RU2713653C2 - КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ИНГИБИТОРАМИ С-С ХЕМОКИНОВОГО РЕЦЕПТОРА 9 (CCR9) И АНТИТЕЛАМИ, БЛОКИРУЮЩИМИ α4β7-ИНТЕГРИН - Google Patents
КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ИНГИБИТОРАМИ С-С ХЕМОКИНОВОГО РЕЦЕПТОРА 9 (CCR9) И АНТИТЕЛАМИ, БЛОКИРУЮЩИМИ α4β7-ИНТЕГРИН Download PDFInfo
- Publication number
- RU2713653C2 RU2713653C2 RU2017115809A RU2017115809A RU2713653C2 RU 2713653 C2 RU2713653 C2 RU 2713653C2 RU 2017115809 A RU2017115809 A RU 2017115809A RU 2017115809 A RU2017115809 A RU 2017115809A RU 2713653 C2 RU2713653 C2 RU 2713653C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- integrin
- ccr9
- substituted
- unsubstituted
- antibody
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 91
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 title claims abstract description 86
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title abstract description 27
- 108091008926 C chemokine receptors Proteins 0.000 title 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims abstract description 57
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims abstract description 50
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims abstract description 50
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims abstract description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 48
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 31
- 229960004914 vedolizumab Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 14
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 38
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 102100022718 Atypical chemokine receptor 2 Human genes 0.000 claims 14
- 101000678892 Homo sapiens Atypical chemokine receptor 2 Proteins 0.000 claims 14
- 101000716070 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 9 Proteins 0.000 claims 14
- 108010043603 integrin alpha4beta7 Proteins 0.000 claims 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 82
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 abstract description 33
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 abstract description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 55
- -1 oral administration Substances 0.000 description 48
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 36
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 30
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 26
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 23
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 23
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 22
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 17
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 17
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 16
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 16
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 16
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 230000004044 response Effects 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 12
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 11
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 11
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 9
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 102100024484 Codanin-1 Human genes 0.000 description 8
- 101000897486 Homo sapiens C-C motif chemokine 25 Proteins 0.000 description 8
- 101000980888 Homo sapiens Codanin-1 Proteins 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 8
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 8
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 8
- 102100021933 C-C motif chemokine 25 Human genes 0.000 description 7
- 102000004900 CC chemokine receptor 9 Human genes 0.000 description 7
- 108090001026 CC chemokine receptor 9 Proteins 0.000 description 7
- 206010038063 Rectal haemorrhage Diseases 0.000 description 7
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 6
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 6
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 6
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 6
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 125000005645 linoleyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 5
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 4
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 4
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710139349 Mucosal addressin cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 4
- 102100028793 Mucosal addressin cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 210000005024 intraepithelial lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- JRWROCIMSDXGOZ-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[4-chloro-2-(1-oxidopyridin-1-ium-4-carbonyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=[N+]([O-])C=C1 JRWROCIMSDXGOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 3
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 3
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006648 (C1-C8) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- QZTKDVCDBIDYMD-UHFFFAOYSA-N 2,2'-[(2-amino-2-oxoethyl)imino]diacetic acid Chemical compound NC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O QZTKDVCDBIDYMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007579 7-membered cyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010040471 CC Chemokines Proteins 0.000 description 2
- 102000001902 CC Chemokines Human genes 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 229950008347 abrilumab Drugs 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000002052 colonoscopy Methods 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 210000004921 distal colon Anatomy 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 2
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFVKHKCZBSGZPE-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(propylamino)propan-1-one Chemical compound CCCNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 YFVKHKCZBSGZPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKMIHKCGXQMFEU-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethyl(tetradecyl)azaniumyl]acetate Chemical group CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O KKMIHKCGXQMFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIHXSRXTECMMJY-MURFETPASA-N 2-[dimethyl-[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienyl]azaniumyl]acetate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O DIHXSRXTECMMJY-MURFETPASA-N 0.000 description 1
- LMVGXBRDRZOPHA-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethyl-[3-(16-methylheptadecanoylamino)propyl]azaniumyl]acetate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O LMVGXBRDRZOPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYIOVYZMKITKRO-UHFFFAOYSA-N 2-[hexadecyl(dimethyl)azaniumyl]acetate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O TYIOVYZMKITKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- NBGAYCYFNGPNPV-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxybenzoic acid Chemical class NOC1=CC=CC=C1C(O)=O NBGAYCYFNGPNPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIROHOMJLWMERM-UHFFFAOYSA-N 3-[dimethyl(octadecyl)azaniumyl]propane-1-sulfonate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O DIROHOMJLWMERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- PVXPPJIGRGXGCY-TZLCEDOOSA-N 6-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-fructofuranose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)C(O)(CO)O1 PVXPPJIGRGXGCY-TZLCEDOOSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000077 Abdominal mass Diseases 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 238000007125 Buchwald synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 101150036228 CCR9 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 229940122444 Chemokine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056979 Colitis microscopic Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000014997 Crohn colitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 108010068682 Cyclophilins Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010051392 Diapedesis Diseases 0.000 description 1
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101100005661 Homo sapiens CCR9 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000946860 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101100400864 Mus musculus Abcb1a gene Proteins 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910003844 NSO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010036772 Proctalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- 206010036783 Proctitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 206010057011 Rectal spasm Diseases 0.000 description 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N Stachyose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O2)O1 UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 102100035794 T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Human genes 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 1
- 102000008395 cell adhesion mediator activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000004956 cell adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002559 chemokine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000005957 chlorosulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 208000019902 chronic diarrheal disease Diseases 0.000 description 1
- 229940087211 ciprofloxacin and metronidazole Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 208000008609 collagenous colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQABCVAJNWAXTE-UHFFFAOYSA-N dimercaprol Chemical compound OCC(S)CS WQABCVAJNWAXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001051 dimercaprol Drugs 0.000 description 1
- OGGXGZAMXPVRFZ-UHFFFAOYSA-M dimethylarsinate Chemical compound C[As](C)([O-])=O OGGXGZAMXPVRFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000007345 electrophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000007459 endoscopic retrograde cholangiopancreatography Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 238000012407 engineering method Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 208000010227 enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 229940104788 entyvio Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004955 epithelial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002181 esophagogastroduodenoscopy Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 150000002398 hexadecan-1-ols Chemical class 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 102000046956 human CCL25 Human genes 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical class N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 239000002973 irritant agent Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 208000004341 lymphocytic colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N manganese(3+) Chemical compound [Mn+3] MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002114 octoxynol-9 Polymers 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- ZVTQYRVARPYRRE-UHFFFAOYSA-N oxadiazol-4-one Chemical class O=C1CON=N1 ZVTQYRVARPYRRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002165 photosensitisation Effects 0.000 description 1
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 206010036784 proctocolitis Diseases 0.000 description 1
- 208000017048 proctosigmoiditis Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006862 quantum yield reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000027756 respiratory electron transport chain Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 238000002579 sigmoidoscopy Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004071 soot Substances 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N stachyose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)O2)O)O1 UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003455 sulfinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N texas red Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 1
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N thiopyran Chemical compound S1C=CC=C=C1 IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 229940079023 tysabri Drugs 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2839—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the integrin superfamily
- C07K16/2842—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the integrin superfamily against integrin beta1-subunit-containing molecules, e.g. CD29, CD49
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
В настоящем изобретении описаны композиция, способы и набор для лечения воспалительного заболевания кишечника (ВЗК), такого как болезнь Крона и язвенный колит у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении. Описанный способ включает применение к пациенту с ВЗК комбинированной терапии, включающей терапевтически эффективное количество ингибитора хемокинового рецептора 9 (CCR9) и терапевтически эффективное количество антитела, блокирующего α4β7-интегрин, представляющего собой ведолизумаб или антитела, направленного против TNFα. Предлагаемые фармацевтическая композиция и набор содержат CCR9 ингибитор и указанное выше антитело, блокирующее α4β7 интегрин. CCR9 ингибитор представляет собой соединение, имеющее приведенную ниже структурную формулу или его фармацевтически приемлемую соль. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 12 ил., 1 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
В настоящем изобретении описаны композиции, способы и наборы для лечения воспалительного заболевания кишечника (ВЗК), такого как болезнь Крона и язвенный колит у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении. Описанный способ включают применение к пациенту с ВЗК комбинированной терапии, включающей терапевтически эффективное количество ингибитора хемокинового рецептора 9 (CCR9) и терапевтически эффективное количество антитела, блокирующего α4β7-интегрин, такого как ведолизумаб. В настоящем изобретении описан также набор, содержащий CCR9 ингибитор и антитело, блокирующее α4β7-интегрин.
Уровень техники
Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) представляет собой группу хронических воспалительных состояний, которые затрагивают часть или весь желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), например ротовую полость, пищевод, желудок, тонкий кишечник, толстый кишечник, прямую кишку и анус. ВЗК включает болезнь Крона (БК), язвенный колит (ЯК) и неопределенный колит. БК и ЯК можно различить по клиническим, эндоскопическим и патологическим отличительным чертам.
БК представляет собой заболевание в виде хронического воспаления, которое может затрагивать любую часть ЖКТ. Характеристичные симптомы данного заболевания включают сильную боль в области живота, частую диарею, кровотечение из прямой кишки, императивный позыв на дефекацию и отек правой нижней части живота.
ЯК представляет собой хроническое перемежающееся воспалительное заболевание толстого кишечника. Данное заболевание характеризуется повторяющимися приступами воспаления, главным образом проявляющимися в виде поверхностных очагов поражения в слизистой, которые наблюдаются от прямой кишки и выше в толстом кишечнике. Острые приступы характеризуются хронической диареей или запором, кровотечением из прямой кишки, судорогами и болью в животе.
ВЗК характеризуется воспалением и инфильтрацией лейкоцитов, таких как лимфоциты, гранулоциты, моноциты и макрофаги, из крови в слизистую и эпителиальную оболочку кишечника. В ВЗК участвуют несколько типов воспалительных клеток, включая лифоциты, нейтрофилы, макрофаги и дендритные клетки. T-лимфоциты, например, проникают в слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта благодаря скоординированным взаимодействиям между адгезивными молекулами на поверхности Т-лимфоцита и их когнатным лигандом в эндотелии. Например, α4β7-интегрин, который экспрессируется на поверхности некоторых T и B лимфоцитов, направляет миграцию этих клеток посредством связывания с одним из его лигандов, молекулой клеточной адгезии типа «адрессин» в слизистых оболочках 1 (MAdCAM-1) в эндотелиальных клетках ЖКТ. Хемокиновые рецепторы и лиганды, например, рецептор CCR9 и его лиганд CCL25, также играют роль в миграции воспалительных клеток, например эффекторов Т-хелперов памяти, в эпителий кишечника при ВЗК.
Современные методы терапии при лечении ВЗК включают хирургию или применение антител, подавляющих активность фактора некроза опухолей (анти-TNFα), например, инфликсимаба и адалимумаба, аминосалицилатов, системных кортикостероидов, иммунодепрессантов, например тиопуринов и метотрексата, а также их комбинаций. К сожалению, некоторые пациенты с ВЗК не отвечают на такие лекарства или не переносят такое лечение.
В свете вышесказанного очевидно, что эффективное лечение ВЗК, способное блокировать несколько путей и/или несколько типов клеток, задействованных в инфильтрации лимфоцитов, может применяться для лечения данного заболевания. В настоящем изобретении описаны такие способы терапии, наряду с фармацевтическими композициями и относящимися к ним способами лечения.
Раскрытие изобретения
В одном аспекте, в настоящей заявке описан способ лечения или замедления прогрессирования воспалительного заболевания кишечника у млекопитающего, включающий введение подходящего количества ингибитора хемокинового рецептора CCR9 с антителом, блокирующим α4β7-интегрин. В некоторых вариантах осуществления, воспалительное заболевание кишечника представляет собой болезнь Крона (БК) или язвенный колит (ЯК).
В некоторых вариантах осуществления, ингибитор хемокинового рецептора CCR9 представляет собой низкомолекулярный ингибитор рецептора, имеющий молекулярный вес меньше 1500. Низкомолекулярный ингибитор CCR9 рецептора может иметь молекулярный вес около 1495, 1450, 1400, 1300, 1200, 1100, 1000, 900, 800, 700, 600, 500 или меньше.
В других вариантах осуществления, ингибитор хемокинового рецептора CCR9 представляет собой низкомолекулярный ингибитор рецептора, имеющий молекулярный вес меньше 750. Низкомолекулярный ингибитор CCR9 рецептора может иметь молекулярный вес около 745, 700, 650, 600, 550, 500, 450, 400, 350, 300 или меньше.
В некоторых вариантах осуществления, описанные в настоящем тексте CCR9 низкомолекулярные ингибиторы могут иметь формулу (I) или представлять собой их соли:
где R1, R2, R3, R4, R5, R6, L, A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8 имеют указанные выше значения.
В некоторых вариантах осуществления, антитело, блокирующее α4β7-интегрин, представляет собой ведолизумаб (ENYVIO®) или его биоаналог, улучшенный вариант или биоэквивалент. В других вариантах осуществления, антитело, блокирующее α4β7-интегрин, представляет собой ведолизумаб (ENYVIO®).
В некоторых вариантах осуществления, ингибитор хемокинового рецептора CCR9 и антитело, блокирующее α4β7-интегрин, вводят в виде комбинированного препарата. В других вариантах осуществления, ингибитор хемокинового рецептора CCR9 и антитело, блокирующее α4β7-интегрин, вводят последовательно. В других вариантах осуществления, ингибитор хемокинового рецептора CCR9 вводят перед антителом, блокирующим α4β7-интегрин. В другом варианте осуществления, ингибитор хемокинового рецептора CCR9 вводят после введения антитела, блокирующего α4β7-интегрин.
В некоторых вариантах осуществления, ингибитор хемокинового рецептора CCR9 представляет собой соединение, имеющее формулу:
В другом аспекте, в настоящей заявке описана композиция для лечения или замедления прогрессирования воспалительного заболевания кишечника у млекопитающего, где указанная композиция содержит терапевтически эффективное количество ингибитора хемокинового рецептора CCR9, терапевтически эффективное количество антитела, блокирующего α4β7-интегрин, и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
В некоторых вариантах осуществления, воспалительное заболевание кишечника представляет собой болезнь Крона (БК) или язвенный колит (ЯК).
В некоторых вариантах осуществления, ингибитор хемокинового рецептора CCR9 представляет собой низкомолекулярный ингибитор рецептора, имеющий молекулярный вес меньше 1500. В других вариантах осуществления, ингибитор хемокинового рецептора CCR9 представляет собой низкомолекулярный ингибитор рецептора, имеющий молекулярный вес меньше 750. Ингибитор хемокинового рецептора CCR9 может иметь формулу (I) или представлять собой его соль, как описано в настоящем тексте.
В некоторых вариантах осуществления, антитело, блокирующее α4β7-интегрин, представляет собой ведолизумаб (ENYVIO®) или его биоаналог, улучшенный вариант или биоэквивалент. В других вариантах осуществления, антитело, блокирующее α4β7-интегрин, представляет собой ведолизумаб (ENYVIO®).
В другом аспекте, в настоящей заявке описан набор для лечения или замедления прогрессирования воспалительного заболевания кишечника у млекопитающего, содержащий терапевтически эффективное количество ингибитора хемокинового рецептора CCR9, терапевтически эффективное количество антитела, блокирующего α4β7-интегрин, и инструкции по эффективному применению.
В некоторых вариантах осуществления, ингибитор хемокинового рецептора CCR9 и антитело, блокирующее α4β7-интегрин, входят в состав препаратов для последовательного введения. В других вариантах осуществления, ингибитор хемокинового рецептора CCR9 и антитело, блокирующее α4β7-интегрин, входят в состав препарата для совместного введения.
В некоторых вариантах осуществления, ингибитор хемокинового рецептора CCR9 представляет собой низкомолекулярный ингибитор рецептора, имеющий молекулярный вес меньше 1500. В других вариантах осуществления, ингибитор хемокинового рецептора CCR9 представляет собой низкомолекулярный ингибитор рецептора, имеющий молекулярный вес меньше 750. Ингибитор хемокинового рецептора CCR9 может иметь формулу (I) или представлять собой его соль, как описано в настоящем тексте. В некоторых случаях, низкомолекулярный ингибитор рецептора представляет собой верцирнон (Traficet-EN™) или CCX507.
В некоторых вариантах осуществления, антитело, блокирующее α4β7-интегрин, представляет собой ведолизумаб (ENYVIO®) или его биоаналог, улучшенный вариант или биоэквивалент. В других вариантах осуществления, антитело, блокирующее α4β7-интегрин, представляет собой ведолизумаб (ENYVIO®).
Другие предметы, отличительные черты и преимущества настоящего изобретения будут очевидны квалифицированному специалисту в данной области из последующего подробного описания и чертежей.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1A и 1B показывают, что низкомолекулярный ингибитор CCR9 (CCX507) ограничивает связывание дифференцированных под действием ретиноевой кислоты Т-клеток человека на MAdCAM-1. Фиг. 1A показывает, что мононуклеарные клетки периферической крови человека активируются под действием CD3ε и CD28 в присутствии ретиноевой кислоты и IL-12. Экспрессия трофических факторов кишечника, CCR9 и α4β7, изображена в виде двупараметрической точечной диаграммы. Показан процент CCR9+ α4β7+ клеток. На фиг. 1B показаны результаты исследования статического связывания in vitro дифференцированных человеческих Т-клеток CCR9+ α4β7+. Вкратце, CCR9+ α4β+ клетки смешивали с 500 нM hCCL25 в присутствии или отсутствии 1 мкM CCX507 и добавляли в планшеты, покрытые MAdCAM-1-Fc. Число клеток, сцепленных с MAdCAM-1, в каждых условиях подсчитывали количественно с помощью CyQUANT® и выражали в относительных единицах флуоресценции (relative fluorescence unit, RFU).
Фиг. 2A, 2B и 2C иллюстрируют in vivo фармакодинамическую эффективность CCX507 в мышиной модели адоптивного переноса T-клеток. На фиг. 2A показан применявшийся экспериментальный дизайн для определения in vivo фармакодинамического диапазона CCX507 в модели кратковременного переноса Т-клеток. Число OT-I-производных CD8+ интраэпителиальных лимфоцитов (IEL) в присутствии 5-30 мг/кг CCX507 показано на фиг. 2B, а в присутствии антитела, блокирующего α4β7-интегрин, показано на фиг. 2C, в виде столбчатых диаграмм.
На фиг. 3 показана взаимозависимость экспрессирования гена человеческого CCR9 в подвздошной кишке и в толстом кишечнике. Получали образцы биопсии от пациентов с болезнью Крона. Нормализованную экспрессию гена вычисляли по терминальным образцам подвздошной кишки и толстого кишечника. На фиг. 3 изображена тепловая карта, показывающая уровень экспрессирования отдельных генов в сравнении с уровнем экспрессирования CCR9.
Фиг. 4A, 4B, 4C и 4D показывают, что комбинация CCX507 и антитела, блокирующего α4β7-интегрин, обеспечивает более сильную защиту от колита в сравнении с режимами моно-терапии. На фиг. 4A показаны режимы дозирования антител, блокирующих α4β интегрин, и антител, блокирующих TNFα. На фиг. 4B приведены репрезентативные фотографии толстого кишечника мыши дикого типа (FVB) и мышей, получавших контрольный образец, содержащий только носитель (1% HPMC), крысиный IgG2a изотип контроль, CCX507, антитело, блокирующее α4β7-интегрин, и комбинацию CCX507 и антитела, блокирующего α4β7-интегрин. Количественные соотношения толстого кишечника и веса для CCX507/ антитело, блокирующее α4β7-интегрин (фиг. 4C), и CCX507/ антитело, блокирующее TNFα (фиг. 4D), показаны в виде диаграмм рассеивания.
На фиг. 5A и 5B показаны результаты гистологического анализа тканей толстого кишечника мышей. На фиг. 5А показаны репрезентативные изображения проксимального и дистального толстого кишечника от отдельных мышей, репрезентативных для среднего гистопатологического результата для каждой группы. Комбинация CCX507 в дополнение к анти-α4β7 антителу показана справа. На фиг. 5B представлен суммарный гистологический результат для всех мышей в данном исследовании.
Осуществление изобретения
- Введение
Настоящее раскрытие основано, частично, на неожиданном открытии, что комбинированная терапия с применением CCR9 ингибитора, например низкомолекулярного ингибитора CCR9, и антитела, подавляющего α4β7-интегрин, может работать синергетически в лечении воспалительного заболевания кишечника, такого как болезнь Крона, язвенный колит и неопределенный колит. В настоящем изобретении описаны способы, композиции и наборы для лечения ВЗК у пациента, например у человека или животного, нуждающегося в таком лечении. В некоторых вариантах осуществления, данный способ включает введение терапевтически эффективных количеств CCX507 и ведолизумаба пациенту с ВЗК для получения клинического ответа или поддержания клинической ремиссии у пациента.
- Определения
При описании соединений, композиций, способов и процессов по настоящему изобретению, приведенные ниже термины имеют указанные ниже значения, если не указано иное.
Единственное число при использовании в настоящем тексте включает не только аспекты, касающиеся одного представителя, но также включают аспекты, касающиеся более чем одного представителя. Например, формы единственного числа включают также множественные объекты, если контекст явно не указывает на иное. Так, например, термин “клетка” включает множество таких клеток, а термин «средство» включает указание на одно или более средств, известных квалифицированным специалистам в данной области, и т.д.
Термины “около” и “примерно” в целом означают приемлемую степень ошибки для измеряемого количества, с учетом природы или точности данного измерения. В типичном случае, примеры степени ошибки находятся в диапазоне 20 процентов (%), предпочтительно в диапазоне 10%, и более предпочтительно в диапазоне 5% от указанного значения или диапазона значений. Альтернативно, и в особенности в биологических системах, термины “около” и “примерно” могут означать значения, находящиеся в границах порядка значений, предпочтительно в границах 5-кратных, и более предпочтительно в границах 2-кратных значений от указанных. Числовые значения, приведенные в настоящем тексте, являются приблизительными, если не указано иное, и это значит, что термины “около” или “примерно” могут предполагаться в случаях, когда не указаны в явном виде.
Термин “воспалительное заболевание кишечника” или “ВЗК” включает желудочно-кишечные нарушения, такие как, например, болезнь Крона (БК), язвенный колит (ЯК), неопределенный колит (НК) и ВЗК, которое неоднозначно в принадлежности к БК или ЯК (“неоднозначное”). Воспалительные заболевания кишечника (например, БК, ЯК, НК и неоднозначное) отличаются от всех остальных расстройств, синдромов и нарушений в желудочно-кишечном тракте, включая синдром раздраженного кишечника (IBS). Примеры связанных с ВЗК заболеваний включают коллагенозный колит и лимфоцитарный колит.
Термин “язвенный колит” или “ЯК” означает хроническое перемежающееся и характеризующееся рецидивами воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) в толстом кишечнике или толстой кишке, характеризующееся поверхностными очагами поражения в слизистой, которые наблюдаются от прямой кишки и выше. Различные типы язвенного колита подразделяют по локализации и степени воспаления. Примеры ЯК включают (но не ограничиваются только ими) язвенный проктит, проктосигмоидит, левосторонний колит и пан-язвенный (общий) колит.
Термин “болезнь Крона” или “БК” означает заболевание, выражающееся в хроническом воспалении, которое может затрагивать любую часть желудочно-кишечного тракта. Чаще всего поражается дистальная часть тонкого кишечника, т.е. подвздошная кишка и слепая кишка. В других случаях, заболевание ограничивается тонким кишечником, толстым кишечником или аноректальной частью. БК иногда поражает двенадцатиперстную кишку и желудок, и реже - пищевод и ротовую полость. Примеры ЯК включают (но не ограничиваются только ими) энтероколит, илеит, болезнь Крона двенадцатиперстной кишки, еюноилеит, и колит Крона (гранулематозный колит).
Термин “субъект” или “пациент” означает животное, такое как млекопитающее, включая (но не ограничиваясь только ими) приматов (например, человека), коров, овец, коз, лошадей, собак, кроликов, крыс, мышей и т.п.
Термин “C-C рецептор хемокина 9”, “CCR9” или “CCR9 хемокиновый рецептор” означает рецептор для хемокина CCL25, который также известен как TECK и SCYA25. Полипептидная последовательность для человеческого CCR9 приведена, например, в GenBank Accession Nos. NP_001243298, NP_006632, NP_112477 и XP_011531614. Последовательность человеческой CCR9 мРНК (кодирующая) приведена, например, в GenBank Accession Nos. NM_001256369, NM_006641, NM_031200 и XM_011533312.
Термин “ингибитор C-C хемокинового рецептора 9”, “CCR9 ингибитор” или “ингибитор хемокинового рецептора CCR9” означает ингибитор или антагонист полипептида CCR9 рецептора, его варианты ли его фрагменты.
Термин “низкомолекулярный ингибитор” означает низкомолекулярное или обладающее низким молекулярным весом органическое соединение, которое инактивирует, подавляет или антагонизирует целевую молекулу, биомолекулу, белок или другой биологический продукт.
Термин “α4β7-интегрин” означает гетеродимерную молекулу интегрина, которая содержит две различающиеся цепочки, такие как α4 цепочка и β7 цепочка. Полипептидная последовательность альфа 4 цепочки интегрина человека приведена, например, в GenBank Accession No. NP_000876. Последовательность мРНК (кодирующая) альфа 4 цепочки интегрина человека приведена, например, в GenBank Accession No. NM_000885. Полипептидная последовательность бета 7 цепочки интегрина человека приведена, например, в GenBank Accession Nos. NP_000880, XP_005268908 и XP_005268909. Последовательность мРНК (кодирующая) бета 7 цепочки интегрина человека приведена, например, в GenBank Accession Nos. NM_000889, XM_05268851 и XM_05268852. Ее также называют LPAM.
Термин “антитело, блокирующее α4β7-интегрин” или “антитело, нейтрализующее α4β7-интегрин” означает антитело или его фрагмент, которое, в частности связывается с полипептидом α4β7-интегрина (α4β7-интегрин гетеродимер) или его фрагментом. В некоторых случаях, антитело, блокирующее α4β7-интегрин, блокирует взаимодействие α4β7-интегрина с каким-либо из его лигандов.
Термин “биоаналог” означает биологический продукт, который очень схож с одобренным FDA биологическим продуктом (продукт сравнения) и не имеет клинически значимых различий от продукта сравнения по фармакокинетике, безопасности и эффективности.
Термин “биоэквивалент” означает биологический продукт, который представляет собой фармацевтический эквивалент и имеет биодоступность, схожую с одобренным FDA биологическим продуктом (продуктом сравнения). Например, согласно FDA, термин «биоэквивалентность» определяется как «отсутствие заметного различия в скорости и степени, с которой действующее вещество или активный фрагмент в фармацевтических эквивалентах или фармацевтических альтернативах становится доступным в месте действия лекарственного средства, когда введение осуществляется в той же молярной дозировке в аналогичных условиях, в правильно спланированном исследовании» (United States Food and Drug Administration, “Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequicalence Studies for Orally Administered Drug Products - General Considerations,” 2003, Center for Drug Evaluation and Research).
Термин “улучшенный вариант” относится к биологическому продукту, который находится в том же классе, что и одобренный FDA биологический продукт (продукт сравнения), но не является идентичным ему и обладает улучшенными характеристикам по безопасности, эффективности, устойчивости и т.д. относительно продукта сравнения.
Термин “терапевтически эффективное количество” означает количество терапевтического средства, достаточное для смягчения целевого состояния или симптомов. Например, для данного параметра терапевтически эффективное количество показывает увеличение или снижение по меньшей мере на 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90%, или по меньшей мере на 100%. Терапевтическую эффективность можно также выражать в «-кратном» росте или снижении. Например, терапевтически эффективное количество может оказывать по меньшей мере 1,2-кратный, 1,5-кратный, 2-кратный, 5-кратный или больший эффект, по сравнению с контролем.
Термин “введение” и производные от него означают способы, которые могут применяться для доставки средств или композиций в целевой сайт биологического действия. Такие способы включают (но не ограничиваются только ими) парентеральное введение (например, внутривенное введение, подкожное, интраперитонеальное, внутримышечное, внутрисосудистое, внутриоболочечное, назальное, в стекловидное тело, инфузии и местные инъекции), чрезслизистые инъекции, пероральное введение, введение суппозиториев и наружное нанесение. Квалифицированному специалисту в данной области известны дополнительные способы введения терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению для профилактики или облегчения одного или более симптомов заболеваний.
Термин “лечение” означает лечение заболевания или патологического состояния (такого как воспаление) у пациента, такого как млекопитающее (в частности, человек или животное), которое включает: облегчение заболевания или патологического состояния, т.е. устранение или вызывание ремиссии заболевания или патологического состояния у пациента; подавление заболевания или патологического состояния, т.е. замедление или остановку прогрессирования заболевания или патологического состояния у пациента; или ослабление симптомов заболевания или патологического состояния у пациента. Данный термин охватывает профилактическое лечение заболевания с целью предотвращения или уменьшения риска возникновения или развития конкретного заболевания, или с целью предотвращения или уменьшения риска рецидива заболевания.
Термин “алкил” сам по себе или как часть другого заместителя означает углеводородную группу, которая может быть линейной, циклической или разветвленной, или их комбинацию, содержащую указанное число атомов углерода (т.е. C1-8 означает число атомов углерода от одного до восьми). Термин “циклоалкил” сам по себе или как часть другого заместителя означает циклическую алкильную группу, содержащую указанное число атомов углерода, и представляет собой подкласс термина “алкил”. Другие подклассы термина "алкил" включают "линейные" и “разветвленные” алкильные группы, которые означают два разных типа ациклических алкильных групп. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, циклогексил, циклопентил, (циклогексил)метил, циклопропилметил, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и т.д. В этом списке примеров, такие примеры алкилов как метил, этил, н-пропил и н-бутил являются также примерами “линейных алкильных” групп. Аналогично, изопропил и трет-бутил являются также примерами “разветвленных алкильных” групп. Циклопентил, циклогексил, (циклогексил)метил, циклопропилметил, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан являются примерами “циклоалкильных” групп. В некоторых вариантах осуществления, циклопропил может применяться как мостиковая группа между двумя другими фрагментами и может изображаться как -CH(CH2)CH-. Алкильные группы могут быть замещенными или незамещенными, если не указано иное. Примеры замещенного алкила включают галогеналкил, тиоалкил, аминоалкил и т.п. Дополнительные примеры подходящего замещенного алкила включают (но не ограничиваются только ими) гидрокси-изопропил, -C(CH3)2-OH, аминометил, 2-нитроэтил, 4-цианобутил, 2,3-дихлорпентил и 3-гидрокси-5-карбоксигексил, 2-аминоэтил, пентахлорэтил, трифторметил, 2-диэтиламиноэтил, 2-диметиламинопропил, этоксикарбонилметил, метанилсульфанилметил, метоксиметил, 3-гидроксипентил, 2-карбоксибутил, 4-хлорбутил и пентафторэтил. Подходящие заместители для замещенного алкила включают галоген, -CN, -CO2R’, -C(O)R’, -C(O)NR’R’’, оксо-группу (=O или -O-), -OR’, -OC(O)R’, -OC(O)NR’R’’, -NO2, -NR’C(O)R’’, -NR’’’C(O)NR’R’’, -NR’R’’, -NR’CO2R’’, -NR’S(O)R’’, -NR’S(O)2R’’’, -NR’’’S(O)NR’R’’, -NR’’’S(O)2NR’R’’, -SR’,-S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R’’, -NR’- C(NHR’’)=NR’’’, -SiR’R”R”’, -OSiR’R”R”’, -N3, замещенный или незамещенный C6-10 арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил и замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил. Число возможных заместителей находится в диапазоне от нуля до (2m’+1), где m’ представляет собой общее число атомов углерода в таком радикале. Применительно к замещенному алкилу, R’, R” и R”’ каждый независимо означают различные группы, включая атом водорода, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенный или незамещенный C2-8 алкенил, замещенный или незамещенный C2-8 алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный арилоксиалкил. Когда R’ и R” присоединены к одному и тому же атому азота, они могут объединяться с этим атомом азота, формируя 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членный цикл (например, -NR’R” включает 1-пирролидинил и 4-морфолинил). Кроме того, R’ и R’’, R’’ и R’’’, или R’ и R’’’ могут совместно с атомом(-ами), к которому они присоединены, формировать замещенный или незамещенный 5-, 6- или 7-членный цикл.
Термин “алкокси” означает -O-алкил. Примеры алкокси-группы включают метокси, этокси, н-пропокси группы и т.д.
Термин “алкенил” означает ненасыщенную углеводородную группу, которая может быть линейной, циклической или разветвленной, или их комбинацию. Алкенильные группы с 2-8 атомами углерода являются предпочтительными. Алкенильная группа может содержать 1, 2 или 3 углерод-углеродных двойных связей. Примеры алкенильных групп включают этенил, н-пропенил, изопропенил, н-бут-2-енил, н-гекс-3-енил, циклогексенил, циклопентенил и т.п. Алкенильные группы могут быть замещенными или незамещенными, если не указано иное.
Термин “алкинил” означает ненасыщенную углеводородную группу, которая может быть линейной, циклической или разветвленной, или их комбинацию. Алкинильные группы с 2-8 атомами углерода являются предпочтительными. Алкинильная группа может содержать 1, 2 или 3 углерод-углеродных тройных связей. Примеры алкинильных групп включают этинил, н-пропинил, н-бут-2-инил, н-гекс-3-инил и т.п. Алкинильные группы могут быть замещенными или незамещенными, если не указано иное.
Термин “алкиламино” означает -N(алкил)2 или -NH(алкил). Когда алкиламино-группа содержит две алкильные группы, эти алкильные группы могут быть объединены с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца. Следует понимать, что алкильные группы в алкиламино-группе могут быть замещенными или незамещенными. Примеры алкиламино-групп включают метиламино, трет-бутиламино, диметиламино, ди-изопропиламино, морфолинo-группы и т.п.
Термин “аминоалкил”, в качестве замещенной алкильной группы, означает моноаминоалкильную или полиаминоалкильную группу, наиболее часто замещенную 1-2 амино-группами. Примеры включают аминометил, 2-аминоэтил, 2-диэтиламиноэтил и т.п.
Термин “арил” означает полиненасыщенную ароматическую углеводородную группу, содержащую один цикл (бициклическая) или несколько циклов (предпочтительно бициклическая), которые могут быть сопряжены или присоединены ковалентной связью. Арильные группы с 6-10 атомами углерода являются предпочтительными, где указанное число атомов углерода может быть указано как C6-10, например. Примеры арильных групп включают фенил и нафталин-1-ил, нафталин-2-ил, бифенил и т.п. Арильные группы могут быть замещенными или незамещенными, если не указано иное. Замещенный арил может быть замещен одним или больше заместителями. Подходящие заместители для арила включают замещенный или незамещенный C1-8 алкил и заместители, указанные выше для замещенного алкила.
Термин “галоген”, сам по себе или как часть заместителя, означает атом хлора, брома, иода или фтора.
“Галогеналкил”, в качестве замещенной алкильной группы, означает моногалогеналкильную или полигалогеналкильную группу, в наиболее типичном случае замещенную 1-3 атомами галогена. Примеры включают 1-хлорэтил, 3-бромпропил, трифторметил и т.п.
“Гетероциклил” означает насыщенную или ненасыщенную неароматическую группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом (обычно 1 - 5 гетероатомов), выбранные из азота, кислорода или серы. Предпочтительно, эти группы содержат 0-5 атомов азота, 0-2 атомов серы и 0-2 атомов кислорода. Более предпочтительно, эти группы содержат 0-3 атомов азота, 0-1 атомов серы и 0-1 атомов кислорода. Примеры гетероциклических групп включают пирролидин, пиперидин, имидазолидин, пиразолидин, бутиролактам, валеролактам, имидазолидинон, гидантоин, диоксолан, фталимид, пиперидин, 1,4-диоксан, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин-S-оксид, тиоморфолин-S,S-диоксид, пиперазин, пиран, пиридон, 3-пирролин, тиопиран, пирон, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, хинуклидин и т.п. Предпочтительными гетероциклическими группами являются моноциклические, хотя они могут быть сопряжены или связаны ковалентно с арильной или гетероарильной циклической системой.
Иллюстративные гетероциклические группы могут иметь показанную ниже формулу (AA):
где формула (AA) присоединена по свободной валентности к M1 или M2; M1 представляет собой O, NRe или S(O)l; M2 представляет собой CRfRg, O, S(O)l или NRe; где может быть необходимым удалить один Rf, Rg или Re для создания свободной валентности у M1 или M2 так что они представляют собой, например CRf, CRg или N; l равен 0, 1 или 2; j равен 1, 2 или 3, и k равен 1, 2 или 3, при условии что j + k равно 3, 4 или 5; и Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rg независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, галогена, незамещенного или замещенного C1-8 алкила, незамещенного или замещенного C2-8 алкенила, незамещенного или замещенного C2-8 алкинила, -CORh, -CO2Rh, -CONRhRi, -NRhCORi, -SO2Rh -SO2NRhRi, -NRhSO2Ri-NRhRi, -ORh, -SiRhRiRj, -OSiRhRiRj, -Q1CORh, -Q1CO2Rh, -Q1CONRhRi, -Q1NRhCORi, -Q1SO2Rh, -Q1SO2NRhRi, -Q1NRhSO2Ri, -Q1NRhRi, -Q1ORh, где Q1 выбран из группы, состоящей из C1-4 алкилена, C2-4 алкенилена и C2-4 алкинилена, и Rh, Ri и Rj независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода и C1-8 алкила, и где алифатические фрагменты каждого из заместителей Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri и R необязательно имеют от одного до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, -OH, -ORn, -OC(O)NHRn, -OC(O)NRnR, -SH, -SRn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn-S(O)2NHRn, -S(O)2NRnR, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2R, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(O)NRnRo, -C(O)Rn, -NHC(O)Ro, -NRnC(O)Ro, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHRo, -NHC(O)NHRn, -NRnC(O)NRoRp, -NHC(O)NRnRo, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Ro, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, -NRnRo, -NRnS(O)NH2 и -NRnS(O)2NHRo, где Rn , Ro и Rp независимо представляют собой незамещенный C1-8 алкил. Кроме того, любые два из Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rg могут быть объединены с образованием мостиковой или спироциклической кольцевой системы.
Предпочтительно, число групп Ra + Rb + Rc + Rd, отличных от атома водорода, равно 0, 1 или 2. Более предпочтительно, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rg независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, галогена, незамещенного или замещенного C1-8 алкила, -C(O)Rh, -CO2Rh, -C(O)NRhRh, -NRhCORi, -SO2Rh, -SO2NRhRi, -NSO2RhRi, -NRhRi и -ORh, где Rh и Ri независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода и незамещенного C1-8 алкила; и где алифатические фрагменты каждого из заместителей Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rg необязательно имеют от одного до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, -OH, -ORn, -OC(O)NHRn, -OC(O)NRnRo, -SH, -SRn, -S(O)Ro, -SO2Rn, -SO2NH2, -SO2NHRn, -SO2NRnORo, -NHSO2Rn, -NRnSO2Ro, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(O)NRnRo, -C(O)Rn, -NHC(O)Rn, -NRnC(O)Ro, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHRo, -NHC(O)NHRn, -NRnC(O)NRnRo, -NHC(O)NRnRo, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Ro, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, -NRnRo, -NRnS(O)NH2 и -NRnS(O)2NHRo, где Rn , Ro и Rp независимо представляют собой незамещенный C1-8 алкил.
Более предпочтительно, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rg независимо представляют собой атом водорода или C1-4 алкил. В другом предпочтительном варианте осуществления, по меньшей мере три из Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rg представляют собой атом водорода.
“Гетероарил” означает ароматическую группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом. Примеры включают пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, триазинил, хинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, бензотриазинил, пуринил, бензимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, изобензофурил, изоиндолил, индолизинил, бензотриазинил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, пиразолoпиримидинил, имидазопиридины, бензотиазолил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, хинолил, изохинолил, изотиазолил, пиразолил, индазолил, птеридинил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил, тиазолил, фурил или тиенил. Предпочтительными гетероарильными группами являются группы, содержащие по меньшей мере один арильный атом азота, такие как хинолинил, хиноксалинил, пуринил, бензимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензотиазолил, индолил, хинолил, изохинолил и т.п. Предпочтительные 6-членные гетероарильные системы включают пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, триазинил и т.п. Предпочтительные 5-членные гетероарильные системы включают изотиазолил, пиразолил, имидазолил, тиенил, фурил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил, тиазолил и т.п.
Гетероциклил и гетероарил могут быть присоединены по любому доступному атому углерода в цикле или гетероатому. Каждый гетероциклил и гетероарил могут содержать один или больше циклов. Когда присутствует несколько циклов, они могут быть сопряжены или связаны ковалентно. Каждый гетероциклил и гетероарил должны содержать по меньшей мере один гетероатом (обычно 1 - 5 гетероатомов), выбранный из азота, кислорода или серы. Предпочтительно, эти группы содержат 0-5 атомов азота, 0-2 атомов серы и 0-2 атомов кислорода. Более предпочтительно, эти группы содержат 0-3 атомов азота, 0-1 атомов серы и 0-1 атомов кислорода. Гетероциклильные и гетероарильные группы могут быть замещенными или незамещенными, если не указано иное. У замещенных групп замещение может происходить по атому углерода или по гетероатому. Например, когда заместителем является оксо-группа (=O или O−), результирующая группа может содержать карбонил (-C(O)-), N-оксид (-N+-O−), -S(O)- или -S(O)2-.
Подходящие заместители для замещенного алкила, замещенного алкенила и замещенного алкинила включают галоген, -CN, -CO2R′, -C(O)R′, -C(O)NR′R″, оксо-группу (=O или -O−), -OR′, -OC(O)R′, -OC(O)NR′R″-NO2, -NR′C(O)R″, -NR′″C(O)NR′R″, -NR′R″, -NR′CO2R″, -NR′S(O)2R′″, -SR′, -S(O)R′, -S(O)2R′, =S(O)2NR′R″, -SiR′R″R′″, -N3, замещенный или незамещенный C6-10 арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, и замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил, в количестве от нуля до (2m′+1), где m′ представляет собой общее число атомов углерода в таком радикале.
Подходящие заместители для замещенного арила, замещенного гетероарила и замещенного гетероциклила включают галоген, -CN, -CO2R′, -C(O)R′, -C(O)NR′R″, оксо-группу (=O или -O−), -OR′, -OC(O)R′, -OC(O)NR′R″, -NO2, -NR′C(O)R″, -NR′C(O)NR″R′″, -NR′R″, -NR′CO2R″, -NR′S(O)2R″, -SR′, -S(O)R′, -S(O)2R′, -S(O)2NR′R″, -NR′-C(NHR″)=NR′″, -SiR′R″R′″, -N3, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенный или незамещенный C2-8 алкенил, замещенный или незамещенный C2-8 алкинил, замещенный или незамещенный C6-10 арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, и замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил. Число возможных заместителей находится в диапазоне от нуля до общего числа свободных валентностей в ароматической циклической системе.
Выше в тексте, R′, R″ и R′″ каждый независимо означают различные группы, включая атом водорода, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенный или незамещенный C2-8 алкенил, замещенный или незамещенный C2-8 алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арилалкил, и замещенный или незамещенный арилоксиалкил. Когда R′ и R″ присоединены к одному и тому же атому азота, они могут объединяться с этим атомом азота, формируя 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членный цикл (например, -NR′R″ включает 1-пирролидинил и 4-морфолинил). Кроме того, R′ и R″, R″ и R′″, или R′ и R′″ могут совместно с атомом(-ами), к которому(-ым) они присоединены, формировать замещенный или незамещенный 5-, 6- или 7-членный цикл.
Два из заместителей на соседних атомах арильного или гетероарильного цикла необязательно могут быть заменены на заместитель, имеющий формулу -T-C(O)-(CH2)q-U-, где T и U независимо представляют собой -NR″″-, -O-, -CH2- или простую связь, и q представляет собой целое число от 0 до 2. Альтернативно, два из заместителей на соседних атомах арильного или гетероарильного цикла необязательно могут быть заменены на заместитель, имеющий формулу -A′-(CH2)r-B′-, где A′ и B′ независимо представляют собой -CH2-, -O-, -NR″″-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR″″- или простую связь, и r представляет собой целое число от 1 до 3. Одна из простых связей в новом цикле, образованном таким образом, необязательно может быть заменена на двойную связь. Альтернативно, два из заместителей на соседних атомах арильного или гетероарильного цикла необязательно могут быть заменены на заместитель, имеющий формулу -(CH2)s-X-(CH2)t-, где s и t независимо представляют собой целые числа от 0 до 3, и X представляет собой -O-, -NR″″-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-или -S(O)2NR′-. Заместитель R″″ в -NR″″- и -S(O)2NR″″- представляет собой атом водорода или незамещенный C1-8 алкил.
Термин “гетероатом” включает кислород (O), азот (N), серу (S) и кремний (Si).
“Фармацевтически приемлемый” носитель, разбавитель или вспомогательное вещество представляет собой носитель, разбавитель или вспомогательное вещество, совместимое с другими ингредиентами препарата и не создающее вреда для реципиента.
“Фармацевтически приемлемая соль” означает соль, приемлемую для введения пациенту, такому как млекопитающее (например, соли, имеющие приемлемую безопасность для млекопитающих при установленном режиме дозирования). Такие соли могут быть получены с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими основаниями и с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами, в зависимости от конкретных заместителей, имеющихся в описанных в настоящем тексте соединениях. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно кислые функциональные группы, можно получать соли, образующиеся при добавлении основания, путем контакта нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемого основания, либо без растворителя, либо в подходящем инертном растворителе. Соли с фармацевтически приемлемыми неорганическими основаниями включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа (II), железа (III), лития, магния, марганца (III), марганца (II), калия, натрия, цинка и т.п. Соли с фармацевтически приемлемыми органическими основаниями включают соли с первичными, вторичными, третичными и четвертичными аминами, включая замещенные амины, циклические амины, природные амины и т.п., такие как аргинин, беатин, кофеин, холин, N,N′-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, можно получать соли, образующиеся при добавлении кислоты, путем контакта нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемой кислоты, либо без растворителя, либо в подходящем инертном растворителе. Соли с фармацевтически приемлемыми кислотами включают соли с уксусной, аскорбиновой, бензолсульфоновой, бензойной, камфорсульфоновой, лимонной, этансульфоновой, фумаровой, глюконовой, глюкороновой, глутаминовой,гиппуровой, бромистоводородной, хлористоводородной, изетионовой, молочной, лактобионовой, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, слизевой, нафталинсульфоновой, никотиновой, азотной, памоевой, пантотеновой, фосфорной, янтарной, серной, винной, п-толуолсульфоновой кислотой и т.п.
Также включены соли с аминокислотами, такие как аргинаты и т.п., и соли с органическими кислотами, такими как глюкороновая или галактуроновая кислоты и т.п. (смотри, например, Berge, S. M., et al, “Pharmaceutical Salts”, J. Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19). Некоторые частные соединения по настоящему изобретению содержат и основные, и кислотные функциональные группы, что позволяет превращать такие соединения либо в соли, образующиеся при добавлении основания, либо в соли, образующиеся при добавлении кислоты.
Нейтральные формы соединений можно регенерировать путем контакта соли с основанием или кислотой и выделения материнского соединения обычным образом. Материнская форма соединения отличается от различных солевых форм по некоторым физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но в остальном соли эквивалентны материнской форме соединения в рамках целей настоящего изобретения.
“Его соль” означает соединение, образующееся когда атом водорода в кислоте заменен на катион, такой как катион металла или органический катион и т.п. Предпочтительно, соль представляет собой фармацевтически приемлемую соль, хотя это не является необходимым для солей промежуточных соединений, которые не предназначены для введения пациенту.
Помимо солевых форм, в настоящем изобретении описаны соединения, находящиеся в форме пролекарства. Пролекарства часто полезны в использовании, поскольку во многих ситуациях их легче ввести пациенту, чем материнское лекарственное соединение. Они могут быть, например, быть биодоступными при пероральном введении, в то время как материнское лекарственное соединение не обладает биодоступностью. Пролекарство может также обладать более высокой растворимостью в фармацевтических композициях, чем материнское лекарственное средство. В данной области техники известно широкое разнообразие пролекарственных производных, таких как производные, рассчитанные на гидролитическое расщепление или окислительную активацию пролекарства. Примером (неограничивающим) пролекарства может служить соединение по настоящему изобретению, которое вводят в виде сложного эфира (“пролекарство”), но которое затем метаболически гидролизуется до карбоновой кислоты, являющейся действующим веществом. Дополнительные примеры включают пептидильные производные соединения по настоящему изобретению.
Пролекарства описанных в настоящем тексте соединений представляют собой соединения, которые легко претерпевают химические изменения в физиологических условиях, давая соединения по настоящему изобретению. Кроме того, пролекарства могут превращаться в соединения по настоящему изобретению химическими или биохимическими методами в условиях in vivo. Например, пролекарства могут медленно превращаться в соединения по настоящему изобретению при помещении в резервуар чрескожного пластыря с подходящим ферментативным или химическим реагентом.
Пролекарства можно получать путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединениях, таким образом, что полученные модификации расщепляются при рутинном обращении или in vivo до материнских соединений. Пролекарства включают соединения, в которых гидроксильные, амино, сульфгидрильные или карбоксильные группы связаны в какой-либо группой таким образом, что при введении млекопитающему они расщепляются с формированием свободной гидроксильной, амино, сульфгидрильной или карбоксильной группы, соответственно. Примеры пролекарства включают (но не ограничиваются только ими) ацетатные, формиатные и бензоатные производные спиртовых и аминных функциональных групп в соединениях по настоящему изобретению. Получение, подбор и применение пролекарств описано в работе T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; и в работе Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, каждая из которых включена в настоящий текст в полном объеме посредством ссылки.
Соединения по настоящему изобретению могут присутствовать в форме их фармацевтически приемлемых метаболитов. Термин “метаболит” означает фармацевтически приемлемую форму метаболитного производного соединения по настоящему изобретению (или его соль). В некоторых аспектах, метаболит может представлять собой функциональное производное соединения, которое легко превращается in vivo в активное соединение. В других аспектах, метаболит может представлять собой активное соединение.
Термин “изостеры кислот” означает, если не указано иное, группу, которая может заменять карбоксильную кислотную группу, имеющую кислотную функциональность и стерические и электронные характеристики, которые обеспечивают уровень активности (или другие характеристики соединения, такие как растворимость), сходный с карбоновой кислотой. Репрезентативные изостеры кислот включают: гидроксамовые кислоты, сульфоновые кислоты, сульфиновые кислоты, сульфонамиды, ацил-сульфонамиды, фосфоновые кислоты, фосфиновые кислоты, фосфорные кислоты, тетразол и оксо-оксадиазолы.
Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В целом, и сольватированные формы, и несольватированные формы входят в объем настоящего изобретения. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в нескольких кристаллических или аморфных формах (т.е. как полиморфы). В целом, все физические формы эквивалентны для применения по настоящему изобретению и входят в объем настоящего изобретения.
Некоторые соединения по настоящему изобретению имеют асимметричные атомы углерода (оптические центры) или двойные связи; все рацематы, диастереомеры, геометрические изомеры и индивидуальные изомеры (например, отдельные энантиомеры) входят в объем настоящего изобретения. Соединения по настоящему изобретению могут также содержать неестественные пропорции изотопов атомов по одному или более атомам, составляющим такие соединения. Например, соединения могут быть радиоактивно мечеными радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (3H), иод-125 (125I) или углерод-14 (14C). Все изотопные вариации соединений по настоящему изобретению, радиоактивные или нерадиоактивные, входят в объем настоящего изобретения.
Соединения по настоящему изобретению могут включать детектируемую метку. Детектируемая метка представляет собой группу, детектируемую в низких концентрациях, обычно ниже микромолярных, с высокой вероятностью ниже наномолярных и возможно - ниже пикомолярных, и по которой можно легко отличить ее от других молекул, благодаря различиям в молекулярных характеристиках (например, молекулярный вес, соотношение массы к заряду, радиоактивность, редокс потенциал, люминисценция, флуоресценция, электромагнитные свойства, свойства связывания и т.п.). Детектируемые метки можно детектировать спектроскопическими, фотохимическими, биохимическими, иммунохимическими, электрическими, магнитными, электромагнитными, оптическими или химическими средствами и т.п.
Широкое разнообразие детектируемых меток входит в объем настоящего изобретения, включая гаптеновые метки (например, биотин или метки, применяемые в связке с детектируемыми антителами, такими как антитела к пероксидазе хрена); массовые метки (например, метки со стабильными изотопами); радиоизотопные метки (включая 3H, 125I, 35S, 14C или 32P); металл-хелатные метки; люминисцентные метки, включая флуоресцентные метки (такие как флоуресцеин, изотиоцианат, техасский красный, родамин, зеленый флуоресцентный белок и т.п.), фосфоресцентные метки и хемилюминисцентные метки, обычно имеющие квантовый выход выше 0,1; электроактивные и электрон-трансферные метки; энзимомодуляторные метки, включая коэнзимы, металлорганические катализаторы, пероксидаза хрена, щелочная фосфатаза и другие широко применяемые в методе ELISA; фотосенсибилизирующие метки; метки с магнитными бусинами, включая Dynabeads; колориметрические метки, такие как коллоидное золото, серебро, селен или другие металлы и металл-зольные метки (смотри Патент США № 5,120,643, который включен в настоящий текст в полном объеме посредством ссылки), или метки в виде цветных стеклянных или пластиковых (например, полистирольных, полипропиленовых, латексных и т.д.) бусин; и метки сажей. Патенты, в которых обсуждается применение таких детектируемых меток, включают Патенты США № 3,817,837; 3,850,752; 3,939,350; 3,996,345; 4,277,437; 4,275,149; 4,366,241; 6,312,914; 5,990,479; 6,207,392; 6,423,551; 6,251,303; 6,306,610; 6,322,901; 6,319,426; 6,326,144 и 6,444,143, которые включены в настоящий текст в полном объеме посредством ссылки.
Детектируемые метки коммерчески доступны или могут быть получены известными квалифицированному специалисту способами. Детектируемые метки могут быть ковалентно присоединены к соединениям через реакционноспособные функциональные группы, которые могут быть расположены в любом подходящем положении. Методы присоединения детектируемой метки известны квалифицированному специалисту в данной области. Когда реакционноспособная группа присоединена к алкилу или замещенному алкилу, связанному с арильным ядром, реакционноспособная группа может быть расположена в терминальном положении алкильной цепи.
- Подробное описание вариантов осуществления
- Лечение воспалительного заболевания кишечника посредством комбинированной терапии
В настоящей заявке описаны способы, композиции и наборы, основанные на комбинированной терапии, которая включает CCR9 ингибитор и антитело, блокирующее α4β7-интегрин. Такая терапия может применяться для лечения у пациента ВЗК, такого как болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК). Настоящее изобретение основано, частично, на неожиданном открытии того факта, что синергетическая комбинация CCR9 ингибитора и антитела, блокирующего α4β7-интегрин, эффективна в лечении ВЗК.
- Болезнь Крона
Композиции, способы и наборы по настоящему изобретению могут применяться в отношении пациента с БК, включая все типы БК. Комбинированная терапия с использованием CCR9 ингибитора и антитела, блокирующего α4β7-интегрин, может применяться в эффективном количестве для индуцирования клинического ответа или поддержания клинической ремиссии у пациента с БК. В некоторых вариантах осуществления, комбинированная терапия смягчает, уменьшает или минимизирует степень тяжести одного или больше симптомов БК.
Симптомы БК включают диарею, жар, слабость, боль в животе или запор, кровь в стуле, сухость во рту, снижение аппетита, потерю веса и перианальное заболевание. Дополнительные симптомы или отличительные признаки БК можно выявить с помощью эндоскопии, например эзофагогастродуоденоскопии, колоноскопии, ректороманоскопии, эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии, ультразвуковой эндоскопии, баллонной эндоскопии и гистологическим исследованием биопсии ЖКТ. Степень тяжести заболевания можно разбить на варианты от умеренной до средней, от средней до тяжелой и на тяжелую/скоротечную. Дополнительное описание БК можно найти, например, в работе Lichtenstein et al., Am J Gastroenterol, 2009, 104(2):2465-83.
Степень тяжести БК, а также клинический ответ на комбинированную терапию, можно определить с помощью клинического индекса, такого как индекс активности болезни Крона или CDAI (Best et al., Gastroenterology, 1976, 70:439-44). Этот индекс применяют для количественной оценки симптомов пациентов с БК. CDAI можно использовать для определения клинического ответа или ремиссии БК. CDAI состоит из восьми факторов, каждый из которых суммируется после корректировки на долевой коэффициент или множитель. Эти восемь факторов включают число жидких стулов, боль в животе, общее самочувствие, внекишечные осложнения, противодиарейные средства, объемное образование брюшной полости, гематокрит и вес тела. Ремиссию болезни Крона обычно определяют как падение или снижение CDAI до уровня ниже 150 баллов. Тяжелое заболевание обычно определяют как значение выше 450 баллов. В некоторых аспектах, ответ на конкретное лекарственное средство у пациентов с болезнью Крона определяют как падение CDAI более чем на 70 баллов от базового уровня (неделя 0 лечения).
Клинический индекс, такой как CDAI, можно использовать для определения того, индуцирует ли описанная в настоящем тексте комбинированная терапия клинический ответ или клиническую ремиссию у пациента с болезнью Крона. В некоторых вариантах осуществления, если значение CDAI у пациента снижается на 70 и более баллов от базового уровня при комбинированной терапии, то у пациента наблюдается клинический ответ. Если значение CDAI у пациента снижается на величину менее 150 баллов в конце индуктивной фазы терапии, то у пациента наблюдается клиническая ремиссия БК.
- Язвенный колит
Композиции, способы и наборы по настоящему изобретению можно применять к субъекту с ЯК, включая все типы ЯК. Комбинированную терапию CCR9 ингибитором и антителом, блокирующим α4β7-интегрин, можно применять в эффективном количестве для индуцирования клинического ответа или поддержания клинической ремиссии у субъекта с ЯК. В некоторых вариантах осуществления, комбинированная терапия смягчает, уменьшает или минимизирует степень тяжести одного или больше симптомов ЯК.
Симптомы ЯК включают (но не ограничиваются только ими) диарею, боль в животе и запоры, ректальные боли, ректальное кровотечение, неотложные позывы к дефекации, неспособность к дефекации, потерю веса, слабость, жар или анемию. Степень тяжести заболевания можно разбить на варианты от умеренной до средней, от средней до тяжелой и на тяжелую/скоротечную. Смотри, например, работу Kornbluth et al., Am J Gastroenterol, 2004, 99(7):1371-85.
Активность заболевания ЯК и ответ на лечение можно оценить количественным анализом с применением композитной индексной системы баллов. В целом, клиницисты рассматривают по меньшей мере четыре фактора или переменных при оценке активности заболевания ЯК: клинические симптомы, качество жизни, эндоскопическое обследование и гистологический анализ. Например, индекс активности колита (CAI) представляет собой количественную оценку, включающую следующие четыре симптома заболевания: воспаление в кишечнике по оценке методом колоноскопии, диарея, боль в животе и запор, и кровь в стуле. Стандартизованные системы эндоскопической оценки, такие как эндоскопический индекс тяжести ЯК (UCEIS), могут применяться для балльной оценки индекса заболевания у пациента. Другие применимые индексы активности заболевания включают показатель по клинической части шкалы Мейо (смотри, например, работу Rutgeert et al., N Eng J Med, 2005, 353(23):2462-76) и модифицированный индекс активности заболевания по шкале Мейо (MMDAI; смотри, например, работу Schroeder et al., N Eng J Med, 1987, 317(26):1625-9). Четыре фактора, использующиеся в показателе по клинической части шкалы Мейо, включают частоту стула (дефекации), ректальное кровотечение, результаты эндоскопии и общую оценку лечащим врачом степени тяжести заболевания (например, ежедневный дискомфорт в животе и общее самочувствие).
По сравнению с показателем по клинической части шкалы Мейо, MMDAI включает удаление “истертости” из эндоскопической оценки 1. Поэтому наличие истертости означает эндоскопическую оценку 2 или 3. В MMDAI оценивается 4 подпараметра (частота дефекации, ректальное кровотечение, визуальные результаты эндоскопии и общая оценка самочувствия лечащим врачом), каждый из которых по шкале от 0 до 3, с максимальным общим баллом 12.
В некоторых вариантах осуществления, клинический ответ пациента с ЯК на комбинированную терапию, описанную в настоящем тексте, соответствует уменьшению на 2 балла или больше относительно базового уровня по шкале MMDAI, и 25%-ное или больше снижение относительно базового уровня, и/или снижение на 1 балл или больше относительно базового уровня по подоценке ректального кровотечения. В других вариантах осуществления, клинический ответ соответствует снижению на 3 балла или больше по клинической части шкалы Мейо и на 30% относительно базового уровня.
Клиническая ремиссия у пациента с ЯК, получающего комбинированную терапию, может соответствовать баллу 0 по ректальному кровотечению и общей оценке 2 балла или меньше по частоте дефекации и оценке лечащего врача, при использовании подшкал MMDAI. В других вариантах осуществления, клиническая ремиссия у пациента с ЯК означает показатель по клинической части шкалы Мейо равный 2 балла или меньше, и ни одного из подпоказателей (частота дефекации, ректальное кровотечение, визуальные результаты эндоскопии и общая оценка лечащего врача) с оценкой выше 1 балла.
- Комбинированная терапия CCR9 ингибиторами и антителами, блокирующими α4β7-интегрин.
В настоящем тексте описаны способы, композиции и наборы, в которых используются преимущества синергетического эффекта CCR9 ингибиторов и антител, блокирующих α4β7-интегрин, в снижении воспаления у пациентов с ВЗК. Комбинированное лечение, включающее CCR9 ингибитор и антитело, блокирующее α4β7-интегрин, более эффективно в лечении одного или больше симптомов ВЗК, в сравнении с соединением или антителом в отдельности.
- Ингибиторы хемокинового рецептора (CCR9)
В настоящем изобретении описаны соединения, модулирующие активность CCR9. В частности, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие противовоспалительную или иммунорегуляторную активность. Считают, что соединения по настоящему изобретению нарушают неправильный траффик T-клеток, в частности посредством модулирования или ингибирования функции хемокинового рецептора. Хемокиновые рецепторы представляют собой интегральные мембранные белки, которые взаимодействуют с внеклеточным лигандом, таким как хемокин, и опосредуют клеточный ответ на лиганд, например, хемотаксис, повышенная внутриклеточная концентрация ионов кальция и т.д. Поэтому модулирование функции хемокинового рецептора, например нарушение взаимодействий хемокиновый рецептор-лиганд, может ингибировать или снижать опосредуемый хемокиновым рецептором ответ, а также лечить или осуществлять профилактику патологического состояния или заболевания, вызываемого хемокиновым рецептором.
Без привязки к какой-либо конкретной теории, считают, что описанные в настоящем тексте соединения нарушают взаимодействие между CCR9 и его лигандом CCL25. Например, соединения по настоящему изобретению работают как потенциальные CCR9 антагонисты, и эта антагонистическая активность была дополнительно подтверждена в тестах на животных в отношении воспаления, одного из отличительных болезненных состояний для CCR9. Соединения, охватываемые настоящим изобретением, включают (но не ограничиваются только ими) иллюстративные соединения, описанные в настоящем тексте, и их соли.
Например, подходящие соединения работают как потенциальные CCR9 антагонисты, и эта антагонистическая активность была дополнительно подтверждена в тестах на животных в отношении воспаления, одного из отличительных болезненных состояний для CCR9. Соответственно, описанные в настоящем тексте соединения могут применяться в фармацевтических композициях и способах лечения воспалительного заболевания кишечника, например, язвенного колита и болезни Крона.
В некоторых вариантах осуществления, CCR9 ингибиторы, например низкомолекулярные CCR9 ингибиторы по настоящему изобретению, представлены формулой (I) или их солями:
где R1 выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C2-8 алкила, замещенной или незамещенной C1-8 алкокси-группы, замещенной или незамещенной C1-8 алкиламино-группы, и замещенного или незамещенного C3-10 гетероциклила, и;
R2 представляет собой H, F, Cl, или замещенную или незамещенную C1-8 алкокси-группу; или
R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют неароматическое карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо;
R3 представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенную или незамещенную C1-8 алкокси-группу, или галоген;
R4 представляет собой H или F;
R5 представляет собой H, F, Cl или -CH3;
R6 представляет собой H, галоген, -CN, -CO2Ra, -CONH2, -NH2, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенную или незамещенную C1-8 алкокси-группу, или замещенный или незамещенный C1-8 аминоалкил;
Ra представляет собой H или замещенный или незамещенный C1-8 алкил;
где R5 и R6 могут совместно формировать карбоциклическое кольцо;
L представляет собой связь, -CH2- или -CH(CH3)-;
каждый из A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8 независимо выбраны из группы, состоящей из N, N-O и -CR8-; где по меньшей мере один, но не более двух из A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8 представляют собой N или N-O;
R8 каждый независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, -CN, -OH, оксо-группы, замещенного или незамещенного C1-8 алкила, замещенной или незамещенной C1-8 алкокси-группы, и -NR20R21, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, и замещенного или незамещенного гетероциклила; и
R20 и R21 каждый независимо представляют собой H, или замещенный или незамещенный C1-8 алкил.
В некоторых вариантах формулы (I), один из A1 или A2 представляет собой N или N-O, и остальные A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8 представляют собой -CR8-, где каждый R8 выбран независимо.
В некоторых вариантах осуществления, два из A2, A3, A4, A5 представляют собой N или N-O, и остальные A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8 представляют собой -CR8-, где каждый R8 выбран независимо.
В некоторых вариантах осуществления, соединения или композиции формулы (I) представлены формулой (II) или их солями:
где R1 выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C2-8 алкила, замещенной или незамещенной C1-8алкокси-группы, замещенной или незамещенной C1-8 алкиламино-группы, и замещенного или незамещенного C3-10 гетероциклила;
R2 представляет собой H, F, Cl, или замещенную или незамещенную C1-8 алкокси-группу; или
R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют неароматическое карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо;
R3 представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенную или незамещенную C1-8 алкокси-группу, или галоген;
R4 представляет собой H или F;
R5 представляет собой H, F, Cl или -CH3;
R6 представляет собой H, галоген, -CN, -CO2Ra, -CONH2, -NH2, замещенный или незамещенный C1-8 аминоалкил, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, или замещенную или незамещенную C1-8 алкокси-группу;
Ra представляет собой H или замещенный или незамещенный C1-8 алкил;
где R5 и R6 могут совместно формировать карбоциклическое кольцо;
L представляет собой связь, -CH2- или -CH(CH3)-; и
Z выбран из группы, состоящей из:
и их N-оксидов;
где группа Z может быть незамещенной или иметь 1 - 3 независимо выбранных заместителей R8;
каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, -CN, -OH, оксо-группы, замещенного или незамещенного C1-8алкила, замещенной или незамещенной C1-8 алкокси-группы, и -NR20R21, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, и замещенного или незамещенного гетероциклила; и
R20 и R21 каждый независимо представляют собой H, замещенный или незамещенный C1-8 алкил.
В некоторых вариантах формулы (II), Z выбран из группы, состоящей из: замещенного или незамещенного хинолинила, замещенного или незамещенного изохинолинила, замещенного или незамещенного 1,6-нафтиридинила, замещенного или незамещенного циннолинила, замещенного или незамещенного фталазинила, замещенного или незамещенного хиназолинила.
В одном варианте осуществления, описанные в настоящем изобретении соединения или композиции формулы (I) представлены формулой (IIIa) или (IIIb), или их солями:
где R1 выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C2-8 алкила, замещенной или незамещенной C1-8 алкокси-группы, замещенной или незамещенной C1-8 алкиламино-группы, и замещенного или незамещенного C3-10 гетероциклила;
R2 представляет собой H, F, Cl, или замещенную или незамещенную C1-8 алкокси-группу; или
R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют неароматическое карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо;
R3 представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенную или незамещенную C1-8 алкокси-группу, или галоген;
R4 представляет собой H или F;
R5 представляет собой H, F, Cl или -CH3;
R6 представляет собой H, галоген, -CN, -CO2Ra, -CONH2, -NH2, замещенный или незамещенный C1-8 аминоалкил, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, или замещенную или незамещенную C1-8 алкокси-группу;
Ra представляет собой H или замещенный или незамещенный C1-8 алкил;
или R5 и R6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют карбоциклическое кольцо;
каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, -CN, -OH, оксо-группы, замещенного или незамещенного C1-8 алкила, замещенной или незамещенной C1-8 алкокси-группы, и -NR20R21, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, и замещенного или незамещенного гетероциклила;
R20 и R21 каждый независимо представляют собой H, или замещенный или незамещенный C1-8 алкил; и
n равен 0, 1, 2 или 3.
В одном варианте формулы (IIIa) или (IIIb) или их солей, R1 выбран из группы, состоящей из: -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH3)2CH2CH3, -C(CH2CH2)CN, -C(OH)(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OCH2CH(CH3)2, -OCF3, и морфолинo-группы; R2 представляет собой H, F или Cl; или R1 и R2 могут вместе формировать -OC(CH3)2CH2- или -C(CH3)2CH2CH2-; R3 представляет собой H, -CH3, или -OCH3; R4 представляет собой H или F; R5 представляет собой H; R6 представляет собой H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C3H7, -CH2F, -CHF2, -CF2CH3, -CF3, -CH2OCH3, -CH2OH, -CH2CN, -CN или -CONH2; и каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, -CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -N(CH3)2 и -CN. В некоторых случаях, R1 представляет собой -C(CH3)3.
В других вариантах формулы (IIIa) или формулы (IIIb), R2 представляет собой H или F; R3 представляет собой H; R4 представляет собой H; и R6 представляет собой -CH3, -CH2F, -CHF2 или -CF3.
В одном варианте осуществления, соединения и композиции формулы (IIIa) или (IIIb), или их соли, выбраны из группы, состоящей из:
В некоторых вариантах осуществления, CCR9 ингибиторы, например описанные в настоящем изобретении низкомолекулярный CCR9 ингибитор и композиции, выбраны из группы, состоящей из:
их N-оксидов.
В некоторых вариантах осуществления, предпочтительными R1 заместителями являются описанные далее. В формуле (I, II, IIIa и IIIb), R1 выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C2-8 алкила, замещенной или незамещенной C1-8 алкокси-группы, замещенной или незамещенной C1-8 алкиламино-группы, и замещенного или незамещенного C3-10 гетероциклила. Когда R1 представляет собой замещенный алкил, данная алкильная группа предпочтительно замещена атомом галогена или гидрокси-группой. Когда R1 представляет собой замещенную алкокси-группу, данная алкокси-группа предпочтительно замещена атомом галогена. Предпочтительно, R1 представляет собой незамещенный C2-8 алкил, включая C3-8 циклоалкил, C2-8 галогеналкил, C1-8 гидроксиалкил, незамещенную C1-8 алкокси-группу, C1-8 галогеналкокси-группу и C1-8 алкиламино-группу; более предпочтительно незамещенный C2-8 алкил, C2-8 галогеналкил, незамещенную C1-8 алкокси-группу и C1-8 алкиламино-группу; еще более предпочтительно незамещенный C2-8 алкил, незамещенную C1-8 алкокси-группу и морфолинo-группу; еще более предпочтительно незамещенный C2-8 алкил, и наиболее предпочтительно трет-бутил.
В некоторых вариантах осуществления, предпочтительными R6 заместителями являются описанные далее. В формуле (I, II, IIIa и IIIb), R6 представляет собой H, галоген, -CN, -CO2Ra, -CONH2, -NH2, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенную или незамещенную C1-8 алкокси-группу, или замещенный или незамещенный C1-8 аминоалкил. Когда R6 представляет собой замещенный алкил, данная алкильная группа предпочтительно замещена атомом галогена, гидрокси-группой, алкокси-группой или циано-группой. Предпочтительно, R6 представляет собой -CN, -CONH2, -NH2, незамещенный C1-8 алкил, незамещенный C1-8 галогеналкил, и незамещенную C1-8 алкокси-группу; более предпочтительно - незамещенный C1-8 алкил или незамещенный C1-8 галогеналкил, еще более предпочтительно - незамещенный C1-8 алкил; наиболее предпочтительно метил.
В некоторых вариантах осуществления, низкомолекулярный CCR9 ингибитор по настоящему изобретению представляет собой
В одном варианте осуществления, низкомолекулярный CCR9 ингибитор представляет собой верцирнон (Traficet-EN™) или CCX507.
Подробное описание CCR9 ингибиторов, описанных в настоящем изобретении, и способов получения таких соединений можно найти, например, в Заявке на патент США № 8,916,601 и опубликованных заявках на патент США № 2013/0267492, 2013/0059893, 2012/0245138, 2012/0165303, 2011/0021523, 2010/0331302, 2010/0227902, 2010/0190762, 2010/0152186, 2010/0056509, 2009/0163498 и 2009/0005410, полное содержание которых включено в настоящий текст посредством ссылки.
Описанные в настоящем тексте соединения можно синтезировать с применением различных стандартных превращений из арсенала органической химии. Некоторые типы реакций, широко используемые для синтеза целевых соединений, обобщены в примерах. В частности, общие методики получения сульфонамидов и аза-арил-N-оксидов описаны в настоящем тексте и применялись обычным образом.
Не претендуя на всесторонность, в настоящий текст включены репрезентативные синтетические органические превращения, которые могут применяться для получения соединений по настоящему изобретению. Эти репрезентативные превращения включают: стандартные манипуляции с функциональными группами; восстановления, такие как восстановление нитро-группы до амино-группы; окисление функциональных групп, включая окисление спиртов и аза-арилов; арильное замещение через ипсо- или другие механизмы введения различных групп, включая нитрил, метил и галоген; введение и удаление защитных групп; формирование реактивов Гриньяра и реакции с электрофилом; катализируемое металлами кросс-сочетание, включая (но не ограничиваясь только им) реакции Бухвальда, Сузуки и Соногаширы; галогенирование и другие реакции электрофильного ароматического замещения; формирование диазониевых солей и реакции этих соединений; получение простых эфиров; циклические конденсации, дегидратацию, окисление и восстановление, дающие гетероарильные группы; металлирование и переметаллирование арилов и реакции получаемых металл-арильных соединений с электрофилом, таким как хлорангдирид кислоты или амид Вайнреба; амидирование; этерификация; реакции нуклеофильного замещения; алкилирование; ацилирование; образование сульфонамидов; хлорсульфонилирование; гидролиз сложных эфиров и родственных им соединений, и т.п.
Некоторые молекулы, заявленные в настоящем патенте, могут существовать в разных энантиомерных и диастереомерных формах, и все такие варианты указанных соединений входят в объем притязаний настоящего изобретения. В частности, когда R8 представляет собой OH и расположен в орто-положении относительно азота, что можно также проиллюстрировать формулой как -N=C(OH)-, то следует понимать, что таутомерная форма - NH-C(O)- также входит в объем настоящего изобретения.
В приведенном далее описании синтеза, некоторые исходные соединения были получены из коммерческих источников. Эти коммерческие источники включают Aldrich Chemical Co., Acros Organics, Ryan Scientific Incorporated, Oakwood Products Incorporated, Lancaster Chemicals, Sigma Chemical Co., Lancaster Chemical Co., TCI-America, Alfa Aesar, Davos Chemicals и GFS Chemicals.
- Фармацевтические препараты с CCR9 ингибиторами
В другом аспекте, в настоящей заявке описаны композиции или препараты, которые модулируют CCR9 активность. В целом, композиции или препараты для модулирования активности хемокинового рецептора и субъекта, такого как человек или животное, содержат описанное в настоящем тексте соединение и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или разбавитель.
Термин “композиция” при использовании в настоящем тексте охватывает продукт, содержащий указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любой продукт, который получается, напрямую или опосредованно, при комбинировании указанных ингредиентов в указанных количествах. Под термином “фармацевтически приемлемый” понимается носитель, разбавитель или вспомогательное вещество, которое должно быть совместимым с другими ингредиентами препарата и не наносить вреда принимающему его пациенту.
Фармацевтические композиции для введения соединений по настоящему изобретению можно выпускать в виде дозированных лекарственных форм, и их можно готовить любым из способов, известных в фармакологии. Все способы включают стадию объединения действующего вещества с носителем, который содержит один или несколько вспомогательных ингредиентов. В целом, фармацевтические композиции получают путем однородного и тщательного смешивания действующего вещества с жидким носителем или тонко измельченным твердым носителем, или с обоими, и затем, при необходимости, придание продукту формы желаемого препарата. В фармацевтической композиции действующее вещество присутствует в количестве, достаточном для оказания целевого эффекта на болезнь или на патологическое состояние.
В некоторых вариантах осуществления, CCR9 ингибитор по настоящему изобретению представляет собой фармацевтическое соединение, имеющее кристаллическую форму. Неограничивающий пример такой кристаллической формы CCR9 ингибитора описан, например, в заявке на патент США №9,133,124, полное описание которой включено в настоящий текст посредством ссылки.
Фармацевтические композиции, содержащие действующее вещество, могут иметь форму, подходящую для перорального применения, например, они могут быть в виде таблеток, саше, пастилок, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий и самоэмульгирующихся препаратов, как описано в Заявке на патент США №6,451,399, твердых или мягких капсул, или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального приема, можно готовить любыми способами, известными в области производства фармацевтических композиций. Такие композиции могут содержать один или больше агентов, выбранных из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов, для создания фармацевтически привлекательных и приятных на вкус препаратов. Таблетки содержат действующее вещество в смеси с другими нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, подходящими для производства таблеток. Такими вспомогательными веществами могут быть, например, инертные разбавители, такие как целлюлоза, диоксид углерода, оксид алюминия, карбонат кальция, карбонат натрия, глюкоза, маннит, сорбит, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие агенты и агенты, ускоряющие распад таблеток, например кукурузный крахмал или альгиновую кислоту; связующие агенты, например поливинилпирролидон, целлюлозу, крахмал, желатин или смолу акации, и лубриканты, например стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Таблетки могут не иметь покрытия или они могут быть покрыты кишечнорастворимой оболочкой, или иметь покрытие, нанесенное каким-либо другим известным способом, с целью замедления распадения и всасывания в желудочно-кишечном тракте, тем самым обеспечивая пролонгированное действие в течение более длительного времени. Например, можно применять такие замедляющие распадение материалы как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат. На таблетки можно также наносить покрытие способами, описанными в патентах США № 4,256,108; 4,166,452 и 4,265,874, с образованием осмотических таблеток с замедленным высвобождением.
Препараты, предназначенные для перорального приема, могут также иметь вид твердых желатиновых капсул, где действующее вещество смешано с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где действующее вещество смешано с водной или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом. Кроме того, можно готовить эмульсии с нерастворяющимися в воде ингредиентами, такими как масла, и стабилизировать их поверхностно-активными веществами, такими как моно-диглицериды, сложные эфиры ПЭГ и т.п.
Водные суспензии содержат действующие вещества в смеси со вспомогательными веществами, подходящими для производства водных суспензий. Такие вспомогательные вещества представляют собой суспендирующие агенты, например натрия карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь, и смолу акации; диспергирующие или увлажняющие агенты могут представлять собой природные фосфатиды, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтилен стеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситола, такие как полиоксиэтилен сорбитмоноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридами гекситола, например полиэтилен сорбитанмоноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или больше консервантов, например этил или н-пропил пара-гидроксибензоат, один или больше красителей, один или больше ароматизаторов, и один или больше подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии можно получать путем суспендирования действующего вещества в растительном масле, например в арахисовом масле, оливковом масле, сезамовом масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загустители, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловые спирты. Можно добавлять подсластители, такие как перечисленные выше, и красители, для получения приятной на вкус композиции для перорального приема. Такие композиции можно стабилизировать добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для приготовления водной суспензии при добавлении воды, содержат действующее вещество в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом и одним или больше консервантами. Примеры диспергирующих или увлажняющих агентов, суспендирующих агентов приведены выше. Могут также присутствовать дополнительные вспомогательные вещества, например подсластители, ароматизаторы и красители.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут также иметь форму эмульсий типа масло-в-воде. Масляной фазой может служить растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например жидкий парафин, или их смесь. Подходящие эмульгаторы могут представлять собой природные смолы, например смолу акации или трагакантовую камедь, природные фосфатиды, например соевое масло, лецитин, и сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гекситола, например сорбитан моноолеат, и продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтилен сорбитанмоноолеат. Эмульсия может также содержать подсластители и ароматизаторы.
В состав сиропов и эликсиров могут входить подсластители, например глицерин, пропиленгликоль, сорбит или сахароза. Такие препараты могут также содержать средства, уменьшающие раздражение, консервант, ароматизаторы и красители. Растворы для перорального приема можно готовить в комбинации с, например, циклодекстрином, ПЭГ и поверхностно-активными веществами.
Фармацевтические композиции могут иметь форму стерильных инъецируемых водных или масляных суспензий. Такую суспензию можно готовить по известным в данной области методикам, с применением подходящих диспергаторов или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов, которые были указаны выше. Стерильные инъецируемые препараты могут также представлять собой стерильные инъецируемые растворы или суспензии в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, могут иметь форму раствора в 1,3-бутандиоле. Среди подходящих носителей и растворителей, которые можно использовать, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные масла часто применяют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели можно использовать любое безвкусное нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, в приготовлении инъецируемых препаратов находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Описанные в настоящем тексте соединения можно также вводить в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Такие композиции можно готовить путем смешивания лекарственного средства с подходящим нераздражающим вспомогательным веществом, которое твердое при комнатной температуре, но переходит в жидкое состояние при температуре тела, и поэтому плавится в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такими материалами являются масло какао и полиэтиленгликоли. Кроме того, соединения можно вводить в виде глазных препаратов как капли или мази. Кроме того, можно осуществлять чрескожное введение рассматриваемых соединений посредством ионофорезных пластырей и т.п.
Для местного нанесения применяют кремы, мази, гели, растворы или суспензии, содержащие соединения по настоящему изобретению. В контексте настоящего изобретения, местное нанесение включает также применение полосканий и растворов для рта.
Фармацевтические композиции и способы по настоящему изобретению могут дополнительно включать другие терапевтически активные соединения, как отмечено в настоящем тексте, такие как применяющиеся в лечении указанных выше патологических состояний.
- Антитела, блокирующие α4β7-интегрин
Антитела, блокирующие α4β7-интегрин, подходящие для применения в лечении воспалительного заболевания кишечника, например, болезни Крона и язвенного колита, включают антитела из любого желаемого источника, которые ингибируют связывание α4β7-интегрина с одним или больше из его лигандов, таким как мукозальный адрессин (MadCAM-1), фибронектин, молекула адгезии сосудистого эндотелия (VCAM) и т.п. Антитела, блокирующие α4β7-интегрин, могут представлять собой человеческие антитела, мышиные антитела, антитела кролика, сконструированные антитела, такие как химерные антитела, гуманизированные антитела, и связывающиеся с антигеном фрагменты антител, такие как фрагменты Fab, Fv, scFv, Fab’ и F(ab’)2.
В некоторых вариантах осуществления, антитело, блокирующее α4β7-интегрин, связывается с эпитопом на α4 цепи, эпитопом на β7-цепи, или композитным эпитопом, сформированным при соединении α4 цепи и β7-цепи. В некоторых случаях, антитело, блокирующее α4β7-интегрин, связывается с эпитопом, сформированным при соединении α4 цепи и β7-цепи, и не связывается с эпитопом на α4 цепи или на β7-цепи, если цепи α4 и β7 не соединены или не образовали комплекс.
Неограничивающие примеры антитела, блокирующего α4β7-интегрин, для применения в описанном в настоящем изобретении способе, включают ведолизумаб (ENTYVIO®), натализумаб (Tysabri®), AMG 181 (Amgen) и описанные, например, в международной заявке на патент № WO 2012/151248, патентах США №. 7, 147,851; 7,402,410; 8,444,981; 8,454,961; 8,454,962; 8,871,490; и в опубликованной заявке на патент США № 2015/0086563, полное содержание которых включено в настоящий текст посредством ссылки. Дополнительные пригодные для применения антитела, блокирующие α4β7-интегрин, включают биоэквиваленты, биоаналоги и улучшенные варианты любых из описанных в настоящем тексте антител, блокирующих α4β7-интегрин.
В некоторых вариантах осуществления, антитело, блокирующее α4β7-интегрин, по настоящему изобретению представляет собой антитело с аминокислотной последовательностью, которая имеет по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или больше идентичность последовательности с антителом, блокирующим α4β7-интегрин, служащим в качестве образца сравнения, таким как ведолизумаб, AMG 181 или другое антитело, блокирующее α4β7-интегрин, которое известно квалифицированным специалистам в данной области. В некоторых случаях, вариант антитела имеет одну или больше замен аминокислот, удалений аминокислот и/или добавлений аминокислот в определенных положениях аминокислот в антителе сравнения, но сохраняет активность связывания с антигеном.
Специалисту в данной области будет понятно, что «процент идентичности последовательности» можно определить путем сравнения двух оптимально выровненных последовательностей по окну сравнения или выбранному участку последовательности, где участок полипетидной последовательности в окне сравнения может содержать добавления или исключенные участки (т.е. пропуски) по сравнению с участком сравнения (который не содержит добавлений или исключенных участков) при оптимальном выравнивании двух последовательностей. Указанный процент можно вычислить путем определения числа позиций, в которых идентичные нуклеиновые основания или остатки аминоксилот расположены в обеих последовательностях, получая число совпадающих положений, деления числа совпадающих положений на общее число положений в окне сравнения, и умножения полученного результата на 100 с получением процента идентичности последовательности. Процент идентичности последовательности можно замерить с применением BLAST или BLAST 2.0 алгоритмов сравнения последовательностей, с параметрами по умолчанию, или посредством выравнивания вручную и визуальной инспекции.
Антитела, их фрагменты, их варианты и производные можно генерировать с применением набора стандартных способов, известных квалифицированному специалисту в данной области. Смотри, например, работу Harlow, E. and Lane DP. Antibodies: A Laboratory Manual. Cold Spring Harbor: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988. Связывающиеся с антигеном фрагменты, такие как фрагменты Fab и F(ab’)2, можно получить методами генетической инженерии. Методики получения химерных и других сконструированных моноклональных антител включают методики, описанные в работах Riechmann et al., Nature, 1988,332:323, Liu et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1987, 84:3439, Larrick et al., Bio/Technology, 1989, 7:934, и Winter et al., TIPS, 1993, 14:139. Примеры методик получения и применения трансгенных животных для производства человечески или частично человеческих антител описаны, например, в работе Davis et al., 2003, Production of human antibodies from transgenic mice в книге Lo, ed. Antibody Engineering Methods and Protocols, Humana Press, NJ:191-200.
- Фармацевтические препараты с антителами, блокирующими α4β7-интегрин
В настоящем изобретении описаны препараты антител, блокирующих α4β7-интегрин, которые могут стабилизировать антитело, уменьшать образование агрегатов антител, замедлять распад антитела и/или минимизировать иммуногенность антитела. Препарат может включать антиоксидант или хелатирующий агент, по меньшей мере одну свободную аминокислоту, поверхностно-активное вещество, невосстанавливающий сахар и/или буферный агент.
Антиоксидант или хелатирующий агент может представлять собой цитрат, этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA), этиленгликольтетрауксусную кислоту (EGTA), димеркапрол, диэтилентриаминпентауксусную кислоту или N,N-бис(карбоксиметил)глицин; предпочтительно цитрат или EDTA. Свободная аминокислота может представлять собой гистидин, аланин, аргинин, глицин, глутаминовую кислоту и их комбинации. Поверхностно-активное вещество может представлять собой полисорбат 20; полисорбат 80; TRITON (т-октилфеноксиполиэтоксиэтанол, неионогенный детергент, додецилсульфат натрия (SDS); лаурилсульфат натрия; октилгликозид натрия; лаурил-, миристил-, линолеил-, или стеарил-сульфобетаин; лаурил-, миристил-, линолеил-, или стеарил-саркозин; линолеил-, миристил- или цетил-бетаин; лауроамидопропил-, кокамидопропил-, линолеамидопропил-, миристамидопропил-, пальмидопропил- или изостеарамидопропил-бетаин (например, лауроамидопропил); миристамидопропил-, пальмидопропил- или изостеарамидопропил-диметиламин; метилкокоил натрий, или динатрия метил олеил-тартрат; сорбитан монопальмтитат; полиэтилгликоль (ПЭГ), полипропиленгликоль (ППГ), и сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилен гликоля; предпочтительно полисорбаты 80.
Буферный агент может представлять собой буфер, который может доводить значение pH препарата до уровня от примерно 5,0 до примерно 7,5, от примерно pH 5,5 до примерно 7,5, от примерно pH 6,0 до примерно 7,0, или до уровня pH от примерно 6,3 до примерно 6,5. Неограничивающие примеры буферного средства включают ацетат, сукцинат, глюконат, гистидин, цитрат, фосфат, малеат, какодилат, 2-[N-морфолинo]этансульфокислоту (MES), бис(2-гидроксиэтил)иминотрис[гидроксиметил] метан (Bis-Tris), N-[2-ацетамидо]-2-иминодиуксусную кислоту (ADA), глицилглицин и другие буферные средства на основе органических кислот, предпочтительно гистидина или цитратов.
В некоторых вариантах осуществления, антитело, блокирующее α4β7-интегрин, имеет вид лиофилизованного препарата, например в случае сухой формы. В некоторых случаях, лиофилизованный препарат включает антитело, блокирующее α4β7-интегрин, и одно или больше из вспомогательных веществ, таких как невосстанавливающие агенты, буферные средства, свободные аминокислоты и/или поверхностно-активное вещество.
В некоторых случаях, лиофилизованный препарат содержит по меньшей мере около 50 мг, по меньшей мере около 60 мг, по меньшей мере около 70 мг, по меньшей мере около 80 мг, по меньшей мере около 90 мг, по меньшей мере около 100 мг, по меньшей мере около 120 мг, по меньшей мере около 140 мг, по меньшей мере около 180 мг, по меньшей мере около 200 мг, по меньшей мере около 220 мг, по меньшей мере около 240 мг, по меньшей мере около 280 мг, по меньшей мере около 300 мг, по меньшей мере около 400 мг, по меньшей мере около 500 мг, по меньшей мере около 600 мг, по меньшей мере около 700 мг, по меньшей мере около 800 мг, по меньшей мере около 900 мг антитела, блокирующего α4β7-интегрин. В некоторых случаях, лиофилизованный препарат хранится в виде однократной дозы в одной ампуле.
В некоторых вариантах осуществления, антитело, блокирующее α4β7-интегрин представляет собой жидкий препарат. Такой препарат может включать антитело, блокирующее α4β7-интегрин, буферный агент, невосстанавливающий сахар и/или свободную аминокислоту.
Количество антитела, присутствующего в жидком препарате, может составлять по меньшей мере от примерно 25 мг/мл до примерно 200 мг/мл антитела, блокирующего α4β7-интегрин, например, от 25 мг/мл до примерно 200 мг/мл, от 25 мг/мл до примерно 150 мг/мл, от 25 мг/мл до примерно 100 мг/мл, от 50 мг/мл до примерно 200 мг/мл, от 50 мг/мл до примерно 150 мг/мл, от 50 мг/мл до примерно 100 мг/мл¸ от 100 мг/мл до примерно 200 мг/мл¸ или от 150 мг/мл до примерно 200 мг/мл антитела, блокирующего α4β7-интегрин.
Невосстанавливающий сахар может представлять собой (но не ограничен только ими) маннит, сорбит, сахарозу, трегалозу, раффинозу, стахиозу, мелезитозу, декстран, мальтит, лактит, изомальтулозу, палатинит и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления, соотношение невосстанавливающего сахара и антитела, блокирующего α4β7-интегрин, составляет по меньшей мере 400:1 (моль:моль), по меньшей мере 400:1 (моль:моль), по меньшей мере 400:1 (моль:моль), по меньшей мере 600:1 (моль:моль), по меньшей мере 625:1 (моль:моль), по меньшей мере 650:1 (моль:моль), по меньшей мере 700:1 (моль:моль), по меньшей мере 750:1 (моль:моль), по меньшей мере 800:1 (моль:моль), по меньшей мере 1000:1 (моль:моль), по меньшей мере 1100:1 (моль:моль), по меньшей мере 1200:1 (моль:моль), по меньшей мере 1300:1 (моль:моль), по меньшей мере 1400:1 (моль:моль), по меньшей мере 1500:1 (моль:моль), по меньшей мере 1600:1 (моль:моль), по меньшей мере 1700:1 (моль:моль), по меньшей мере 1800:1 (моль:моль), по меньшей мере 1900:1 (моль:моль) или по меньшей мере 2000:1 (моль:моль).
Примеры препаратов антитела, блокирующего α4β7-интегрин, включают (но не ограничены только ими), например, описанные в заявках на патент США № 2012/0282249, 2014/0377251 и 2014/0341885, полное содержание которых включено в настоящий текст посредством ссылки.
- Способы применения комбинированной терапии
В другом аспекте, в настоящей заявке описана комбинированная терапия для лечения ВЗК, например БК и ЯК. Комбинированная терапия включает терапевтически эффективное количество CCR9 ингибитора и терапевтически эффективное количество антитела, блокирующего α4β7-интегрин. Данная комбинация терапевтических средств может работать синергетически, обеспечивая лечение или профилактику различных нарушений. Применяя данный подход, можно достичь терапевтической эффективности с применением низких дозировок каждого средства, тем самым уменьшая вероятность проявления нежелательных побочных эффектов.
Термин “терапевтически эффективное количество” означает количество рассматриваемого соединения, которое обеспечивает биологический или медицинский ответ клетки, ткани, системы или животного, такого как человек, что является целью исследователя, ветеринара, лечащего врача или другого лица, осуществляющего лечение.
В зависимости от заболевания и состояния пациента, соединения, антитела и препараты по настоящему изобретению можно вводить перорально, парентерально (например, внутримышечно, интраперитонеально, внутривенно, интрацеребрально, путем интрацистернальной инъекции или инфузии, путем подкожной инъекции или с помощью импланта), путем ингаляции, назально, вагинально, ректально, сублингвально или наружно. Коме того, соединения и антитела можно вводить в состав препаратов, по отдельности или совместно, в состав подходящих дозированных лекарственных форм, содержащих обычно используемые нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества и носители, подходящие для каждого способа введения. Настоящее изобретение также охватывает введение соединений и антител по настоящему изобретению в виде депонируемых препаратов.
При лечении ВЗК, такого как болезнь Крона и ЯК, подходящий уровень дозировки CCR9 ингибитора обычно составляет примерно от 0,001 до 100 мг на килограмм веса тела пациента в день, и эту дозировку можно вводить в виде однократной дозы или нескольких доз. Предпочтительно, уровень дозировки составляет от примерно 0,01 до примерно 50 мг/кг в сутки; более предпочтительно от примерно 0,05 до примерно 10 мг/кг в сутки. Подходящий уровень дозировки может составлять от 0,01 до 50 мг/кг в сутки, примерно от 0,05 до 10 мг/кг в сутки, или примерно от 0,1 до 5 мг/кг в сутки. В рамках указанной дозировки, доза может составлять от 0,005 до 0,05 мг/кг в сутки, от 0,05 до 0,5 мг/кг в сутки, от 0,5 до 5,0 мг/кг в сутки, или от 5,0 до 50 мг/кг в сутки.
При пероральном введении, CCR9 ингибитор предпочтительно вводят в состав таблеток, содержащих от 1,0 до 1000 миллиграммов действующего вещества, в частности 1,0 мг, 5,0 мг, 10,0 мг, 15,0 мг, 20,0 мг, 25,0 мг, 50,0 мг, 75,0 мг, 100,0 мг, 150,0 мг, 200,0 мг, 250,0 мг, 300,0 мг, 400,0 мг, 500,0 мг, 600,0 мг, 750,0 мг, 800,0 мг, 900,0 мг и 1000,0 мг действующего вещества для симптоматического подбора дозировки для пациента, проходящего лечение.
CCR9 ингибитор можно вводить в режиме от 1 до 4 раз в день, предпочтительно один или два раза в день.
При лечении ВЗК, такого как болезнь Крона и ЯК, надлежащий уровень дозировки антитела, блокирующего α4β7-интегрин, обеспечивает эффективное количество антитела или его препарата для вызывания ремиссии ВЗК у человека (пациента). В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество антитела, блокирующего α4β7-интегрин, достаточно для создания средней концентрации в плазме крови антитела, блокирующего α4β7-интегрин, в конце индуктивной фазы от примерно 5 мкг/мл до примерно 60 мкг/мл, например от примерно 5 мкг/мл до примерно 60 мкг/мл, от примерно 10 мкг/мл до примерно 50 мкг/мл, от примерно 15 мкг/мл до примерно 45 мкг/мл, от примерно 20 мкг/мл до примерно 30 мкг/мл, от примерно 25 мкг/мл до примерно 35 мкг/мл, или средней концентрации в плазме крови антитела, блокирующего α4β7-интегрин, в конце индуктивной фазы от примерно 30 мкг/мл до примерно 60 мкг/мл.
Надлежащая дозировка вводимого антитела может составлять около 0,1 мг/кг, около 0,3 мг/кг, около 0,5 мг/кг, около 1 мг/кг, около 2 мг/кг, около 3 мг/кг, около 4 мг/кг, около 5 мг/кг, около 6 мг/кг, около 7 мг/кг, около 8 мг/кг, около 9 мг/кг или около 10 мг/кг.
В некоторых вариантах осуществления, общая дозировка составляет около 6 мг, около 10 мг, около 20 мг, около 30 мг, около 40 мг, около 50 мг, около 60 мг, около 70 мг, около 80 мг, около 90 мг, около 100 мг, около 125 мг, около 150 мг, около 175 мг, около 200 мг, около 225 мг, около 250 мг, около 275 мг, около 300 мг, около 325 мг, около 350 мг, около 375 мг, около 400 мг, около 425 мг, около 450 мг, около 475 мг, около 500 мг, около 525 мг, около 550 мг, около 575 мг, около 650 мг или больше.
В некоторых вариантах осуществления, индуктивная фаза составляет по меньшей мере около 2 недель, по меньшей мере около 3 недель, по меньшей мере около 4 недель, по меньшей мере около 5 недель, по меньшей мере около 6 недель, по меньшей мере около 7 недель, по меньшей мере около 8 недель, по меньшей мере около 9 недель, или по меньшей мере около 10 недель лечения.
Режим введения во время индуктивной фазы может включать введение высокой дозы, частое введение или комбинацию высокой дозы и частого введения антитела, блокирующего α4β7-интегрин, или его препарата. В некоторых случаях во время индуктивной фазы дозу можно вводить один раз в день, через день, один раз в три дня, один раз в неделю, один раз в 10 дней, один раз в две недели, один раз в три недели или один раз в месяц.
В некоторых вариантах осуществления, введение во время индуктивной фазы проводят один раз при начале лечения (день 0) и один раз примерно через две недели после начала лечения. Индуктивная фаза может длиться шесть недель. В других вариантах осуществления, длительность индуктивной фазы составляет шесть недель, и несколько дозировок во время индуктивного периода вводят в течение первых двух недель. Например, когда у человека (пациента) тяжелое ВЗК или когда он не отвечает на анти-TNFα терапию, индуктивная фаза имеет большую длительность, чем у пациента со степенью ВЗК от легкой до средней.
Кроме того, при лечении ВЗК, надлежащий уровень дозировки антитела, блокирующего α4β7-интегрин, обеспечивает эффективное количество антитела или его препарата для поддержания ремиссии ВЗК у пациента (человека). Так, во время поддерживающей фазы лечения, терапевтически эффективное количество антитела, блокирующего α4β7-интегрин, достаточно для создания во время поддерживающей фазы средней минимальной остаточной концентрации антитела, блокирующего α4β7-интегрин, в состоянии равновесия в плазме крови от около 1 мкг/мл до примерно 25 мкг/мл, например, от примерно 1 мкг/мл до примерно 25 мкг/мл, от примерно 1 мкг/мл до примерно 20 мкг/мл, от примерно 1 мкг/мл до примерно 15 мкг/мл, от примерно 1 мкг/мл до примерно 10 мкг/мл, от примерно 1 мкг/мл до примерно 5 мкг/мл, от примерно 5 мкг/мл до примерно 25 мкг/мл, от примерно 5 мкг/мл до примерно 20 мкг/мл, от примерно 5 мкг/мл до примерно 15 мкг/мл, от примерно 5 мкг/мл до примерно 10 мкг/мл, от примерно 15 мкг/мл до примерно 25 мкг/мл, от примерно 15 мкг/мл до примерно 20 мкг/мл, от примерно 10 мкг/мл до примерно 25 мкг/мл, от примерно 10 мкг/мл до примерно 20 мкг/мл, от примерно 10 мкг/мл до примерно 15 мкг/мл, или для создания в конце индуктивной фазы средней минимальной остаточной концентрации антитела, блокирующего α4β7-интегрин, в состоянии равновесия в плазме крови от примерно 20 мкг/мл до примерно 25 мкг/мл.
Поддерживающую дозу можно вводить один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели, один раз в 4 недели, один раз в 5 недель, один раз в 6 недель, один раз в 7 недель, один раз в 8 недель, один раз в 9 недель, один раз в 10 недель. В некоторых вариантах осуществления, во время поддерживающей фазы вводят одну и ту же дозировку. В других вариантах осуществления, в течение поддерживающей фазы вводят одну или больше разных дозировок. Кроме того, в зависимости от прогресса заболевания можно увеличивать частоту введения.
Антитело, блокирующее α4β7-интегрин, или его препараты можно вводить посредством инъекции, например, внутривенной инъекции, внутримышечной инъекции, подкожной инъекции, внутриартериальной инъекции, интраперитонеальной инъекции, инъекции в стекловидное тело и т.п. Если препарат находится в твердой или лиофилизованной форме, процесс введения антитела может включать перевод сухого препарата в жидкую фазу. В некоторых вариантах осуществления, антитело или его препарат можно вводить местно, например в виде пластыря, крема, аэрозоля или суппозитория. В других вариантах осуществления, местные способы введения включают назальное, ингаляционное или чрескожное введение.
Однако следует понимать, что конкретная дозировка и частота введения для каждого конкретного пациента может варьироваться и зависит от разных факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, метаболическую устойчивость и длительность действия этого соединения, возраст, вес тела, наследственность, общее состояние здоровья, пол, диету, способ и время введения, скорость экскреции, применяемые в комбинации лекарств, тяжесть конкретного патологического состояния и терапию, применяемую к конкретному пациенту.
Весовое соотношение описанного в настоящем тексте CCR9 ингибитора и антитела, блокирующего α4β7-интегрин, по настоящему изобретению может варьироваться и зависит от эффективной дозировки каждого ингредиента. Обычно применяют эффективную дозировку каждого ингредиента. Так, например, когда CCR9 ингибитор комбинируют с антителом, блокирующим α4β7-интегрин, весовое соотношение описанного в настоящем тексте CCR9 ингибитора и антитела, блокирующего α4β7-интегрин, в целом находится в диапазоне от примерно 1000:1 до примерно 1:1000, предпочтительно от примерно 200:1 до примерно 1:200.
Комбинированная терапия включает совместное введение CCR9 ингибитора и антитела, блокирующего α4β7-интегрин, последовательное введение CCR9 ингибитора и антитела, блокирующего α4β7-интегрин, введение композиции, содержащей CCR9 ингибитор и антитело, блокирующее α4β7-интегрин, или одновременное введение отдельных композиций, из которых одна композиция содержит CCR9 ингибитор, а другая композиция содержит антитело, блокирующее α4β7-интегрин.
Совместное введение включает введение CCR9 ингибитора по настоящему изобретению в промежутке 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 или 24 часов от введения антитела, блокирующего α4β7-интегрин, по настоящему изобретению. Совместное введение также включает введение одновременное, почти одновременное (например, в течение примерно 1, 5, 10, 15, 20 или 30 минут) или последовательное в любом порядке. Кроме того, CCR9 ингибитор и антитело, блокирующее α4β7-интегрин, можно каждое вводить один раз в день или два, три или больше раз в день, так чтобы обеспечить предпочтительную суточную дозу.
Комбинированную терапию можно применять во время индуктивной фазы или поддерживающей фазы лечения. Во время индуктивной фазы, комбинированную терапию можно применять в эффективных количествах для индуцирования иммунной толерантности к терапевтическому антителу, индуцирования клинического ответа и/или облегчения одного или больше симптомов ВЗК. Также, если во время поддерживающей фазы наблюдается возвращение одного или больше симптомов ВЗК, или если наблюдается рецидив заболевания, пациенту можно вводить количество, соответствующее лечению на индуктивной фазе. Во время поддерживающей фазы комбинированную терапию можно применять в эффективных количествах для продолжения ответа, достигнутого во время индуктивной терапии и/или для предотвращения возврата симптомов или рецидива ВЗК.
В некоторых вариантах осуществления, в дополнение к комбинированной терапии можно вводить одно или больше дополнительных действующих веществ, таких как противовоспалительное соединение, например сульфасалазин, азатиоприн, 6-меркаптопурин, 5-аминосалициловая кислота, содержащих противовоспалительные средства, нестероидное противовоспалительное соединение и стероидное противовоспалительное соединение; часто вводят антибиотики для борьбы с ВЗК, например ципрофлоксацин и метронидазол; или другое биологическое средство, например TNFα антагонист.
- Наборы
В некоторых аспектах, в настоящем изобретении описаны наборы, содержащие CCR9 ингибитор и описанное в настоящем тексте антитело, блокирующее α4β7-интегрин, которые можно применять для лечения заболевания или нарушения, характеризующегося воспалением желудочно-кишечного тракта, такого как ВЗК, включая БК, ЯК и неопределенный колит. Набор может содержать фармацевтическую композицию, содержащую CCR9 ингибиторы, например, низкомолекулярный ингибитор CCR9, и фармацевтическую композицию, содержащую антитело, блокирующее α4β7-интегрин. В некоторых вариантах осуществления, CCR9 ингибитор представляет собой верцирнон (Traficet-EN™) или CCX507. В некоторых вариантах осуществления, антитело, блокирующее α4β7-интегрин, представляет собой ведолизумаб. В некоторых случаях, набор включает письменные материалы, например инструкции по применению указанного соединения, антитела или их фармацевтических композиций. Набор может включать (но не ограничиваясь только перечисленным) буферные соединения, разбавители, фильтры, иглы, шприцы и вкладки в упаковку с инструкциями по реализации описанных в настоящем тексте способов.
- Примеры
Описанные ниже примеры предлагаются для иллюстрации, а не для ограничения настоящего изобретения.
Пример 1. Применение комбинированной терапии с использованием CCR9 ингибитора и антитела, блокирующего α4β7-интегрин, для лечения воспалительного заболевания кишечника
- Введение
Хоуминг циркулирующих в кровеносной системе клеток в различных тканях представляет собой скоординированный процесс с участием специфичных хемокиновых рецепторов и клеточных адгезивных молекул. Для направления клеток в кишечник необходим опосредуемый хемокиновым рецептором CCR9 хемотаксис в отношении хемокина, известного как CCL25. Активация CCR9 под действием CCL25 запускает также высокоаффинное связывание α4β7-интегрина на поверхности клеток с MAdCAM-экспрессирующим кишечным капиллярным эндотелием, что приводит к жесткой блокировке и диапедезу в ткани кишечника.
Анализ образцов биопсии человеческого кишечника, взятых у пациентов с болезнью Крона кишечника, показал сильную прямую корреляцию между экспрессией гена CCR9 и экспрессией генов TNF-α, а также α4 и β7-интегринов. Эти результаты показывают, что регуляция генов, участвующих в воспалении кишечника, в высокой степени взаимосвязана и жестко контролируема в кишечнике. Ведолизумаб, гуманизированное антитело против α4β7-интегрина, было недавно одобрено для лечения пациентов, у которых наблюдается от умеренной до средней степени тяжести язвенный колит и болезнь Крона. Однако его действие в комбинации с антагонистом кишечного хемокинового рецептора CCR9 не было изучено.
- Способы
Адгезионный анализ проводили описанным ниже образом. Человеческие лимфоциты выделяли из мононуклеарных клеток периферической крови и активировали с помощью α-CD3ε/α-CD28 (1 мкг/мл; R&D Systems) в присутствии 1 мкM ретиноевой кислоты (Sigma) и 1 нг/мл человеческого IL12 (R&D Systems). In vitro активированные T-клетки росли в течение 5 дней в присутствии 1 мкM ретиноевой кислоты (RA) и 1 нг/мл человеческого IL12. Выросшие клетки окрашивали с применением анти-CCR9 APC-конъюгированного антитела (Cat. No. 248621; R&D Systems) и конъюгированного антитела, блокирующего α4β7-интегрин (Act-1). Окрашенные клетки анализировали методом поточной цитометрии. Экспрессирование CCR9 и α4β7-интегрина в выросших Т-клетках изображали в виде диаграммы рассеяния с 2 параметрами на фиг. 1A.
In vitro активированные Т-клетки добавляли в 96-луночный планшет, покрытый в течение ночи 0,3 мкг/мл MAdCAM-1-Fc химерным белком (R&D Systems) в следующих условиях: ДМСО, 500 нг человеческого CCL25 (hCCL25; CCR9 лиганд), 1 мкM CCX507 (низкомолекулярный CCR9 ингибитор), или 500 нг hCCL25 и 1 мкM CCX507. Прилипающие клетки подсчитывали с применением CyQUANT® Cell Proliferation Assays (Thermo Fisher). Результаты показаны на фиг. 1B. Полученные результаты показывают, что CCX507 ограничивает связывание RA-дифференцированных Т-клеток с MAdCAM-1, который может связывать α4β7-интегрин и помогает направлять движение лимфоцитов.
In vivo фармакодинамический анализ проводили следующим образом. На фиг. 2A изображена модель адоптивного трансфера Т-клеток, применявшаяся в эксперименте. Подробное описание данного метода можно найти, например, в работе Tubo et al., PLOS One, 2012, 7(11):e50498. Вкратце, БК8+ T-клетки выделены из донорских OT-1 TCR трансгенных мышей (B6.CD45.2). Лейкоциты выделены из селезенки и лимфатических узлов. Выделенные БК8+ T-клетки адоптивно переносили в мышей дикого типа (B6. БК45.1). 1x106 -1x107 “необученных” БК8+ T-клеток инъецировали интраперитонеально мышам-реципиентам.
Через 24 часа после переноса, мышам-реципиентам БК45.1 перорально вводили токсин холеры отдельно или токсин холеры с овальбумином. Мыши, которым вводили токсин холеры, использовали как мышиную модель кишечного воспаления. Через 96 часов выделяли лейкоциты из селезенки, лимфатических узлов, тонкого кишечника, толстого кишечника, крови и печени. Число полученных от донора БК8+ T-клеток в тонком кишечнике определяли методом поточной цитометрии через 96 часов после введения. Подробное описание данного метода можно найти, например, в работе Tubo et al., PLOS One, 2012, 7(11):e50498.
Кроме того, мышам, которым вводился токсин холеры, вводили либо 5-30 мг/кг CCX507, либо дозу антитела, блокирующего α4β7-интегрин. Подсчитывали число полученных от донора (полученных от OT-1) БК8+ внутриэпителиальных лимфоцитов (IEL). Полученные результаты приведены на фиг. 2B.
Анализы QuantiGene® Plex (Affymetrix) проводили следующим образов. Образцы, полученные биопсией подвздошной кишки и толстого кишечника у пациентов с болезнью Крона, быстро замораживали в жидком азоте. Образцы гомогенизировали согласно методикам от производителя. Экспрессию генов анализировали с применением кастомизированной 37-плексной панели (Affymetrix), и экспрессию нормализовали по конститутивному гену циклофилина. На фиг. 3 приведено сравнение уровней экспрессии отдельных генов в сравнении с уровнем экспрессии CCR9.
Мышиную модель пироксикам-форсированного колита (химически индуцированный колит) получали следующим образом. 7-недельным мышам Mdr1a–/– и контрольной линии FVB давали 200 м.д. пироксикама (Sigma) в смеси с измельченной в порошок пищей в сосудах для кормления при порошковой диете (Dyets, Inc.) в течение 10-12 дней. Обычную пищу помещали в проволочные крышки на все время эксперимента. Антитело, блокирующее α4β7-интегрин, (DATK32) вводили интарперитонеально, q2d (интраперитонеальной инъекцией раз в два дня) в количестве 100 мкг на одну мышь. Анти-TNFα антитела (XT3.11) вводили интарперитонеально, qd (интраперитонеальной инъекцией каждый день) в количестве 300 мкг на одну мышь в течение первых 11 дней, когда пироксикам был добавлен в порошкообразную пищу. Анти-TNFα антитела (XT3.11) вводили интарперитонеально, q2d в количестве 300 мкг на одну мышь, после того как пироксикам был удален. Низкомолекулярный CCR9 ингибитор вводили подкожно, qd (подкожной инъекцией каждый день) в дозировке 30 мг/кг в течение всего эксперимента. В ходе исследования за мышами наблюдали и обращались с ними согласно рекомендациям IACUC. На фиг. 4A изображен дизайн эксперимента.
На фиг. 4B показаны репрезентативные изображения толстого кишечника мышей, получавших носитель (1% HPMC) как контроль или мышиный изотип IgG2A как контроль, только низкомолекулярный CCR9 ингибитор, только антитело, блокирующее α4β7-интегрин, или ингибитор CCR9 в дополнение к антителу, блокирующему α4β7-интегрин. Количественные соотношения кишечника к весу для различных групп показаны на фиг. 4C и 4D. Комбинированная терапия с ингибитором CCR9 и антителами, блокирующими α4β7-интегрин, показана на фиг. 4C.. Комбинированная терапия с ингибитором CCR9 и антителами, блокирующими TNFα, показана на фиг. 4D. Статистический анализ проводили с применением программы GraphPad Prism® (GraphPad Software), значения p указаны следующим образом: *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001; ****p<0,0001
Ткани кишечника, зафиксированные в формалине во время вскрытия, гистопатологически оценивались независимым патологоанатомом вслепую. Общую гистологическую оценку получали при комбинации гистологических оценок по параметрам воспаления, потери железистого эндотелия и эрозии. Эти оценки давались по проценту ткани, пораженной в каждом срезе, в сумме 6 срезов на каждую мышь.
На фиг. 5A показаны репрезентативные изображения проксимального и дистального толстого кишечника от индивидуальных мышей, репрезентативные для средней гистопатологической оценки для каждой группы. Комбинация ингибитора CCR9 и анти-α4β7 антитела показана справа.
Суммарные гистологические оценки для всех мышей в данном исследовании приведены на фиг. 5B. Статистический анализ проводили с применением программы GraphPad Prism, значения p указаны следующим образом: *p<0,05, ****p<0,0001.
Хотя настоящее изобретение было подробно описано выше посредством иллюстраций и примеров для более четкого понимания, квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, что определенные изменения и модификации могут быть внесены в рамках заявленного объема притязаний. Кроме того, каждая литературная ссылка, приведенная в настоящем тексте, включена в настоящий текст в полном объеме, как если бы каждый литературный источник был индивидуально включен посредством ссылки.
Claims (22)
1. Способ лечения или замедления прогрессирования воспалительного заболевания кишечника у млекопитающего, включающий введение эффективного количества ингибитора хемокинового рецептора CCR9 в комбинации с эффективным количеством антитела, блокирующего интегрин α4β7, причем ингибитор хемокинового рецептора CCR9 представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль,
и где антитело, блокирующее интегрин α4β7, представляет собой ведолизумаб (ENYVIO®).
2. Способ по п.1, где воспалительное заболевание кишечника представляет собой болезнь Крона (БК) или язвенный колит (ЯК).
3. Способ по п.1, где ингибитор хемокинового рецептора CCR9 и антитело, блокирующее интегрин α4β7, вводят в виде комбинированного препарата.
4. Способ по п. 1, где ингибитор хемокинового рецептора CCR9 и антитело, блокирующее интегрин α4β7, вводят последовательно.
5. Способ по п. 4, где ингибитор хемокинового рецептора CCR9 вводят перед антителом, блокирующим интегрин α4β7.
6. Способ по п. 4, где ингибитор хемокинового рецептора CCR9 вводят после введения антитела, блокирующего интегрин α4β7.
7. Композиция для лечения или замедления прогрессирования воспалительного заболевания кишечника у млекопитающего, содержащая терапевтически эффективное количество ингибитора хемокинового рецептора CCR9, терапевтически эффективное количество антитела, блокирующего интегрин α4β7, и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество, причем ингибитор хемокинового рецептора CCR9 представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль,
и где антитело, блокирующее интегрин α4β7, представляет собой ведолизумаб (ENYVIO®).
8. Набор для лечения или замедления прогрессирования воспалительного заболевания кишечника у млекопитающего, содержащий терапевтически эффективное количество ингибитора хемокинового рецептора CCR9 и терапевтически эффективное количество антитела, блокирующего интегрин α4β7, с инструкциями по эффективному применению, причем ингибитор хемокинового рецептора CCR9 представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль,
и где антитело, блокирующее интегрин α4β7, представляет собой ведолизумаб (ENYVIO®).
9. Набор по п.8, где ингибитор хемокинового рецептора CCR9 и антитело, блокирующее интегрин α4β7, включены в состав препаратов для последовательного введения.
10. Набор по п.8, где ингибитор хемокинового рецептора CCR9 и антитело, блокирующее интегрин α4β7, входят в состав препарата для совместного введения.
11. Способ лечения или замедления прогрессирования воспалительного заболевания кишечника у млекопитающего, причем указанный способ включает введение эффективного количества подходящего количества ингибитора хемокинового рецептора CCR9 в сочетании с эффективным количеством антитела, направленного против TNFα и блокирующего TNFα, где ингибитор хемокинового рецептора CCR9 представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462060454P | 2014-10-06 | 2014-10-06 | |
US62/060,454 | 2014-10-06 | ||
PCT/US2015/054077 WO2016057424A1 (en) | 2014-10-06 | 2015-10-05 | Combination therapy of inhibitors of c-c chemokine receptor type 9 (ccr9) and anti-alha4beta7 integrin blocking antibodies |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2020102709A Division RU2823984C2 (ru) | 2014-10-06 | 2015-10-05 | КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ИНГИБИТОРАМИ С-С ХЕМОКИНОВОГО РЕЦЕПТОРА 9 (CCR9) И АНТИТЕЛАМИ, БЛОКИРУЮЩИМИ α4β7-ИНТЕГРИН |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017115809A RU2017115809A (ru) | 2018-11-15 |
RU2017115809A3 RU2017115809A3 (ru) | 2019-04-05 |
RU2713653C2 true RU2713653C2 (ru) | 2020-02-06 |
Family
ID=55632011
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017115809A RU2713653C2 (ru) | 2014-10-06 | 2015-10-05 | КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ИНГИБИТОРАМИ С-С ХЕМОКИНОВОГО РЕЦЕПТОРА 9 (CCR9) И АНТИТЕЛАМИ, БЛОКИРУЮЩИМИ α4β7-ИНТЕГРИН |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10532051B2 (ru) |
EP (2) | EP3204424B1 (ru) |
JP (4) | JP6954834B2 (ru) |
KR (3) | KR20240033093A (ru) |
CN (1) | CN107001467A (ru) |
AU (1) | AU2015328396B2 (ru) |
BR (1) | BR112017006496A2 (ru) |
CA (2) | CA3224013A1 (ru) |
ES (1) | ES2971041T3 (ru) |
IL (2) | IL292655B2 (ru) |
MA (1) | MA40592A (ru) |
MX (2) | MX2017004344A (ru) |
NZ (1) | NZ768528A (ru) |
RU (1) | RU2713653C2 (ru) |
SG (1) | SG11201702793XA (ru) |
WO (1) | WO2016057424A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201701852B (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107001467A (zh) * | 2014-10-06 | 2017-08-01 | 凯莫森特里克斯股份有限公司 | C‑c趋化因子受体9型(ccr9)的抑制剂和抗alha4beta7整联蛋白阻断抗体的组合治疗 |
US20200093850A1 (en) | 2016-12-07 | 2020-03-26 | Stelic Institute & Co., Inc. | Pharmaceutical composition for treatment and prevention of chronic disease |
US20210154292A1 (en) * | 2019-11-21 | 2021-05-27 | Chemocentryx, Inc. | Compositions and Methods for Treating CCR9-Mediated Diseases using CCR9 Inhibitor and Anti-TNF-Alpha Blocking Antibodies |
US20230107927A1 (en) | 2020-02-28 | 2023-04-06 | First Wave Bio, Inc. | Methods of treating iatrogenic autoimmune colitis |
TW202203916A (zh) * | 2020-03-31 | 2022-02-01 | 美商卡默森屈有限公司 | 使用ccr9抑制劑及抗il—23阻斷抗體治療發炎性腸道疾病的組成物及方法 |
CN114314701B (zh) * | 2021-11-30 | 2023-10-20 | 昆明贵研药业有限公司 | 一种三氯氨铂酸钾的制备方法及其在制备顺式-氨-水-铂配合物中的应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004046092A2 (en) * | 2002-11-18 | 2004-06-03 | Chemocentryx | Aryl sulfonamides |
US20120282249A1 (en) * | 2011-05-02 | 2012-11-08 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Formulation for anti-alpha4beta7 antibody |
RU2466139C2 (ru) * | 2006-11-30 | 2012-11-10 | Астразенека Аб | Соединения |
US20130225580A1 (en) * | 2012-02-29 | 2013-08-29 | Chemocentryx, Inc. | Aza-aryl 1h-pyrazol-1-yl benzene sulfonamides |
Family Cites Families (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL154598B (nl) | 1970-11-10 | 1977-09-15 | Organon Nv | Werkwijze voor het aantonen en bepalen van laagmoleculire verbindingen en van eiwitten die deze verbindingen specifiek kunnen binden, alsmede testverpakking. |
US3817837A (en) | 1971-05-14 | 1974-06-18 | Syva Corp | Enzyme amplification assay |
US3939350A (en) | 1974-04-29 | 1976-02-17 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Fluorescent immunoassay employing total reflection for activation |
US3996345A (en) | 1974-08-12 | 1976-12-07 | Syva Company | Fluorescence quenching with immunological pairs in immunoassays |
US4166452A (en) | 1976-05-03 | 1979-09-04 | Generales Constantine D J Jr | Apparatus for testing human responses to stimuli |
US4256108A (en) | 1977-04-07 | 1981-03-17 | Alza Corporation | Microporous-semipermeable laminated osmotic system |
US4275149A (en) | 1978-11-24 | 1981-06-23 | Syva Company | Macromolecular environment control in specific receptor assays |
US4277437A (en) | 1978-04-05 | 1981-07-07 | Syva Company | Kit for carrying out chemically induced fluorescence immunoassay |
US4265874A (en) | 1980-04-25 | 1981-05-05 | Alza Corporation | Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use |
US4366241A (en) | 1980-08-07 | 1982-12-28 | Syva Company | Concentrating zone method in heterogeneous immunoassays |
US5120643A (en) | 1987-07-13 | 1992-06-09 | Abbott Laboratories | Process for immunochromatography with colloidal particles |
US6159686A (en) | 1992-09-14 | 2000-12-12 | Sri International | Up-converting reporters for biological and other assays |
US7147851B1 (en) | 1996-08-15 | 2006-12-12 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Humanized immunoglobulin reactive with α4β7 integrin |
US6322901B1 (en) | 1997-11-13 | 2001-11-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Highly luminescent color-selective nano-crystalline materials |
US6207392B1 (en) | 1997-11-25 | 2001-03-27 | The Regents Of The University Of California | Semiconductor nanocrystal probes for biological applications and process for making and using such probes |
US5990479A (en) | 1997-11-25 | 1999-11-23 | Regents Of The University Of California | Organo Luminescent semiconductor nanocrystal probes for biological applications and process for making and using such probes |
US6251303B1 (en) | 1998-09-18 | 2001-06-26 | Massachusetts Institute Of Technology | Water-soluble fluorescent nanocrystals |
US6326144B1 (en) | 1998-09-18 | 2001-12-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Biological applications of quantum dots |
US6306610B1 (en) | 1998-09-18 | 2001-10-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Biological applications of quantum dots |
WO2002000651A2 (en) | 2000-06-27 | 2002-01-03 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Factor xa inhibitors |
US6451399B1 (en) | 2001-02-05 | 2002-09-17 | Daniel G. Boyce | Display mat |
WO2003099773A1 (en) | 2002-05-24 | 2003-12-04 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Ccr9 inhibitors and methods of use thereof |
US7741519B2 (en) | 2007-04-23 | 2010-06-22 | Chemocentryx, Inc. | Bis-aryl sulfonamides |
US7420055B2 (en) | 2002-11-18 | 2008-09-02 | Chemocentryx, Inc. | Aryl sulfonamides |
TW200510311A (en) | 2002-12-23 | 2005-03-16 | Millennium Pharm Inc | CCr8 inhibitors |
SE0301653D0 (sv) | 2003-06-05 | 2003-06-05 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
AU2005245401A1 (en) | 2004-05-12 | 2005-12-01 | Chemocentryx | Aryl sulfonamides |
SE0402635D0 (sv) | 2004-10-29 | 2004-10-29 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US7622583B2 (en) | 2005-01-14 | 2009-11-24 | Chemocentryx, Inc. | Heteroaryl sulfonamides and CCR2 |
US20120283411A9 (en) * | 2006-06-29 | 2012-11-08 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
WO2008008374A2 (en) | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Chemocentryx, Inc. | Ccr2 inhibitors and methods of use thereof |
US7718683B2 (en) | 2006-07-14 | 2010-05-18 | Chemocentryx, Inc. | Triazolyl phenyl benzenesulfonamides |
DE602007012261D1 (de) | 2006-07-14 | 2011-03-10 | Chemocentryx Inc | Triazolyl-pyridyl-benzolsulfonamide als ccr2- oder ccr9-modulatoren zur behandlung von atherosklerose |
US20100075963A1 (en) | 2007-02-06 | 2010-03-25 | Novartis Ag | Pharmaceutically Active Benzensulphonyl-Indols |
US7776877B2 (en) | 2007-06-22 | 2010-08-17 | Chemocentryx, Inc. | N-(2-(hetaryl)aryl) arylsulfonamides and N-(2-(hetaryl) hetaryl arylsulfonamides |
US9315449B2 (en) | 2008-05-15 | 2016-04-19 | Duke University | Substituted pyrazoles as heat shock transcription factor activators |
TWI466681B (zh) | 2009-03-20 | 2015-01-01 | Amgen Inc | α4β7雜二聚體專一性拮抗抗體 |
TWI723339B (zh) | 2011-05-02 | 2021-04-01 | 美商千禧製藥公司 | 抗-α4β7抗體之調配物 |
JP6166721B2 (ja) | 2011-07-22 | 2017-07-19 | ケモセントリックス, インコーポレイテッド | 4−tert−ブチル−N−[4−クロロ−2−(1−オキシ−ピリジン−4−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の多形 |
WO2013016155A1 (en) | 2011-07-22 | 2013-01-31 | Glaxo Group Limited | Polymorphic forms of the sodium salt of 4-tert-butyl-n-[4-chloro-2-(1-oxy-pyridine-4-carbonyl)-phenyl]-benzenesulfonamide |
EP2748146B1 (en) | 2011-07-22 | 2017-03-08 | ChemoCentryx, Inc. | A crystalline form of the sodium salt of 4-tert-butyl-n-[4-chloro-2-(1-oxy-pyridine-4-carbonyl)-phenyl]-benzene sulfonamide |
CN107001467A (zh) * | 2014-10-06 | 2017-08-01 | 凯莫森特里克斯股份有限公司 | C‑c趋化因子受体9型(ccr9)的抑制剂和抗alha4beta7整联蛋白阻断抗体的组合治疗 |
-
2015
- 2015-10-05 CN CN201580054158.XA patent/CN107001467A/zh active Pending
- 2015-10-05 JP JP2017518197A patent/JP6954834B2/ja active Active
- 2015-10-05 CA CA3224013A patent/CA3224013A1/en active Pending
- 2015-10-05 EP EP15848916.1A patent/EP3204424B1/en active Active
- 2015-10-05 IL IL292655A patent/IL292655B2/en unknown
- 2015-10-05 WO PCT/US2015/054077 patent/WO2016057424A1/en active Application Filing
- 2015-10-05 MX MX2017004344A patent/MX2017004344A/es unknown
- 2015-10-05 RU RU2017115809A patent/RU2713653C2/ru active
- 2015-10-05 KR KR1020247006273A patent/KR20240033093A/ko active Search and Examination
- 2015-10-05 KR KR1020177012272A patent/KR102514565B1/ko active IP Right Grant
- 2015-10-05 IL IL251136A patent/IL251136B/en unknown
- 2015-10-05 BR BR112017006496A patent/BR112017006496A2/pt active Search and Examination
- 2015-10-05 KR KR1020237009744A patent/KR102642382B1/ko active IP Right Grant
- 2015-10-05 NZ NZ768528A patent/NZ768528A/en unknown
- 2015-10-05 MA MA040592A patent/MA40592A/fr unknown
- 2015-10-05 AU AU2015328396A patent/AU2015328396B2/en active Active
- 2015-10-05 US US14/875,506 patent/US10532051B2/en active Active
- 2015-10-05 CA CA2960876A patent/CA2960876C/en active Active
- 2015-10-05 SG SG11201702793XA patent/SG11201702793XA/en unknown
- 2015-10-05 ES ES15848916T patent/ES2971041T3/es active Active
- 2015-10-05 EP EP23197483.3A patent/EP4268820A3/en active Pending
-
2017
- 2017-03-15 ZA ZA2017/01852A patent/ZA201701852B/en unknown
- 2017-04-03 MX MX2022008951A patent/MX2022008951A/es unknown
-
2019
- 2019-12-09 US US16/708,167 patent/US11020394B2/en active Active
-
2020
- 2020-05-07 JP JP2020082164A patent/JP7025781B2/ja active Active
- 2020-05-14 US US15/929,647 patent/US11045469B2/en active Active
-
2021
- 2021-05-24 US US17/328,293 patent/US20210322410A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-02-04 JP JP2022016197A patent/JP2022051829A/ja active Pending
-
2024
- 2024-04-16 JP JP2024066342A patent/JP2024094370A/ja active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004046092A2 (en) * | 2002-11-18 | 2004-06-03 | Chemocentryx | Aryl sulfonamides |
RU2466139C2 (ru) * | 2006-11-30 | 2012-11-10 | Астразенека Аб | Соединения |
US20120282249A1 (en) * | 2011-05-02 | 2012-11-08 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Formulation for anti-alpha4beta7 antibody |
US20130225580A1 (en) * | 2012-02-29 | 2013-08-29 | Chemocentryx, Inc. | Aza-aryl 1h-pyrazol-1-yl benzene sulfonamides |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2713653C2 (ru) | КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ИНГИБИТОРАМИ С-С ХЕМОКИНОВОГО РЕЦЕПТОРА 9 (CCR9) И АНТИТЕЛАМИ, БЛОКИРУЮЩИМИ α4β7-ИНТЕГРИН | |
US20240100041A1 (en) | Compositions and methods for treating inflammatory bowel disease using ccr9 inhibitor and anti-il-23 blocking antibodies | |
RU2823984C2 (ru) | КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ИНГИБИТОРАМИ С-С ХЕМОКИНОВОГО РЕЦЕПТОРА 9 (CCR9) И АНТИТЕЛАМИ, БЛОКИРУЮЩИМИ α4β7-ИНТЕГРИН | |
CA3159127A1 (en) | Compositions and methods for treating ccr9-mediated diseases using ccr9 inhibitor and anti-tnf-alpha blocking antibodies | |
WO2024074116A1 (zh) | 咪唑烷基香草酸醚衍生物治疗伴随有纤维化的疾病的用途 |