase Proteins 0.000 description 4
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 4
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 4
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 4
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- QLMMOGWZCFQAPU-UHFFFAOYSA-N CGP-3466 Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C12 QLMMOGWZCFQAPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 3
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010020056 Hydrogenase Proteins 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 3
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 3
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000029578 entry into host Effects 0.000 description 3
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 3
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 3
- 238000002357 laparoscopic surgery Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 3
- 239000003805 procoagulant Substances 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 210000001626 skin fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000011521 systemic chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N (3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CC=O VRYALKFFQXWPIH-PBXRRBTRSA-N 0.000 description 2
- MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=2N=C(N)SC=2)=C1 MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLWYEPMDOUQDBW-UHFFFAOYSA-N 6-aminonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(N)N=C1 ZLWYEPMDOUQDBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102100023635 Alpha-fetoprotein Human genes 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- 102000012406 Carcinoembryonic Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 102000013009 Pyruvate Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108020005115 Pyruvate Kinase Proteins 0.000 description 2
- 108091006296 SLC2A1 Proteins 0.000 description 2
- 108091006298 SLC2A3 Proteins 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 2
- ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N acetyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N 0.000 description 2
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 2
- DPKHZNPWBDQZCN-UHFFFAOYSA-N acridine orange free base Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3C=C21 DPKHZNPWBDQZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229940064305 adrucil Drugs 0.000 description 2
- PMMURAAUARKVCB-UHFFFAOYSA-N alpha-D-ara-dHexp Natural products OCC1OC(O)CC(O)C1O PMMURAAUARKVCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 2
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 2
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 2
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 2
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N benzoquinolinylidene Natural products C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSVXSBDYLRYLIG-UHFFFAOYSA-N dioxidochlorine(.) Chemical compound O=Cl=O OSVXSBDYLRYLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 229940087477 ellence Drugs 0.000 description 2
- CTSPAMFJBXKSOY-UHFFFAOYSA-N ellipticine Chemical compound N1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC=CC=3)C4=C(C)C2=C1 CTSPAMFJBXKSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 2
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 2
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 2
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 238000009940 knitting Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 230000006510 metastatic growth Effects 0.000 description 2
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002324 minimally invasive surgery Methods 0.000 description 2
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 2
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 2
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 229940063179 platinol Drugs 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 229920006295 polythiol Polymers 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 2
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 229940107931 zovirax Drugs 0.000 description 2
- ZZKNRXZVGOYGJT-VKHMYHEASA-N (2s)-2-[(2-phosphonoacetyl)amino]butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CP(O)(O)=O ZZKNRXZVGOYGJT-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N (7r,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- 108010058566 130-nm albumin-bound paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- VFYFMNCKPJDAPV-UHFFFAOYSA-N 2,2'-(5-oxo-1,3-dioxolan-4,4-diyl)diessigs Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3.OC(=O)CC1(CC(O)=O)OCOC1=O VFYFMNCKPJDAPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOYNUTHNTBLRMT-SLPGGIOYSA-N 2-deoxy-2-fluoro-aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](F)C=O AOYNUTHNTBLRMT-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- MDKGOTTVUWLPLW-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-indole-3,4-diamine Chemical compound N1C2=CC=CC(N)=C2C(N)=C1C1=CC=CC=C1 MDKGOTTVUWLPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRRZDZJYSJLDBS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CBr PRRZDZJYSJLDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N ABT-737 Chemical compound C([C@@H](CCN(C)C)NC=1C(=CC(=CC=1)S(=O)(=O)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1CCN(CC=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1)[N+]([O-])=O)SC1=CC=CC=C1 HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 1
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 108010001779 Ancrod Proteins 0.000 description 1
- VGYPZLGWVQQOST-UHFFFAOYSA-N Ascofuranone Natural products OC=1C(Cl)=C(C)C(C=O)=C(O)C=1CC=C(C)CCC=C(C)C1CC(=O)C(C)(C)O1 VGYPZLGWVQQOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 101001074429 Bacillus subtilis (strain 168) Polyketide biosynthesis acyltransferase homolog PksD Proteins 0.000 description 1
- 101000936617 Bacillus velezensis (strain DSM 23117 / BGSC 10A6 / FZB42) Polyketide biosynthesis acyltransferase homolog BaeD Proteins 0.000 description 1
- 108010027612 Batroxobin Proteins 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006201 Breast cancer stage III Diseases 0.000 description 1
- 201000011057 Breast sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010008629 CA-125 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000007269 CA-125 Antigen Human genes 0.000 description 1
- WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 Chemical group COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004155 Chlorine dioxide Substances 0.000 description 1
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 1
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002558 Curdlan Polymers 0.000 description 1
- 239000001879 Curdlan Substances 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KPBNHDGDUADAGP-VAWYXSNFSA-N FK-866 Chemical compound C=1C=CN=CC=1/C=C/C(=O)NCCCCC(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 KPBNHDGDUADAGP-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 108010027279 Facilitative Glucose Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018711 Facilitative Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 1
- 108010048049 Factor IXa Proteins 0.000 description 1
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 1
- 108010054265 Factor VIIa Proteins 0.000 description 1
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 1
- 108010074864 Factor XI Proteins 0.000 description 1
- 108010080865 Factor XII Proteins 0.000 description 1
- 102000000429 Factor XII Human genes 0.000 description 1
- 108010071241 Factor XIIa Proteins 0.000 description 1
- 108010080805 Factor XIa Proteins 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 102000058063 Glucose Transporter Type 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000058062 Glucose Transporter Type 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000003638 Glucose-6-Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010086800 Glucose-6-Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108010070600 Glucose-6-phosphate isomerase Proteins 0.000 description 1
- 102000005731 Glucose-6-phosphate isomerase Human genes 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022901 Heparin Lyase Proteins 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000878213 Homo sapiens Inactive peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP6 Proteins 0.000 description 1
- 101000623901 Homo sapiens Mucin-16 Proteins 0.000 description 1
- 101001091538 Homo sapiens Pyruvate kinase PKM Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100036984 Inactive peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP6 Human genes 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 108010075869 Isocitrate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000012011 Isocitrate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 102100039905 Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Human genes 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000033868 Lysosomal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015439 Lysosomal storage disease Diseases 0.000 description 1
- 206010025538 Malignant ascites Diseases 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229940122255 Microtubule inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 102100023123 Mucin-16 Human genes 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 108010077971 Plasminogen Inactivators Proteins 0.000 description 1
- 102000010752 Plasminogen Inactivators Human genes 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 102100034911 Pyruvate kinase PKM Human genes 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 108091006302 SLC2A14 Proteins 0.000 description 1
- 108091006299 SLC2A2 Proteins 0.000 description 1
- 108091006300 SLC2A4 Proteins 0.000 description 1
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 description 1
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 102100039672 Solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 14 Human genes 0.000 description 1
- 102100023537 Solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100022722 Solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100033939 Solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 4 Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 102000011929 Succinate-CoA Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010075728 Succinate-CoA Ligases Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000006682 Warburg effect Effects 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIPOUNRJVLNBCD-UHFFFAOYSA-N acetyl dihydrogen phosphate Chemical compound CC(=O)OP(O)(O)=O LIPOUNRJVLNBCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000011226 adjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940110282 alimta Drugs 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 229960004233 ancrod Drugs 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- VGYPZLGWVQQOST-JUERRSSISA-N ascofuranone Chemical compound OC=1C(Cl)=C(C)C(C=O)=C(O)C=1C\C=C(/C)CC\C=C(/C)[C@@H]1CC(=O)C(C)(C)O1 VGYPZLGWVQQOST-JUERRSSISA-N 0.000 description 1
- GIXWDMTZECRIJT-UHFFFAOYSA-N aurintricarboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)O)=CC1=C(C=1C=C(C(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 GIXWDMTZECRIJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- 229960002210 batroxobin Drugs 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229940083476 bosulif Drugs 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 1
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 1
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000004656 cell transport Effects 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019398 chlorine dioxide Nutrition 0.000 description 1
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 1
- 229940107200 chondroitin sulfates Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940105443 cisplatin 50 mg Drugs 0.000 description 1
- 210000001520 comb Anatomy 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229940078035 curdlan Drugs 0.000 description 1
- 235000019316 curdlan Nutrition 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 229940108608 cyclophosphamide 500 mg Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 229940107841 daunoxome Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N dichromate(2-) Chemical compound [O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 108010085662 ecarin Proteins 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229940108061 evarrest Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 1
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 description 1
- 229940012414 factor viia Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000004136 fatty acid synthesis Effects 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006602 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 230000006545 glycolytic metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940003183 hexalen Drugs 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000003166 hypermetabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 229940090411 ifex Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 108010029918 isocitrate dehydrogenase (NADP+) Proteins 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 231100000782 microtubule inhibitor Toxicity 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000006705 mitochondrial oxidative phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000006540 mitochondrial respiration Effects 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- SQAZQLMBEHYFJA-BTJKTKAUSA-N n-(benzo[b][1]benzoxepin-5-ylmethyl)-n-methylprop-2-yn-1-amine;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C#CCN(C)CC1=CC2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C12 SQAZQLMBEHYFJA-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 229950004847 navitoclax Drugs 0.000 description 1
- JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N navitoclax Chemical compound C([C@@H](NC1=CC=C(C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CCC(C1)(C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CSC=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- 238000011227 neoadjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002747 omentum Anatomy 0.000 description 1
- 229950001999 omigapil Drugs 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- RNUAEUWXRHCGKX-UHFFFAOYSA-N oxythiamine chloride Chemical compound [Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)NC1=O RNUAEUWXRHCGKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000009589 pathological growth Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical class OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L persulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])OOS(=O)(=O)[O-] JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- KCRZDTROFIOPBP-UHFFFAOYSA-N phosphono 2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OCC(O)C(=O)OP(O)(O)=O KCRZDTROFIOPBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011248 postoperative chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N prometryn Chemical compound CSC1=NC(NC(C)C)=NC(NC(C)C)=N1 AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- CRWDCNPQLQANDB-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-sulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)N)=CN=C21 CRWDCNPQLQANDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000002694 regional anesthesia Methods 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 208000011571 secondary malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080263 sodium dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- LUPNKHXLFSSUGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2,2-dichloroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C(Cl)Cl LUPNKHXLFSSUGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003356 suture material Substances 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 229940035629 vasopressin and analogues Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 1
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000009941 weaving Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/717—Celluloses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/28—Polysaccharides or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L15/44—Medicaments
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L24/0015—Medicaments; Biocides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L24/0042—Materials resorbable by the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/08—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/04—Materials for stopping bleeding
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Группа изобретений раскрывает применение комбинированного продукта, содержащего окисленную регенерированную целлюлозу (ORC) и/или окисленную целлюлозу (ОС); и цитотоксическое соединение, оказывающее воздействие на гликолиз, для лечения рака, набор для лечения рака и способ повышения токсичности соединения, оказывающего воздействие на гликолиз. Способ включает приведение в контакт ORC и/или OC с одной или несколькими раковыми клетками, тканью и/или органом; и введение цитотоксического соединения, выбранного из группы, состоящей из антрациклинов, при этом соединение, оказывающее воздействие на гликолиз, контактируют с клеткой, тканью и/или органом в несмешанной форме. Изобретение обеспечивает селективную локализацию цитотоксического соединения в ткани и/или органе и может быть использовано для лечения широкого спектра злокачественных клеток. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 4 табл., 3 пр., 2 ил.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к лечению заболевания с использованием соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, в сочетании с окисленной регенерированной целлюлозой (ORC) и/или окисленной целлюлозой (OC). В одном аспекте изобретение относится к увеличению селективности цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, по отношению к целевой патологической клетке.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Довольно часто патологические ткани, особенно злокачественные клетки, представляют особую проблему при лечении из-за того, что современные методы лечения не являются избирательными для клеток, демонстрирующих атипичные клеточные характеристики. Заболевания, такие как эпилепсия, диабет, психоз, болезнь Паркинсона, депрессия, малярия, а также заболевания, вызываемые бактериями, вирусами (например, ВИЧ/ СПИД, вирусом гепатита B), лечатся с помощью методов, которые связаны с воздействием на гликолитический путь для направленного воздействия на патологию (таргетирования) и ее лечения. Исследования показали что нерегулируемые переносчики глюкозы (глюкозные транспортеры) могут обнаруживаться при общеизвестных заболеваниях (Shepherd PR и Kahn BB. «Glucose transporters and insulin action--implications for insulin resistance and diabetes mellitus». N Engl J Med. 1999;341(4):248-57; Shah K. «The role of glucose transporters in brain disease: diabetes and Alzheimer's Disease». Int J Mol Sci. 2012;13(10):12629-55). Лекарственные средства, которые избирательно направленно воздействуют на переносчиков глюкозы, могут быть эффективными при лечении патологий в тех случаях, когда заболевание связано с изменением транспорта глюкозы или уровнем потребления глюкозы.
Злокачественная (раковая) клетка представляет собой клетку, которая проявляет нерегулируемый рост или предрасположена к его проявлению. Понимание биологических различий между нормальными и раковыми клетками имеет важное значение для создания и совершенствования противоопухолевых препаратов с избирательной противоопухолевой активностью (Pelicano H. И др. «Glycolysis inhibition for anticancer treatment». Oncogene (2006) 25, 4633-4646). Сообщалось, что многие типы опухолей характеризуются высокими показателями поглощения глюкозы. Для объяснения этого усиленного потребления глюкозы была предложена другая гипотеза, включающая увеличение экспрессии гексокиназы, снижение дефосфорилирования глюкозо-6-фосфатазы с образованием глюкозы и/или избыточную экспрессию транспортеров сахара (Calvo MB и др. «Potential role of sugar transporters in cancer and their relationship with anticancer therapy». Int J Endocrinol. 2010). Кроме того, становится все более очевидным, что онкогены и опухолевые супрессоры регулируют измененный энергетический обмен. Онкогенные мутации завершаются повышением регуляции переносчиков глюкозы (например, GLUT 1, GLUT 3), что облегчает увеличение потребления глюкозы раковыми клетками, что, в свою очередь, увеличивает скорость метаболизма глюкозы. С другой стороны, гликолитический/метаболический фенотип дает селективное преимущество раковым клеткам путем поддержки непрерывного роста (Ganapathy-Kanniappan S и Geschwind JF. «Tumor glycolysis as a target for cancer therapy: progress and prospects».Mol Cancer. 2013;12:152).
В отличие от нормальных дифференцированных клеток, которые в основном зависят от митохондриального окислительного фосфорилирования для генерации энергии, необходимой для клеточных процессов, большинство злокачественных клеток зависят от расщепление глюкозы (гликолиза) для генерации АТФ. Это явление или зависимость от глюкозы называют «эффектом Варбурга». Зависимость злокачественных клеток от гликолиза делает их уязвимыми для соединений, которые оказывают воздействие на гликолитические транспорты/каналы, называемые «GLUT» и/или соединений, которые направленно воздействуют на конкретные ферменты и пути, которые участвуют в расщеплении/обработке молекул глюкозы в качестве их механизма действия. Соответственно, один из возможных способов лечения опухолей включает терапию, связанную с воздействием на гликолиз, которая оказывает воздействие на злокачественные клетки путем направленного воздействия на клетки, которые используют диспропорционально большие количества глюкозы для метаболизма. Лекарственные средства, связанные с воздействием на гликолиз, представляют собой химиотерапевтические препараты, которые оказывают воздействие на метаболизм глюкозы для направленного воздействия на клеточные процессы или ферменты. Препараты, специфичные по отношению к мишени, обладают большими преимуществами по сравнению с традиционными химиотерапевтическими соединениями в том, что средства с направленным действием могут взаимодействовать с ключевыми молекулами в раковых клетках и обладают низкой токсичностью по отношению к нормальным клеткам (Pelicano Н. и др.).
Существует множество различных GLUT и множество соединений, которые направленно воздействуют для лечения на определенные GLUT. Большинство видов рака чрезмерно экспрессируют элементы семейства GLUT, которые обычно присутствуют в соответствующей нераковой нормальной ткани. Часто раковые клетки также экспрессируют GLUT, которые при нормальных условиях не присутствуют в этих тканях. Локализация, экспрессия и регуляция семейства GLUT представляют собой ткани и часто являются специфичными для клеток. Обзор по регулированию и экспрессии элементов семейства GLUT и исследовательских данных об экспрессии GLUT при злокачественных образованиях у человека и в изолированных линиях клеток рака человека обобщен в работе Medina RA, Owen GI. «Glucose transporters: expression, regulation and cancer». Biol Res. 2002 г.;35(1):9-26.
Приводимые в качестве примера лекарственные средства, связанные с воздействием на гликолиз, включают: Иматиниб/зарегистрированное патентованное название Gleevec (ингибитор протеинкиназы, ингибирует активность гексокиназы и G6PD); Даунорубицин-дауномицин/зарегистрированное патентованное название Cerubidine, DaunoXome (Amthracycline топоизомеразы ингибитор); Цисплатин/зарегистрированное патентованное название Platinol, Platinol AQ; Паклитаксел /зарегистрированное патентованное название Abraxane, Onxol (ингибитор микротрубочки); Доксорубицин/зарегистрированное патентованное название Adriamycin, Doxil (ингибитор топоизомеразы); 2-деоксиглюкоза (ингибирует гексокиназу); Лонидамин (ингибирует гликолиз, митохондриальное дыхание и гексокиназу); 3-Бромпируват (ингибирует гексокиназу); Окситиамин (ингибирует пируватдегидрогеназу).
Вышеупомянутые лекарственные средства - это несколько примеров лекарственных средств, которые направленно воздействуют на конкретные ферменты и пути, которые являются необходимыми для клеточного метаболизма и функции. Каждое из этих лекарственных средств направленно воздействует на конкретную стадию клеточного изменения, тем самым ограничивая выработку энергии/метаболизм злокачественных клеток, замедляя рост и во многих случаях также приводит к гибели клеток. Чувствительность и специфичность лекарственных средств, связанных с воздействием на гликолиз, зависит от метаболизма лекарственных средств в клетках. Клетки, которые имеют высокий уровень потребление глюкозы, являются уязвимыми для лекарственных средств, которые направленно воздействуют на ферменты и процессы, участвующие в расщеплении/обработке молекул глюкозы. Как правило, лекарственные средства, связанные с воздействием на гликолиз, оказывают воздействие на перемещение глюкозы внутрь клеток для их жизнедеятельности и вводятся с распределением в системном кровотоке с намерением, что соединение будет преимущественно оказывать воздействие на раковые клетки. Тем не менее, существует целый ряд доброкачественных клеток и тканей в организме человека, которые также используют GLUT для поглощения глюкозы для производства АТФ. Переносчики глюкозы в видах млекопитающих встречаются в широком диапазоне клеток. Клетки, которые особенно зависят от переносчиков глюкозы для получения энергии, включают клетки мозга, ткани сетчатки, гонады, почечные ткани, эритроциты и т. д. Зависимость некоторых незлокачественных клеток от глюкозы делает их особенно уязвимыми при терапии, которая нацелена на клеточные процессы или ферменты, участвующие в выработке энергии. Все же еще остается определенное количество соединения, которое неправильно направляется и поглощается незлокачественными тканями даже в тех случаях, когда злокачественные клетки поглощают большие его количества. Это проблематично в связи с тем, что соединения являются ядовитыми для тканей и клеток, которыми они поглощаются, что приводит к клеточным повреждениям незлокачественных клеток и ко многим побочным эффектам, связанным с проведением химиотерапии и лечением рака, таким как слепота, бесплодие, почечная недостаточность, боль, тошнота и рвота, усталость, анемия, инфекции и т.д.
Таким образом, необходимо улучшить доставку и таргетирование лекарственных средств на патологические клетки, такие как злокачественные клетки, и увеличить селективность между злокачественными клетками и нормальными клетками.
Предшествующий уровень техники включает сельскохозяйственные и биологические науки, «Cellulose - Medical, Pharmaceutical and Electronic Applications», книга под редакцией Theo van de Ven и Louis Godbout, ISBN 978-953-51-1191-7, опубликовано: 29 августа 2013 года по лицензии CC BY 3.0. Глава 5 «Cellulose - A Biomaterial with Cell-Guiding Property» Miretta Tommila, Anne Jokilammi, Risto Penttinen и Erika Ekholm, Pelicano H. и др., Ganapathy-Kanniappan S и Geschwind JF., и Calvo MB и др.
ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном аспекте изобретение относится к способу увеличения таргетирования цитотоксичности цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, по отношению к патологической клетке, например злокачественной клетке, с использованием окисленной регенерированной целлюлозы (ORC), и/или окисленной целлюлозы (OC).
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу направленного воздействия на патологическую клетку, например, злокачественную клетку с использованием окисленной регенерированной целлюлозы (ORC) и/или окисленной целлюлозы (OC); и соединения, оказывающего воздействие на гликолиз.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу повышения селективности цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, по отношению к патологической клетке, например, злокачественной клетке, путем использования комбинированного лечения с применением: (i) окисленной регенерированной целлюлозы (ORC), и/или (ОС); и (ii) цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, при этом ORC/OC и цитотоксическое соединение, оказывающее воздействие на гликолиз, вводят посредством различных путей и/или вводят в несмешанной форме. В одном варианте осуществления изобретения комбинированное лечение увеличивает локализацию цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, вблизи патологической клетки и/или поглощение цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, в патологическую клетку.
В другом аспекте изобретение относится к способу повышения токсичности соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, по отношению к клетке, ткани и/или органу, например, к целевой клетке, ткани и/или органу, при этом способ включает контактирование окисленной регенерированной целлюлозы (ORC) и/или окисленной целлюлозы (OC); и соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, с клеткой, тканью и/или органом; причем ORC и/или OC; и соединение, оказывающее воздействие на гликолиз, контактируют с клеткой, тканью и/или органом в несмешанной форме.
В соответствии с настоящим изобретением токсичность соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, может быть усилена присутствием ORC/OC, например, от 1,20 раза и до 5,00 раз, а также в поддиапазонах между ними. Токсичность может быть повышена, например, по меньшей мере, в 1,24, 1,30, 1,40, 1,50, 1,60, 1,66, 1,83, 1,89, 1,90, 1,92, 1,95 и в 2,00 раза. В одном варианте осуществления изобретения токсичность повышается, по меньшей мере, в 1,20 раза или, по меньшей мере, в 1,80 раза в присутствии ORC и/или OC.
В соответствии с настоящим изобретением доза соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, используемого в комбинации с ORC/OC, снижается в 1,20 и вплоть до 5,00 раз (включая субдиапазоны между ними) по сравнению с дозой, вводимой в отсутствие ORC/OC. Доза может быть уменьшена, например, по меньшей мере, в 1,24, 1,30, 1,40, 1,50, 1,60, 1,66, 1,83, 1,89, 1,90, 1,92, 1,95 и 2,00 раза по сравнению с дозой при отсутствии ORC/ОC. В одном варианте осуществления изобретения доза может быть уменьшена, по меньшей мере, в 1,20 раза или, по меньшей мере, в 1,80 раза в присутствии ORC и/или OC по сравнению с дозой, вводимой при отсутствие ORC/OC.
В другом варианте осуществления изобретения ORC и/или OC контактируют с клеткой, тканью и/или органом на участке без кровотечения и/или на участке без резекции.
В еще одном варианте осуществления изобретения клетка представляет собой пролиферирующую клетку.
Термин «токсичность» относится к действию химического вещества на функцию клетки, ткани и/или органа, которые могут привести к смерти, временному или постоянному повреждению.
Термин «участок без кровотечения» также включает в себя участок, например, резецированный участок с кровотечением, в котором до контакта/применения с ORC/OC кровотечение было уменьшено или, по существу, было остановлено, например, с использованием гемостатического средства, отличного от ORC и/или OC, такого как фибриновый герметик, коммерчески доступного гемостатического средства на основе желатина с тромбином или без него.
В культуре клеток фаза логарифмического роста (логарифмическая фаза) представляет собой период активной клеточной пролиферации (рост и/или размножение), в течение которого число клеток увеличивается экспоненциально. Пролиферирующие клетки в культуре относятся к клеткам в логарифмической фазе роста. В одном варианте осуществления изобретения пролиферирующие клетки представляют собой клетки, растущие до менее чем 100% конфлюэнтности клеток, как например 20% -30% конфлюэнтности клеток, 40% -50% конфлюэнтности клеток, 60% -70% конфлюэнтности клеток. Термин «пролиферирующая клетка», in-vivo и/или в культуре, является клеткой, которая растет и/или размножается.
Термин «смесь» следует понимать как любую форму смеси ORC/OC и цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, перед введением; цитотоксическое соединение, оказывающее воздействие на гликолиз, фиксированное, связанное или соединенное с ORC/OC; и/или цитотоксическое соединение, оказывающее воздействие на гликолиз, и ORC/OC, присутствующие в такой же фазе перед введением, например. такой же жидкой фазе, такой же гранулированной фазе.
Термин «смесь» следует понимать как любую форму смеси ORC/OC и соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, перед введением; соединение, оказывающее воздействие на гликолиз, фиксированное, связанное или соединенное с ORC/OC; и/или соединение, оказывающее воздействие на гликолиз, и ORC/OC, присутствующие в такой же фазе перед введением, например, такой же жидкой фазе, такой же гранулированной фазе.
Когда речь идет о термине «не смесь», это означает исключить термин «смесь», который определен выше. Не имеющие ограничительного характера примеры не смеси не фиксированы, не связаны, не соединены и//или не находятся в одинаковой фазе перед введением.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения заболевания с использованием соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, при этом способ включает введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективной дозы окисленной регенерированной целлюлозы (ORC), и цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, причем ORC и цитотоксическое соединение, оказывающее воздействие на гликолиз, вводят посредством различных путей и/или вводят в несмешанной форме. В еще одном аспекте настоящего изобретения изобретение относится к способу лечения заболевания с использованием соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, при этом способ включает введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективной дозы окисленной целлюлозы (OC) и цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, причем OC и цитотоксическое соединение, оказывающее воздействие на гликолиз, вводят посредством различных путей и/или вводят в несмешанной форме.
В еще одном аспекте настоящего изобретения изобретение относится к способу лечения больной клетки, ткани и/или органа у нуждающегося пациента с использованием соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, при этом способ включает введение пациенту терапевтически эффективной дозы окисленной регенерированной целлюлозы (ORC) и/или окисленной целлюлозы (OC); и соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, причем ORC и/или OC; и соединение, оказывающее воздействие на гликолиз, вводят посредством различных путей и/или вводят в несмешанной форме.
В другом аспекте изобретение относится к способу повышения токсичности соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, по отношению к клетке, ткани и/или органу, при этом способ включает контактирование окисленной регенерированной целлюлозы (ORC) и/или окисленной целлюлозы (OC); и соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, с клеткой, тканью и/или органом; причем ORC и/или OC; и соединение, оказывающее воздействие на гликолиз, контактируют с клеткой, тканью и/или органом в несмешанной форме.
В одном варианте осуществления изобретения токсичность повышается, по меньшей мере, в 1,20 раза или, по меньшей мере, в 1,80 раза в присутствии ORC и/или OC.
В другом варианте осуществления изобретения ORC и/или OC контактируют с клеткой, тканью и/или органом на участке без кровотечения и/или на участке без резекции.
В еще одном варианте осуществления изобретения клетка представляет собой пролиферирующую клетку.
В другом варианте осуществления изобретения ORC и/или OC контактируют с пораженной клеткой, тканью и/или органом.
В одном варианте осуществления изобретения вследствие того, что повышенное токсическое воздействие соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, было вызвано посредством контакта/присутствия ORC/OC, доза соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, является ниже, например, в 1,20 раза или, по меньшей мере, в 1,80 раза по сравнению с дозой, вводимой при отсутствии контакта ORC/OC.
В одном варианте осуществления изобретения вследствие того, что повышенное токсическое воздействие соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, было вызвано посредством контакта/присутствия ORC/OC, может быть проведено сокращение время лечения (например, меньшее количество циклов лечения и/или меньшее количество дней лечения за цикл) при использовании той же дозы, что и при отсутствии контакта ORC/OC.
В одном варианте осуществления изобретения соединение, оказывающее воздействие на гликолиз, является более эффективным локально, в области, где ORC/OC контактирует с пораженной клеткой/тканью/органом.
В одном варианте осуществления изобретения время лечения с соединением, оказывающим воздействие на гликолиз, снижается, по меньшей мере, в 1,20 раза или, по меньшей мере, в 1,80 раза по сравнению с той же дозой, вводимой при отсутствии контакта/присутствия ORC/OC.
В одном аспекте изобретения представлен набор, состоящий из первого отделенного контейнера, содержащего соединение, оказывающее воздействие на гликолиз, и второго отделенного контейнера, содержащего ORC и/или OC, и, при необходимости, инструкции для использования, указывающие, что ORC и/или OC; и соединение, оказывающее воздействие на гликолиз, вводят посредством различных путей и/или вводят в несмешанной форме.
В некоторых аспектах изобретения представлен набор, состоящий из первого отделенного контейнера, содержащего соединение, оказывающее воздействие на гликолиз, и второго отделенного контейнера, содержащего ORC и/или OC, и, при необходимости, инструкции для использования, указывающие, что ORC и/или OC; и соединение, оказывающее воздействие на гликолиз, вводят в несмешанной форме.
В одном варианте осуществления изобретения ORC и/или OC в наборе содержатся в виде хирургического изделия с покрытием ORC и/или OC, и/или включены в хирургическое изделие.
В еще одном аспекте изобретение относится к способу лечения заболевания с использованием соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, и минимизации побочных эффектов, при этом способ включает введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективной дозы (i), окисленной регенерированной целлюлозы (ORC) и/или окисленной целлюлозы (ОС); и (ii) цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, причем OC и цитотоксическое соединение, оказывающее воздействие на гликолиз, вводят в несмешанной форме.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания с использованием соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, при этом способ включает в себя введение нуждающемуся пациенту терапевтически эффективной дозы ORC и/или OC; и соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, причем ORC и/или OC; и соединение, оказывающее воздействие на гликолиз, вводят посредством различных путей.
В некоторых вариантах осуществления изобретения ORC и/или OC вводят местно-региональным путем, а соединение, оказывающее воздействие на гликолиз, вводят по системному пути.
В одном варианте осуществления изобретения упомянутое заболевание представляет собой рак. В другом варианте осуществления изобретения терапевтически эффективная доза цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, является более низкой по сравнению со стандартной дозой, вводимой при отсутствии ORC и/или OC.
В еще одном варианте осуществления изобретения соединение вводят в течение более короткого периода времени по сравнению со стандартной терапией, используемой в отсутствие ORC и/или OC.
В одном варианте осуществления изобретения ORC и/или OC контактируют с пораженной клеткой ткани и/или органом.
В одном варианте осуществления изобретения способ минимизирует побочные эффекты соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, например. благодаря более короткому воздействию и/или более низкой дозе соединения, оказывающего воздействие на гликолиз.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению окисленной регенерированной целлюлозы (ORC) и/или окисленной целлюлозы (OC); и соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, для лечения пораженной клетки, ткани и/или органа, при этом ORC и/или OC; и соединение, оказывающее воздействие на гликолиз, предназначены для введения в несмешанной форме.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению окисленной регенерированной целлюлозы (ORC) и/или окисленной целлюлозы (OC); и соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, для повышения токсичности соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, по отношению к клетке, ткани и/или органу, при этом ORC и/или OC; и соединение, оказывающее воздействие на гликолиз, контактируют с клеткой, тканью и/или органом в несмешанной форме.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к окисленной регенерированной целлюлозе (ORC) и/или окисленной целлюлозе (OC); и соединению, оказывающему воздействие на гликолиз, для применения в способе лечения пораженной клетки, ткани и/или органа, при этом ORC и/или OC; и соединение, оказывающее воздействие на гликолиз, предназначены для введения в несмешанной форме.
Все аспекты и варианты осуществления изобретения, относящиеся к соединению, оказывающему воздействие на гликолиз, описанному в настоящем документе выше и ниже, также относятся к цитотоксическому соединению, оказывающему воздействие на гликолиз, и/или к цитостатическому соединению, оказывающему воздействие на гликолиз.
Кроме того, все аспекты и варианты осуществления изобретения, относящиеся к цитотоксическому соединению, оказывающему воздействие на гликолиз, описанному в настоящем документе выше и ниже, также относятся к цитостатическому соединению, оказывающему воздействие на гликолиз.
Все аспекты и варианты осуществления изобретения, относящиеся к ORC, описанные в настоящем документе выше и ниже, также относятся к OC.
Все аспекты и варианты осуществления изобретения, относящиеся к OC, описанные в настоящем документе выше и ниже, также относятся к ORC.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На Фиг. 1 показаны средние значения оптической плотности (OD), считываемые при длине волны 450 нм и 650 нм нормальных фибробластов кожи человека (NHDF), окрашенных WST-1, который окрашивает только метаболически активные жизнеспособные клетки. Исследовали влияние окисленной регенерированной целлюлозы (ORC) и увеличения концентраций доксорубицина (Dox) на жизнеспособность клеток NHDF.
На Фиг. 2 показана относительная жизнеспособность (%) клеток NHDF после лечения с увеличением концентраций доксорубицина (Dox) при отсутствии или присутствии ORC. Жизнеспособность клеток оценивали с помощью окрашивания WST-1.
ОПИСАНИЕ НЕКОТОРЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном аспекте изобретение относится к разрушению патологической клетки с использованием дозы цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз (например, химиотерапевтического лекарственного средства, антибиотика, антиретровирусного лекарственного средства, которые оказывают воздействие на гликолиз), в то время как воздействие в непатологических клетках является минимальным или несуществующим, например, после введения дозы, по меньшей мере, 50% (например, и до около 100%) непатологических клеток являются жизнеспособными и, по меньшей мере, 55% (например, и до около 100%) патологических клеток являются разрушенными/нежизнеспособными (например, клетки не обеспечивают выполнение клеточных функций). В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к селективному разрушению патологической клетки путем комбинированной обработки (i) окисленной регенерированной целлюлозой (ORC) и/или окисленной целлюлозой (OC); и (ii) цитотоксичным соединением, оказывающим воздействие на гликолиз.
Термин «патологическая клетка» относится к клетке, которая проявляет или предрасположена к проявлению аномального клеточного изменения (изменений), которые могут быть вызваны заболеванием и/или обнаружены при болезни, такой как диабет, болезнь Паркинсона, эпилепсия, психоз, депрессия, малярия; заболевании, которое вызывается бактериями, вирусами (ВИЧ/СПИД, вирус гепатита Б) или при раке. Аномальные клеточное изменение (изменения) могут быть изменением в транспорте глюкозы или уровне потребления глюкозы.
В качестве альтернативы или в дополнение к аномальным изменениям, оказывающим воздействие на гликолиз или глюкозу, патологические клетки могут проявлять аномальные изменения в ферментативной активности, критические для клеточных функций, которые не являются гликолитическими или зависимыми от глюкозы по своей природе. Например, патологии в лизосомальной активности (лизосомальная болезнь накопления LSD) влияют на способность клеток переваривать большие молекулы, которые накапливаются во время клеточной функции. Накопление молекул в клетке в конечном счете приводит к смерти клеток. Кистозный фиброз (муковисцедоз) - это нарушение, которое влияет на регулятор трансмембранной проводимости (CFTR). Это приводит к неправильной регуляции каналов ионов хлора, которые важны для образования пота, слизи и ферментов для пищеварения. Наращивание избыточного количества хлорида предотвращает резорбцию натрия, что приводит к блокированию органов, которые имеют выделения. Зачастую цитотоксическое соединение, оказывающее воздействие на гликолиз, ингибирует клеточный метаболизм патологических клеток, воздействуя на специфические ферменты, необходимые для клеточной пролиферации и клеточного гемостаза, что приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу. «Апоптоз» (также называемый «процессом запрограммированной гибели клеток»), как правило, характеризуется различными морфологическими характеристиками и энергозависимыми биохимическими механизмами. Как правило, апоптоз рассматривают как важный компонент различных клеточных процессов, таких как нормальное обновление клеточной популяции, нормальное развитие и функционирование. Апоптоз может также возникать при многих патологических состояниях человека, включая нейродегенеративные заболевания, ишемическое повреждение и многие виды рака.
В одном из вариантов осуществления изобретения патологическая клетка представляет собой злокачественную клетку (например, клетку, которая стремится или способна расти и распространяться быстрым и неконтролируемым образом и часто способна к метастазированию, включая метастатическую клетку).
В контексте настоящего изобретения термины «доза» и «дозировка» относятся к запланированному режиму, в котором одну или несколько доз цитотоксического соединения вводят в течение заранее определенного периода времени. В таблице 1, приведенной ниже, показаны примеры используемой в настоящее время дозировки нескольких цитотоксических соединений, оказывающих воздействие на гликолиз. В случае рака доза может зависеть от типа и размера рака и клинического состояния пациента.
Эффективную дозу можно изменять в зависимости от возраста и веса пациента, заболевания и его тяжести, и других факторов, которые могут быть выявлены специалистами в данной области.
Клинически период полувыведения данного соединения представляет собой количество времени, необходимое для падения количества соединения, например, в циркулирующей крови до половины его начальной вводимой дозы, то есть сколько времени требуется, чтобы организм удалил половину вводимой дозы. Как правило, соединения являются активными в течение кратного периода полувыведения, например, может быть использован пятикратный период полувыведения для описания периода времени для лечения лекарственным средством. В случае многих видов лекарственных средств это переводится в дни, когда препарат оказывает влияние на целевые ткани. Все клинически используемые и одобренные препараты будут иметь хорошо описанные временные интервалы и количества для расчета доз и планов терапии. В одном варианте осуществления изобретения эффективность соединения в разрешении вопросов, связанных с основной патологией, например, злокачественностью, регулируется с учетом наличия ORC и/или OC, которые могут локализовать лекарственное средство на целевом участке в течение ограниченного времени, когда соединение находится в организме и перед его обработкой. Примерами ряда цитотоксических соединений, оказывающих воздействие на гликолиз, и их соответствующих периодов полувыведения являются: Сунитиниб, имеющий период полувыведения около 41-86 часов, сорафениб, имеющий период полувыведения около 20-27 часов; Бевацизумаб вместе с интерфероном (IFN) с периодом полувыведения около 20 дней; Эверолимус, имеющий период полувыведения около 30 часов; Темсиролимус, имеющий период полувыведения около 17,3 часов; Пазопаниб, имеющий период полувыведения около 31 часов;
Термин «цитотоксическое соединение» относится к лекарственному препарату/лекарственному средству, которое оказывает деструктивное и/или летальное действие на клетки при определенной дозе. Как правило, цитотоксические соединения поражают клетки с кинетикой первого порядка (то есть доза будет поражать постоянную долю популяции клеток). Соединение с эффективностью поражения 99,9% может устранить 3 log клеток на дозу (логарифмическое уменьшение количества клеток). Это может уменьшить массу опухоли от 109 до 106 клеток. В одном варианте осуществления изобретения цитотоксическое соединение, оказывающее воздействие на гликолиз, с эффективностью поражения 99,9%, вводимое пациенту с опухолевой массой 109 клеток, приводит к уменьшению опухоли до размера 106 клеток.
Как правило, согласно кинетике первого порядка, более высокая доза увеличивает логарифмическое уменьшение количества клеток для данного соединения, поэтому улучшенное таргетирование препаратов первого порядка будет эквивалентно увеличению системной дозы (кинетика первого порядка) нецелевых препаратов.
Термин «соединение, оказывающее воздействие на гликолиз» представляет собой лекарственный препарат, который оказывает воздействие на гликолитические транспорты/каналы (GLUT), то есть препарат, который нацелен на конкретные «GLUT» для лечения и/или лекарственный препарат, который прерывает (например, уменьшает) активность метаболических ферментов. В одном варианте осуществления изобретения метаболические ферменты являются теми, которые участвуют в гликолитическом пути и в связанных с этим процессах получения энергии, таких как, например, цикл лимонной кислоты - также известный как цикл трикарбоновой кислоты (TCA) или цикл Кребса; и синтезе жирных кислот. Не имеющими ограничительного характера примерами таких ферментов являются гексокиназа, фосфоглюкозоизомераза, фосфофруктокиназа, глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа, фосфоглицераткиназа (PGK), фосфоглицератмутаза, енолаза, глюкозо-6-фосфат-изомераза, фосфофруктокиназа, алзолаза, тризофосфатизомераза, пируваткиназа, комплекс пируватдегидрогеназы, цитратсинтаза, изоцитратдегидрогеназа, оксалосукцинатдекарбоксилаза, комплекс глутаратдегидрогеназы, сукцинил-тиокиназа, малеатдегидрогеназа, сукцинил-КоА-синтетаза, ацетил-КоА: АПБ-трансацилаза, 3-кетоацил-АПБ-редуктаза, ацетил-КоА-карбоксилаза, ацетоацетил-АПБ, глицерин 3-фосфат. В одном варианте осуществления изобретения метаболическая активность фосфоглицераткиназы (PGK) зависит от противовирусных препаратов, например, ингибиторов обратной транскриптазы, таких как диданозин/видекс, ацикловир/зовиракс, L-2'-деоксицитозин, L-2'-деокситимидин.
В одном варианте осуществления изобретения на метаболическую активность глицерина 3 - фосфат оказывает воздействие антибиотик аскофуранон.
Термин «терапия, связанная с воздействием на гликолиз/терапии» относится к лечению, в котором используют цитотоксическое соединение, оказывающее воздействие на гликолиз. Термины «цитотоксическое соединение, оказывающее воздействие на гликолиз», «цитотоксическая молекула, оказывающая воздействие на гликолиз», «цитотоксический GLUT-селективный лекарственный препарат», «цитотоксическое GLUT-зависимое соединение», «цитотоксический селективный к переносчикам глюкозы лекарственный препарат» используются в настоящем документе взаимозаменяемо.
Термин «терапия/терапии, связанные с воздействием на гликолиз» включает также цитостатически воздействующую терапию/ терапии.
Термин «цитотоксическое соединение» означает соединение для уничтожения клеток. Применяемый в настоящем документе термин «цитостатическое соединение» означает соединение, которое замедляет и/или ингибирует рост клеток и/или размножение клеток.
Неограничивающие примеры цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, включают, но не ограничиваются этим, иматиниб (гливек), даунорубицин или дауномицин (церубидин) и цисплатин/паклитаксел, доксорубицин/адриамицин, АВТ-737/АВТ-263, трастузумаб, преднизолон, оксалиплатин/5-FU, преднизолон, доцетаксел, FK866, паклитаксел, трастузумаб, сунитиниб, сорафениб, бевацизумаб с IFN или без него, эверолимус, темсиролимус, пазопаниб, а также их комбинации.
Термин «цитотоксическое соединение, оказывающее воздействие на гликолиз» также подразумевает включение комбинации более чем одного цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, например, комбинации любого из вышеперечисленных.
Неограничивающие примеры цитотоксических соединений, оказывающих воздействие на гликолиз, которые прерывают активность тирозинкиназы: иматиниб/гливек, бозутиниб/босулиф, кризотиниб/ксалкори, дазатиниб/спрайсел, эрлотиниб/тарцева, лапатиниб/тайкерб, нилотиниб/тасигна, сорафениб/нексавар, сунитиниб/сутент.
Неограничивающие примеры цитотоксических соединений, оказывающих воздействие на гликолиз, которые прерывают метаболическую активность топоизомеразы типа II: даунорубицин/церубидин, этопозид, тенипозид, доксорубицин, митоксантрон, амсакрин, эллиптицин, ауринтрикарбоновая кислота, HU 331 и каннабидиол.
Неограничивающие примеры цитотоксических соединений, оказывающих воздействие на гликолиз, которые прерывают метаболическую активность глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы: гептилидная кислота, CGP 3466B Maleate, FKBP36, ингибитор гистондеацетилазы 4-PB, Omigapil TCH346 или CGP3466. Неограничивающие примеры соединений, оказывающих воздействие на гликолиз, которые прерывают метаболическую активность пируваткиназы: цисплатин, канертиниб CI1033 и PKM2. Неограничивающие примеры соединений, оказывающих воздействие на гликолиз, которые прерывают метаболическую активность лактатдегидрогеназы: паклитаксел и хинолин 3-сульфонамид.
Неограничивающие примеры цитотоксических соединений, оказывающих воздействие на гликолиз, которые прерывают метаболическую активность пируватдегидрогеназы: 5-фторурацил/адруцил, дихлорацетат натрия, лиламина гидрохлорид и дихлоруксусная кислота.
Таблица 1: Примеры нескольких используемых в настоящее время цитотоксических соединений, оказывающих воздействие на гликолиз, их доз и целевого метаболического фермента.
Наименование лекарственного средства | Целевой мета-болический фермент | Клиническое применение | Фармакокинетика | Доза* |
диданозин видекс ацикловир/ зовиракс L-2'-деоксици-тозин L-2'- деоксити-мидин |
фосфоглице-раткиназа (PGK) | Активация антирет-ровирусных препаратов против ВИЧ/СПИД, HBV | Перорально на пустой желудок | 400 мг ежедневно (один раз в день) (в виде капсул или таблеток) |
иматиниб/ гливек |
Ингибитор тирозинкиназы | Обычно используется при лечении хронического миелоидного лейкоза. | Принимается перорально и метаболизируется в печени | 400-600 мг/день перорально |
даунорубицин/ церубидин |
Топоизомераза типа II | Обычно используется при лечении острого лейкоза | Вводится внутривенно. Метаболизируется в печени, и продукты выводятся из организма с желчью и мочой. | 30-60 мг/м2 ежедневно в течение 3 дней или 30-60 мг/м2 внутривенно раз в неделю |
Цисплатин | Пируваткиназа | Цисплатин обычно используется в качестве компонента схем лечения рака яичка и рака мочевого пузыря, легких и яичников | Цисплатин вводится внутривенно; препарат распределяется в большинстве тканей и выводится без изменений почками | 20 мг/м2/ сутки внутривенно в течение 5 дней или 50-70 мг/м2 в виде разовой дозы каждые 3 недели |
Доксорубицин/ доксил | Топоизомераза типа II | Обычно используется при болезни Ходжкина и при лечении миелом, саркомы и рака молочной железы, эндометрия, легких, яичников и щитовидной железы | Вводится внутривенно. Метаболизируется в печени, и продукты выводятся из организма с желчью и мочой. | 60 мг/м2 ежедневно в течение 3 дней или 30-60 мг/м2 внутривенно раз в неделю |
Паклитаксел | Лактатде-гидрогеназа | Обычно используется при прогрессировании рака молочной железы и яичников | Вводится внутривенно | 130-170 мг/м2 внутривенно в течение 3 или 24 часов каждые 3-4 недели |
5-фторурацил/ адруцил | Пируватде-гидрогеназа | Обычно используется при раке мочевого пузыря, молочной железы, толстого кишечника, головы и шеи, печени и раке яичников | При внутривенном введении широко распределяется, включая спинномозговую жидкость | 15 мг/кг/сут внутривенно в течение 5 дней при 24-часовой инфузии; 15 мг/кг раз неделю внутривенно |
* Дозу можно вводить повторно несколько раз.
В одном аспекте настоящего изобретения изобретение относится к повышения селективности цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, по отношению к патологической клетке (например, злокачественной клетке), путем использования комбинированного лечения с применением окисленной регенерированной целлюлозы (ORC), и/или (ОС); и цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, при этом ORC и цитотоксическое соединение, оказывающее воздействие на гликолиз, вводят посредством различных путей и/или вводят в несмешанной форме.
Повышение уровня селективности можно измерить путем сравнения летального/цитотоксического действия цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, на патологические клетки по сравнению с летальным эффектом соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, на непатологические клетки.
Повышение уровня селективности может быть измерено путем сравнения летального эффекта одной и той же дозы цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, на патологические клетки в присутствии или в отсутствии ORC и/или OC.
В одном варианте осуществления изобретения после ежедневного внутривенного введения доксила в дозе 60 мг/м2 в течение 3 дней, по меньшей мере, 51% злокачественных клеток разрушаются через 3 дня, в то время как незлокачественные клетки остаются по существу жизнеспособными (по меньшей мере, 50% являются жизнеспособными). После ежедневного внутривенного введения доксила в дозе 60 мг/м2 в течение 3 дней с добавлением ORC, например, при контакте со злокачественными клетками, по меньшей мере, 99% злокачественных клеток разрушаются в течение 3 дней, тогда как эффект в незлокачественных клетках минимизируется (по меньшей мере, 55% являются жизнеспособными). В одном варианте осуществления изобретения использование дозы цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, приводит к увеличению разрушения злокачественных клеток, по меньшей мере, более чем в 1,5 раза (например, в 2 раза) в присутствии ORC и/или OC по сравнению с разрушением при их отсутствии.
Эффект лечения можно измерить, используя изображения компьютерной томографии (КТ) и/или позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) после введения раствора 18 фтордеоксиглюкозы (18FG/18FDG, 18F, 18F-FDG, 18F-FDG) пациенту, который получал лечение в соответствии с настоящим изобретением, и анализирования размера и местоположения злокачественной опухоли. Как правило, изменение поглощения 18FG после лечения (по сравнению с поглощением перед лечением) является показателем того, что терапия влияет на рост патологической клетки (например, злокачественной клетки). Гиперметаболическое состояние патологических клеток позволяет 18FG служить надежным маркером для анализа метаболической активности патологических клеток, особенно злокачественных клеток. 18FG представляет собой радиоактивный материал аналога глюкозы, который предпочтительно абсорбируется клетками, которые быстро обрабатывают глюкозу в тканях или органе. 18FG концентрируется в клетках с высоким уровнем метаболизма из-за их непропорционального использования расщепления глюкозы для выработки энергии. Высокая чувствительность и специфичность 18FG к этим высокоактивным гликолитическим клеткам делает его надежным маркером для выявления и мониторинга злокачественных клеток в радиографических исследованиях. 18FG может использоваться для предоставления важной информации для лечения пациентов. Например, 18FG можно использовать после прохождения курса лечения пациентом, например, путем анализа размера опухоли при исследованиях изображений. Как правило, поглощение 18FG зависит от наличия переносчиков/каналов глюкозы класса 1, включая классические транспортеры GLUT1, GLUT4, GLUT3, GLUT14 и GLUT2, Augustin R. «The protein family of glucose transport facilitators: It's not only about glucose after all». IUBMB Life. май 2010; 62(5):315-33).
В одном варианте осуществления изобретения после эффективного лечения злокачественности или патологии с применением цитотоксических терапий, связанных с воздействием на гликолиз, противораковых терапий, химиотерапий, терапевтических средств и т. д., патологические или злокачественные клетки будут уничтожены/убиты. Смерть клеток будет отражаться резким воздействием на сигнал метаболической активности, обеспечиваемый 18FG в ткани, в которой клетки погибают. При возникновении полной ремиссии в патологических тканях, будет снижено поглощение или будет отсутствовать поглощение гликолитического контраста (18FG), поскольку снижается метаболическое потребление глюкозы или оно не происходит. Таким образом, поглощение 18FG может быть использовано для оценки эффективности конкретной терапии при нацеливании на определенные ткани.
В этом случае диагностические методы для анализа размера рака/наличия, отличного от изображений с 18FG, могут быть более точными. Другие способы измерения летального эффекта на злокачественные клетки включают специфические маркеры для раковых клеток, такие как, например, раковый антиген 125 (антиген CA 125), альфа-фетопротеин (AFP), карциноэмбриональный антиген (CEA), раковый антиген (CA19.9), S100, уровни лактата, лейкоциты (WBC) и эритроциты (RBC). Воздействие летальной терапии на незлокачественные клетки также может быть оценено на основе типа используемого терапевтического средства. Например, цитотоксические терапевтические средства, связанные с воздействием на гликолиз, могут повлиять на доброкачественные клетки, которые зависят от глюкозы для получения энергии, такие как клетки сетчатки, гонадные ткани, клетки сердца и т.д. Эти системы органов могут быть проверены на предмет потери функции для оценки влияния терапии на незлокачественные клетки. Жизнеспособность/гибель клеток также может быть оценена с помощью окрашивания ядра с использованием красителей, таких как йодид пропидия (PI), бромид этидия (EB), диаминофенилиндол (DAPI), акридиновый оранжевый (АО), гидрогеназа и хехст, и/или анализа функции митохондрий, такого как измерение АТФ-синтазы.
В одном варианте осуществления изобретения комбинированное лечение включает контактирование патологических клеток (например, злокачественных клеток) у пациента с окисленной регенерированной целлюлозой (ORC) и/или OC; и введение пациенту соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, например. цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз. Соединение можно вводить до контакта, во время контакта, одновременно с контактом или после контакта патологических клеток с ORC и/или OC.
Например, в настоящем документе представлен способ увеличения селективности цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, в отношении патологической клетки, например, злокачественной клетки у пациента, при этом способ включает контактирование патологической клетки с окисленной регенерированной целлюлозой (ORC) и/или OC; и введение пациенту цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, причем ORC и цитотоксическое соединение, оказывающее воздействие на гликолиз, вводят посредством различных путей и/или вводят в несмешанной форме. Схема лечения может включать смесь нескольких цитотоксических соединений, оказывающих воздействие на гликолиз, которые вводятся параллельно и/или одно за другим. Схема лечения может включать несколько цитотоксических соединений, оказывающих воздействие на гликолиз, которые вводятся параллельно и/или одно за другим; и/или введение других препаратов или применение терапии (например, облучения) с цитотоксическим соединением (соединениями), оказывающим воздействие на гликолиз. В одном варианте осуществления изобретения в случае злокачественности исследования показали, что совместное введение N-(фосфонацетил)-L-аспартата (PALA), 6-метилмеркаптопурин-рибозида (MMPR) и 6-аминоникотинамида (6-AN) представляет собой эффективный режим АТФ-истощения, который увеличивает противоопухолевую активность облучения, а также цитотоксических соединений, оказывающих воздействие на гликолиз, адриамицина или таксола (Pelicano H. и др. стр. 4642). Кроме того, совместное введение нескольких цитотоксических соединений, оказывающих воздействие на гликолиз: гликолитического ингибитора 2-дезоксиглюкозы с адриамицином или паклитакселом, приводило к значительному увеличению терапевтической активности in vivo в моделях опухолей животных, имеющих остеосаркому или ксенотрансплантаты немелкоклеточного рака легких (Pelicano H. и др., стр. 4640) [Pelicano H. и др. «Glycolysis inhibition for anticancer treatment». Oncogene (2006) 25, 4633-4646).
Изобретение также относится к способу лечения рака с применением у пациента цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, включающему: доставку, например, по системному пути, такому как внутривенный (IV) путь или пероральный путь, цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, в организм пациента; и контактирование окисленной регенерированной целлюлозы (ORC) и/или OC с раковыми клетками, тканями и/или органом, тем самым повышая чувствительность раковых клеток, ткани и/или органа по отношению к соединению.
Цитотоксическое соединение может быть введено/доставлено любым подходящим и/или общепринятом образом, так как ORC/OC длительного действия вводят посредством разного пути введения, включая, но не ограничиваясь этим, местный, пероральный, внутривенный, внутримышечный, кожный и подкожный. В одном варианте осуществления изобретения соединение вводят систематично путем энтерального введения или парентерального введения (например, инъекции, инфузии).
Термин «контактирование» включает в себя, но не ограничивается этим, нахождение в непосредственной близости (например, на расстоянии около 1-10 см), прилегание (например, на расстоянии около 0,001-1 см), и нахождение в прямой связи, например, соприкосновение и/или нахождение внутри патологических клеток. Термин «контактирование» также подразумевает включение размещения ORC и/или OC в поверхностный области не в непосредственной близости к патологическим клеткам, пораженным тканям и/или пораженному органу; и/или размещение ORC/OC местно-регионально по отношению к области лечения, например. в отличие от системного размещения, с одной стороны, и локального, с другой стороны.
В одном варианте осуществления изобретения ORC и/или OC имплантируют пациенту на поверхностной области, не находящейся непосредственно вблизи области лечения. В одном варианте осуществления изобретения ORC и/или OC имплантируют пациенту на поверхностной области, не находящейся в непосредственной близости к патологическим клеткам, пораженным тканям и/или пораженному органу. В одном варианте осуществления изобретения ORC и/или OC имплантируют пациенту на поверхностной области, не находящейся непосредственно вблизи области лечения, например, хирургической области после резекции опухоли. Такие варианты осуществления изобретения могут быть использованы у пациентов, у которых эффект ORC на терапию, связанную с воздействием на гликолиз, не требуется локальный, но скорее местно-региональный. В качестве альтернативы или дополнительно ORC и/или OC может быть размещена в непосредственной близости к патологическим клеткам, пораженным тканям и/или пораженному органу.
Количество применяемых ORC и/или OC обычно зависит от интраоперационного и послеоперационного эффекта, требуемого хирургической бригадой. Размер рака и анатомическое расположение, вероятно, повлияют на количество и форму ORC и/или OC. Кроме того, хирургический подход может повлиять на то, как хирургическая бригада может получить доступ к тканям и может ограничить размещение ORC/ОC.
ORC/OC могут быть доставлены в требуемое местоположение с помощью открытой хирургической операции или минимальной инвазивной процедуры (MIS), такой как лапароскопия. В одном варианте осуществления настоящего изобретения на операционном поле выполняют разрез и ORC/OC применяется в требуемой области. Пациент может получать местную, регионарную или общую анестезию. Термин «открытое оперативное вмешательство» относится к хирургическому вмешательству, при котором хирург получает прямой доступ к операционному полю посредством относительно большого разреза.
В рамках настоящего документа термин «минимально инвазивная операция» относится к хирургическому вмешательству, при котором хирург получает доступ к операционному полю посредством небольших разрезов или через полость организма, или через анатомическое отверстие, например, путем лапароскопии. Вспомогательные продукты (такие как троакар, зажимы, пинцеты) могут помочь в размещении ORC/OC в ходе более сложных минимально инвазивных хирургических подходов.
Любой материал/конструкция ORC/OC может использоваться, например, на, в или в виде подушки, порошка, пены, жидкости, пасты и/или ткани, которые могут быть помещены в ложе опухоли (или место удаления опухоли, место метастазов, участок лимфатического дренажа и т. д.) перед закрытием хирургической области. ORC/OC могут быть размещены после частичной или полной резекции опухоли или на участке, например, вблизи или в месте опухоли, где резекция опухоли не проводилась.
ORC/OC можно вводить до, во время, одновременно и/или после соединения, например, цитотоксического соединения, при условии, что они вводятся различными путями введения и/или вводятся в несмешанной форме. ORC/OC можно вводить на кровоточащей или некровоточащей поверхности, такой как раковая клетка, пораженная ткань или орган. ORC/OC можно вводить внутрь организма пациента. ORC/OC могут быть помещены любым подходящим и/или общепринятым путем, включая, но не ограничиваясь этим, местный, оральный, внутримышечный, кожный и подкожный. В одном варианте осуществления изобретения соединение вводят систематично путем энтерального введения или парентерального введения (например, инъекции, инфузии).
Данное изобретение также относится к способу лечения пациента с раком, имеющего злокачественную клетку, например, злокачественную клетку, чувствительную к цитотоксическому соединению, оказывающему воздействие на гликолиз, при этом способ включает в себя следующие этапы: введение пациенту комбинации ORC/OC и цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз. Термин «клетка, чувствительная к соединению» означает, что воздействие на клетку при определенной дозе соединения приведет к нарушению функции клетки, метаболизму или разрушению клетки. Термин «клетка, чувствительная к соединению», является взаимозаменяемым с термином «клетка, уязвимая к соединению».
В одном варианте осуществления изобретения после ежедневного внутривенного введения 60 мг/м2 цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, в течение 3 дней, по меньшей мере, 51% чувствительных клеток разрушаются через 3 дня.
Термин «злокачественная клетка» относится к клетке, характеризующейся прогрессирующим, аномальным, неконтролируемым, инвазивным и/или метастатическим ростом; и также включает клетку, которая предрасположена к проявлению нерегулируемого, аномального, инвазивного и/или метастатического роста.
Термин «злокачественная клетка» является взаимозаменяемым с терминами «малигнизированная клетка», «метастазирующая клетка» и «раковая клетка» и включает неопластическую клетку, такую как предраковая клетка и любую злокачественную/малигнизированную ткань пациента, например опухоли, такие как саркомы и карциномы (например, мелкоклеточный рак легких и рак яичников), опухоли зародышевых клеток; твердые злокачественные опухоли; метастазирование или вторичный рак. Раковые заболевания, которые можно лечить с использованием описанных комбинированных способов, включают без ограничения, меланому, гематологические злокачественные опухоли (рак крови, например, лейкемия и лимфома), плазмоцитому, рак молочной железы, саркому, глиому, тимому, рак яичников, рак предстательной железы, рак толстой кишки, рак пищевода, рак яичек, лейкемию, рак головного мозга, гепатому, рак легких, рак шейки матки и другие новообразования, известные в данной области, а также опухоли метастазов, которые распространяются на другие клетки/ткани/органы. Лечение патологий, которые не могут быть централизованы или привязаны к определенной области, таких как определенные типы лейкемии, может зависеть от точного таргетирования терапии на основные патологические ткани. Например, индукционная терапия для пациентов с лейкемией нацелена на клетки крови и костный мозг. Терапия, связанная с воздействием на гликолиз, которая используется для таргетирование на области костного мозга у пациента (такие как таз, позвонки, эпифизарные концы длинных костей и т. д.), может быть усилена контактом или аппроксимацией ORC и/или OC с этими областями костного мозга. ORC и/или OC могут быть включены в способ лечения для повышения эффективности терапии, связанной с воздействием на гликолиз, в областях организма пациента, которые, как известно, подвержены воздействию основной подлежащей лечению патологии, в данном случае - лейкемии. Например, ORC и/или OC могут быть хирургически имплантированы во время биопсии костного мозга, чтобы увеличить таргетирование лекарственных средств, связанных с воздействием на гликолиз, на область клинической значимости для основного заболевания. Термин «солидная злокачественная опухоль» определяется как масса злокачественной ткани, клетки которой утратили сходство с нормальными клетками и характеризуются аберрантным, патологическим и инвазивным ростом внутрь нормальной ткани.
Патологии, такие как лейкемии, которые часто не локализуются в одном анатомическом местоположении, также можно лечить с помощью терапии, связанной с воздействием на гликолиз. В этих клинических случаях использование ORC и/или OC в анатомических местоположениях в непосредственной близости от пораженных тканей может применяться для содействия в локализации терапии. Местно-региональное применение ORC и/или OC в целевых тканях может иметь клиническое значение при лечении патологий, которые не локализованы в одном конкретном местоположении. Такой подход можно было бы также использовать для таргетирования терапии на конкретные структуры, такие как артерии, лимфатические сосуды и вены, которые могут быть клинически значимыми для лежащей в основе патологии.
Термин «окисленная регенерированная целлюлоза (ORC) и/или окисленная целлюлоза (OC)» означает материалы/продукты/изделия/композиции/составы, содержащие окисленную регенерированную целлюлозу (ORC)/OC, например, биоразлагаемая раневая повязка, фибриновый клей, синтетический клей, прокладки, матрицы, порошок, таблетки, пилюли, хирургические нити, волокна, перевязочные материалы, стенты, имплантаты, каркасы, растворы, гель, воск, желатин и т. д., все на основе ORC/OC и/или содержащие материал ORC/OC. ORC/OC могут быть представлены в виде порошка, крупинок, гранул, агломератов, тканых, нетканых, трикотажных, измельченных волокон, тонких волокон, причем все это или используется независимо, или диспергировано в подходящем лекарственном наполнителе или в других формах. Материал ORC/OC может использоваться в качестве прокладки или порошка, или может быть частью другого материала.
В одном варианте осуществления изобретения ORC и/или OC включены в устройство/изделие и/или представлены в качестве покрытия на устройстве/изделии; таком как имплантат, кардиостимулятор, дренаж, искусственный коленный сустав и т. д. Изделие, содержащее ORC и/или OC, может использоваться в хирургии для оказания помощи при таргетировании терапии, связанной с воздействием на гликолиз, на изделие и окружающие ткани. Покрытие ORC и/или OC может полностью или частично покрывать изделие.
Материалы, содержащие ORC и/или OC, или на их основе, могут представлять собой перевязочные материалы, в которых используется ткань в качестве подложки, при этом тканевая подложка содержит волокна, полученные из биосовместимого полимера (полимеров), и содержит поверхность, которая обладает свойствами, подходящими для применения в качестве гемостатического средства, такими как прочность, гибкость и пористость. В конкретных вариантах осуществления изобретения ORC и/или OC дополнительно могут содержать гемостатическое средство или другие биологические или терапевтические соединения, молекулы или частицы, в том числе лекарственные препараты и фармацевтические вещества. Вещества могут быть связаны внутри поверхностей ткани и/или внутри ткани. Вещества могут быть связаны химически или физически, при этом они могут иметь возможность перемещения из раневой повязки, например, при контакте с кровью в организме. Вещество может частично или однородно распределяться в материале и/или полимерной матрице. В некоторых вариантах осуществления изобретения гемостатические средства или другие биологические или терапевтические соединения, молекулы или частицы, например лекарственные препараты, и фармацевтические вещества, могут обладать чувствительностью к кислотности, то есть кислотный pH, образующийся при использовании традиционных раневых повязок из карбоксицеллюлозы, способствует их разложению или денатурации, или оказывает иное негативное влияние.
Тканевые подложки могут быть ткаными или неткаными, и могут обладать физическими свойствами, необходимыми для применения в составе гемостатических раневых повязок. В одном варианте осуществления изобретения тканый материал имеет плотную плетеную структуру, которая позволяет придавать нужную форму и конфигурацию, подходящие для гемостатических раневых повязок. Такие приводимые в качестве примера ткани описаны в патенте США № 4626253, содержание которого полностью включено в настоящую заявку путем ссылки.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения ткани представляют собой основосвязанные трикотажные ткани, изготовленные из светлой вискозной нити, которая затем окисляется для включения карбоксильных или альдегидных фрагментов в количествах, эффективных для обеспечения тканей такими свойствами, как биоразлагаемость и антимикробная активность. В одном варианте осуществления изобретения ткани характеризуются толщиной одного слоя, по меньшей мере, около 0,5 мм, плотностью, по меньшей мере, около 0,03 г/см2, воздушной пористостью менее чем около 150 см3/с/см2 и поглощающей способность жидкости, по меньшей мере, около трехкратного сухого веса ткани и, по меньшей мере, около 0,1 г воды на см2 ткани.
В одном варианте осуществления изобретения трикотажные ткани имеют хороший объем без излишней массы, являются мягкими и пластичными, а также хорошо соответствуют конфигурации поверхности, к которой они применяются. Ткань может быть разрезана на подходящие размеры и формы без распускания или разлохмачивания вдоль режущей кромки. В одном варианте осуществления изобретения прочность ткани после окисления является достаточной для применения в качестве хирургического гемостатического средства.
Ткани, которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, содержат окисленную целлюлозу и являются лучшими по характеристикам их физических свойств толщины, объема, пористости и способности к абсорбции жидкости, как указано выше. Подходящие ткани, обладающие этими свойствами, могут быть изготовлены путем вязания с толщиной 60 денье из 18-волоконной светлой вискозной нити на машине 32 гейч с качеством трикотажа 12. В одном варианте осуществления изобретения подходящая конструкция трикотажной ткани представляет собой переднюю гребенку 1-0, 10-11; заднюю гребенку 2-3, 1-0. Увеличенный сдвиг гребенки, переданный на переднюю гребенку, может обусловливать дорожку 478 см (188 дюймов) по сравнению с дорожкой 178 см (70 дюймов) для задней гребенки и увеличивает объем и плотность ткани. Соотношение дорожек передней и задней гребенок в данной конкретной конструкции составляет 1:2,7.
Трикотажные ткани, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, могут быть изготовлены из светлых вискозных нитей толщиной от около 40 до 80 денье. Каждая нить может содержать от 10 до 25 отдельных волокон, хотя каждое отдельное волокно может быть меньше 5 денье для того, чтобы избежать увеличения времени поглощения. В одном варианте осуществления изобретения большой объем и плотность ткани получают путем вязания нити 28 гейч или тоньше, предпочтительно 32 гейч, с качеством ткани около 10 или 12 (от 40 до 48 петельных рядов на 2,5 см (один дюйм)). Большой сдвиг гребенки, по меньшей мере, на 6 игольных шагов и предпочтительно от 8 до 12 игольных шагов может дополнительно увеличивать толщину и плотность ткани.
Кроме того, другие виды переплетения основосвязанной трикотажной ткани, позволяющие получить материал с эквивалентными физическими свойствами, также могут использоваться при производстве тканей и повязок, и такие виды переплетения известны специалистам в данной области техники. К полимерам, используемым для производства подложек ткани в повязках, относятся, без ограничений, коллаген, альгинат кальция, хитин, сложный полиэфир, полипропилен, полисахариды, полиакриловые кислоты, полиметакриловые кислоты, полиамины, полиимины, полиамиды, сложные полиэфиры, простые полиэфиры, полинуклеотиды, полинуклеиновые кислоты, полипептиды, белки, полиалкиленоксид, полиалкилены, сложные политиоэфиры, простые политиоэфиры, поливинилы, полимеры, содержащие жиры, и их смеси. Предпочтительные волокна содержат окисленные регенерированные полисахариды, в частности окисленную регенерированную целлюлозу. В одном варианте осуществления изобретения окисленные полисахариды используют для приготовления повязки, которая должна использоваться в соответствии с данным изобретением. Более предпочтительно, оксидированная целлюлоза используется для приготовления тканей, используемых в повязке. Допускается использование как карбоксицеллюлозы, так и альдегид-целлюлозы. В еще более предпочтительном варианте для изготовления тканевых подложек, используемых в раневых повязках, используется окисленная регенерированная целлюлоза. Как правило, регенерированная целлюлоза является предпочтительной из-за более высокой степени однородности в отличие от нерегенерированной целлюлозы. Описание регенерированной целлюлозы и подробное описание того, как изготовить регенерированную окисленную целлюлозу, изложено в патенте США № 3364200 и патенте США № 5180398, содержание каждого включено в настоящий документ путем ссылки, как если бы оно было изложено в полном объеме. Таким образом, теория, связанная с окисленной регенерированной целлюлозой и способами ее получения, хорошо знакома специалистам в области повязок.
Помимо ORC, такие компоненты, как нерегенерированная окисленная целлюлоза (OC), могут рассматриваться для применения с цитотоксическим соединением, оказывающим воздействие на гликолиз. В одном варианте осуществления изобретения целлюлоза в неокисленной форме, которая не имеет карбоксильных групп, не используется.
Окисленная целлюлоза является водонерастворимым производным целлюлозы. Она может быть получена из целлюлозы под действием окислителя, такого как хлор, перекись водорода, перуксусная кислота, диоксид хлора, диоксид азота, персульфаты, перманганат, дихромат-серная кислота, хлорноватистая кислота, гипогалогениты или периодаты и множества металлов катализаторов. Окисленная целлюлоза может содержать карбоновую кислоту, альдегид и/или кетоновые группы в дополнение к исходным гидроксильным группам исходного материала, целлюлозы, в зависимости от природы окислителя и условий реакции. OC обычно представляет собой кровоостанавливающее средство.
В повязке могут использоваться тканевые подложки, которые были окислены, чтобы содержать карбоксильные фрагменты в количествах, эффективных для обеспечения тканей такими свойствами, как биоразлагаемость и антимикробная активность. Патент США № 3364200 раскрывает приготовление карбоксильно окисленной целлюлозы окисляющим средством, например, динитротетраксидом, в фреоновой среде. Патент США № 5180398 раскрывает приготовление карбоксильно окисленной целлюлозы окисляющим средством, например, диоксидом азота, в перфторуглеродном растворителе. После окисления любым способом ткань может быть тщательно промыта растворителем, например, тетрахлоридом углерода, затем - водным раствором 50% изопропилового спирта (IPA) и в конце - 99% изопропиловым спиртом (IPA). Перед окислением ткань может быть создана в желаемой тканой или нетканой конструкции, например, пригодной для применения в качестве гемостатического средства. Было установлено, что некоторые повязки, в которых используются такие ткани, обеспечивают и поддерживают гемостаз в случаях сильного кровотечения.
Как правило, повязки, которые совместимы с чувствительными к кислоте компонентами, содержат тканевые подложки, полученные из биосовместимого полисахарида, окисленного альдегидом. В таких повязках полисахарид предпочтительно будет содержать количество альдегидных фрагментов, эффективное для превращения модифицированного полисахарида в биоразлагаемое вещество, что означает, что полисахарид расщепляется организмом на компоненты, которые либо рассасываются организмом, либо могут легко выходить за пределы организма. Конкретнее, биорассасываемые компоненты не вызывают постоянной хронической реакции на инородное тело, когда они абсорбируются организмом, в результате чего на месте имплантации практически не сохраняется постоянный след или остаточная часть компонента.
Полисахариды, окисленные альдегидом, могут включать, без ограничения, целлюлозу, производные целлюлозы, например, алкилцеллюлозу, например, метилцеллюлозу, гидроксиалкилцеллюлозу, алкилгидроксиалкилцеллюлозу, сульфат целлюлозы, соли карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиэтилцеллюлозу, хитин, карбоксиметилхитин, гиалуроновую кислоту, соли гиалуроновой кислоты, алигинат, альгиновую кислоту, пропиленгликольальгинат, гликоген, декстран, декстрана сульфат, курдлан, пектин, пуллулан, ксантан, хондроитин, хондроитина сульфаты, карбоксиметилдекстран, карбоксиметилхитозан, гепарин, гепарина сульфат, гепаран, гепарана сульфат, дерматана сульфат, кератина сульфат, каррагенаны, хитозан, крахмал, амилозу, амилопектин, поли-N-глюкозамин, полиманнуроиновую кислоту, полиглюкуроиновую кислоту, полигулуроиновую кислоту и производные любых упомянутых выше веществ, каждое из которых было окислено для включения антимикробных эффективных количеств альдегидных фрагментов.
В некоторых вариантах осуществления изобретения при использовании полисахаридов, окисленных альдегидом, полисахарид окисляется для того, чтобы гарантировать, что полисахарид, окисленный альдегидом, является биоразлагаемым. Такие биоразлагаемые полисахариды, окисленные альдегидом, могут быть представлены структурой I в патенте США № 8709463. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения биосовместимая биоразлагаемая повязка содержит тканевую подложку, полученную из биосовместимой, биоразлагаемой регенерированной целлюлозы, окисленной альдегидом. В некоторых вариантах осуществления изобретения регенерированная целлюлоза, окисленная альдегидом, представляет собой такую, которая содержит единицы повтора структуры II в патенте США № 8709463.
Повязка может быть разрезана на различные размеры и формы, чтобы соответствовать хирургическим потребностям. Она может быть свернута или уложена в анатомические области неправильной формы. Ткань, например, связанная из окисленной карбоксилированной регенерированной целлюлозы, может быть способна обеспечивать и поддерживать гемостаз в случаях сильного кровотечения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения в повязку могут быть включены биологическое, лекарственное, гемостатическое средство, фармацевтическое вещество или их комбинации. Чтобы изготовить такую повязку, лекарство или вещество можно растворить в подходящем растворителе. Затем ткань может быть покрыта лекарственным раствором, а растворитель удаляется. Предпочтительные биологические препараты, лекарственные средства и вещества включают анальгетики, противоинфекционные средства, антибиотики, средства для профилактики адгезии, прокоагулянты и факторы, усиливающие заживление ран.
В некоторых вариантах осуществления изобретения регенерированный полисахарид, окисленный альдегидом, например, целлюлоза, по существу не содержит функциональных или реакционноспособных фрагментов, отличных от альдегидных фрагментов. По существу, это означает, что полисахарид не содержит таких функциональных или реакционноспособных фрагментов в количествах, эффективных для изменения свойств полисахарида, окисленного альдегидом, или для обеспечения ткани, содержащей полисахарид, с рН менее чем около 4,5, более предпочтительно менее чем около 5 или более чем около 9, предпочтительно около 9,5. Такие фрагменты включают, без ограничения, фрагменты карбоновой кислоты, обычно присутствующие в раневых повязках, полученных из карбоксилированной целлюлозы. Избыточные уровни фрагментов карбоновых кислот снижают рН тканей и перевязочных материалов, в результате чего они не являются совместимыми для применения с этими чувствительными к кислоте фрагментами, которые могут быть расщеплены или денатурированы с таким низким рН, например, тромбин. Другие фрагменты, по существу исключенные, включают, без ограничения, сульфонильные или фосфонильные фрагменты.
Гемостатические средства, которые могут быть использованы в повязке, включают, помимо прочего, прокоагулянтные ферменты, белки и пептиды, могут быть натурального происхождения, рекомбинантными или синтетическими, и могут быть выбраны из группы, состоящей из протромбина, тромбина, фибриногена, фибрина, фибронектина, гепариназы, фактора X/Xa, фактора VII/VIIa, фактора IX/IXa, фактора XI/XIa, фактора XII/XIIa, тканевого фактора, батроксобина, анкрода, экарина, фактора фон Виллебранда, коллагена, эластина, альбумина, желатина, гликопротеинов поверхности тромбоцитов, вазопрессина и аналогов вазопрессина, эпинефрина, селектина, прокоагулянтного яда, ингибитора активатора плазминогена, агентов, активирующих тромбоциты, синтетических пептидов, обладающих гемостатической активностью, их производных и любых комбинаций указанных веществ. Предпочтительными гемостатическими средствами, используемыми в рамках настоящего изобретения, являются тромбин, фибриноген и фибрин.
Гемостатические средства на основе протеина, такие как тромбин, фибрин или фибриноген, если они связаны с повязкой, могут усилить гемостатическое свойство повязки с регенерированной целлюлозой, окисленной альдегидом, и снизить риск тромбоза, вызванного свободной миграцией гемостатиков в кровоток. Гемостатические вещества могут быть связаны с повязками либо химическими средствами, либо физическими средствами. В одном случае вещества могут ковалентно конъюгироваться с боковой цепью альдегидных групп из полисахарида, тем самым химически связывая вещество с раневой повязкой. Гемостатические вещества могут быть физически связаны с повязкой путем введения в полимерную матрицу, диспергированную снаружи и внутри окисленной альдегидом полисахаридной ткани и иммобилизованы, т.е. связаны, посредством лиофилизации.
Особенности таких кровоостанавливающих веществ, конъюгированных с альдегидоокисленной регенерированной целлюлозной повязкой, можно контролировать в соответствии с требуемым применением путем выбора условий для образования композитного гемостатического средства во время конъюгации.
В таких случаях окисленная альдегидом регенерированная целлюлозная ткань может быть погружена в раствор тромбина, фибриногена или фибрина для обеспечения гомогенного распределения по всей раневой повязке.
Окисленную альдегидом регенерированную целлюлозную ткань можно пропитывать желаемым количеством водного раствора тромбина, затем вводить в реакцию с водным раствором боргидрида натрия или цианоборгидридом натрия, восстановленным в фосфатном буфере (PH=8).
В некоторых вариантах осуществления изобретения ORC и/или OC не включают белок фактора коагуляции крови и/или фермент.
Специалист в данной области, имеющий преимущество этого изобретения, сможет выбрать подходящий гемостатический агент в зависимости от конкретных обстоятельств и свойств, необходимых для конкретной повязки.
Некоторые материалы ORC имеют преимущество уменьшения спаек в хирургической области, например, такие как INTERCEED® (TC7) Absorbable Adhesion Barrier. ORC может быть частью составной повязки, такой как коммерчески доступная повязка EARREST® Fibrin Sealant Patch.
Повязка, на основе ORC и/или содержащая ORC, может представлять собой абсорбируемый текстиль, такой как трикотажные, тканые, нетканые или рыхлые волокна, полученные контролируемым окислением регенерированной целлюлозы. Гранулы ORC и/или тонкие волокна могут варьироваться в объемной плотности всего лишь от 0,10 г/см3 и достигать 0,85 г/см3 (в зависимости от микронного размера или микронного размера частицы). Эти гранулы и/или тонкие волокна могут быть таблетированы/гранулированы в более плотные формы и структуры/формы, которые могут быть включены в другие материалы, например, для контролируемого высвобождения.
В одном варианте осуществления изобретения ORC или OC могут быть изменены для модификации их хемоаттрактантных свойств для соединений, оказывающих воздействие на гликолиз, и/или для контроля разлагаемых свойств ORC, то есть времени абсорбции. Например, модификации ORC могут включать изменения в уровнях карбоксилирования или окисления. Как правило, уровень окисления измеряется количеством карбоксильного содержимого. Уровень карбоксилирования в ORC может составлять от около 0,10% до 99,99% по USP (Фармакопея США). Уровень окисления в ORC может составлять от около 0,10% до 99,99% по USP.
В одном варианте осуществления изобретения уровень карбоксилирования в ORC может составлять от около 6% до 25,5% по USP. В одном варианте осуществления изобретения подходящий уровень карбоксилирования ORC находится в диапазоне 12-18% по USP, что приводит к времени абсорбции ORC от 10 дней до 8 недель. В одном варианте осуществления изобретения подходящий уровень карбоксилирования ORC находится в диапазоне 18-21% по USP, что приводит к времени абсорбции ORC от 7 дней до 14 дней. В одном варианте осуществления изобретения подходящий уровень окисления ORC находится в диапазоне 12-18% по USP, что приводит к времени абсорбции ORC от 10 дней до 8 недель. В одном варианте осуществления изобретения подходящий уровень окисления ORC находится в диапазоне 18-21% по USP, что приводит к времени абсорбции ORC от 7 дней до 14 дней.
В одном варианте осуществления изобретения уровень карбоксилирования находится в диапазоне приблизительно 18-21% по USP, например, как в коммерчески доступном поглощаемом гемостате SURGICEL®, который состоит из окисленной регенерированной целлюлозы. В другом варианте осуществления изобретения, уровень карбоксилирования составляет 12-18% по USP, например, как в коммерчески доступных INTERCEED® (TC7) Absorbable Adhesion Barrier. В случае использования повязки, содержащей материал ORC, плотность текстиля может составлять около 50-250 г/м2. В одном варианте осуществления изобретения плотность текстиля находится в диапазоне от 45 до 80 г/м2, в диапазоне 45-75 г/м2, 55-75 г/м2 или в диапазоне 60-80 г/м2, например. как в коммерчески доступном поглощаемом гемостатическом средстве SURGICEL®, который состоит из окисленной регенерированной целлюлозы. В еще одном варианте осуществления изобретения плотность текстиля составляет всего лишь 0,10 г/м2 и достигает 250 г/м2, например. как в коммерчески доступном абсорбируемом гемостатическом средстве SURGICEL NU-KNIT® и INTERCEED® (TC7) Absorbable Adhesion Barrier которые оба состоят из 100% окисленной регенерированной целлюлозы.
В другом варианте осуществления изобретения, плотность частиц/волокон находится в диапазоне от 0,10 г/м2 до 0,85 г/м2 (в зависимости от микронного размера или микронного размера частиц), например, как в коммерчески доступных INTERCEED® (TC7) Absorbable Adhesion Barrier которые состоят из окисленной регенерированной целлюлозы.
Физические характеристики (например, пористость, плотность, форма и т. д.) материалов ORC могут варьироваться для достижения требуемого времени поглощения. Время абсорбции может быть связано с уровнем карбоксилирования или окисления, плотностью материала и доступностью площади поверхности. Кроме того, участок ткани, хирургическое местоположение, зависящие от пациента факторы (такие как иммунологический статус) и/или клеточная патология могут изменить время поглощения. В одном варианте осуществления изобретения время абсорбции находится в интервале около 1-30 дней, например, 6-14 дней, как в коммерчески доступном поглощаемом гемостатическом средстве SURGICEL®, которое состоит из окисленной регенерированной целлюлозы. В еще одном варианте осуществления изобретения, время абсорбции составляет 10 дней и достигает 8 недель, например, как в коммерчески доступном INTERCEED® (TC7) Absorbable Adhesion Barrier которое состоит из окисленной регенерированной целлюлозы.
В соответствии с настоящим изобретением пакеты ORC и/или OC могут быть обернуты вокруг тканей-мишеней, ORC и/или OC могут быть доставлены в ткани-мишени с помощью лапароскопических инструментов для минимизации разрушения ткани-мишени, материалы ORC и/или OC могут быть согласованы с топографией солидного органа.
ORC и/или OC могут быть доставлены в область лечения (например, в патологические клетки и/или в хирургическую область после резекции опухоли) с использованием лигандов для целевой области. Целевые фрагменты включают антитела, а также другие пептиды со специфической аффинностью к целевой клетке.
В одном варианте осуществления изобретения способ включает введение, например, прилегание или прямое соединение со злокачественной клеткой, многослойной раневой повязки, содержащей первый абсорбируемый нетканый материал; второй поглощаемый тканый или трикотажный материал, содержащий ORC; и при необходимости тромбин и/или фибриноген. Примеры композиций ORC описаны в патентах WO2006044882 и WO2006044879, которые включены в настоящем документе полностью в качестве ссылки. Неограничивающие примеры коммерчески доступных повязок, изготовленных на основе окисленной регенерированной целлюлозы, представляют собой поглощаемое гемостатическое средство SURGICEL®; SURGICEL NU-KNIT® поглощаемое гемостатическое средство; SURGICEL FIBRILLAR® поглощаемое гемостатическое средство; SURGICEL SNOW® поглощаемое гемостатическое средство; INTERCEED® (TC7) поглощаемый противоспаечный барьер; EVARREST® фибриновый герметизирующий пластырь; OXYCEL® абсорбируемая целлюлозная хирургическая повязка.
Приводимое в качестве примера подробное описание процесса получения окисленной регенерированной целлюлозы приводится в патентах США №№ 3364200, 5180398 и 4626253, содержание каждого из которых полностью включено в настоящий документ путем ссылки.
Интересно, что сообщалось, что повязка состоит из окисленной восстановленной целлюлозы [ORC; фибриллярная целлюлоза (SURGICEL®)], используемой после резекции злокачественных клеток (из-за постоянных кровотечений в тканях), ложно указывала на рецидив рака при тестировании с помощью компьютерной томографии (КТ) и/или позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) после введения 18FG. ПЭТ/КT выявили интенсивную локализацию 18FG в области повязки. В докладах был сделан вывод о том, что в настоящее время может потребоваться второй осмотр для определения истинного характера результатов в таких случаях (см. Fournet S. и др. «False positive lymph node activity on positron emission tomography (PET/CT) due to hemostatic compresses». J Visc Surg. апрель 2011 г.;148(2):e153-5; Wang H и Chen P. «SURGICEL® (oxidized regenerated cellulose) granuloma mimicking local recurrent gastrointestinal stromal tumor: A case report». Oncol Lett. май 2013 г.;5(5):1497-1500.
Это явление, вероятно, связано с накоплением 18FG рядом с ORC и/или в месте применения ORC. В некоторых случаях ORC все еще оставался интактным. Тем не менее, в других случаях ORC был поглощен таким образом, что несмотря на то, что ORC был, по меньшей мере, частично поглощен, 18FG была локализована. В последнем случае, это может быть потому, что 18FG была поглощена тканями, которые использовали наибольшее количество глюкозы.
В настоящее время такое накопление 18FG поблизости ORC и/или в месте применения ORC вызывает затруднение для хирургического и радиологического персонала, которые должны быть осторожны, чтобы не спутать рак в виде изображения с рецидивом рака. Это накопление является ложноположительным артефактом. Изобретение заявителя выгодно использует накопление 18FG поблизости и/или в месте применения ORC. Например, размещение ORC в непосредственной близости и/или в прямом соединении с патологической клеткой, например, злокачественной клеткой, обусловливает избирательную локализацию цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, вблизи патологической клетки, по сравнению с локализацией близлежащих клеток, которые были относительно удалены от места применения ОРС. В другом варианте осуществления изобретения размещение ORC в непосредственной близости и/или в прямом соединении с патологической клеткой, например, злокачественной клеткой, обусловливает селективное поглощение или усвоение цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, внутрь патологической клетки, по сравнению с усвоением внутрь клеток, которые были относительно удалены от места применения ОРС.
Как правило, поглощение цитотоксических соединений, оказывающих воздействие на гликолиз, через внутриклеточные транспортеры является прямо пропорциональным гликолитической активности клеток. В некоторых вариантах осуществления изобретения изменение гликолитической активности клеток/тканей/органов с использованием ORC будет пропорционально влиять на поглощение цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз. Улучшение клеточной специфичности терапевтических соединений может ограничивать осложнения в непатологических тканях, находящихся в контакте с цитотоксическими лекарственными средствами.
Желательным временем для введения цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, может быть время, приводящее к достижению определенного или максимального уровня рецепторов GLUT на пораженной клетке/ткани/органе после воздействия ORC. Желаемое время можно контролировать периодически, постоянно проверяя уровень накопления FG18 в пораженной клетке/ткани/органе после воздействия ORC и, например, путем нахождение времени, в котором накопление рецепторами является максимальным.
Направленное воздействие на патологические клетки, такие как раковые клетки, может быть дополнительно осложнено толерантностью таких клеток к конкретным способам лечения. Раковые клетки могут во многих случаях быть невосприимчивыми к определенным лекарственным средствам за счет клеточной адаптации. Не ограничиваясь механизмом, является возможным, что искусственная стимуляция тканевых транспортеров глюкозы с использованием материалов на основе ORC может препятствовать достижению при патологии устойчивости к конкретным лекарственным средствам. Кроме того, ORC может приводить к увеличению значений уровня потребления глюкозы, в результате чего лекарственные средства, которые оказывают воздействие на эти пути, преодолевает клеточную адаптацию. Не будучи связанным механизмом, вполне вероятно, что гликолитический эффект может быть усилен в ткани, прилегающей к ORC, при условии, что присутствует гликолитический эффект, вызванный ORC.
В одном варианте осуществления изобретения ORC помещают в область (например, хирургическую область), где желательна локализация цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, например, область рака. В одном варианте осуществления изобретения комбинированное лечение с ORC и цитотоксическим соединением, оказывающим воздействие на гликолиз, улучшает селективное поглощение и внутриклеточную доставку цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, в патологические клетки. В одном варианте осуществления изобретения соединение, оказывающее воздействие на гликолиз, дано в комбинации с ORC для направленного воздействия цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, на ткани, предназначенные для лечения, при условии, что они не находятся в смешанной форме. Преимущественно, подход на основе использования известных фармакологических путей соединений, оказывающих воздействие на гликолиз, создаст новые терапевтические возможности для пациента и медицинского персонала для таргетирования гликолитических соединений на конкретные клетки, ткани, органы и т. д.
В одном варианте осуществления изобретения комбинированные способы увеличивают гликолитическую активность целевой клетки с размещением ORC и/или OC (например, путем увеличения переносчиков глюкозы) и, в свою очередь, доставку и/или действие цитотоксических соединений, которые оказывают воздействие на транспорта глюкозы, к увеличению клетки. В одном варианте осуществления изобретения ORC и/или OC стимулируют активность GLUT, присутствующих в ткани. В одном варианте осуществления изобретения повышенная активность GLUT, вторичная по отношению к применению ORC и/или OC, пропорционально усиливает действие терапии, связанной с воздействием на гликолиз, которая опирается на GLUT для клеточного транспорта.
В одном варианте осуществления изобретения терапевтически эффективная доза цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, является более низкой по сравнению со стандартной дозой, вводимой при отсутствии ORC и/или OC. В еще одном варианте осуществления изобретения комбинированное лечение позволяет сократить период лечения по сравнению с существующей в настоящее время/стандартной терапией, которая является отдельной или не используется в комбинации с ORC и/или OC. В таких вариантах осуществления изобретения улучшенная селективность цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, по отношению к целевой клетке снижает системное воздействие и/или абсорбцию соединения на непатологические клетки и, таким образом, снижает или устраняет осложнения/побочные эффекты, связанные с воздействием цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, на непатологические клетки.
Термин «терапевтически эффективная доза» относится к дозе, необходимой для уменьшения и/или устранения патологических клеток, например, дозе, необходимой для уменьшения размера опухолевой массы. Эффективное количество можно измерять на основании каких-либо изменений в течении болезни в ответ на введение соединения. Эффективная доза может зависеть от пути введения, фазы заболевания (например, ранней или прогрессирующей) и других факторов, которые могут быть признаны специалистом в данной области, например, в зависимости от терапии, заболевания, подвергаемого лечению, характеристик пациента, введения нескольких соединений, оказывающих воздействие на гликолиз, вводимых параллельно и/или одно за другим; и/или введения других препаратов или применения терапии (например, облучения) вместе с соединением (соединениями), оказывающим воздействие на гликолиз. В одном варианте осуществления изобретения терапевтически эффективная доза цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, при комбинированном лечении является более низкой по сравнению со стандартной дозой, вводимой при отсутствии ORC и/или OC, например при введении с использованием одного и того же пути введения. Термин «стандартная доза» относится к действующей в настоящее время эффективной дозе при терапии с использованием конкретного типа соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, при введении отдельно или не в комбинации с ORC и/или OC; или, например, относится к действующей в настоящее время эффективной дозе при терапии с использованием конкретного типа соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, у восприимчивого пациента, когда ORC и/или OC не вводят пациенту.
В некоторых вариантах осуществления изобретения «терапевтически эффективная доза» измеряется путем расчета диапазона между минимальной эффективной дозой (MED) и максимальной переносимой дозой (MTD). Эти значения могут быть установлены из известной литературы в соответствии с каждым лекарственным средством.
В некоторых вариантах осуществления изобретения термин «терапевтически эффективная доза» относится к средней эффективной дозе ED50 (50 процентной эффективной дозе) для конкретного лекарственного средства. Например, доксорубицин имеет биологический период полувыведения: Трехфазный: 12 минут, 3,3 часа, 30 часов. Среднее значение: 1-3 часа. Как правило, пятикратный период полувыведения дает время, в течение которого препарат полностью удаляется из организма. Для доксорубицина это составляет 5-15 часов.
В еще одном варианте осуществления изобретения в присутствии ORC и/или OC соединение вводят в течение более короткого периода времени по сравнению со стандартной терапией, используемой в отсутствие ORC и/или OC. Термин «стандартная терапия», в частности, относится к текущему периоду времени, когда вводится конкретный тип соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, и/или к числу циклов, в которых соединение вводят в организм пациенту, не в комбинации с ORC и/или OC. Стандартное время терапии, например, относится к текущему периоду времени, когда конкретный тип соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, используется у восприимчивого пациента, когда ORC и/или OC не вводят пациенту.
Комбинированное лечение, в соответствии с настоящим изобретением (например, включая введение ORC и/или OC и цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз) может включать в себя другие лекарственные препараты, схемы лечения и/или другие соединения, оказывающие воздействие на гликолиз, в качестве стандартной терапии.
Стандартные дозы и стандартные лекарственные средства могут быть определены, в частности, примерами применения, например, как подробно описано для нескольких соединений, оказывающих воздействие на гликолиз, в таблице 1 в настоящем документе. Кроме того, стандартные дозы и стандартные лекарственные средства могут быть такими, как указано в: Martindale. The Complete Drug Reference, тридцать шестое издание под редакцией Sean C Sweetman BPharm, FRPharmS (включено в настоящем документе в качестве ссылки).
Ниже приведены примеры нескольких «стандартных доз» и «стандартных лекарственных средств» для цитотоксических соединений, оказывающих воздействие на гликолиз:
Доксорубицин 60 мг/м2 внутривенно день 1 и циклофосфамид 600 мг/м2 внутривенно день 1. 21 день (для 4 циклов; в некоторых исследованиях использовалось до 8 циклов). Рак молочной железы.
Доксорубицин 60 мг/м2 внутривенно день 1 и паклитаксел 200 мг/м2 внутривенно день 1. 21 день (для 4 циклов). Рак молочной железы.
Доксорубицин 50 мг/м2 внутривенно день 1 и доцетаксел 75 мг/м2 внутривенно день 1. 21 день (до 8 циклов). Рак молочной железы (метастатический).
Циклофосфамид 750 мг/м2 внутривенно день 1; доксорубицин 50 мг/м2 внутривенно день 1; и преднизон 40 мг/м2 орально дни 1-5. 28 дней. Хронический лимфоцитарный лейкоз.
Циклофосфамид 500 мг/м2 внутривенно день 1; доксорубицин 50 мг/м2 внутривенно день 1; и цисплатин 50 мг/м2 внутривенно день 1 (эти дозы оптимизированы от исходных 600 мг/м2, 45 мг/м2 и 50 мг/м2 соответственно). 21 день (для 6 циклов). Рак яичников.
Этопозид 120 мг/м2 внутривенно дни 4-6; доксорубицин 20 мг/м2 внутривенно день 1, 7; и цисплатин 40 мг/м2 внутривенно дни 2, 8. 21-28 дней. Рак желудка.
Эпирубицин 50 мг/м2 внутривенно день 1; цисплатин 60 мг/м2 внутривенно день 1; и флюороурацил 200 мг/м2 ежедневно внутривенно. 21 день (до 8 циклов). Рак желудка.
Флюороурацил 600 мг/м2 внутривенно дни 1, 8, 29, 36; доксорубицин 30 мг/м2 внутривенно дни 1, 29; и митомицин 10 мг/м2 внутривенно день 1. 56 дней. Рак желудка, рак поджелудочной железы.
Паклитаксел 135 мг/м2 внутривенно непрерывно в течение 24 часов день 1 и цисплатин 75 мг/м2 внутривенно день 1. 21 день (для 6 циклов). Рак яичников.
Соответственно, в одном варианте осуществления изобретения комбинированная терапия позволяет применять более низкие дозы и/или более короткий период времени, чем те, которые были разработаны в таблице 1 и/или разработаны в Martindale.
Также можно использовать «стандартные дозы» и «стандартные способы лечения» с использованием цитотоксических соединений, оказывающих воздействие на гликолиз, для достижения большего терапевтического эффекта. При большем направленном воздействии терапии, связанной с воздействием на гликолиз, пациент может получать такую же дозу, что и в стандартных медицинских схемах, но иметь больший клинический ответ; вторичный по отношению к усиленному таргетированию терапии.
С учетом селективности этого способа пациент может быть в состоянии поддерживать ту же самую дозу терапии или выше с минимальными какими-либо побочными эффектами или без них. Например, хорошо известно, что количество нормальных лейкоцитов и/или тромбоцитов после химиотерапии снижается. Более избирательное лечение может преодолеть этот нежелательный побочный эффект.
Дополнительно, при большем направленном воздействии терапии, связанной с воздействием на гликолиз, пациент может получать более низкую дозу, чем в стандартных медицинских схемах, но иметь больший клинический ответ; вторичный по отношению к усиленному таргетированию терапии. Увеличение направленного воздействия может также обеспечить более короткую продолжительность лечения, что является вторичным по отношению к усиленному таргетированию терапии.
Комбинированное лечение с применением ORC и/или OC и цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, также может быть преимущественным для разрушения патологических клеток, имеющих ограниченный/низкий гликолитический метаболизм, например, злокачественная клетка, которая реплицируется относительно медленно. Соответственно, без связывания с механизмом, ORC и/или OC могут действовать как хемоаттрактант для терапии, связанной с воздействием на гликолиз.
Как правило, BBB (гематоэнцефалитический барьер) представляет собой физиологическую непроходимость для доставки системной терапии к паренхиме головного мозга и ЦНС. В одном варианте осуществления изобретения комбинированное лечение используется для усиления проникновения цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, через гематоэнцефалический барьер (BBB), например, для лечения первичных и метастатических заболеваний, обнаруженных в центральной нервной системе (CNS). Как правило, клетки в BBB способны переносить метаболические молекулы, такие как глюкоза, с использованием переносчиков глюкозы, присутствующих в ВВВ. В одном варианте осуществления изобретения ORC и/или OC в непосредственной близости от BBB увеличивает локализацию, таргетирование и/или поглощение лекарственных средств, оказывающих влияние на гликолиз, через BBB.
В одном варианте осуществления изобретения комбинированное лечение используется для увеличения/улучшения направленного воздействия цитотоксических соединений, оказывающих воздействие на гликолиз, на пораженные/патологические клетки, которые имеют слабые гликолитические свойства, на ткани, которые требуют больших количеств соединений, оказывающих воздействие на гликолиз, и/или соединений, оказывающих воздействие на гликолиз, которые имеют высокие профили цитотоксичности в клинических эффективные дозы, которые ограничивают их клинические применения.
В другом варианте осуществления изобретения комбинированное лечение дает возможность стимулировать абсорбцию лекарственных препаратов, оказывающих воздействие на гликолиз, внутрь клеток/тканей/органов, которые не используют переносчики глюкозы. В таком варианте осуществления изобретения можно предположить, что искусственная стимуляция гликолитического состояния клеток может служить способом концентрирования лекарственных препаратов, оказывающих воздействие на гликолиз, в метаболически ограниченных/измененных/неактивных/переходных клетках/тканях/органах. Это по существу может привести к увеличению количества лекарственных препаратов, оказывающих воздействие на гликолиз, которые будут поглощаться клетками, даже когда их собственные метаболические процессы прекращаются.
В одном варианте осуществления изобретения способ используется в области хирургической и гематологической онкологии. В одном варианте осуществления изобретения способ используется у операбельных и неоперабельных больных раком. Как правило, операбельными опухолями являются раковые образования, которые могут быть полностью или частично удалены посредством хирургической операции.. Неоперабельными считаются опухоли, расположенные в недоступных областях, например, в мозге, а также опухоли, состоящие из нескольких опухолей, из-за чего их сложно удалить полностью. Также к неоперабельным опухолям относят распространенные злокачественные опухоли. В одном варианте осуществления изобретения способы согласно изобретению используются для доставки цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, в операционное поле после частичной или полной резекции опухоли. В таком варианте осуществления изобретения терапевтически эффективная доза цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, является ниже стандартной дозы, вводимой в отсутствие ORC и/или OC, и/или позволяет использовать более короткий период лечения по сравнению с существующей терапией, которая является отдельной или не используется в комбинации с ORC и/или OC, или позволяет получить ответ на терапию у пациента, который не реагирует. В одном варианте осуществления изобретения этот способ используется в месте кровотечения. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения способ используется в области, которая не кровоточит. В другом варианте осуществления изобретения способ используется на участке, где резекция опухоли не проводилась или в отсутствие резекции опухоли.
В одном варианте осуществления изобретения ORC и/или OC вводят в некровоточащий участок и/или в отсутствие резекции опухоли.
В одном варианте осуществления изобретения координирование времени расщепления/абсорбции ORC и/или OC с плановым режимом введения цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, позволяет точно передавать цитотоксическое соединение, оказывающее воздействие на гликолиз, в патологическую клетку в течение предварительно заданного периода времени. Например, скорость окисления/карбоксилирования ORC и/или OC будет изменять поглощение материала с ORC и/или OC в тканевых слоях.
Как правило, уровень карбоксилирования или окисления будет изменять скорость абсорбции таким образом, что более высокое карбоксилирование или окисление будет быстрее абсорбироваться, тогда как более низкое карбоксилирование или окисление поглощаются медленнее. Другие физические аспекты, такие как плотность и доступная площадь поверхности ORC и/или OC будут пропорционально удлинять или сокращать время поглощения, вторично по отношению к массе материала, как описано выше. Как правило, чем выше масса материала ORC и/или OC, тем большее время поглощения будет достигнуто. Дополнительно, большая масса ORC и/или ОС с малой площадью поверхности также будет занимать больше времени для рассасывания организмом.
При использовании в настоящем документе термины в единственном числе означают «по меньшей мере один», либо «один или более», за исключением случаев, когда иное явно определяется контекстом.
Следующие примеры являются иллюстративными, но не ограничивающими.
ПРИМЕРЫ
Заболевание первичный рак молочной железы.
Рак молочной железы III стадия:
При раке молочной железы III стадии опухоль является больше 5 см или прорастает в соседние ткани, или рак распространился на локальные лимфатические узлы. Такие раковые образования лечатся химиотерапией до операции (неоадъювантная химиотерапия). Сокращение опухоли предоперационно может позволить проведение операции по сохранению молочной железы (BCS). Тем не менее, в некоторых случаях делается мастэктомия. При раке III стадии производится иссечение подмышечных лимфатических узлов, чтобы определить распространение заболевания.
Другой вариант при раке стадии III - сначала лечить хирургическим вмешательством. Поскольку эти опухоли являются довольно крупными и/или прорастают в близлежащие ткани, это обычно означает мастэктомию. В этих случаях производится хирургическая операция с последующей адъювантной системной химиотерапией и/или гормональной терапией и/или терапией трастузумабом. Облучение рекомендуется после операции.
После операции (адъювантная химиотерапия): Когда терапия проводится пациентам без признаков рака после операции, это называется адъювантной терапией. Хирургическая операция используется для удаления всей раковой опухоли, которая может быть замечена, но адъювантная терапия используется для уничтожения любых раковых клеток, которые могут быть оставлены или распространены, но их не было обнаружено. Без лечения эти клетки могут создавать новые опухоли в других местах в организме. Адъювантная терапия после операции по сохранению молочной железы или мастэктомии снижает риск рецидива рака молочной железы.
Побочные эффекты: У некоторых женщин развивается поражение сердца во время или после лечения препаратами антител (трастузумаб, пертузумаб и адотрастузумаб эммансин). Это может привести к проблеме, называемой застойной сердечной недостаточностью. Для многих пациентов этот эффект длится очень короткое время и им становится лучше после прекращения применения препарата. Риск сердечных проблем является выше, если эти препараты даются вместе с определенными химиопрепаратами, которые также могут вызывать поражение сердца, например доксорубицин (Adriamycin) и эпирубицин (Ellence).
В большинстве случаев (особенно при адъювантном и неоадъювантном лечении) химиотерапия является наиболее эффективной при назначении в комбинации более чем одного препарата. Используются множество комбинаций, и остается неясным, что какая-либо единственная комбинация, безусловно, является лучшей.
Наиболее распространенные химические препараты, используемые для раннего рака молочной железы, включают антрациклины (такие как ДОКСОРУБИЦИН/ADRIAMYCIN® и ЭПИРУБИЦИН/ELLENCE®) и таксаны (такие как ПАКЛИТАКСЕЛ/TAXOL® и ДОЦЕТАКСЕЛ/TAXOTERE®). Они могут использоваться в сочетании с некоторыми другими препаратами, такими как фторурацил (5-FU), циклофосфамид (CYTOXAN®) и карбоплатин.
Информация получена от Американского онкологического общества.
В настоящее время применяется следующая послеоперационная системная цитотоксическая химиотерапия с DOXIL® (доксорубицином): дозу 60 мг/м2 вводят ежедневно внутривенно в течение 3 дней или 30-60 мг/м2 внутривенно раз в неделю.
Заболевание рак яичников.
У большинства пациентов рак яичников остается скрытым и становится симптоматичным после того, как он уже метастазируется в брюшную полость. Во время этой клинической стадии рак яичников обычно представляет собой злокачественный асцит. Очень важно точно определить стадию этого рака с помощью лапароскопии, ультразвукового исследования и компьютерной томографии. Пациенты с болезнью I стадии получают лечебную эффективность от лучевой терапии всей области живота и могут получать дополнительную лечебную эффективность от комбинированной химиотерапии, например, терапии, связанной с воздействием на гликолиз, -цисплатин вместе с алкилирующим агентом - циклофосфамидом. Такая комбинированная химиотерапия также является стандартным подходом к III и IV стадиям заболевания. Рандомизированные клинические исследования показали, что комбинация паклитаксела и цисплатина обеспечивает выживаемость по сравнению с предыдущей стандартной комбинацией цисплатина плюс циклофосфамид (алкилирующий агент). В последнее время несколько исследований показали, что карбоплатин и паклитаксел дают клинические результаты, сходные с теми, которые достигаются при использовании комбинации цисплатина и паклитаксела; тем не менее, в силу пониженной токсичности и большей простоты введения комбинация карбоплатин плюс паклитаксел теперь стала выбором для лечения. У пациентов с рецидивирующим заболеванием ингибитор топоизомеразы I топотекан, алкилирующий агент альтретамин и липосомальный доксорубицин используются в качестве отдельно взятого средства монотерапии (Katzung, Bertram G. Basic & Clinical Pharmacology 9-е издание McGraw-Hill Medical McGraw-Hill Medical. Нью-Йорк, 2006. Раздел 9, стр. 48).
В настоящее время используется послеоперационная системная цитотоксическая химиотерапия с DOXIL® (доксорубицин) для пациентов с раком яичников:
DOXIL® (инъекция липосомального доксорубицина гидрохлорида) вводится внутривенно (IV) в дозе 50 мг/м² один раз в месяц. Рекомендуется минимум 4 курса. Начальная скорость введения 1 мг/мин используется с первой дозой DOXIL®. Если не наблюдаются побочные реакции, связанные с инфузией, скорость увеличивается. Пациенту вводится DOXIL® каждые 4 недели при условии, что пациент клинически не прогрессирует, продолжает переносить лечение и не проявляет признаков кардиотоксичности. При использовании доксорубицина с другими химиотерапевтическими препаратами, например, паклитакселом, трастузумабом (HER2-рецептор), циклофосфамидом (алкилирующий агент), наиболее часто используемая доза доксорубицина составляет от 40 до 60 мг/м2 внутривенно каждые 21-28 дней. В качестве альтернативы, от 60 до 75 мг/м2 внутривенно один раз в 21 день. Более низкие дозы рекомендуется для пациентов с недостаточным резервом костного мозга из-за преклонного возраста, предшествующей терапии, или опухолевой инфильтрации костного мозга. По данным Американского онкологического общества, хирургическое лечение является основным методом лечения для большинства случаев рака яичников. Для женщин детородного возраста с раком на ранней стадии может быть возможным лечение болезни без удаления как яичников, так и матки.
Для эпителиального рака яичников операция имеет две основные цели: стадирование и циторедукция.
Для других типов рака яичников (эмбрионально-клеточные опухоли и стромальных опухолей) основной целью операции является удаление рака.
Стадирование эпителиального рака яичников - хирургическая операция при раке яичников имеет две основные цели. Первая цель - определить стадию рака и увидеть, как далеко распространился рак от яичника. Обычно это означает удаление матки (эта операция называется гистерэктомией), вместе с обоими яичниками и фаллопиевыми трубами (это называется двусторонней сальпингоовариэктомией или BSO). Кроме того, сальник также удаляется (оменэктомия).
Выполняют биопсию некоторых лимфатических узлов в области таза и брюшной полости (берут, чтобы выяснить, распространился ли рак от яичника). Если в области таза или брюшной полости имеется жидкость, она также будет удалена для анализа.
Циторедукция эпителиального рака яичников - циторедукция является очень важной для любого пациента с раком яичников, который уже распространился по всей брюшной полости. Целью операции по удалению опухоли является отсутствие опухолей размером более 1 см. Это называется оптимальной циторедукцией. Иногда хирургу нужно будет удалить часть толстой кишки, чтобы должным образом выполнить циторедукцию рака. При выполнении циторедукции может также потребовать удаление селезенки и/или желчного пузыря, а также части желудка, печени и/или поджелудочной железы.
Химиотерапия (так называемая «химия») - это использование лекарств для лечения рака. Чаще всего, химиотерапия - это системное лечение - препараты вводятся системно и достигают всех областей организма. Системная химиотерапия может иметь лечебную эффективность при раке, который метастазируется (распространяется). В большинстве случаев при системной химиотерапии используют лекарственные средства, которые вводятся в вену (IV) или принимаются перорально.
Химиотерапия для эпителиального рака яичников:
Химиотерапия для рака яичников чаще всего представляет собой комбинацию из двух или более препаратов, которые вводят внутривенно каждые 3-4 недели. Предоставление комбинаций лекарств, а не только одного препарата, выглядит более эффективно при первоначальном лечении рака яичников.
Стандартный подход представляет собой комбинацию соединения платины, такого как цисплатин или карбоплатин, и таксана, такого как паклитаксел (TAXOL®) или доцетаксел (TAXOTERE®). Для внутривенной химиотерапии большинство врачей предпочитают карбоплатин по сравнению с цисплатином, потому что он имеет меньше побочных эффектов и является столь же эффективным.
Типичный курс химиотерапии для эпителиального рака яичников включает от 3 до 6 циклов. Цикл - это график регулярных введений доз препарата, после которых следует период отдыха. Эпителиальный рак яичников часто уменьшается с помощью химиотерапии, но раковые клетки могут в конечном итоге снова появиться. Альбумин, связанный с паклитакселом (наб-паклитаксел, ABRAXANE®).
Дополнительные химиотерапевтические препараты для лечения рака яичников:
▪ Aлтретамин (HEXALEN®)
▪ Капецитабин (XELODA®)
▪ Циклофосфамид (CYTOXAN®)
▪ Этопозид (VP-16)
▪ Гемцитабин (GEMZAR®)
▪ Ифосфамид (IFEX®)
▪ Иринотекан (CPT-11, CAMPTOSAR®)
▪ Липосомальный доксорубицин (DOXIL®)
▪ Мелфалан;
▪ Пеметрексед (ALIMTA®)
▪ Toпотекан
▪ Винорелбин (NAVELBINE®)
Пример 1: Влияние ORC на лечение рака цитотоксическим соединением, оказывающим воздействие на гликолиз
Для повышения эффективности соединения, оказывающего воздействие на гликолиз/химиотерапии при лечении рака в следующем примере комбинированное лечение цитотоксическим соединением, оказывающим воздействие на гликолиз, и ORC используется для лечения пациентки с раком молочной железы III стадии.
У этих пациенток хирург выполняет операцию по сохранению молочной железы (BCS) или мастэктомию с биопсией сигнального лимфатического узла с иссечением подмышечных лимфатических узлов, или без него. Во время операции материал/структуру ORC, например, прокладку, порошок или материал, используют интраоперационно и оставляют в опухолевом ложе (или области удаления опухоли, области метастатического скопления, области лимфатического дренажа и т. д.) перед закрытием операционного поля. Хирург аппроксимирует ORC вокруг опухолевого ложа, сохраняя при этом надлежащую хирургическую технику. Аппроксимация ORC осуществляется в соответствии с используемой формой ORC. Если используется порошок ORC, хирург может покрыть желаемую область. Если ORC находится в форме прокладки, таблетки, шовного материала, сетки, хирургу, возможно, потребуется зафиксировать ORC на месте с помощью механизма фиксации. Механизм фиксации может представлять собой шовный материал, скобки, клей/герметик или клипсы, обычно используемые для аппроксимации тканей и медицинских устройств в современной хирургической практике. Это будет выполняться специфично для области обработки и по усмотрению хирурга. Материал ORC также может содержать компоненты фибринового герметика в виде порошка, которые могут быть гидратированы на месте операции и/или до размещения ORC в требуемом месте.
Количество применяемой ORC будет зависеть от интраоперационного и послеоперационного эффекта, требуемого хирургической бригадой. Размер рака и анатомическое расположение, вероятно, повлияют на количество и форму ORC для размещения. Более того, хирургический подход будет влиять на то, как хирургическая бригада может получить доступ к тканям и может ограничить размещение ORC. Вспомогательные продукты могут помочь в размещении ORC в более сложных минимально инвазивных хирургических подходах. Например, абсорбируемое гемостатическое средство SURGICEL SNOW® представляет собой структурированную нетканую форму ORC. Эта форма ORC обеспечивает возможность развертывания и манипулирования при минимально инвазивных процедурах, например, при использовании лапароскопических подходов. Кроме того, эта форма ORC имеет улучшенные характеристики совместимости и обработки по сравнению с другими формами ORC.
После размещения ORC хирург закрывает фасциальные слои, оставляя ORC прилегающей к опухолевому ложу/операционному полю. ORC остается в опухолевом ложе непосредственно в послеоперационном периоде и медленно расщепляется в течение следующих недель/месяцев. После размещения ORC смежно с опухолевым ложем, пациент начинает получать послеоперационную химиотерапию/терапию, связанную с воздействием на гликолиз.
Принимая во внимание комбинированное лечение с применением ORC и терапии, связанной с воздействием на гликолиз, пациент может получать более низкие дозы и/или меньшее количество циклов и иметь улучшенные результаты по сравнению с лечением доксорубицином при отсутствии продукта на основе ORC. Более низкие дозы лекарственных препаратов, оказывающих воздействие на гликолиз, являются более переносимыми, а также предпочтительными для пожилых людей или пациентов с инфильтрацией костного мозга. В качестве альтернативы лечение с применением ORC будет уменьшать снижение количества тромбоцитов/лейкоцитов после цикла химиотерапии и позволит завершить множественные циклы лечения в соответствии с графиком и без нарушения.
Лечебную эффективность можно измерить несколькими способами, такими как измерение активности ферментов печени, исследования почек, серийные общие анализы крови, QOL пациента (качество жизни пациента), поглощение 18FG, общая выживаемость, показатели отдаленных метастазов, показатели местных метастазов, а также другие часто используемые показатели для оценки пациентов, проходящих химиотерапию.
В другом примере положительный эффект ORC на нормальные клетки после лечения химиотерапией пациента измеряется путем измерения уровней тромбоцитов/лейкоцитов.
В другом примере комбинированное лечение цитотоксическим соединением, оказывающим воздействие на гликолиз, и ORC используется для лечения пациентки с раком яичников.
ORC может быть применена на участке резекции рака яичников во время процедуры циторедукции. ORC может быть помещена в непосредственной близости с резецированным тканевым ложем и оставлена в требуемом месте в соответствии с операцией. Хирургическая бригада может попытаться покрыть с использованием ORC области, где рак яичников может возобновиться и/или есть склонность к распространению. Размещение ORC во время операции улучшит после операции таргетирование химиотерапевтических препаратов, оказывающих воздействие на гликолиз, в течение периода лечения. ORC может быть помещена во время закрытия и аппроксимации резецированных участков ткани.
Пример 2- Влияние ORC на лечение рака цитотоксическим соединением, оказывающим воздействие на гликолиз. без резекции опухоли
Существует множество ситуаций, когда операция не может быть проведена из-за расположения опухоли, типа опухоли, сопутствующих заболеваний пациента и/или хирургических возможностей. Неоперабельные опухоли лечатся с использованием процедур и комбинаций способов лечения, таких как химиотерапия, лучевая терапия и другие паллиативные способы лечения.
Клинически бывают случаи, когда опухоль головного мозга является неоперабельной, из-за расположения опухоли. Такие случаи могут включать размещение ORC в непосредственной близости от опухоли без выполнения резекции опухоли. Локализация ORC в непосредственной близости от ложа нерезецируемой опухоли может улучшить локализацию лекарственных препаратов, оказывающих воздействие на гликолиз, в этих сложных клинических случаях.
Материалы и способы для примера 3:
Сокращение:
NHDF нормальные фибробласты кожи человека; FBM: среда для культивирования фибробластов Fibroblast Basal Medium; P/S: пенициллин стрептавидин; FBS: фетальная бычья сыворотка; Dox: доксорубицина гидрохлорид, ORC: окисленная регенерированная целлюлоза; PuW: чистая вода; GM: ростовая среда.
Материалы и способы:
NHDF клетки: Lonza, каталожный №: CC2511; FBM: Lonza, каталожный №: CC-3131; P/S: Biological industries, каталожный №: 03-031-1B; FBS: Biological industries, каталожный № 04-121-1A; Трипсин/EDTA: Biological industries, каталожный №: 03-054-1B; Dox: TCI, каталожный №: D4193, партия №: U43TK-OH; Nu-Knit Surgicel©(ORC): Ethicon, каталожный №: A311012.013547; WST-1: Roche, каталожный №: 11644807001.
Инструменты:
инструмент для биопсии Acu-Punch 8 мм: Acuderm inc. США, каталожный №: P825 для создания кругов ORC определенных размеров.
Колба 175 см2: Corning, каталожный №: 431080.
500 мл 0,22 мкм фильтр из ацетата целлюлозы, Corning, каталожный №: 430769.
24-луночный планшет: Costar, каталожный №: 3524.
Инкубатор с водяной рубашкой 37°C с 5% CO2.
Приготовление реагентов:
Ростовая среда: 450 мл FBM, 50 мл FBS, 5 мл P/S фильтруют с помощью фильтра из ацетата целлюлозы 0,22 мкм. Хранение до 1 месяца при температуре 2-8 °C.
Исходный раствор доксорубицина: 25 мг порошка доксорубицина растворяли в 2,5 мл стерильной чистой воды для получения раствора с концентрацией 10 мг/мл (17,24 ммоль/л).
NU-KNIT® (ORC) пластырь: NU-KNIT® был разрезан перфоратором 8 мм, чтобы образовать 8-миллиметровые круги Nuknit. Затем эти круги были разрезаны на 4 четверти, используя стерильные ножницы (каждая четверть имеет массу 2,2-2,7 мг, среднее значение 2,44 мг, n=10).
Процесс анализа для примера 3:
День 1: Два 24-луночных планшета засеяны 15000 NHDF клеток/лунку с использованием суспензии, содержащей 15000 клеток/мл согласно нижеприведенной таблицы (представляющей около 20%-30% конфлюэнтности клеток).
Таблица 2: Планшет 1: С ORC (NuKnit®)
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
A | Dox 0 мк-моль/л ¼ Nuknit 8 мм | Dox 0,1 мк-моль/л ¼ Nuknit 8 мм | Dox 0,5 мк-моль/л ¼ Nuknit 8 мм | Dox 5 мк-моль/л ¼ Nuknit 8 мм | Dox 25 мк-моль/л ¼ Nuknit 8 мм | Dox 50 мк-моль/л ¼ Nuknit 8 мм |
B | Dox 0 мк-моль/л ¼ Nuknit 8 мм | Dox 0,1 мк-моль/л ¼ Nuknit 8 мм | Dox 0,5 мк-моль/л ¼ Nuknit 8 мм | Dox 5 мк-моль/л ¼ Nuknit 8 мм | Dox 25 мк-моль/л ¼ Nuknit 8 мм | Dox 50 мк-моль/л ¼ Nuknit 8 мм |
C | Dox 0 мк-моль/л ¼ Nuknit 8 мм | Dox 0,1 мк-моль/л ¼ Nuknit 8 мм | Dox 0,5 мк-моль/л ¼ Nuknit 8 мм | Dox 5 мк-моль/л ¼ Nuknit 8 мм | Dox 25 мк-моль/л ¼ Nuknit 8 мм | Dox 50 мк-моль/л ¼ Nuknit 8 мм |
D | только GM | только GM | только GM | нет клеток (пусто) | нет клеток (пусто) | нет клеток (пусто) |
Таблица 3: Планшет 2: Без ORC (NuKnit®)
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
A | Dox 0 мк-моль/л | Dox 0,1 мк-моль/л | Dox 0,5 мк-моль/л | Dox 5 мк-моль/л | Dox 25 мк-моль/л | Dox 50 мк-моль/л |
B | Dox 0 мк-моль/л | Dox 0,1 мк-моль/л | Dox 0,5 мк-моль/л | Dox 5 мк-моль/л | Dox 25 мк-моль/л | Dox 50 мк-моль/л |
C | Dox 0 мк-моль/л | Dox 0,1 мк-моль/л | Dox 0,5 мк-моль/л | Dox 5 мк-моль/л | Dox 25 мк-моль/л | Dox 50 мк-моль/л |
D | только GM | только GM | только GM | нет клеток (пусто) | нет клеток (пусто) | нет клеток (пусто) |
Планшеты инкубировали в течение ночи в течение 16-18 часов в инкубаторе с водяной рубашкой при 37°С с 5% СО2.
День 2: Приготовление Dox-среды для планшетов: 58,3 мкл Dox с концентрацией 17,24 ммоль/л добавляли в 20 мл ростовой среды, чтобы получить исходный раствор с концентрацией 50 мкмоль/л. Этот исходный раствор с концентрацией 50 мкмоль/л вместе с ростовой средой был использован для получения раствора Dox с концентрацией 25 мкмоль/л, 5 мкмоль/л, 0,5 мкмоль/л и 0,1 мкмоль/л.
Клетки на этой стадии были примерно 40-50% конфлюэнтными. Среду планшетов декантировали и заменяли только 1 мл ростовой среды или Dox среды, полученной, как описано выше, и в соответствии с планшетом, показанным в таблицах 2 и 3 выше.
Сразу же, в соответствии с планировкой планшета, в лунки добавляли NuKnit® ¼ перфоратор.
Планшеты инкубировали в течение ночи в течение 16-18 часов в инкубаторе с водяной рубашкой при 37 °С с 5% СО2.
День 3: Необработанные клетки на этой стадии были примерно 60-70% конфлюэнтными. Среду планшетов декантировали и заменяли 0,5 мл ростовой среды. 50 мкл WST-1 добавляли в каждую лунку. Впоследствии планшеты инкубировали в течение дополнительных 4 часов.
Затем планшеты считывали с помощью ридера ELISA с оптической плотностью 450 нм и 650 нм (OD). Лунки, содержащие среду без каких-либо клеток, были использованы в качестве холостых.
Оценка результатов:
Результаты, полученные с помощью ридера ELISA при 650 нм, вычитали из результатов, полученных при 450 нм на каждую лунку отдельно=OD образца.
Для графика OD: среднее значение и SD выборки OD всех повторных результатов были рассчитаны и изображены на Фиг. 1. Образцы с 0 мкмоль/л Dox без пластыря NUKNIT® являются по существу такими же, как и ростовая среда:, и поэтому все эти результаты (n=9) были усреднены вместе=0 мкмоль/л Dox без NuKnit®.
Для графика относительной жизнеспособности: Чтобы оценить относительную жизнеспособность по сравнению с необработанными клетками, была рассчитана среднее значение OD образца лунок только GM и были рассчитаны лунки с 0 мкмоль/л Dox=необработанная OD. Относительная жизнеспособность остальных лунок рассчитывалась в соответствии со следующим расчетом: образца OD/необработанного OD ×100. Результаты показаны на Фиг. 2.
Пример 3- Влияние доксорубицина на жизнеспособность клеток в присутствии ORC или в отсутствие ORC
Был поставлен следующий эксперимент для того, чтобы оценить влияние ORC на воздействие доксорубицина на нормальные фибробласты кожи человека (NHDF). Действие доксорубицина будет выражаться в относительной жизнеспособности клеток по сравнению с необработанными клетками. NHDF-клетки инкубировали в среде с диапазоном концентраций Dox с ORC или без нее. Конечную жизнеспособность клеток оценивали с помощью окрашивания WST-1. WST-1 представляет собой соли тетразолия, которые только расщепляются до формазана в метаболически активных интактных клетках. Исследовали влияние постоянного количества ORC и возрастающих концентраций Dox на жизнеспособность клеток NHDF.
Результаты в таблице 4 и на Фиг. 1 и 2 показывают, что Dox снижает жизнеспособность клеток NHDF в отсутствие ORC дозозависимым образом. Снижение жизнеспособности от воздействия Dox уже проявляется при 5,0 мкмоль/л Dox.
При концентрации 5,0 мкмоль/л Dox наблюдалось снижение жизнеспособности примерно на 30%, при концентрации 25 мкмоль/л Dox наблюдалось снижение жизнеспособности на 40%, а при концентрации 50 мкмоль/л Dox наблюдалось снижение жизнеспособности на 65%.
Результаты показывают, что добавление только ORC (т. е. при отсутствии Dox) не показало снижения жизнеспособности.
Результаты показывают, что добавление постоянного количества ORC синергизирует активность Dox.
Например, концентрация 5,0 мкмоль/л Dox в присутствии ORC показала снижение жизнеспособности около 55%, при концентрации 25 мкмоль/л Dox в присутствии ORC было обнаружено снижение жизнеспособности на 74% и при концентрации 50 мкмоль/л Dox в присутствии ORC было обнаружено снижение жизнеспособности на 80%.
Результаты показывают, что ORC увеличивает относительное снижение жизнеспособности Dox примерно в 1,2-1,9 раза.
Таблица 4 Вычисленное увеличение активности Dox в присутствии ORC.
Концентрация Dox (мкмоль/л) | Без ORC относительное снижение жизнес-пособности (%) | С ORC относительное снижение жизнес-пособности (%) | Повышение активности Dox в присут-ствии ORC* |
5 | 29,3 | 55,12 | 1,89 |
25 | 40,649 | 74,07 | 1,83 |
50 | 64,584 | 79,97 | 1,24 |
* Рассчитывается путем деления относительной жизнеспособности (%) с ORC на относительную жизнеспособность (%) без ORC.
Claims (11)
1. Применение комбинированного продукта, содержащего окисленную регенерированную целлюлозу (ORC) и/или окисленную целлюлозу (ОС); и цитотоксическое соединение, оказывающее воздействие на гликолиз, выбранное из группы, включающей антрациклины, для лечения рака в ткани и/или органе, содержащих одну или несколько раковых клеток, у субъекта, которому это необходимо, посредством А – приведения в контакт окисленной регенерированной целлюлозы (ORC) и/или окисленной целлюлозы (ОС) с одной или несколькими раковыми клетками, тканью и/или органом, тем самым увеличивая селективность соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, по отношению к одной или нескольким раковым клеткам, и Б – введения соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, посредством системного пути, при этом ORC и/или OC и соединение, оказывающее воздействие на гликолиз, предназначены для введения в несмешанной форме.
2. Применение ORC и/или OC и соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, по п. 1, где соединение, оказывающее воздействие на гликолиз, предназначено для введения в более низкой дозе, чем стандартная доза для введения в отсутствие ORC и/или OC.
3. Применение ORC и/или OC и соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, по п. 1, где соединение предназначено для введения в течение более короткого периода времени по сравнению со стандартной терапией для применения в отсутствие ORC и/или OC.
4. Применение ORC и/или OC и соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, по п. 1 для минимизирования побочных эффектов соединения, оказывающего воздействие на гликолиз.
5. Применение ORC и/или OC и соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, по п. 1, где ORC и/или OC предназначены для введения на участке без кровотечения и/или на участке без резекции.
6. Применение ORC и/или OC и соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, по п. 1, где ORC и/или OC представляет собой хирургическое изделие с покрытием из ORC и/или OC.
7. Набор для лечения рака, содержащий: первый отделенный контейнер, содержащий цитотоксическое соединение, оказывающее воздействие на гликолиз, выбранное из группы, состоящей из антрациклинов; и второй отделенный контейнер, содержащий окисленную регенерированную целлюлозу (ORC) и/или окисленную целлюлозу (OC); где ORC и/или OC и соединение, оказывающее воздействие на гликолиз, представлены в несмешанной форме.
8. Набор по п. 7, где ORC и/или OC включены в виде хирургического изделия с покрытием из ORC и/или OC.
9. Способ повышения токсичности соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, выбранного из группы, состоящей из антрациклинов, по отношению к одной или нескольким раковым клеткам в ткани и/или органе, при этом способ включает приведение в контакт окисленной регенерированной целлюлозы (ORC) и/или окисленной целлюлозы (OC) с одной или несколькими раковыми клетками, тканью и/или органом; и введение цитотоксического соединения, оказывающего воздействие на гликолиз, посредством системного пути; причем ORC и/или OC и соединение, оказывающее воздействие на гликолиз, вводят в несмешанной форме.
10. Способ по п. 9, где токсичность повышается, по меньшей мере, в 1,20 раза или, по меньшей мере, в 1,80 раза в присутствии ORC и/или OC.
11. Способ по п. 9 или 10, где ORC и/или OC приводят в контакт с клеткой, тканью и/или органом на участке без кровотечения и/или без резекции.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562205031P | 2015-08-14 | 2015-08-14 | |
US62/205,031 | 2015-08-14 | ||
PCT/US2016/046594 WO2017030908A1 (en) | 2015-08-14 | 2016-08-11 | Method of treating a disease using a glycolytic dependent compound |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018108842A3 RU2018108842A3 (ru) | 2019-09-17 |
RU2018108842A RU2018108842A (ru) | 2019-09-17 |
RU2723215C2 true RU2723215C2 (ru) | 2020-06-09 |
Family
ID=56787703
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018108842A RU2723215C2 (ru) | 2015-08-14 | 2016-08-11 | Способ лечения заболевания с использованием соединения, оказывающего воздействие на гликолиз |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10960021B2 (ru) |
EP (1) | EP3334471B1 (ru) |
CN (1) | CN108136066B (ru) |
AU (1) | AU2016307942B2 (ru) |
ES (1) | ES2952093T3 (ru) |
HK (1) | HK1255223A1 (ru) |
MA (1) | MA42610A (ru) |
RU (1) | RU2723215C2 (ru) |
WO (1) | WO2017030908A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111896753A (zh) * | 2020-08-19 | 2020-11-06 | 复旦大学附属肿瘤医院 | 一种结直肠癌患者的葡萄糖代谢分型方法及其应用 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3364200A (en) | 1960-03-28 | 1968-01-16 | Johnson & Johnson | Oxidized cellulose product and method for preparing the same |
US4626253A (en) | 1984-10-05 | 1986-12-02 | Johnson & Johnson Products, Inc. | Surgical hemostat comprising oxidized cellulose |
US5180398A (en) | 1990-12-20 | 1993-01-19 | Johnson & Johnson Medical, Inc. | Cellulose oxidation by a perfluorinated hydrocarbon solution of nitrogen dioxide |
US8097648B2 (en) | 1998-06-17 | 2012-01-17 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Methods and compositions for use in treating cancer |
US20040265371A1 (en) | 2003-06-25 | 2004-12-30 | Looney Dwayne Lee | Hemostatic devices and methods of making same |
EP2837393A1 (en) | 2004-10-20 | 2015-02-18 | Ethicon, Inc. | Absorbable hemostat |
CN102319230A (zh) * | 2011-08-12 | 2012-01-18 | 西安交通大学 | 可植入式5-氟尿嘧啶缓控释给药系统及其制备方法 |
US20130064815A1 (en) * | 2011-09-12 | 2013-03-14 | The Trustees Of Princeton University | Inducing apoptosis in quiescent cells |
CN103070875B (zh) * | 2013-02-19 | 2015-01-28 | 福州大学 | 一种具有抗癌效果的组合物 |
US10328095B2 (en) * | 2013-03-15 | 2019-06-25 | Covidien Lp | Resorbable oxidized cellulose embolization microspheres |
CN104277047A (zh) * | 2013-07-08 | 2015-01-14 | 复旦大学 | 一种具有葡萄糖转运体亲和力的靶向功能分子 |
CN204520963U (zh) * | 2015-04-02 | 2015-08-05 | 山东省立医院 | 一种卵巢囊肿切除术后的卵巢包膜 |
-
2016
- 2016-08-11 MA MA042610A patent/MA42610A/fr unknown
- 2016-08-11 RU RU2018108842A patent/RU2723215C2/ru active
- 2016-08-11 EP EP16754614.2A patent/EP3334471B1/en active Active
- 2016-08-11 US US15/234,177 patent/US10960021B2/en active Active
- 2016-08-11 AU AU2016307942A patent/AU2016307942B2/en not_active Ceased
- 2016-08-11 WO PCT/US2016/046594 patent/WO2017030908A1/en active Application Filing
- 2016-08-11 CN CN201680060225.3A patent/CN108136066B/zh active Active
- 2016-08-11 ES ES16754614T patent/ES2952093T3/es active Active
-
2018
- 2018-11-09 HK HK18114352.3A patent/HK1255223A1/zh unknown
-
2021
- 2021-02-04 US US17/167,428 patent/US11986489B2/en active Active
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
MADBOULY K.M. et.al., Regenerated oxidized cellulose reinforcement of low rectal anastomosis: Do we still need diversion?, Diseases of the colon and rectum, J.B. Lppincot CO., Philadelphia, US, (20100601), vol. 53, N6, p.889-895 * |
ROBERT W. HOLLOWAY et.al., Robotic-assisted resection of liver and diaphragm recurrent ovarian carcinoma: Description of technique, Gynecologic Oncology, vol. 120, N3, (20101012), p.419-422. * |
ROBERT W. HOLLOWAY et.al., Robotic-assisted resection of liver and diaphragm recurrent ovarian carcinoma: Description of technique, Gynecologic Oncology, vol. 120, N3, (20101012), p.419-422. MADBOULY K.M. et.al., Regenerated oxidized cellulose reinforcement of low rectal anastomosis: Do we still need diversion?, Diseases of the colon and rectum, J.B. Lppincot CO., Philadelphia, US, (20100601), vol. 53, N6, p.889-895. YUTAKA TOKUNAGA et.al., Antitumor Effect of Oxycellulose as a Hemostatic during Operation, Cancer biotherapy & Radiopharmaceuticals Volume, 29.01.2009. * |
YUTAKA TOKUNAGA et.al., Antitumor Effect of Oxycellulose as a Hemostatic during Operation, Cancer biotherapy & Radiopharmaceuticals Volume, 29.01.2009. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2952093T3 (es) | 2023-10-27 |
US10960021B2 (en) | 2021-03-30 |
EP3334471B1 (en) | 2023-06-21 |
AU2016307942A1 (en) | 2018-03-01 |
AU2016307942B2 (en) | 2021-03-25 |
US11986489B2 (en) | 2024-05-21 |
RU2018108842A3 (ru) | 2019-09-17 |
US20170042930A1 (en) | 2017-02-16 |
CN108136066A (zh) | 2018-06-08 |
MA42610A (fr) | 2018-06-20 |
US20210154224A1 (en) | 2021-05-27 |
EP3334471A1 (en) | 2018-06-20 |
WO2017030908A1 (en) | 2017-02-23 |
CN108136066B (zh) | 2021-11-09 |
EP3334471C0 (en) | 2023-06-21 |
RU2018108842A (ru) | 2019-09-17 |
HK1255223A1 (zh) | 2019-08-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Yang et al. | E-jet 3D printed drug delivery implants to inhibit growth and metastasis of orthotopic breast cancer | |
Poláková et al. | Electrospun nanofibers for local anticancer therapy: Review of in vivo activity | |
CN103315944B (zh) | 用于淋巴靶向的方法和装置 | |
US20160331853A1 (en) | Compositions for radiotherapy and uses thereof | |
US11712418B2 (en) | Chemoembolization agents | |
Zhao et al. | Tyrosine kinase inhibitors and their unique therapeutic potentialities to combat cancer | |
Eyol et al. | Chemoembolisation of rat colorectal liver metastases with drug eluting beads loaded with irinotecan or doxorubicin | |
US10925852B2 (en) | Talc-bound compositions and uses thereof | |
US11986489B2 (en) | Method of treating a disease using a glycolytic dependent compound | |
Eckhardt et al. | A phase I clinical and pharmacokinetic study of the angiogenesis inhibitor, tecogalan sodium | |
US20190216956A1 (en) | Compositions for radiotherapy and uses thereof | |
US20220054527A1 (en) | Method of treating a disease using a glycolytic dependent compound | |
EP3490615A1 (en) | Gel-bound compositions for radiotherapy and uses thereof | |
Zhang et al. | The synergistic effect of recombinant human endostatin (YH-16) combined with oxaliplatin on human colorectal carcinoma | |
Watts et al. | Flavone acetic acid as a modifier of endothelial cell function | |
Oltarzhevskaya et al. | Medical textile and hydrogel materials for targeted delivery of drugs in oncological practice | |
Sui et al. | Therapeutic sponge prevents postoperative breast cancer recurrence by sustainably dissociating into CD44-targeted nanoplatform | |
US20210236668A1 (en) | Compositions for radiotherapy and uses thereof | |
ES2334497T3 (es) | Biomateriales basados en ester bencilico de acido hialuronico para terapia anti-angiogenica en el tratamiento de tumores. | |
CZ307237B6 (cs) | Supramolekulární komplex oxycelulózové matrice s taxolovým derivátem s postupným uvolňováním taxolového derivátu a jeho použití | |
CZ2017634A3 (cs) | Supramolekulární komplex oxycelulózové matrice s platinovým metalokomplexem s postupným uvolňováním platinového metalokomplexu a jeho použití | |
CZ307155B6 (cs) | Supramolekulární komplex oxycelulózové matrice s antracyklinovým cytostatikem s postupným uvolňováním antracyklinového cytostatika a jeho použití | |
Forster | Hydrogel Microspheres for the Treatment of Tumours | |
Paulussen et al. | Bone tumours |