RU2720985C1 - Method of producing gamma-butirobethaine and hydrochloride thereof - Google Patents
Method of producing gamma-butirobethaine and hydrochloride thereof Download PDFInfo
- Publication number
- RU2720985C1 RU2720985C1 RU2019120885A RU2019120885A RU2720985C1 RU 2720985 C1 RU2720985 C1 RU 2720985C1 RU 2019120885 A RU2019120885 A RU 2019120885A RU 2019120885 A RU2019120885 A RU 2019120885A RU 2720985 C1 RU2720985 C1 RU 2720985C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- gamma
- butyrobetaine
- salt
- gbb
- hydrochloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C227/40—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к производству фармацевтических, пищевых и косметических средств и субстанций, а именно способу получения внутренней соли 3-карбокси-N,N,N-триметил-1-пропиламоний гидроксида или γ-бутиробетаина (далее ГББ), а также гидрохлорида γ-бутиробетаина (далее ГББ-ГХ, CAS 6249-56-5). The invention relates to the production of pharmaceutical, food and cosmetic products and substances, in particular to a method for producing an internal salt of 3-carboxy-N, N, N-trimethyl-1-propylammonium hydroxide or γ-butyrobetaine (hereinafter GBB), as well as γ-butyrobetaine hydrochloride (hereinafter GBB-GC, CAS 6249-56-5).
В организме человека ГББ является биогенным предшественником в процессе биосинтеза аминокислоты L-карнитин, образующейся из него под действием фермента гамма-бутиробетаингидроксилазы при участии витаминов С, В3, В6, В9, В12, железа, лизина, метионина и ряда других ферментов. L-карнитин в организме участвует в процессах энергопродукции при утилизации жиров, обеспечивая транспорт длинноцепочечных жирных кислот в митохондрии через внутреннюю мембрану последних для обеспечения выработки АТФ, поэтому, как известно, недостаточность карнитина может приводить к некоторым заболеваниям, в том числе миопатиям. Соответственно, L-карнитин широко используется в качестве биологически активной добавки в составе детского, диетического и спортивного питания, так как способствует естественному метаболизму жиров, ускоряет процесс регенерации тканей, увеличивает выносливость при тренировках, насыщает мышцы энергией. Однако, как показывают исследования, прием L-карнитина может привести к заболеваниям сердечно-сосудистой системы, в частности к атеросклерозу кровеносных сосудов, что опасно для людей с избыточным весом или спортсменов, которые принимают препараты совместно с интенсивными физическими нагрузками. Этот негативный эффект L-карнитина обусловлен тем, что при его биодеградации одним из продуктов является триметиламино-N-оксид, который при высоких концентрациях в организме приводит к ускорению патогенеза атеросклеротических процессов. А также биодоступность препаратов экзогенного L-карнитина весьма низкая. In the human body, GBB is a biogenic precursor in the biosynthesis of the amino acid L-carnitine, formed from it under the action of the enzyme gamma-butyrobetaine hydroxylase with the participation of vitamins C, B3, B6, B9, B12, iron, lysine, methionine and a number of other enzymes. L-carnitine in the body is involved in energy production during fat utilization, providing transport of long-chain fatty acids to the mitochondria through the inner membrane of the latter to ensure ATP production, therefore, as it is known, carnitine deficiency can lead to some diseases, including myopathies. Accordingly, L-carnitine is widely used as a dietary supplement in children’s, diet and sports nutrition, as it promotes the natural metabolism of fats, accelerates tissue regeneration, increases endurance during training, and saturates muscles with energy. However, studies show that taking L-carnitine can lead to diseases of the cardiovascular system, in particular to arteriosclerosis of the blood vessels, which is dangerous for overweight people or athletes who take drugs with intense physical activity. This negative effect of L-carnitine is due to the fact that during its biodegradation, one of the products is trimethylamino-N-oxide, which at high concentrations in the body leads to an acceleration of the pathogenesis of atherosclerotic processes. And also the bioavailability of exogenous L-carnitine preparations is very low.
Альтернативой приема L-карнитина является прием его хорошо усваивающегося естественного биологического предшественника – ГББ, который, как и L-карнитин ускоряет метаболические и ферментативные процессы и обладает хорошим профилем безопасности, в связи с чем ГББ успешно применяют как биологически активную добавку со схожим с L-карнитином действием.An alternative to taking L-carnitine is to take its highly digestible natural biological precursor - GBB, which, like L-carnitine, accelerates metabolic and enzymatic processes and has a good safety profile, and therefore GBB is successfully used as a dietary supplement with a similar to L- carnitine action.
Описано применение ГББ в медицине в качестве терапевтического средства, которое может быть показано для использования в составе комплексного лечения ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, кардиомиопатии, обусловленной гормональными нарушениями, хронической и острой недостаточности мозгового кровообращения, вегетососудистой дисфункции и нейроциркуляторной дистонии. The use of GBD in medicine as a therapeutic agent is described, which can be indicated for use in the complex treatment of coronary heart disease, chronic heart failure, cardiomyopathy due to hormonal imbalance, chronic and acute cerebrovascular insufficiency, vegetovascular dysfunction and neurocirculatory dystonia.
Впервые фармацевтическая композиция ГББ и терапевтический способ, основанный на ее введении для лечения пациентов с синдромами системного и мышечного дефицита L-карнитина в организме описаны в патенте GB2091101 (Pharmaceutical composition comprising gammabutyro-betaine for the treatment of syndromes induced by l-carnitine deficiency, заявка, Sigma tau ind farmaceuti, Cavazza Claudio, 06.01.1981). В патенте ЕР 0845986 (Pharmaceutical composition for treating cardiovascular diseases containing 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate and gamma-butyrobetaine, Kalvinsh Ivars, Veveris Maris, 20.08.1996) раскрыта фармацевтическая композиция мельдония дигидрата и γ-бутиробетаина для лечения заболеваний сердца и сосудов различного генеза и локализации, нарушения кровообращения, стенокардии, инфаркта миокарда, аритмии, гипертонии, миокардита и применяемая при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. В изобретении по патенту EA 006675 (Фармацевтическая композиция, содержащая гамма-бутиробетаин, Калвиньш И., Веверис М., Бирман А., 07.09.2001) выявлен новый эффект известного вещества, показывающего в комбинации неожиданный уровень фармакологической активности. В частности, представлена фармацевтическая композиция, содержащая активный компонент гамма-бутиробетаин (ГББ) в комбинации с 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионатом (ТГП, мельдонием) или ингибитором фосфодиэстеразы для нормализации и стимулирования сексуальной активности и потенции у млекопитающих.For the first time, a pharmaceutical composition of GBD and a therapeutic method based on its introduction for the treatment of patients with systemic and muscle L-carnitine deficiency syndromes in the body are described in GB2091101 (Pharmaceutical composition composition gammabutyro-betaine for the treatment of syndromes induced by l-carnitine deficiency, application , Sigma tau ind farmaceuti, Cavazza Claudio, 01/06/1981). EP 0 845 986 (Pharmaceutical composition for treating cardiovascular diseases containing 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate and gamma-butyrobetaine, Kalvinsh Ivars, Veveris Maris, 08.20.1996) discloses a pharmaceutical composition of meldonium dihydrate and γ-butyrobetaine for the treatment of heart and vascular diseases of various origins and localization, circulatory disorders, angina pectoris, myocardial infarction, arrhythmia, hypertension, myocarditis and used in the treatment of cardiovascular diseases. In the invention according to the patent EA 006675 (Pharmaceutical composition containing gamma-butyrobetaine, Calvins I., Veveris M., Birman A., 09/07/2001) a new effect of the known substance was revealed, showing in combination an unexpected level of pharmacological activity. In particular, a pharmaceutical composition is provided containing the active component gamma-butyrobetaine (GBB) in combination with 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate (TGP, meldonium) or a phosphodiesterase inhibitor to normalize and stimulate sexual activity and potency in mammals.
ГББ находит применение в косметологии, например, патент JPH0995432 (Preparation for external use for skin, Suzuki Kazuaki; Tokue Wataru; Ito Kenzo, 30.09.1995) – препарат для наружного применения, обладающий хорошим влагоудерживающим эффектом, в качестве одного из активных компонентов, содержит гамма-бутиробетаин. GBB is used in cosmetology, for example, patent JPH0995432 (Preparation for external use for skin, Suzuki Kazuaki; Tokue Wataru; Ito Kenzo, 09/30/1995) - an external preparation with a good moisture-retaining effect, as one of the active components, contains gamma butyrobetaine.
Таким образом, учитывая растущую потребность применения ГББ во многих областях: медицине, пищевой промышленности, косметологии, важным является разработка новых способов получения данного вещества, применимых в промышленных масштабах, удобных, с получением высокого выхода целевого продукта и высокой степени чистоты. Thus, given the growing need for the use of GBD in many areas: medicine, food industry, cosmetology, it is important to develop new methods for producing this substance, applicable on an industrial scale, convenient, with a high yield of the target product and a high degree of purity.
В указанных областях промышленности востребованными являются формы ГББ в виде его внутренней соли – цвиттер-иона, а также в виде его гидрохлоридной соли. Эти соединения проявляют сходную биологическую активность. Гидрохлоридная соль ГББ обладает меньшей гигроскопичностью, чем цвиттер-ион ГББ, что является более удобным с точки зрения транспортировки, упаковки, хранения готового продукта, а также приготовления готовых лекарственных форм, пищевых и косметических продуктов.In these areas of industry, forms of GBB are in demand in the form of its internal salt, the zwitterion, and also in the form of its hydrochloride salt. These compounds exhibit similar biological activity. The hydrochloride salt of GBB is less hygroscopic than the zwitterionic GBB, which is more convenient from the point of view of transportation, packaging, storage of the finished product, as well as the preparation of finished dosage forms, food and cosmetic products.
Из уровня техники известно несколько способов получения ГББ. Процесс, который возможен в промышленном масштабе, для производства ГББ описан в патенте US5087745 (Process for the production of gamma-butyrobetaine, ЛОНЦА АГ, Hardt Peter, Stravs Andrej, Abgottspon Pius, 21.09.1998). При взаимодействии гамма-бутиролактона с хлористым водородом и спиртом получают гамма-хлормасляную кислоту, которая без выделения превращается с низшим алифатическим спиртом в соответствующий сложный эфир низшего алкила гамма-хлормасляной кислоты. Данный эфир при взаимодействии с триметиламином превращается в триметиламмонийхлористоводородную масляную кислоту, которая далее омыляется до конечного продукта. Недостатком указанного способа является применение электродиализа, что требует специализированного оборудования и делает масштабирование производства затруднительным. Использование триметиламина – легковоспламеняющегося вещества, которое при нормальной температуре является газом, вызывает определенные неудобства: в промышленном производстве его используют либо в виде сжиженного газа, либо в виде водных и спиртовых растворов. The prior art there are several ways to obtain GBD. A process that is possible on an industrial scale for the production of GBD is described in US5087745 (Process for the production of gamma-butyrobetaine, LONZA AG, Hardt Peter, Stravs Andrej, Abgottspon Pius, 09.21.1998). When gamma-butyrolactone is reacted with hydrogen chloride and alcohol, gamma-chlorobutyric acid is obtained, which without isolation is converted with a lower aliphatic alcohol into the corresponding ester of lower alkyl of gamma-chlorobutyric acid. This ether, when reacted with trimethylamine, is converted to trimethylammonium hydrochloric butyric acid, which is then saponified to the final product. The disadvantage of this method is the use of electrodialysis, which requires specialized equipment and makes scaling of production difficult. The use of trimethylamine, a flammable substance that is a gas at normal temperature, causes certain inconveniences: in industrial production it is used either in the form of liquefied gas, or in the form of aqueous and alcoholic solutions.
Существуют примеры получения ГББ в виде внутренней соли или гидрохлорида, где в качестве субстрата используют гамма-галогенмасляную кислоту, а в качестве реагента используется триметиламин: CN101538214 (Method for preparing gamma-butyrobetaine and hydrochloride thereof, Shipu Liu, Guomin Chen, Xingqun, 23.09.2009). Процесс ведут в присутствии катализатора: галогенида калия, либо галогенида натрия. После проведения реакции конечный продукт γ-бутиробетаин концентрируют, фильтруют, промывают и сушат. Далее описан способ получения гидрохлорида γ-бутиробетаина, который заключается в том, что к полученному γ-бутиробетаину добавляют соляную кислоту. Гидрохлорид γ-бутиробетаина выделяют из реакционной массы концентрированием при пониженном давлении, фильтрацией, промывкой и сушкой. There are examples of the preparation of GBB in the form of an internal salt or hydrochloride, where gamma-halobutyric acid is used as a substrate, and trimethylamine is used as a reagent: CN101538214 (Method for preparing gamma-butyrobetaine and hydrochloride thereof, Shipu Liu, Guomin Chen, Xingqun, 23.09. 2009). The process is conducted in the presence of a catalyst: potassium halide or sodium halide. After the reaction, the final product γ-butyrobetaine is concentrated, filtered, washed and dried. The following describes a method for producing γ-butyrobetaine hydrochloride, which consists in adding hydrochloric acid to the obtained γ-butyrobetaine. Γ-butyrobetaine hydrochloride is isolated from the reaction mixture by concentration under reduced pressure, filtration, washing and drying.
Синтез ГББ осуществляют также, используя в качестве алкилирующего агента йодистый метил или замещая атом хлора на четвертичный амин в γ-Cl (Br, I)-масляной кислоте, а анионный обмен осуществляется на ионно-обменных смолах. (Multiple Isotopic Labels for Quantitative Mass Spectrometry, C. Morano, X. Zhang, and L. D. Fricker, Anal. Chem. 2008, 80, 9298–9309). The synthesis of GBB is also carried out using methyl iodide as an alkylating agent or replacing a chlorine atom with a quaternary amine in γ-Cl (Br, I) butyric acid, and anion exchange is carried out on ion-exchange resins. (Multiple Isotopic Labels for Quantitative Mass Spectrometry, C. Morano, X. Zhang, and L. D. Fricker, Anal. Chem. 2008, 80, 9298–9309).
Основные недостатки этих методов. Высокая стоимость ионно-обменных смол (ИОС), средний расход которых составляет 60 кг на 1 кг продукта ионного обмена. Необходимость периодической регулярной очистки или замены ИОС. Другим важным недостатком является наличие галогенсодержащих отходов производства, например, йодсодержащих отходов, являющихся серьезным источником загрязнения окружающей среды. Сложность аппаратурного исполнения приведенных выше процессов. Данные факты делают эти методы синтеза малопригодными и дорогостоящими в производственных условиях. The main disadvantages of these methods. The high cost of ion exchange resins (IOS), the average consumption of which is 60 kg per 1 kg of ion exchange product. The need for periodic regular cleaning or replacement of IOS. Another important disadvantage is the presence of halogen-containing waste products, for example, iodine-containing waste, which is a serious source of environmental pollution. The complexity of the hardware implementation of the above processes. These facts make these synthesis methods unsuitable and expensive in a production environment.
Существенным недостатком большинства известных и перечисленных здесь методов получения ГББ, в частности, при использовании в качестве реагентов триметиламина или йодистого метила является то, что процессы всегда сопровождаются образованием более токсичных сложных эфиров ГББ. В частности, метилового эфира ГББ (данные о высокой токсичности метилового эфира ГББ приведены в «The cholinergic properties of some aminoacid esters and amides» (B. C. Barrass, R. W. Brimblecombe, D. C. Parkes, P. Rich, Br. J. Pharmac, 1968, 34, 345-357). Учитывая, что ГББ используется при производстве фармакологически активных препаратов, биодобавок, в пищевых и косметических производствах, присутствие даже следовых количеств токсичных веществ в целевом продукте является крайне нежелательным. Таким образом, разработка новых способов производства высокочистого ГББ является важной насущной проблемой. A significant drawback of most of the known and listed methods for the production of GBB, in particular when using trimethylamine or methyl iodide as reagents, is that the processes are always accompanied by the formation of more toxic GBB esters. In particular, GBB methyl ester (data on the high toxicity of GBB methyl ester are given in “The cholinergic properties of some aminoacid esters and amides” (BC Barrass, RW Brimblecombe, DC Parkes, P. Rich, Br. J. Pharmac, 1968, 34 , 345-357). Given that GBD is used in the production of pharmacologically active preparations, dietary supplements, in food and cosmetic industries, the presence of even trace amounts of toxic substances in the target product is extremely undesirable. Thus, the development of new methods for the production of high-purity GBD is an important urgent a problem.
Способ получения гидрохлорида ГББ описан в «Preparation of 3-carboxy-N-N-N-trimethylpropanaminium chloride (γ-butyrobetaine hydrochloride» (L. Andersom, Th. Kuehler и М. Nilsson, Synthesis, 1981, V. 6, P. 468-469), где в качестве метилирующего агента используется О-метил-N,N-дициклогексилизомочевина, а в качестве субстрата - N,N-диметиламиномасляная кислота. В данном способе разложение промежуточного продукта до ГББ происходит с помощью соляной кислоты, проходит с невысоким выходом и выделение конечного продукта возможно только в виде гидрохлорида. Высокая стоимость и большой расход алкилирующего агента, который необходимо брать с 10% избытком, делают такой способ малопригодным в промышленном масштабе. Основной недостаток для применения способа в фармацевтической или пищевой промышленности, опять же заключается в образовании в данном процессе в качестве побочного продукта высокотоксичного метилового эфира ГББ.A method for producing GBB hydrochloride is described in "Preparation of 3-carboxy-NNN-trimethylpropanaminium chloride (γ-butyrobetaine hydrochloride" (L. Andersom, Th. Kuehler and M. Nilsson, Synthesis, 1981, V. 6, P. 468-469) , where O-methyl-N, N-dicyclohexylisourea is used as a methylating agent, and N, N-dimethylaminobutyric acid is used as a substrate .. In this method, the intermediate product is decomposed to GBB using hydrochloric acid, it passes with a low yield and the final the product is possible only in the form of hydrochloride.The high cost and high consumption of an alkylating agent, which must be taken with a 10% excess, make this method unsuitable on an industrial scale.The main disadvantage for using the method in the pharmaceutical or food industry, again, is the formation in this process as a byproduct of the highly toxic GBB methyl ester.
В статье Zeitschrift fur Bioljgie Bd.86. J.F. Lehmanns Verlag, Munchen, 1927, p. 187 описано случайное получение ГББ. Авторы исследования обрабатывали ткани рептилии диметилсульфатом, с целью изучения аминокислотного состава. В результате, среди серии опытов, были выделены аминокислотные продукты алкилирования. Проведенный элементный анализ одного из веществ показал наличие органических групп, триметильного фрагмента и карбоксильной группы. На этом основании исследователи сделали предположение, что данная структура может соответствовать ГББ. Параметры ведения процесса не описаны. Не ясно, как как можно осуществить выделение готового продукта из реакционной смеси в индивидуальном виде. Какой выход готового продукта, либо степень его чистоты, так как не установлен количественный и качественный состав примесей. See Zeitschrift fur Bioljgie Bd. 86. J.F. Lehmanns Verlag, Munchen, 1927, p. 187, random generation of GBB is described. The authors of the study treated reptile tissues with dimethyl sulfate in order to study the amino acid composition. As a result, among a series of experiments, amino acid alkylation products were isolated. The elemental analysis of one of the substances showed the presence of organic groups, a trimethyl fragment, and a carboxyl group. Based on this, the researchers hypothesized that this structure may correspond to GBD. The process parameters are not described. It is not clear how to isolate the finished product from the reaction mixture in an individual form. What is the yield of the finished product, or the degree of its purity, since the quantitative and qualitative composition of impurities has not been established.
В ЕА016101 (Способ получения высокочистой внутренней соли 3-карбокси-N,N,N-триметил-1-пропиламмоний гидроксида, 28.02.2012, Кальвинш И., Чернобровый А., Варачева Л., Пугович О.) описано получение ГББ из соли эфира 3-триметиламиниймасляной кислоты с помощью щелочного гидролиза, с очисткой конечного продукта от неорганических соединений путем насыщения его спиртового раствора диоксидом серы или диоксидом углерода. Сообщается, что данный способ обладает существенными преимуществами над известными, так как не требуется применение для очистки ионообменных смол или электродиализа. EA016101 (Method for producing a high-purity internal salt of 3-carboxy-N, N, N-trimethyl-1-propylammonium hydroxide, 02/28/2012, I. Calvins, A. Chernobrovy, L. Varacheva, O. Pugovich) describes the preparation of GBB from salt 3-trimethylaminobutyric acid ester using alkaline hydrolysis, with the purification of the final product from inorganic compounds by saturating its alcohol solution with sulfur dioxide or carbon dioxide. It is reported that this method has significant advantages over the known, since it does not require the use of ion-exchange resins or electrodialysis for cleaning.
Соль эфира 3-триметиламиниймасляной кислоты является не стабильным, труднодоступным веществом, ее предварительно получают, без выделения в индивидуальном виде, используя существующие методы получения ГББ, при осуществлении реакции замещения галогена триметиламином в гамма-галогенмасляной кислоте, либо алкилированием йодистым метилом гамма-галогенмасляной кислоты. И далее реакционную смесь используют, как исходный субстрат для получения ГББ по патенту ЕА016101. В таком случае, все недостатки, присущие данным методам получения относятся и к способу получения ГББ, описанного в ЕА016101. Таких, как использование ИОС при необходимости очистки, в том числе от крайне нежелательного метилового эфира, наличие галогенсодержащих сливов. The salt of 3-trimethylamino-butyric acid ester is an unstable, hard-to-reach substance, it is preliminarily obtained without isolation in an individual form using the existing methods for producing GBB, when the halogen is replaced by trimethylamine in gamma-halobutyric acid, or by alkylation with gamma-halobutyric acid methyl iodide. And then the reaction mixture is used as the starting substrate to obtain GBB according to patent EA016101. In this case, all the disadvantages inherent in these methods of obtaining apply to the method of obtaining GBD described in EA016101. Such as the use of IOS, if necessary, purification, including the highly undesirable methyl ether, the presence of halogen-containing plums.
Таким образом, в данной области техники существует потребность в усовершенствовании способов получения ГББ. В частности, существует потребность в улучшенном способе, который может быть легко применим в крупномасштабном промышленном производстве. В котором осуществлена возможность получения ГББ из доступного сырья, удобный в аппаратурном исполнении, минимизирующий количество токсичных отходов производства и с получением продукта высокой степени чистоты и качества.Thus, in the art there is a need to improve methods for producing GBD. In particular, there is a need for an improved method that can be easily applied in large-scale industrial production. In which it is possible to obtain GBB from available raw materials, convenient in hardware design, minimizing the amount of toxic waste products and with obtaining a product of a high degree of purity and quality.
Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION
Авторами настоящего изобретения разработан промышленный метод синтеза внутренней соли ГББ или его гидрохлорида из γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), где в качестве алкилирующего агента применяется диметилсульфат (ДМС). The authors of the present invention have developed an industrial method for the synthesis of the internal salt of GBB or its hydrochloride from γ-aminobutyric acid (GABA), where dimethyl sulfate (DMS) is used as the alkylating agent.
При алкилировании ГАМК диметилсульфатом ожидается прохождение реакции «N» -алкилирования по атому азота, с образованием четвертичного бетаинового соединения и «О» - алкилирование с образованием метилового эфира при исчерпывающим алкилировании ГАМК. Образование метилового эфира является крайне нежелательным процессом при производстве соединений, которые предполагается использовать в фармацевтических, пищевых и косметических производствах. When alkylating GABA with dimethyl sulfate, the reaction is expected to undergo an “N” alkylation at the nitrogen atom to form a quaternary betaine compound, and “O” is expected to undergo alkylation to form a methyl ester with exhaustive GABA alkylation. The formation of methyl ether is an extremely undesirable process in the production of compounds that are supposed to be used in pharmaceutical, food and cosmetic industries.
Известно, что алкилирующая способность алкилирующих агентов, таких как ДМС сильно зависит от температуры проведения реакции. Предполагается, что при пониженных температурах процесс алкилирования диметилсульфатом идет более селективно. Авторами изобретения экспериментально было установлен температурный диапазон, внутри которого алкилирование ГАМК диметилсульфатом происходит исключительно по атому азота. Так, при температуре от 0° до 5°С в реакции ГАМК и диметилсульфата участвует только одна метильная группа ДМС. В данном диапазоне процесс идет селективно, что в том числе обуславливает высокий выход конечного продукта. При температурах выше 5°С селективность процесса резко снижается и диметилсульфат алкилирует ГАМК уже двумя метильными группами. Также процесс алкилирования является экзотермическим, что способствует еще большему разогреву реакционной массы и приводит к исчерпывающему алкилированию ГАМК и, как следствие, к образованию нежелательного метилового эфира, что в свою очередь, приводит к снижению выхода продукта до 40 – 50%. Ведение процесса при температуре реакции ниже 0°С нецелесообразно, так как не приводит к более высоким выходам целевого продукта. It is known that the alkylating ability of alkylating agents such as LCA is highly dependent on the temperature of the reaction. At lower temperatures, it is believed that the alkylation process with dimethyl sulfate proceeds more selectively. The inventors experimentally established a temperature range within which the alkylation of GABA with dimethyl sulfate occurs exclusively at the nitrogen atom. So, at temperatures from 0 ° to 5 ° C, only one methyl group of DMS is involved in the reaction of GABA and dimethyl sulfate. In this range, the process is selective, which also leads to a high yield of the final product. At temperatures above 5 ° C, the selectivity of the process decreases sharply and dimethyl sulfate alkylates GABA with two methyl groups. Also, the alkylation process is exothermic, which contributes to even greater heating of the reaction mass and leads to exhaustive alkylation of GABA and, as a result, to the formation of undesirable methyl ether, which in turn leads to a decrease in the yield of the product to 40-50%. The process at a reaction temperature below 0 ° C is impractical, since it does not lead to higher yields of the target product.
Таким образом, проведении реакции в диапазоне температур 0 – 5°С позволяет получать ГББ с высоким выходом и практически полностью избежать образование побочного продукта реакции – токсичного метилового эфира. Хотя нами и предполагалось, что в соответствии с общей концепцией проведения реакций алкилирования диметилсульфатом, для получения высоких выходов целевого продукта, процесс следует вести при пониженных температурах, но совершенно неожиданным было то, что данный температурный диапазон, обеспечивающий оптимальные условия и высокий выход конечного продукта, будет лежать в таком узком интервале. Thus, carrying out the reaction in the temperature range 0–5 ° C allows one to obtain GBB in high yield and almost completely avoid the formation of a reaction by-product — toxic methyl ester. Although we assumed that in accordance with the general concept of carrying out alkylation reactions with dimethyl sulfate, in order to obtain high yields of the target product, the process should be carried out at low temperatures, but it was completely unexpected that this temperature range, providing optimal conditions and a high yield of the final product, will lie in such a narrow range.
Ранее предпринимались единичные попытки алкилирования ГАМК диметилсульфатом (описано в источнике Journal of Medicinal Chemistry; vol. 50; nb. 3; (2007); p. 550 – 565). Здесь ГББ является промежуточным продуктом и используется на следующей стадии без выделения в индивидуальном виде для дальнейшего превращения в другие соединения. Сложности выделения химически чистого ГББ из реакционной массы в виде цвиттер-иона (внутренней соли) или гидрохлорида при алкилировании диметилсульфатом связаны с физико-химической особенностью ГББ, а именно, его высокой растворимостью в воде и ограниченной растворимостью в органических растворителях. Так, при алкилировании 1 кг ГАМК диметилсульфатом общее количество водорастворимых неорганических отходов составляет около 6 кг, что делает выделение продукта из реакционной массы, крайне затруднительным и практически невозможным, особенно для применения в промышленном масштабе.Previously, isolated attempts have been made to alkylate GABA with dimethyl sulfate (described in the source Journal of Medicinal Chemistry; vol. 50; nb. 3; (2007); p. 550 - 565). Here GBB is an intermediate product and is used in the next stage without isolation in the individual form for further conversion to other compounds. The difficulties in isolating chemically pure GBB from the reaction mass in the form of a zwitterion (internal salt) or hydrochloride during alkylation with dimethyl sulfate are associated with the physicochemical peculiarity of GBB, namely, its high solubility in water and limited solubility in organic solvents. So, when alkylating 1 kg of GABA with dimethyl sulfate, the total amount of water-soluble inorganic waste is about 6 kg, which makes the isolation of the product from the reaction mass extremely difficult and practically impossible, especially for use on an industrial scale.
Данная проблема не нашла своего решения какими - либо методами и ее преодоление неизвестно из существующего на данный момент уровня техники. This problem did not find its solution by any methods and its overcoming is unknown from the current level of technology.
Решение предложено авторами настоящего изобретения: проводить процесс получения ГББ алкилированием ГАМК диметилсульфатом при пониженной температуре 0 – 5°С, в присутствии щелочного агента, с последующим подкислением реакционной массы диоксидом углерода. При таких условиях первоначально образуется интермедиат: соль ГАМК соответствующего щелочного металла, что наряду с пониженной температурой затрудняет дальнейшее «О» – алкилирование. Далее происходит взаимодействие этого интермедиата с диметилсульфатом, в результате чего происходит образование соли ГББ и монометилового эфира серной кислоты. Подкисление реакционной массы диоксидом углерода позволяет нейтрализовать избыток щелочи и непрореагировавшей соли щелочного металла ГАМК, в результате образуются малорастворимые в органических растворителях карбонаты. В качестве щелочного агента может применятся гидроксид калия (КОН), либо гидроксид натрия (NaOH), предпочтительно используется КОН. Образующиеся в ходе процесса калиевые неорганические соли - K2CO3, менее растворимы в органических растворителях, чем натриевые, что облегчает разделение реакционной смеси на последующих стадиях. Для удаления непрореагировавшего диметилсульфата реакционную массу обрабатывают также хлористым метиленом.The solution proposed by the authors of the present invention: to carry out the process of producing GBB by alkylation of GABA with dimethyl sulfate at a low temperature of 0-5 ° C, in the presence of an alkaline agent, followed by acidification of the reaction mass with carbon dioxide. Under these conditions, an intermediate is initially formed: the GABA salt of the corresponding alkali metal, which, along with the lowered temperature, complicates further “O” - alkylation. Further, this intermediate interacts with dimethyl sulfate, resulting in the formation of the GBB salt and sulfuric acid monomethyl ether. Acidification of the reaction mass with carbon dioxide allows you to neutralize the excess alkali and unreacted alkali metal salt of GABA, resulting in the formation of carbonates that are poorly soluble in organic solvents. Potassium hydroxide (KOH) or sodium hydroxide (NaOH) can be used as the alkaline agent, preferably KOH is used. Inorganic potassium salts formed during the process, K 2 CO 3 , are less soluble in organic solvents than sodium, which facilitates the separation of the reaction mixture in subsequent stages. To remove unreacted dimethyl sulfate, the reaction mass is also treated with methylene chloride.
Соль ГББ и монометилового эфира серной кислоты оказалась стабильной и была впервые выделена в индивидуальном виде. Авторами изобретения установлено, что данная соль проявила хорошую растворимость в органических растворителях, в том числе спиртах, таких как метанол, этанол, изопропанол. Таким образом, образовавшаяся соль ГББ и монометилового эфира серной кислоты может быть выделена из реакционной массы при помощи экстракции любым подходящим растворителем, выбранным из группы: метанол, этанол, изопропанол, преимущественно используется этанол, как более дешевый и доступный. Образовавшиеся в процессе реакции и находящиеся в реакционной массе карбонаты, при экстракции спиртом соли ГББ и монометилового эфира серной кислоты, выпадают в осадок и удаляются простым фильтрованием. Спиртовой раствор, содержащий соль ГББ и монометилового эфира серной кислоты концентрируют и подвергают сушке от остатка этанола. Строение соли ГББ и монометилового эфира серной кислоты подтверждено ЯМР-спектром 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.69 (s, 3H), 3.33 – 3.19 (m, 2H), 3.08 (s, 9H), 2.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.02 – 1.91 (m, 2H).The salt of GBB and sulfuric acid monomethyl ether was stable and was first isolated individually. The inventors found that this salt showed good solubility in organic solvents, including alcohols, such as methanol, ethanol, isopropanol. Thus, the resulting salt of GBB and sulfuric acid monomethyl ether can be isolated from the reaction mixture by extraction with any suitable solvent selected from the group: methanol, ethanol, isopropanol, ethanol is mainly used as a cheaper and more affordable one. The carbonates formed in the reaction process and which are in the reaction mass during precipitation with alcohol of the GBB salt and sulfuric acid monomethyl ether precipitate and are removed by simple filtration. An alcohol solution containing a salt of GBB and sulfuric acid monomethyl ether is concentrated and dried from the residue of ethanol. The structure of the GBB salt and sulfuric acid monomethyl ether was confirmed by NMR spectrum 1 H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.69 (s, 3H), 3.33 - 3.19 (m, 2H), 3.08 (s, 9H), 2.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 2H).
Дальнейшее превращение соли ГББ и монометилового эфира серной кислоты в востребованные промышленностью формы – цвиттер-ион ГББ (внутреннюю соль) или гидрохлорид происходит следующим образом. Соль ГББ и монометилового эфира серной кислоты обрабатывают 35% водной соляной кислотой, гидролизуя, таким образом, анион монометилового эфира серной кислоты до сульфатного аниона, образуя сульфат ГББ. Реакционную массу подвергают обработке щелочным агентом в спиртовом растворе, затем раствор подкисляют диоксидом углерода. Процесс ведут при пониженной температуре 0 – 5°С. Поддержание температуры в заданном диапазоне необходимо для минимизации образования побочных продуктов реакции. В качестве щелочного агента может применятся гидроксид калия (КОН), либо гидроксид натрия (NaOH), предпочтительно используется КОН. В качестве спирта могут применятся: метанол, этанол, изопропанол, преимущественно используется этанол. При этом, в фильтрате находится образовавшийся ГББ в виде цвиттер – иона (внутренней соли), который после концентрации и сушки может подвергнуться дальнейшему превращению в гидрохлорид ГББ путем обработки соляной кислотой. Further conversion of the GBB salt and sulfuric acid monomethyl ether into the forms demanded by the industry — the zwitterionic GBB ion (internal salt) or hydrochloride, proceeds as follows. The salt of GBB and sulfuric acid monomethyl ether is treated with 35% aqueous hydrochloric acid, thus hydrolyzing the anion of sulfuric acid monomethyl ether to a sulfate anion, forming GBB sulfate. The reaction mass is subjected to treatment with an alkaline agent in an alcohol solution, then the solution is acidified with carbon dioxide. The process is carried out at a low temperature of 0 - 5 ° C. Maintaining the temperature in a given range is necessary to minimize the formation of reaction by-products. Potassium hydroxide (KOH) or sodium hydroxide (NaOH) can be used as the alkaline agent, preferably KOH is used. As alcohol can be used: methanol, ethanol, isopropanol, ethanol is mainly used. At the same time, the GBB formed in the filtrate is in the form of a zwitterion (internal salt), which, after concentration and drying, can undergo further conversion to GBB hydrochloride by treatment with hydrochloric acid.
Полученный продукт в виде гидрохлорида ГББ, либо в виде цвиттер – иона ГББ при необходимости может быть превращен в форму, соответствующую фармакопейным стандартам и стандартам применения в пищевой промышленности. С этой целью в условиях чистой зоны готовят раствор соответствующей формы ГББ (цвиттер – иона ГББ или гидрохлорида ГББ) с дистиллированной водой, при перемешивании раствор осветляют, добавляя активированный уголь, далее полученную суспензию, продолжают перемешивать и затем фильтруют через мембранный фильтр. Полученный фильтрат замораживают, а затем помещают в лиофильную сушилку. Высушенный продукт тарируют в условиях чистой зоны. Готовый продукт соответствует фармакопейным и пищевым стандартам. (См. Пример №.4). The resulting product in the form of GBB hydrochloride, or in the form of zwitterion GBB, if necessary, can be converted into a form that meets pharmacopoeial standards and standards for use in the food industry. For this purpose, in a clean zone, a solution of the corresponding form of GBB (zwitterion GBB ion or GBB hydrochloride) with distilled water is prepared, with stirring, the solution is clarified by adding activated carbon, then the resulting suspension, continue to mix and then filtered through a membrane filter. The resulting filtrate was frozen and then placed in a freeze dryer. The dried product is calibrated in a clean area. The finished product complies with pharmacopoeial and food standards. (See Example No. 4).
Получение ГББ и его гидрохлоридной соли в соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения демонстрируется следующей схемой.Obtaining GBB and its hydrochloride salt in accordance with one embodiment of the invention is demonstrated by the following scheme.
Таким образом, предложенный способ получения ГББ и его гидрохлорида по изобретению является легко осуществимым в промышленном масштабе – не требует специальной сложной аппаратуры. Способ предполагает использование легкодоступного сырья: все реагенты, используемые в синтезе (ГАМК, ДМС) являются крупнотоннажными, относительно недорогими. Способ, который позволяет эффективно и селективно проводить процесс получения ГББ в промышленных масштабах, с высоким выходом целевого продукта и высокой степенью чистоты, продукта, соответствующего стандартам фармакопейных и пищевых производств. Осуществление способа по изобретению позволяет избежать образование крайне нежелательных примесей, а также избежать образование токсичных отходов производства.Thus, the proposed method for producing GBB and its hydrochloride according to the invention is easily feasible on an industrial scale - does not require special complex equipment. The method involves the use of readily available raw materials: all reagents used in the synthesis (GABA, DMS) are large-capacity, relatively inexpensive. A method that allows you to effectively and selectively carry out the process of producing GBB on an industrial scale, with a high yield of the target product and a high degree of purity, a product that meets the standards of pharmacopoeial and food production. The implementation of the method according to the invention allows to avoid the formation of extremely undesirable impurities, as well as to avoid the formation of toxic waste products.
Сущность данного изобретения иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами. The essence of the present invention is illustrated, but not limited to the following examples.
Пример 1: Example 1:
К охлажденному до 3°С раствору КОН (5 эк., 2720,41 г, 48,49 моль) в воде (15 л) добавляют одной порцией ГАМК (1 эк., 1000 г, 9,70 моль) и при интенсивном перемешивании прикапывают диметилсульфат (5 эк., 6115,70 г, 48,49 моль) так, чтобы температура реакционной массы не поднималась выше 3°С. По окончанию добавления диметилсульфата в реактор, проверяют рН раствора (рН 8 – 9), заливают хлористый метилен (3 л) и экстрагируют им непрореагировавший избыток алкилятора. При охлаждении до 3°С и интенсивном перемешивании через реакционную массу барботируют углекислоту, подкисляя среду до рН 7 – 8 (1-1,5 ч). Водный раствор концентрируют на роторном испарителе, переупаривают с этиловым спиртом (3 × 2 л), полученный остаток сушат в вакуумном сушильном шкафу (ВСШ) при 60°С в течении 72 часов. Смесь неорганических солей и получаемой четвертичной соли ГАМК заливают этанолом (5 л) и перемешивают при 50°С и нормальном давлении 2-3 часа, полученную суспензию фильтруют на нутч-фильтре, осадок промывают этанолом (2 × 1 л). Фильтрат концентрируют до объема 5 литров и оставляют при температуре -25°С на 12 часов. Фильтрат при необходимости фильтруют, затем упаривают досуха, переупаривают с водой (5 × 1 л). Таким образом, получают (1700 г) соли ГББ и монометилового эфира серной кислоты. Далее соль ГББ и монометилового эфира серной кислоты превращают в цвиттер-ион ГББ (внутреннюю соль). (См. Пример 2).To a solution of KOH (5 eq., 2720.41 g, 48.49 mol) in water (15 L) cooled to 3 ° C is added in one portion of GABA (1 eq., 1000 g, 9.70 mol) and with vigorous stirring dimethyl sulfate (5 eq., 6115.70 g, 48.49 mol) is added dropwise so that the temperature of the reaction mass does not rise above 3 ° C. Upon completion of the addition of dimethyl sulfate to the reactor, check the pH of the solution (pH 8 - 9), fill in methylene chloride (3 L) and extract unreacted excess of the alkylator with it. Upon cooling to 3 ° C and vigorous stirring, carbon dioxide is bubbled through the reaction mass, acidifying the medium to pH 7-8 (1-1.5 h). The aqueous solution was concentrated on a rotary evaporator, re-evaporated with ethyl alcohol (3 × 2 L), the obtained residue was dried in a vacuum oven (60 ° C) for 72 hours. A mixture of inorganic salts and the obtained quaternary salt of GABA was poured with ethanol (5 L) and stirred at 50 ° C and normal pressure for 2-3 hours, the resulting suspension was filtered on a suction filter, and the precipitate was washed with ethanol (2 × 1 L). The filtrate was concentrated to a volume of 5 liters and left at -25 ° C for 12 hours. The filtrate, if necessary, is filtered, then evaporated to dryness, re-evaporated with water (5 × 1 L). Thus, (1700 g) salts of GBB and sulfuric acid monomethyl ether are obtained. Next, the salt of GBB and monomethyl ether of sulfuric acid is converted to zwitterionic GBB (internal salt). (See Example 2).
Пример 2.Example 2
Полученную по Примеру 1 соль ГББ и монометилового эфира серной кислоты растворяют в воде (4 л) и добавляют при перемешивании водную 35% соляную кислоту (1 л), реакционную массу оставляют перемешиваться 12 часов при комнатной температуре. Контролируют реакцию гидролиза монометилсульфата бетаина до сульфат-аниона методом ЯМР по полному исчезновению синглетного пика в районе 3.66 ппм (при необходимости добавляют 0,10 – 0,20 л соляной кислоты и продолжают перемешивание). Затем реакционную массу концентрируют при 50°С, переупаривают с водой (3 × 2 л), сушат на роторном испарителе при 60°С 5 часов при минимальном давлении. Полученную неоднородную массу заливают ацетоном (5 л) и перемешивают до формирования твердого однородного осадка. Сформировавшийся осадок отфильтровывают на фильтре Шотта, промывают ацетоном (1 л), сушат в сушильном шкафу (СШ) при 60°С в течении 72 часов. Получают сульфат ГББ, далее сульфат ГББ (1 эк., 1440 г, 3,7 мол) одной порцией добавляют к охлажденному до 3°С раствору КОН (1,5 эк., 311,4 г, 5,56 моль) в этаноле (14 л), перемешивают 2 часа и начинают барботировать СО2 до рН 7 – 8. Осадок отфильтровывают на нутч-фильтре, промывают этанолом (1 л). Фильтрат концентрируют до объема 5 литров и оставляют на 12 часов при -25°С, фильтруют. Фильтрат концентрируют, переупаривают с водой (3 × 1 л), (остаточный этанол контролируют по ЯМР). Таким образом, получают техническую внутреннюю соль бетаина в виде желтоватого масла с резким запахом в количестве 950 г (60%), которую используют на стадии получения солянокислой соли ГББ без дополнительной очистки. Для получения химически чистой внутренней соли ГББ проводят осветление активированным углем водного раствора технического продукта с последующим фильтрованием и лиофилизацией (выход продукта составляет 90-95%). The salt of GBB and sulfuric acid monomethyl ether obtained in Example 1 is dissolved in water (4 L) and aqueous 35% hydrochloric acid (1 L) is added with stirring, the reaction mass is allowed to stir for 12 hours at room temperature. The hydrolysis of betaine monomethyl sulfate to the sulfate anion is monitored by NMR to completely eliminate the singlet peak in the region of 3.66 ppm (if necessary, add 0.10 - 0.20 L of hydrochloric acid and continue stirring). Then the reaction mass is concentrated at 50 ° C, re-evaporated with water (3 × 2 L), dried on a rotary evaporator at 60 ° C for 5 hours at minimum pressure. The resulting heterogeneous mass is poured with acetone (5 L) and stirred until a solid, uniform precipitate is formed. The formed precipitate is filtered off on a Schott filter, washed with acetone (1 L), dried in an oven (60 ° С) for 72 hours. GBB sulfate is obtained, then GBB sulfate (1 eq., 1440 g, 3.7 mol) is added in one portion to a solution of KOH (1.5 eq., 311.4 g, 5.56 mol) in ethanol cooled to 3 ° C. (14 L), stirred for 2 hours and sparged with CO 2 to pH 7 - 8. The precipitate was filtered off on a suction filter and washed with ethanol (1 L). The filtrate was concentrated to a volume of 5 liters and left for 12 hours at -25 ° C, filtered. The filtrate was concentrated, evaporated with water (3 × 1 L), (residual ethanol was monitored by NMR). Thus, a technical internal salt of betaine is obtained in the form of a yellowish oil with a pungent odor in the amount of 950 g (60%), which is used in the stage of producing hydrochloric acid salt of GBB without further purification. To obtain a chemically pure internal salt of GBB, activated carbon is clarified by an aqueous solution of a technical product, followed by filtration and lyophilization (product yield is 90-95%).
Пример 3:Example 3:
Для получения гидрохлорида ГББ техническую внутреннюю соль бетаина в виде масла с резким запахом растворяют в 4 литрах воды и переносят в 10 литровый сосуд, при перемешивании добавляют соляную кислоту (1,5 эк., 1 л), при этом раствор незначительно разогревается. Раствор оставляют перемешиваться при комнатной температуре 12 часов. Реакционную массу концентрируют и переупаривают с водой (5 × 1 л) и сушат при минимальном давлении на роторном испарителе 5 часов. К полученной неоднородной массе добавляют ацетон (4 л) и перемешивают на роторном испарителе до формирования твердого однородного осадка. Сформировавшийся осадок отфильтровывают на фильтре Шотта, промывают ацетоном (1 л), сушат в ВСШ при 60°С 72 часа. Сухой желтоватый осадок (1200 г) растворяют в 5 л воды, добавляют 100 г активированного угля и перемешивают 3 часа. Суспензию отфильтровывают на фильтре Шотта, фильтрат концентрируют и сушат на роторном испарителе 5 часов. К полученной неоднородной массе добавляют ацетон (5 л) и перемешивают на роторном испарителе до формирования твердого однородного осадка. Сформировавшийся осадок отфильтровывают на фильтре Шотта, промывают ацетоном (1 л), сушат в ВСШ при 50°С 72 часа. Получено 1183 г гидрохлорида ГББ (67%).To obtain GBB hydrochloride, the technical internal salt of betaine in the form of a pungent oil is dissolved in 4 liters of water and transferred to a 10 liter vessel, hydrochloric acid (1.5 eq., 1 L) is added with stirring, while the solution is slightly warmed up. The solution was allowed to stir at room temperature for 12 hours. The reaction mass is concentrated and re-evaporated with water (5 × 1 L) and dried at a minimum pressure of 5 hours on a rotary evaporator. Acetone (4 L) was added to the resulting heterogeneous mass and stirred on a rotary evaporator until a solid, uniform precipitate formed. The formed precipitate is filtered off on a Schott filter, washed with acetone (1 L), dried in HSS at 60 ° C for 72 hours. A dry yellowish precipitate (1200 g) was dissolved in 5 l of water, 100 g of activated carbon was added and stirred for 3 hours. The suspension is filtered on a Schott filter, the filtrate is concentrated and dried on a rotary evaporator for 5 hours. Acetone (5 L) was added to the resulting heterogeneous mass and stirred on a rotary evaporator until a solid, uniform precipitate formed. The formed precipitate is filtered off on a Schott filter, washed with acetone (1 L), dried in HSS at 50 ° C for 72 hours. Received 1183 g of GBB hydrochloride (67%).
Пример 4: получение субстанции фармакопейного качества.Example 4: obtaining a substance of pharmacopoeial quality.
Из полученного на предыдущих стадиях продукта в виде гидрохлорида ГББ, либо в виде цвиттер – иона ГББ в условиях чистой зоны готовят водный раствор, состоящий из 500 г субстрата и 1.5 л дистиллированной воды, далее при перемешивании добавляют активированный уголь (10%, 50 г), полученную суспензию перемешивают в течении 20 минут, фильтруют через мембранный фильтр, осветленный фильтрат замораживают при -30°С и помещают в лиофильную сушилку. Высушенный продукт тарируют в условиях чистой зоны. An aqueous solution consisting of 500 g of substrate and 1.5 l of distilled water is prepared from the product obtained in the previous stages in the form of GBB hydrochloride or as a zwitterion GBB in a clean zone, then activated carbon (10%, 50 g) is added with stirring , the resulting suspension is stirred for 20 minutes, filtered through a membrane filter, the clarified filtrate is frozen at -30 ° C and placed in a freeze dryer. The dried product is calibrated in a clean area.
Пример 5: ведение процесса при t = 15°С (вне заявленного диапазона). Демонстрируются более низкие выходы продукта. Example 5: process control at t = 15 ° C (outside the declared range). Demonstrates lower product yields.
К охлажденному до 15°С раствору КОН (5 эк., 2720,41 г, 48,49 моль) в воде (15 л) добавляют одной порцией ГАМК (1 эк., 1000 г, 9,70 моль) и при интенсивном перемешивании прикапывают диметилсульфат (5 эк., 6115,70 г, 48,49 моль). Далее заливают хлористый метилен (3 л) и экстрагируют им непрореагировавший избыток алкилятора. При интенсивном перемешивании через реакционную массу барботируют углекислоту. Водный раствор концентрируют на роторе, переупаривают с этиловым спиртом (3 × 2 л), полученный остаток сушат в ВСШ при 60°С 72 часа. Заливают этанолом (5 л) и перемешивают при 50°С и нормальном давлении 2-3 часа, полученную суспензию фильтруют на нутч-фильтре, осадок промывают этанолом. Фильтрат концентрируют и оставляют при температуре -25°С на 12 часов, далее фильтруют, затем упаривают досуха, переупаривают с водой (5 × 1 л). Таким образом, получают 1190 г соли ГББ и монометилового эфира серной кислоты (меньше на 30%, чем в Примере №1). Полученную соль растворяют в воде (4 л) и добавляют водную 35% соляную кислоту (0.7 л), перемешивают 12 часов при комнатной температуре, далее концентрируют при 50°С, переупаривают с водой (3 × 2 л), сушат на роторе при 60°С 5 часов при минимальном давлении. Полученную массу заливают ацетоном (5 л) и перемешивают до формирования осадка. Осадок отфильтровывают на фильтре Шотта, промывают ацетоном (1 л), сушат в СШ при 60°С 72 часа. Получают сульфат ГББ, далее сульфат ГББ (1 эк., 907 г, 2,33 мол) –(получено меньше на 37%, чем по Примеру №2) одной порцией добавляют к охлажденному до 15°С раствору КОН (1,5 эк., 196,1 г, 3,5 моль) в этаноле (10 л), перемешивают 2 часа и начинают барботировать СО2 до рН 7 – 8. Осадок отфильтровывают на нутч-фильтре, промывают этанолом (1 л), концентрируют до объема 5 литров и оставляют на 12 часов при -25°С, фильтруют. Фильтрат концентрируют, переупаривают с водой (3 × 1 л). Таким образом, получают техническую внутреннюю соль бетаина в количестве 475 г (50%) – на 50 % меньше, чем по Примеру №2. To a solution of KOH (5 eq., 2720.41 g, 48.49 mol) in water (15 L) cooled to 15 ° C is added in one portion of GABA (1 eq., 1000 g, 9.70 mol) and with vigorous stirring dimethyl sulfate (5 eq., 6115.70 g, 48.49 mol) was added dropwise. Then methylene chloride (3 L) is poured and the unreacted excess of the alkylator is extracted with it. With vigorous stirring, carbon dioxide is bubbled through the reaction mass. The aqueous solution was concentrated on a rotor, re-evaporated with ethanol (3 × 2 L), the resulting residue was dried in HSS at 60 ° C for 72 hours. It is poured with ethanol (5 L) and stirred at 50 ° C and normal pressure for 2-3 hours, the resulting suspension is filtered on a suction filter, and the precipitate is washed with ethanol. The filtrate was concentrated and left at -25 ° C for 12 hours, then filtered, then evaporated to dryness, re-evaporated with water (5 × 1 L). Thus, 1190 g of the GBB salt and sulfuric acid monomethyl ether are obtained (30% less than in Example No. 1). The resulting salt was dissolved in water (4 L) and aqueous 35% hydrochloric acid (0.7 L) was added, stirred for 12 hours at room temperature, then concentrated at 50 ° C, over-cooked with water (3 × 2 L), dried on a rotor at 60 ° C 5 hours at minimum pressure. The resulting mass is poured with acetone (5 L) and stirred until a precipitate forms. The precipitate was filtered off on a Schott filter, washed with acetone (1 L), dried in the USA at 60 ° C for 72 hours. GBB sulfate is obtained, then GBB sulfate (1 eq., 907 g, 2.33 mol) - (less than 37% obtained than in Example No. 2) is added in one portion to a KOH solution cooled to 15 ° C (1.5 eq. ., 196.1 g, 3.5 mol) in ethanol (10 L), stirred for 2 hours and sparged with CO 2 to pH 7 - 8. The precipitate was filtered off on a suction filter, washed with ethanol (1 L), concentrated to a volume 5 liters and left for 12 hours at -25 ° C, filtered. The filtrate was concentrated, re-evaporated with water (3 × 1 L). Thus, get technical internal salt of betaine in the amount of 475 g (50%) - 50% less than in Example No. 2.
Claims (7)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019120885A RU2720985C1 (en) | 2019-07-04 | 2019-07-04 | Method of producing gamma-butirobethaine and hydrochloride thereof |
| EA202091384A EA202091384A1 (en) | 2019-07-04 | 2020-07-03 | METHOD FOR PRODUCING GAMMA-BUTYROBETAINE AND ITS HYDROCHLORIDE |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019120885A RU2720985C1 (en) | 2019-07-04 | 2019-07-04 | Method of producing gamma-butirobethaine and hydrochloride thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2720985C1 true RU2720985C1 (en) | 2020-05-15 |
Family
ID=70735233
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019120885A RU2720985C1 (en) | 2019-07-04 | 2019-07-04 | Method of producing gamma-butirobethaine and hydrochloride thereof |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA202091384A1 (en) |
| RU (1) | RU2720985C1 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5087745A (en) * | 1988-09-21 | 1992-02-11 | Lonza Ltd. | Process for the production of gamma-butyrobetaine |
| CN101538214A (en) * | 2009-04-24 | 2009-09-23 | 潍坊祥维斯化学品有限公司 | Method for preparing gamma-butyrobetaine and hydrochloride thereof |
| EA016101B1 (en) * | 2006-11-06 | 2012-02-28 | Акцию Сабиедриба (Акционерное Общество) "Олайнфарм" | A method for preparing high purity 3-carboxy-n,n,n-trimethyl-1-propanaminium hydroxide inner salt |
-
2019
- 2019-07-04 RU RU2019120885A patent/RU2720985C1/en active
-
2020
- 2020-07-03 EA EA202091384A patent/EA202091384A1/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5087745A (en) * | 1988-09-21 | 1992-02-11 | Lonza Ltd. | Process for the production of gamma-butyrobetaine |
| EA016101B1 (en) * | 2006-11-06 | 2012-02-28 | Акцию Сабиедриба (Акционерное Общество) "Олайнфарм" | A method for preparing high purity 3-carboxy-n,n,n-trimethyl-1-propanaminium hydroxide inner salt |
| CN101538214A (en) * | 2009-04-24 | 2009-09-23 | 潍坊祥维斯化学品有限公司 | Method for preparing gamma-butyrobetaine and hydrochloride thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Fattori Daniela et al., J. Med. Chem., 2007, vol.50, no.3, p.550-565. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA202091384A1 (en) | 2021-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IE48336B1 (en) | Ornithine and arginine salts of branched chain keto acids | |
| US6172111B1 (en) | Creatine pyruvates and a method of producing them | |
| JP5552169B2 (en) | Use of 4- [ethyl (dimethyl) ammonio] butanoate in the treatment of cardiovascular disease | |
| RU2720985C1 (en) | Method of producing gamma-butirobethaine and hydrochloride thereof | |
| EA041416B1 (en) | METHOD FOR PRODUCING GAMMA-BUTYROBETAINE AND ITS HYDROCHLORIDE | |
| FR2791673A1 (en) | Preparation of 2-hydroxy-4-methylthiobutyric acid ester involves reacting 2-hydroxy-4-methylthiobutyronitrile with sulfuric acid and reacting 2-hydroxy-4-methylthiobutyramide with alcohol under same reaction medium | |
| US7511164B2 (en) | Creatine-fatty acids | |
| LV13705B (en) | Process for producing high purity intermolecular salt of 3-carboxy-n,n,n-trimethyl-propane-1-amine hydroxide | |
| EP2702033B1 (en) | Use of 3-carboxy-n-ethyl-n,n-dimethylpropan-1-aminium salts in the treatment of cardiovascular disease | |
| US20080234378A1 (en) | Methods for the preparation and formulation of l-carnitine valproate salts | |
| RU2409556C1 (en) | Method for synthesis of organic compound, preventing development of stress reactions in animals | |
| CN101844991B (en) | Preparation method of L-leucine nitrate | |
| JP2002544252A (en) | Process for preparing R-(-)-carnitine from S-(-)-chlorosuccinic acid or derivatives thereof | |
| US6342631B1 (en) | Method of producing calcium pyruvates | |
| JP4328848B2 (en) | [Poly- (2,5-dihydroxyphenylene)]-4-thiosulfate sodium salt having a linear structure as a regulator of cell metabolism and method for producing the same | |
| CN108929249A (en) | A kind of new technique for synthesizing of ethyl creatine ester hydrochloride | |
| RU2817951C1 (en) | Method of producing potassium acetylaminosuccinate | |
| RU2806361C1 (en) | Method of producing 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate | |
| AU725505B2 (en) | Method for producing calcium pyruvates | |
| CN117700335A (en) | Method for preparing pharmaceutical agent mildronate dihydrate by hydrolysis acidification improvement technology | |
| JPH01193245A (en) | Production of s-carboxymethyl-l-cysteine | |
| JPS617238A (en) | Method of optical resolution of dl-clorprenaline | |
| CN114369020A (en) | Preparation method of anhydrous calcium gluconate | |
| EP2702037A1 (en) | 4-[(haloalkyl)(dimethyl)ammonio]butanoates and use thereof in the treatment of cardiovascular disease | |
| EP0309300B1 (en) | Process for the preparation of dimethylglycylgluconic-acid salts |