RU2714934C1 - Способ коррекции агрессивного поведения, вызванного хроническим умеренным стрессом - Google Patents
Способ коррекции агрессивного поведения, вызванного хроническим умеренным стрессом Download PDFInfo
- Publication number
- RU2714934C1 RU2714934C1 RU2019119315A RU2019119315A RU2714934C1 RU 2714934 C1 RU2714934 C1 RU 2714934C1 RU 2019119315 A RU2019119315 A RU 2019119315A RU 2019119315 A RU2019119315 A RU 2019119315A RU 2714934 C1 RU2714934 C1 RU 2714934C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- aggressive behavior
- chronic moderate
- aggressive
- moderate stress
- stress
- Prior art date
Links
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 title claims abstract description 54
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 title claims abstract description 44
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 title claims abstract description 39
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000012937 correction Methods 0.000 claims abstract description 12
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 7
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 7
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 7
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 description 5
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 5
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 4
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 4
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 4
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 230000036967 uncompetitive effect Effects 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 235000013921 calcium diglutamate Nutrition 0.000 description 1
- UMVAYAXXQSFULN-QHTZZOMLSA-L calcium;(2s)-2-aminopentanedioate;hydron Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O UMVAYAXXQSFULN-QHTZZOMLSA-L 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000007357 depressive behavior Effects 0.000 description 1
- 230000007267 depressive like behavior Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- DAFOCGYVTAOKAJ-UHFFFAOYSA-N phenibut Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=CC=C1 DAFOCGYVTAOKAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004122 phenibut Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и представляет собой способ коррекции агрессивного поведения, вызванного хроническим умеренным стрессом, отличающийся тем, что коррекция агрессивного поведения, вызванного хроническим умеренным стрессом, осуществляется использованием композиции гидрохлорида трео-3-фенилглутаминовой кислоты и янтарной кислоты, при этом мольное соотношение гидрохлорида трео-3-фенилглутаминовой кислоты и янтарной кислоты составляет 1:1. Технический результат заключается в реализации коррекции агрессивного поведения, вызванного хроническим умеренным стрессом, при использовании композиции в способе по изобретению и низкой токсичности указанной композиции. 2 табл., 2 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, касается производных глутаминовой кислоты (Глу), обладающее свойствами коррекции агрессивного поведения, вызванного хроническим умеренным стрессом. Глутаминовая кислота является основным возбуждающим нейротрансмиттером в центральной нервной системе (ЦНС), присутствует во всех структурах головного мозга.
Среди производных глутаминовой кислоты наиболее известны лекарственные средства [1], содержащие глутаминовуюкислоту (acidumglutamikum) и кальция глутаминат (calciiglutaminas), которые применяются, главным образом, для лечения заболеваний центральной нервной системы.
Однако данные лекарственные средства не обладают свойствами коррекции агрессивного поведения, вызванного хроническим умеренным стрессом.
Известно, что фенилпроизводноеГлу [2], гидрохлоридтрео-3-фенилглутаминовой кислоты обладает антидепрессантным, анксиолитическим и нейропротекторным действием.
Однако, его свойства коррекции агрессивного поведения, вызванного хроническим умеренным стрессом не известны.
Известно также, что создание многокомпонентных кристаллических композиций [3], содержащих активные фармацевтические ингредиенты (АФИ) с биологически активными органическими кислотами, как правило, приводит к усилению специфической активности, уменьшению токсичности, расширению спектра действия композиций по сравнению с АФИ. Композиция гидрохлорида трео-3-фенилглутаминовой кислоты с янтарной кислотой превосходит его по выраженности ноотропного и нейропротекторного действия и проявляет сопоставимые с ним антидепрессивные и анксиолитические свойства.
Однако, свойства коррекции агрессивного поведения, вызванного хроническим умеренным стрессом, у данной композиции, как и у гидрохлорида трео-3-фенилглутаминовой кислоты, не известны.
Современные социальноэкономические условия характеризуются обилием стрессовых ситуаций и сопровождаются воздействием на центральную нервную систему человека множества повреждающих факторов [4], что приводит к распространенности психоневрологических заболеваний, связанных с хроническим умеренным стрессом, который сопровождается развитием депрессивных расстройств, одним из частых проявлений которых является агрессивное поведение. Агрессия, импульсивность - частые симптомы депрессии у людей и часто регистрируемые у животных при моделировании хронического умеренного стресса.
В связи с этим хронический умеренный стресс рассматривается в качестве модели проблемного агрессивного поведения, наблюдаемого у пациентов с депрессией [5, 6].
В последнее время наблюдается рост преступности, связанный с агрессивным поведением человека [7].
Так в январе - марте 2019 г. на территории России зарегистрировано на 1,6% больше подобных преступлений, чем за аналогичный период прошлого года, при этом удельный вес тяжких и особо тяжких преступлений в числе всех зарегистрированных составил 25,9% (на 12,8% больше, чем в 2018 году).
Известно, что для купирования вспышек агрессивного поведения, как правило, применяются нейролептики, транквилизаторы и гипно-седативные средства [8].
Для длительного лечения используются антидепрессантные препараты. Однако они не всегда эффективны при коррекции агрессивного поведения [9].
Нейролептики, транквилизаторы и гипно-седативные средства оказывают психодепремирующее действие, что существенно снижает качество жизни больных [1].
Наиболее существенным потенциалом коррекции агрессивного поведения, вызванного хроническим умеренным стрессом, обладают препараты антидепрессанты [1], в частности флуоксетин и амитриптилин. Однако они обладают рядом существенных побочных эффектов: состояние тревоги, тремор, нервозность и др. (флуоксетин), раздражительность, галлюцинации, тревожность, тахикардия и др. (амитриптилин).
Несмотря на широкий спектр антидепрессантов, используемых для терапии агрессивного поведения, применение их ограничено, так как именно агрессивность является распространенным побочным эффектом многих из них. Поэтому поиск и разработка новых высокоэффективных средств коррекции агрессивного поведения в условиях хронического умеренного стресса и безопасных при длительном применении по-прежнему остается одной из актуальных задач современной фармакологии.
Задача изобретения - получить эффективное и малотоксичное производное глутаминовой кислоты (Глу), обладающее свойствами коррекции агрессивного поведения, вызванного хроническим умеренным стрессом расширить ассортимент подобных средств.
Поставленная задача реализуется предлагаемым средством, включающим гидрохлорид трео-3-фенилглутаминовой кислоты и янтарную кислоту. Причем мольное соотношение гидрохлоридтрео-3-фенилглутаминовой кислоты :янтарная кислота как 1:1. При этом получают средство, обладающее свойством коррекции агрессивного поведения, вызванного хроническим умеренным стрессом, превышающим таковые или отсутствующие у исходного вещества и ряда известных лекарственных средств целевого назначения.
Лекарственное средство содержит эффективную дозу композиции гидрохлоридатрео-3-фенилглутаминовой кислоты и янтарной кислоты, фармакологически приемлемые носители и целевые добавки.
Технический результат предлагаемого изобретения заключается в том, что предлагаемое лекарственное средство малотоксичное и способно оказывать коррекцию агрессивного поведения, вызванного хроническим умеренным стрессом.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами:
Пример 1.
В шаровую мельницу загружают соответствующие количества гидрохлорида трео-3-фенилглутаминовой кислоты и янтарной кислоты. Смесь тщательно перемешивают в течение 0,5-1 часа, затем выгружают полученный продукт. Выход количественный.
Полученное таким образом средство было изучено в опытах на животных.
Далее приводятся примеры, иллюстрирующие специфическую активность композиции гидрохлорида трео-3-фенилглутаминовой кислоты и янтарной кислоты(ФГЯК)при агрессивном поведении, вызванном хроническим умеренным стрессом.
Для изучения свойства ФГЯК для корректирования агрессивного поведения животных предложено использовать стандартные методы исследования психотропных свойств новых веществ: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. - Часть первая. - Под ред. А.Н. Миронова. - М: Гриф и К, 2012. - 944 с.
Обработка полученных данных проводилась с использованием статистических методов обработки результатов исследования, которые позволяют оценить степень фармакологической активности вещества.
В исследовании были использованы аутбредные половозрелые крысы-самцы, рандомизированные по возрасту и массе (180-200 г), содержавшиеся в стандартных условиях вивария НИИ фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета, на стандартном пищевом рационе, при свободном доступе к воде, при естественном световом режиме. Эксперименты проводились в одно и то же время суток. Приводимые в таблицах значения показателей представляют собой среднестатистическую оценку результатов измерения параметров с учетом принятых уровней достоверности (р<0,05).
Острая токсичность ФГЯК оценивалась по выживаемости белых мышей через 14 суток после внутрибрюшинного введения вещества. Границы ЛД50 при внутрибрюшинном введении мышам самцам составили 879,50 (657,11-1177,16) мг/кг, при внутрижелудочном введении мышам самцам - 4950,71 (4177,54-5816,57). ФГЯК относится к малотоксичным, что позволяет классифицировать ее как малоопасную [ГОСТ 12.1.007-76], при этом она менее токсична, чем гидрохлорид трео-3-фенилглутаминовой кислоты, ЛД50 которого при внутрибрюшинном введении мышам самцам составляет 684,13(448,75-1042,98) мг/кг, при внутрижелудочном введении мышам самцам - 3837,76 (2861,33-5147,41) мг/кг.
Для проведения эксперимента были сформированы следующие группы животных: контрольная группа 1- самцы, получавшие 2%-ную крахмальную слизь - позитивный контроль, (n=12); контрольная группа 2 - самцы с моделированным стрессом (МС), получавшие 2%-ную крахмальную слизь - негативный контроль (n=12); опытная группа 3 - крысы с МС, получавшие ФГЯК (n=12); опытная группа 4 - крысы с МС, получавшие препарат сравнения флуоксетин (n=12); опытная группа 5 - самцы с МС, получавшие препарат сравнения амитриптилин (n=12). ФГЯК, в дозе 52 мг/кг, и препараты сравнения флуоксетин (20 мг/кг) и амитриптилин (10 мг/кг) в 2%-крахмальной слизи вводили по окончании моделирования хронического умеренного стресса внутрижелудочно, один раз в день, ежедневно в течение 10 дней с первым введением через 24 ч после последнего стрессирования. Животные контрольных групп 1, 2 получали 2%-ную крахмальную слизь в эквивалентном объеме по аналогичной схеме.
Для изучения антиагрессивной активности ФГЯК использована модель многофакторного стресса, сочетающая три вида стрессового воздействия: шум, вибрация и пульсирующий яркий свет, меняющиеся по стохастической схеме.
Хронический умеренный стресс у животных моделировался путем комбинированного воздействия трех факторов: шум, вибрация и пульсирующий яркий свет в камере размером 28×36×28 см, закрепленной на наклонной плоской металлической платформе с регулируемым углом наклона от 1 до 12°. На стенках камеры по периметру расположены вентиляционные отверстия, обеспечивающие циркуляцию воздуха. Платформа с электроприводом, качательными движениями (частота от 1 до 50 движений в минуту) имитирует общую транспортно-технологическую вибрацию, передающуюся на тело животного через опорные поверхности.
В эксперименте использовали фиксированные параметры покачивания: угол наклона платформы менялся в пределах 0-10°, частота качательных движений 30 в минуту.
Камера снабжена непрозрачной крышкой, оснащенной с внутренней стороны источником звукового шума (80 Дб) и 3 источниками света. Источники света снабжены реле-прерывателем со временем срабатывания 2 секунды, что обеспечивает пульсацию света. Камера разделена на 6 изолированных отсеков (14×12×28 см) и позволяет моделировать стресс одновременно у 6 животных.
Установка позволяет комбинировать одновременно несколько стрессорных раздражителей или использовать их в моно-режиме. Ограничение подвижности (крысы помещены в тесные индивидуальные отсеки) является дополнительным фактором, снижающим устойчивость животных к стрессу. Во время эксперимента температура внутри камеры повышается на 7-8°С за счет теплоотдачи животных, источников света и мотора установки. Смена температурных условий при помещении животного в установку и извлечении из нее также снижает его стресс-устойчивость.
В эксперименте крыс помещали в изолированные отсеки камеры и подвергали хроническому неизбегаемому стрессированию в течение 10 дней (ежедневно по 30 мин) со сменой во время «сеанса» стрессорных раздражителей каждые 5 мин. Смена стрессоров проводилась по стохастической схеме - каждый последующий стрессор был непредсказуемым для животных. В 1-й день эксперимента последовательность раздражителей следующая: I - покачивание; II - резкий громкий звук; III - пульсирующий свет; IV - покачивание + звук; V - покачивание + свет; VI - звук + свет. Во второй день стрессирования наносили раздражители, начиная co II, в третий день - с III и так далее. В таких условиях хронического непредсказуемого стрессирующего воздействия, у животных отсутствует возможность выработки избегания аверсивной ситуации и адаптации к ней.
Изучение влияния ФГЯК на коррекцию агрессивного поведения в условиях хронического умеренного стресса.
Методики тестов «Неконкурентного агрессивного поведения в условиях спровоцированной внутривидовой агрессии» (НАП) и «Конкурентного агрессивного поведения в условиях спровоцированной внутривидовой агрессии» (КАП) животных позволяют быстро оценить влияние вещества на выраженность агрессивного поведения животных, подвергшихся хроническому умеренному стрессу.
Пример 2.
Тест «Неконкурентного агрессивного поведения в условиях спровоцированной внутривидовой агрессии» (НАЛ) (Табл. 1)
Влияние ФГЯК на агрессивное поведение у животных в тесте «Неконкурентное агрессивное поведение в условиях спровоцированной внутривидовой агрессии» изучали на модели агрессии, спровоцированной болевым раздражением лап животных электрическим током [10, 11].
Тест выполняли на 5-й день введения ФГЯК и препаратов сравнения через 1 ч после введения. В эксперименте пару животных, со смоченными водой лапами, из одной экспериментальной группы помещали в камеру из плексиглаза (27,5×27,5×40 см) с электродным полом, на который подавали переменный электрический ток периодами по 3 с, разделенными паузами в 1 с. Напряжение увеличивали постепенно, начиная с 20В (Вольт) до возникновения агрессии: попытка нанести удары передними конечностями и укусить партнера, стоя на задних лапах друг против друга. Если после 3 предъявлений стимула одной интенсивности агрессивные реакции не возникали, напряжение увеличивали на 1В и продолжали стимуляцию до возникновения агрессии. Порогом спровоцированной агрессии считали напряжение, при котором стимуляция приводила к возникновению агрессии в ответ не менее чем на 3 импульса одной силы. Через 1 ч пары животных вновь помещали в установку, на пол которой непрерывно 2 мин подавали напряжение пороговой величины. Регистрировали: латентный период (ЛП) первой атаки (время, с) и количество атак. Для оценки интенсивности агрессивных реакций раздельно учитывали короткие (<5 с) и продолжительные (5-20 с) атаки. Об антиагрессивном действии соединений судили по увеличению порога агрессии, ЛП первой атаки и уменьшению количества атак.
В тесте НАПпри подаче тока пороговой величины, у животных отмечались агрессивные атаки в виде бросков и укусов крысы-партнера, боковые и вертикальные угрожающие стойки с агрессивными выпадами и ударами передними лапами. При непрерывной подаче тока в течение 2 минут у животных отмечались агрессивные атаки двух видов: кратковременные - «бросок-укус» или «бросок-удар» длительностью менее 5 с и продолжительные - 5-20 с в виде серий бросков, укусов, ударов, следующих друг за другом с короткими интервалами времени (1-3 сек). При этом у животных контрольной группы 2 (негативный контроль) порог агрессивной реакции был статистически значимо ниже, а количество коротких и продолжительных атак - выше, чем у животных контрольной группы 1. Под влиянием ФГЯКи препаратов сравнения у животных опытных групп 3, 4, 5 статистически значимо снижалась выраженность агрессивного поведения: порог агрессивной реакции был выше, а количество агрессивных атак, как коротких, таки продолжительных - ниже, чем у животных группы 2. По выраженности антиагрессивного эффекта в тесте НАПФГЯК статистически значимо превосходила флуоксетин и не уступала амитриптилину.
Тест «Конкурентного агрессивного поведения в условиях спровоцированной внутривидовой агрессии» (КАП) (Табл. 2)
Далее влияние ФГЯК и препаратов сравнения на агрессивное поведение оценивали в тесте конкурентного агрессивного поведения в условиях спровоцированной внутривидовой агрессии [10]. В качестве мотивационного стимула использовали возможность избегания болевого воздействия на безопасной скамейке, расположенной в центре камеры с электродным полом. Агрессогенным стимулом выступала конкуренция за возможность избегания аверсивного фактора - болевого раздражения лап электрическим током. В эксперименте в 1-й день тестирования у крыс вырабатывали условный рефлекс избегания болевого раздражения на безопасной скамейке (избегание с ЛП менее 10 с в 100% случаев). Во 2-й день - крыс парами помещали в камеру, на пол которой в течение 2 мин подавали ток с напряжением пороговой величины. Регистрировали ЛП и продолжительность совместного избегания, ЛП первой атаки и количество атак. По увеличению ЛП первой атаки и длительности совместного избегания, уменьшению количества атак и ЛП совместного избегания оценивали антиагрессивное действие ФГЯК и препаратов сравнения. Обучение выполняли на 9-й день введения ФГЯК и препаратов сравнения за 1 ч до введения. Непосредственно тестирование проводили на 10-й день введения ФГЯК и препаратов сравнения через 1 ч после введения.
В тесте КАП животные контрольных групп 1, 2, обученные избеганию болевого раздражения на безопасной скамейке, в процессе конкурентной борьбы совершали короткие агрессивные атаки. У животных группы 2 латентный период первой атаки и длительность совместного избегания болевого фактора были статистически значимо ниже, а количество агрессивных атак и латентный период совместного избегания - выше, чем у крыс контрольной группы 1. Под влиянием ФГЯК и препаратов сравнения проявление агрессивного поведения уменьшалось: у животных опытных групп 3, 4, 5 ЛП первой атаки и длительность совместного избегания болевого раздражения были статистически значимо больше, а количество агрессивных атак и ЛП первого избегания - меньше по сравнению с показателями животных контрольной группы 2. По выраженности антиагрессивного эффекта в тесте КАП изучаемая ФГЯК также превосходила флуоксетин и была сопоставимой с амитриптилином.
Таким образом, результаты экспериментов показали, что композиция гидрохлорида трео-3-фенилглутаминовой кислоты и янтарной кислоты обладает выраженным свойством коррекции агрессивного поведения животных, вызванного хроническим умеренным стрессом и по выраженности данного эффекта превосходит препарат сравнения флуоксетин и не уступает амитритилину. Лекарственное средство, содержащее в качестве действующего вещества композицию гидрохлорида трео-3-фенилглутаминовой кислоты и янтарной кислоты (ФГЯК), в зависимости от выбранных носителей и целевых добавок, может быть изготовлено в любой твердой или жидкой лекарственной форме. ФГЯК обладает также анксиолитическим, антидепрессантным, ноотропным и нейропротекторным действием и предположительно высокой лекарственной безопасностью, относится к малотоксичным субстанциям, что позволяет повысить качество коррекции агрессивного поведения, вызванногохроническим умеренным стрессом. Приведенные данные фармакологической активности ФГЯК делают весьма перспективной разработку на ее основе малоопасного эффективного средства, потенциально пригодного для длительного применения в терапии последствий хронического умеренного стресса, в частности в коррекции агрессивного поведения.
Список литературы:
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства, - 16-е изд., перераб., испр. и доп., - М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2019. - 1216 с.
2. Патент №2429834. Средство, обладающее антидепрессантным, анксиолитическим, нейропротекторным и иммуностимулирующим действием.
3. Автореф. дис. на соиск. уч. ст.кандидата мед. наук: 14.03.06 / Чернышова Юлия Владимировна. - Волгоград, 2013. - 24 с.
4. CouchY., TrofimovA., MarkovaN., NikolenkoV., SteinbuschH.W., ChekhoninV., SchroeterC, LeschK.P., AnthonyD.C, StrekalovaT. Low-dose lipopolysaccharide (LPS) inhibits aggressive and augments depressive behaviours in a chronic mild stress model in mice // JNeuroinflammation. - 2016. - Vol. 13, No 1. - P. 108. - doi: 10.1186/s12974-016-0572-0.
5. MineurY.S., PrasolDJ., BelzungC, CrusioW.E. Agonistic behavior and unpredictable chronic mild stress in mice // BehavGenet. - 2003. - Vol. 33, No 5. - P. 513-519.
6. YangC.R., BaiY.Y., RuanC.S., ZhouH.F., LiuD., WangX.F., ShenLJ., ZhengH.Y., ZhouX.F.Enhancedaggressivebehaviourinamousemodelofdepression. // NeurotoxRes. - 2015. - Vol. 27, No 2. - P. 129-142. - doi: 10.1007/s12640-014-9498-4.
7. Генеральная прокуратура РФ. Главное управление правовой статистики и информационных технологий. Состояние преступности в России. За январь-март 2019 г. Ежемесячный сборник. - Москва, 2019 - 52 с.
8. HallerJ., KrukM.R. Normal and abnormal aggression: human disorders and novel laboratory models // NeurosciBiobehavRev. - 2006. - Vol. 30, No 3. P. 292-303.
9. Belozertseval.V., AndreevB.V.A pharmaco-ethological study of the GABA-ergic mechanisms regulating the depression-like behavior of mice // Zh. Vyssh. Nerv. Deiat. im. LP. Pavlova. - 1997. - Vol. 47, No6. - P. 1024-1031.
10. БагметоваВ.В., КривицкаяА.Н., ТюренковИ.Н. Влияние фенибута и цитрокарда на неконкурентное и конкурентное поведение в условиях спровоцированной агрессии у животных // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2015. - Т. 159. №1. - С. 56-61.
11. Козловский В.Л. Стойкие нарушения поведения у мышей, вызванные поочередными введениями фенамина и галоперидола / В.Л. Козловский, И.В. Прахье // Нейронауки. - 2006. - 2 (4). - С. 13-18.
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ АГРЕССИВНОГО ПОВЕДЕНИЯ, ВЫЗВАННОГО ХРОНИЧЕСКИМ УМЕРЕННЫМ СТРЕССОМ
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ АГРЕССИВНОГО ПОВЕДЕНИЯ, ВЫЗВАННОГО ХРОНИЧЕСКИМ УМЕРЕННЫМ СТРЕССОМ
Claims (1)
- Способ коррекции агрессивного поведения, вызванного хроническим умеренным стрессом, отличающийся тем, что коррекция агрессивного поведения, вызванного хроническим умеренным стрессом, осуществляется использованием композиции гидрохлорида трео-3-фенилглутаминовой кислоты и янтарной кислоты, при этом мольное соотношение гидрохлорида трео-3-фенилглутаминовой кислоты и янтарной кислоты составляет 1:1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019119315A RU2714934C1 (ru) | 2019-06-19 | 2019-06-19 | Способ коррекции агрессивного поведения, вызванного хроническим умеренным стрессом |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019119315A RU2714934C1 (ru) | 2019-06-19 | 2019-06-19 | Способ коррекции агрессивного поведения, вызванного хроническим умеренным стрессом |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2714934C1 true RU2714934C1 (ru) | 2020-02-21 |
Family
ID=69630919
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019119315A RU2714934C1 (ru) | 2019-06-19 | 2019-06-19 | Способ коррекции агрессивного поведения, вызванного хроническим умеренным стрессом |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2714934C1 (ru) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2429834C1 (ru) * | 2010-07-23 | 2011-09-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию | Средство, обладающее антидепрессантным, анксиолитическим, нейропротекторным и иммуностимулирующим действием |
-
2019
- 2019-06-19 RU RU2019119315A patent/RU2714934C1/ru active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2429834C1 (ru) * | 2010-07-23 | 2011-09-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию | Средство, обладающее антидепрессантным, анксиолитическим, нейропротекторным и иммуностимулирующим действием |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| TYURENKOV I. N. et al. Comparison of Neurotropic Effects of L-Glutamic Acid and Its New Derivative β-Phenylglutamic Acid Hydrochloride (RGPU-135, Glutarone) // Bulletin of experimental biology and medicine. - 2014. - V. 156. - No. 6. - P. 781-784. * |
| БЕРЕСТОВИЦКАЯ В. М. и др. Производные глутаминовой кислоты: способы получения и биологическая активность // Известия Российского государственного педагогического университета им. АИ Герцена. - 2004. - Т. 4. - N 8. - С. 160-178. RU 2429834 C1, 27.09.2011. * |
| БУГАЕВА Л. И. и др. Изучение острой токсичности гидрохлорида бета-фенилглутаминовой кислоты при однократном внутрибрюшинном введении //Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2012. - N 3 (43). - С. 30-33. * |
| БУГАЕВА Л. И. и др. Изучение острой токсичности гидрохлорида бета-фенилглутаминовой кислоты при однократном внутрибрюшинном введении //Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2012. - N 3 (43). - С. 30-33. TYURENKOV I. N. et al. Comparison of Neurotropic Effects of L-Glutamic Acid and Its New Derivative β-Phenylglutamic Acid Hydrochloride (RGPU-135, Glutarone) // Bulletin of experimental biology and medicine. - 2014. - V. 156. - No. 6. - P. 781-784. * |
| ЧЕРНЫШОВА Ю. В. Сравнительное изучение психотропных свойств и аспектов механизмов действия нейроглутамина и его композиций с органическими кислотами: Автореф. дис. кан. мед. наук. - Волгоград, 2013. - 23 с. * |
| ЧЕРНЫШОВА Ю. В. Сравнительное изучение психотропных свойств и аспектов механизмов действия нейроглутамина и его композиций с органическими кислотами: Автореф. дис. кан. мед. наук. - Волгоград, 2013. - 23 с. БЕРЕСТОВИЦКАЯ В. М. и др. Производные глутаминовой кислоты: способы получения и биологическая активность // Известия Российского государственного педагогического университета им. АИ Герцена. - 2004. - Т. 4. - N 8. - С. 160-178. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Blanchard et al. | AVP V1b selective antagonist SSR149415 blocks aggressive behaviors in hamsters | |
| De la Fuente et al. | Strategies to improve the functions and redox state of the immune system in aged subjects | |
| TWI466668B (zh) | 治療疼痛的包含曲馬朵（Ｔｒａｍａｄｏｌ）和希樂可舒葆（Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）的組成物 | |
| CA2813648C (en) | Combinations of serotonin receptor agonists for treatment of movement disorders | |
| Fidalgo et al. | Effect of serotonin transporter blockade on L-DOPA-induced dyskinesia in animal models of Parkinson’s disease | |
| Wieronska et al. | Antidepressant-like effect of MPEP, a potent, selective and systemically active mGlu5 receptor antagonist in the olfactory bulbectomized rats | |
| ECSP066599A (es) | Método para el tratamiento de la enfermedad asociada con adamts-5 | |
| Carapeba et al. | Intra‐articular hyaluronic acid compared to traditional conservative treatment in dogs with osteoarthritis associated with hip dysplasia | |
| HK1048444B (zh) | 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪及其生理学上可接受的盐的新用途 | |
| Gupta et al. | Antidepressant and anti-anxiety like effects of 4i (N-(3-chloro-2-methylphenyl) quinoxalin-2-carboxamide), a novel 5-HT3 receptor antagonist in acute and chronic neurobehavioral rodent models | |
| JP2019524877A5 (ru) | ||
| KR20190086200A (ko) | Hdac6 억제제를 유효성분으로 포함하는 가려움증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 | |
| RU2714934C1 (ru) | Способ коррекции агрессивного поведения, вызванного хроническим умеренным стрессом | |
| EA202090763A1 (ru) | Фармацевтическая композиция для стимуляции деления стволовых клеток и подавления вирулентности бактерий | |
| MX2021009082A (es) | Compuestos quimicos. | |
| DE60018545D1 (de) | Zusammensetzung zur Behandlung von degenerativen Gelenkerkrankungen | |
| Sapa et al. | Evaluation of anticonvulsant activity of novel pyrrolidin-2-one derivatives | |
| ATE400665T1 (de) | Sgk und nedd als diagnostische und therapeutische targets | |
| Nedergaard et al. | Different roles of 5-HT2A and 5-HT2C receptors in regulation of female rat paced mating behaviour | |
| AU771808B2 (en) | Methods and compositions for the support, regeneration and repair of connective tissues | |
| RU2462245C1 (ru) | Средство, обладающее противогипоксической, актопротекторной, ноотропной активностями и влияющее на физическую работоспособность, и фармацевтическая композиция на его основе | |
| JP7144052B2 (ja) | 掻痒性皮膚疾患の予防又は治療薬 | |
| Alhumdany et al. | The Safety Profile of Flunixin and its Pharmacological Effects in Chicks | |
| Olson et al. | The palatability and comparative efficacy of meloxicam oral suspension for the treatment of chronic musculoskeletal disease in horses | |
| CN117243957A (zh) | 具有抗应激、抗焦虑和抗抑郁活性的药物及其基础上的组合物 |