RU2703533C1 - Средство для лечения гормонозависимых опухолей и способ его получения - Google Patents
Средство для лечения гормонозависимых опухолей и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2703533C1 RU2703533C1 RU2018133108A RU2018133108A RU2703533C1 RU 2703533 C1 RU2703533 C1 RU 2703533C1 RU 2018133108 A RU2018133108 A RU 2018133108A RU 2018133108 A RU2018133108 A RU 2018133108A RU 2703533 C1 RU2703533 C1 RU 2703533C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- peg
- agent
- solution
- lipid
- dispersion
- Prior art date
Links
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title description 14
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 title description 8
- 239000005556 hormone Substances 0.000 title description 8
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 title description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 10
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 abstract 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 abstract 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 abstract 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 13
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 12
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 12
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 9
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 9
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 4
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 3
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 2
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 2
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 2
- 229940043650 hypothalamic hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000000601 hypothalamic hormone Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229940072272 sandostatin Drugs 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- GRPHAWZXTVRODS-JAMMHHFISA-N COC([C@@H](N)CSC1OCCCC1)=O Chemical compound COC([C@@H](N)CSC1OCCCC1)=O GRPHAWZXTVRODS-JAMMHHFISA-N 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000015611 Hypothalamic Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010024118 Hypothalamic Hormones Proteins 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000052651 Pancreatic hormone Human genes 0.000 description 1
- 108700020479 Pancreatic hormone Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000012155 injection solvent Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004025 pancreas hormone Substances 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940032957 pancreatic hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине и касается средства для лечения аденокарциномы молочной железы, включающего метиловый эфир Nα-трет-бутилоксикарбонил-S-тетрагидропиранилцистеинил-фенилаланил-D-триптофил-Nε-бензил-оксикарбониллизилтреонина (П), где средство представляет собой лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, дополнительно содержит фосфатидилхолин (ФХ), холестерин (X) и DSPE-PEG-2000 (ПЭГ-липид) и сахарозу (С) при молярном соотношении компонентов: МП: МФХ: МХ: МПЭГ-липид: МС=1,0 : 71,1 : 13,9 : 0,2 : 346,5. Группа изобретений также касается способа получения указанного средства, включающего растворение П, ФС, X и ПЭГ-липида, взятых в пропорции 1,0 : 71,1 : 13,9 : 0,2, упаривание образовавшегося хлороформного раствора на роторном испарителе под вакуумом, диспергирование образованной при упаривании пленки, фильтрацию и экструзию полученной липосомальной дисперсии, добавление раствора криопротектора, дозирование и стабилизирование лиофилизацией. Группа изобретений обеспечивает повышение биодоступности и противоопухолевой активности лекарственного средства. 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.
Description
Изобретение относится к медицине и касается создания средств для лечения эндокринных и гормонозависимых опухолей.
Число больных с гормонозависимыми опухолями постоянно растет. Так, например, в год заболевают раком желудка около 60 тыс., кишечника - 40 тыс., поджелудочной железы - 15 тыс.человек. Эффективность существующих препаратов при лечении эндокринных опухолей составляет всего от 15 до 20% [1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ. М.: - 2005 г. ]. Поэтому создание принципиально новых отечественных противоопухолевых препаратов, существенно отличающихся по избирательности, токсичности и спектру действия от применяемых в медицинской практике цитостатиков, на сегодня весьма актуально.
В последние годы фундаментальная медико-биологическая наука достигла значительных успехов в изучении механизма злокачественной трансформации клеток и процесса метастазирования новообразований. Это позволило определить новые мишени воздействия потенциальных противоопухолевых средств [2. Личиницер М.Р., Степанова Е.В. Лекарственная терапия опухолей в XXI веке. Горбунова В.А. (ред), Артамонова Е.В., Базин С.Г. и др. Этюды химиотерапии - М: Литтерра, 2006. - С. 28-30.; 2. Личинщер М.Р., Степанова Е.В. Направленная терапия - новое направление лечения злокачественных опухолей. Горбунова В.А. (ред), Артамонова Е.В., Базин С.Г. и др. Этюды химиотерапии - М: Литтерра, 2006. - С. 31-38.].
В свете современных представлений о значении гормонов в развитии гормонозависимых опухолей, повышенный интерес вызывает поиск принципиально новых противоопухолевых веществ среди пептидных гормонов гипоталамуса, которые способны селективно воздействовать на процессы рецептороопосредованного взаимодействия и участвовать в передаче внутриклеточных сигналов [A.Schally A.V., Comary-Schally A.M., Nagy A. et. al. Hypotalamic hormones and cancer // Front. Neuroendocrinol. - 2001. - №22. - P. 248-291; b.Weckhecker G., Lewis I., Albert R., Schmidt H.A. et. al. Opportunities in somatostatin research: biological, chemical and therapeutic aspects //Nature Rev. Drug Discovery. - 2003. - Vol. 2. - P. 999-1017.].
Особое внимание привлекает гипоталамический гормон соматостатин. Одной из основных функций соматостатина в организме является ингибирование секреции гормона роста, наряду с этим соматостатин обладает широким спектром биологического действия - угнетает выделение пролактина, инсулина, глюкагона, гормонов поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта, стимулирующих пролиферативные процессы в клетке [6. Buscail L., Vernejoul K, Fame P., Torrisani J., Susini C. Regulation of cell proliferation by somatostatin // Ann Endocrinol. - 2002. - Vol. 63. - P. 2S13-8.]. Механизм ингибирования секреторных и пролиферативных процессов соматостатина и его аналогов реализуется через специфические рецепторы, которые широко представлены на клетках тканей-мишеней: в ЦНС (гипоталамус, гипофиз, спинной мозг) и желудочно-кишечном тракте (преимущественно в поджелудочной железе, желудке, верхних отделах тонкого кишечника). Показана высокая экспрессия рецепторов соматостатина на клетках злокачественных опухолей: гастриноме, глюкагономе, карциноидных опухолях, мелкоклеточном раке легкого и других [7. Nagy A., Schally А.V. Targeting cytotoxic conjugates of somatostatin, luteinizing hormone-releasing hormone and bombensin to cancer expressing their receptors: a "smarter" chemotherapy // Current Pharmaceutical Design. - 2005. - Vol. 11, №9 - P. 1167-1180.]. Отличительной особенностью соединений этого класса является отсутствие токсичности и высокая избирательность действия. Недостатком является то, что они быстро метаболизируют под действием протеиназ. Короткое время полужизни соматостатина в крови (три минуты) является нежелательным при его клиническом применении. Ферментативная устойчивость пептидных гормонов может быть достигнута путем химической модификации аминокислотной цепи молекулы соматостатина, в частное, л, заменой аминокислот в нативном пептиде на неприродные аминокислоты [8. Schally А.V. Oncological applications of somatostatin analogs // Cancer Research. - 1988. - Vol. 48. - P. 6977-6985.].
Применяемый в настоящее время в клинической практике зарубежный препарат, структурный аналог соматостатина - Сандостатин или октреотид, состоит из 8 аминокислот и имеет циклическое строение. Показаниями для применения сандостатина являются опухоли островкового аппарата поджелудочной железы, рак поджелудочной железы, карциноидные опухоли, медулярный рак щитовидной железы, аденомы гипофиза [9. Comary-Schally A.M., Schally А.V. A clinical overview of carcinoid tumors: respectives for improvement in treatment using peptide analogs (review) // International Journal Of Oncology. - 2005. - Vol. 26(2). - P. 301-309.; 10. Schally A.V., Szepeshazi K., Nagy A. et al. New approaches to therapy of cancers of the stomach, colon and pancreas based on peptide analogs // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2004. - Vol. 61. - P. 1042-1048.]. Принят за базовый объект.
В ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России на протяжении ряда лет проводились исследования по поиску потенциальных противоопухолевых соединений в ряду аналогов гипоталамических гормонов, в частности аналогов соматостатина.
Известно средство, обладающее противоопухолевым действием, представляющее собой линейный пентапептид общей формулы:
где
R - трет-бутилокарбонил или Н,
R1 - тетрагидропиранил или Н,
R2 - N3 - бензилоксикарбонил или Н,
R3 -О-метил или S-тетрагидропиранилцистеина метиловый эфир. [11. Патент РФ RU 2254139 С1, опубликовано 20.06.2005 г.]. Это соединение обладает большой активностью и биодоступностью при внутрибрюшинном введении, но имеет недостаточную растворимость в растворителях для инъекций (вводили суспензию внутрибрюшинно), в связи с чем возникает сложность их внутрисистемного введения для проведения терапии.
С использованием вышеуказанного соединения 
была создана пероральная лекарственная форма в виде таблеток, дополнительно содержащих в составе лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, поливилпирролидон (повидон), тальк и стеарат магния [12. Михаевич Е.И., Яворская Н.П., Голубева И.С., Орлова О.Л., Полозкова А.П., Партолина С.А., Оборотова Н.А. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2011. - №10. - С. 68-72.], которая в настоящий момент проходит первую фазу клинических исследований. При проведении клинических исследований выявлено, что биодоступность пероральной лекарственной формы слишком низкая, для больных необходима системная доставка препарата или значительного увеличения дозы активного вещества -
Это средство принято за прототип.
Недостатками прототипа являются:
1. Невозможность системной доставки препарата в организм больного.
2. Недостаточная биодоступность.
3. Большая доза для больного (большое количество таблеток на один прием).
4. Недостаточная противоопухолевая активность.
Задачей изобретения является создание инъекционного средства для лечения гормонозависимых опухолей.
Задача решается тем, что предлагается средство для лечения гормонозависимых опухолей, представляющее собой лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, включающее 
дополнительно содержащее фосфатидилхолин, холестерин, DSPE-PEG-2000 и сахарозу при следующем молярном соотношении компонентов: 1,0: 71,1: 13,9: 0,2: 346,5. Фосфатидилхолин для формирования нановезикул, холестерин - прочность липосом, пегилирование липосом (DSPE-PEG-2000) - для предотвращения захвата липосомы ретикулоэндотелиальной системой (РЭС), сахароза - криопротектор для избежания «слипания» липосом при сублимации. Данное молярное соотношение компонентов обеспечивает получение липосом приемлемого размера (180±6 нм) с минимальными потерями активного вещества на стадии фильтрации и экструзии, а соответственно с самым высоким уровнем его включения в везикулы - (97±1) %. Изменение доли указанных вспомогательных веществ в соотношении как в сторону их уменьшения, так и в сторону увеличения способствовало снижению количества включенного активного вещества и укрупнению липосом.
Предлагаемое средство получали с использованием метода Бенгема (Bangham) [13. Liposomes: a practical approach. In D.Rickwood and B.D. Hames (eds.). Practical Approach Series, oil Press at Oxford University Press, 1990; G. Gregoriadis (ed.), Liposome technology, Vol. 1, CRC Press, Boca Raton, Fl, 1984 г.], адаптированным для нерастворимых субстанций.
Заявляемое средство получали следующим образом: растворяли 
, фосфатидилхолин, холестерин и DSPE-PEG-2000 в хлороформе. Далее упаривали образовавшейся хлороформный раствор на роторном испарителе под вакуумом до полного удаления хлороформа. Затем, диспергировали образованную при упаривании пленку водой для инъекций встряхиванием. Затем проводили фильтрацию полученной липосомальной дисперсии и экструзию (для получения более мелких липосом). Средний размер липосом после экструзии, измеренный на приборе Submicron Particle Sizer NICOMP-380, составлял 160-190 нм. После экструзии в липосомальную дисперсию дополнительно вводили раствор сахарозы, после чего дисперсию стерилизовали фильтрацией и дозировали. Добавление раствора сахарозы после экструзии обеспечивает высокое (более 90%) включение 
в липосомы.
Полученная данным способом липосомальная дисперсия при условии хранения при температуре +2…+8°С стабильна непродолжительный период времени - в течение 5 суток. При более длительном хранении наблюдали постепенное слияние и образование везикул более крупных размеров и снижение уровня рН липосомальной дисперсии, что обусловлено процессами перекисного окисления липидов, входящих в состав лекарственной формы. Данный недостаток препятствует осуществлению серийного производства заявляемого средства. Для повышения устойчивости в процессе хранения и продления срока годности предложена стабилизация липосомальной дисперсии посредством сублимационной сушки, что позволило увеличить срок годности заявляемого средства до 2 лет. Сублимационная сушка осуществляется следующим образом:
0. Старт, комнатная температура +20…+25°С
1. -15-17°С. Охлаждение от комнатной температуры до застывания (произошло при температуре продуктов по датчикам -2…-4°С), доведение температуры до -7…-9°С, выдерживание в течение 50 мин. - 2,5-3 часа.
2. -25…-27°С. Охлаждение от -8…-10°С до -18…-20°С (по датчикам температуры продуктов), выдерживание в течение 50 мин. - 1,5-1,8 часа.
3. -35…-37°С. Охлаждение от -18…-20°С до -28…-30°С, выдерживание в течение 40 мин. -1,3-1,6 часа.
4. -45…-47°С. - Охлаждение от -28…-30°С до -38…-40°С, выдерживание в течение 40 мин. При достижении температуры полки -40°С - включение охлаждения конденсатора вакуумной ловушки-1,3-1,6 часа.
5. -50°С. Охлаждение продуктов от -38…-40°С до минимально достижимой температуры -42…-45°С, уравновешивание температуры -1,0-1,2 часа.
После достижения и уравновешивания минимальной температуры продукта флаконы с препаратом выдерживали в течение 3 часов, после чего начинали откачку воздуха. После включения вакуумного насоса, выравнивания вакуума и отсушивания поверхностного слоя замороженной дисперсии осуществляли:
1. Нагрев полок до температуры -20°С со скоростью +5°С/час.
2. Выдерживание полок на температуре -20°С в течение 2 часов
3. Нагрев полок до температуры -10°С со скоростью +3°С/час.
4. Нагрев полок до комнатной температуры +20…+22°С со скоростью +5°С/час. После этого осуществляли досушивание препарата продолжительностью около 3 часов по критерию неизменности остаточного давления паров в сублимационной камере при перекрывании вакуумной магистрали. Общее время замораживания и сушки препарата составило 36-38 часов.
Ниже приведены конкретные примеры предлагаемого инъекционного средства (Заявляемое средство) для лечения гормонозависимых опухолей (мг).
| Пример 1. | 88; |
| Фосфатидилхолин | - 4599; |
| Холестерин | - 462; |
| DSPE-PEG | - 200058; |
| Сахароза | 10220; |
| Вода деионизированная | до 100 мл. |
| Пример 2. | 103; |
| Фосфатидилхолин | 5410; |
| Холестерин | 543; |
| DSPE-PEG-2000 | 68; |
| Сахароза | 12023; |
| Вода деионизированная | до 100 мл. |
| Пример 3. | 118; |
| Фосфатидилхолин | 6222; |
| Холестерин | 624; |
| DSPE-PEG-2000 | 78; |
| Сахароза | 13826; |
| Вода деионизированная | до 100 мл. |
Сравнительные исследования биологической активности заявляемого лекарственного средства для лечения гормонозависимых опухолей и прототипа
Для изучения противоопухолевой эффективности Заявляемого средства использованы самки мышей-гибридов F1 (C57Bl/6 × DBA/2). Исследования проведены на перевиваемой аденокарциноме молочной железы Са-755 мышей из Банка опухолевых штаммов ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Штамм Са-755 поддерживали на самках линейных мышей C57Bl/6. Для опыта Са-755 перевивали мышам подкожно (п/к) в правую подмышечную область по 0,5 мл (50 мг) взвеси опухолевых клеток при разведении 1:10 в среде 199 [14. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США. Под ред З.П. Софъиной, А.Б. Сыркина (СССР), А.Голджа, А.Кляйна (США) М.: «Медицина». - 1980. - С. 71-112.]. Контрольная группа состояла из 10 мышей, опытная группа - из 8 животных. Лечение начинали через 48 ч после трансплантации опухолей [15. Переводчикова Н.И., Горбунова В.А. (ред.) Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. М.: Практическая медицина. - 2015. - 686 с.; 16. Руководство по проведению доклинических исследований. Часть первая, (под редакцией А.H. Миронова, ФГБУ НЦЭСМП Минздрава России.) - М., 2012 - 944 с.; 17. Большаков О.П., Незнанов Н.Г., Бабаханян Р.В. Дидактические и этические аспекты проведения исследований на биомоделях и на лабораторных животных. ВОЗ, 2000. Рекомендации комитетам по этике, проводящим экспертизу биомедицинских исследований // Качественная клиническая практика. - 2002. - №9. - С. 1-15.].
С целью определения оптимального пути введения, при котором достигается наибольшая эффективность, применяли п/к и внутривенный (в/в) способы введения заявляемого средства.
Сравнительное изучение противоопухолевой активности экспериментальной модели заявляемого средства в зависимости от способа введения на Са-755, показало преимущество п/к 5-кратного введения. Так статистически значимый высокий противоопухолевый эффект в дозах 10 и 20 мг/кг сохранялся в течение 14-18 дней после окончания лечения: торможение роста опухоли (ТРО)=83-65% и ТРО = 82-62%, соответственно. При этом увеличение продолжительности жизни (УПЖ) мышей с Са-755 при п/к введении Заявляемого средства дозе 10 и 20 мг/кг составляло 28 и 45%, соответственно, при минимальном критерии активности ≥25%.
При в/в введении в дозах 5 и 10 мг/кг наблюдался кратковременный противоопухолевый эффект заявляемого средства сразу после окончания лечения: ТРО = 71% и ТРО = 85%, соответственно. При в/в введении в дозе 20 мг/кг умеренная противоопухолевая активность сохранялась в течение 7 дней: ТРО = 70-57%. При сравнительной оценке эффективности заявляемого средства при в/в введении и Прототипа при пероральном (per os) введении мышам с Са-755, выявлен схожий противоопухолевый эффект в дозе 20 мг/кг в течение 7 дней после окончания лечения: ТРО = 10-51% и ТРО - 59-53%, соответственно.
Изобретение иллюстрируется таблицей, на которой представлено сравнительное изучение противоопухолевой активности заявляемого средства в зависимости от способа введения на Са-755.
Показано, что противоопухолевая активность заявляемого средства при п/к введении в сравнении с прототипом при per os применении на Са-755 мышей более эффективна. Так в дозах 10 и 20 мг/кг длительность противоопухолевого эффекта заявляемого средства при п/к введении наблюдалась в течение 14-18 дней и составляла ТРО = 87-65% и ТРО = 87-62%, соответственно. Тогда как, per os введение аналогичных доз прототипа тормозило рост Са-755: ТРО = 79-50% и ТРО = 59-53%, соответственно. Противоопухолевый эффект при этом сохранялся в течение 7 дней после окончания лечения.
Claims (3)
1. Средство для лечения аденокарциномы молочной железы, включающее метиловый эфир Nα-трет-бутилоксикарбонил-S-тетрагидропиранилцистеинил-фенилаланил-D-триптофил-Nε-бензил-оксикарбониллизилтреонина (П), отличающееся тем, что оно представляет собой лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, дополнительно содержит фосфатидилхолин (ФХ), холестерин (X) и DSPE-PEG-2000 (ПЭГ-липид) и сахарозу (С) при молярном соотношении компонентов:
МП: МФХ: МХ: МПЭГ-липид: МС=1,0 : 71,1 : 13,9 : 0,2 : 346,5.
2. Способ получения средства для лечения аденокарциномы молочной железы по п. 1, включающий растворение метилового эфира Nα-трет-бутилоксикарбонил-S-тетрагидропиранилцистеинил-фенилаланил-D-триптофил-Nε-бензил-оксикарбониллизилтреонина (П), фосфатидилхолина (ФС), холестерина (X) и DSPE-PEG-2000, взятых в пропорции 1,0 : 71,1 : 13,9 : 0,2, упаривание образовавшегося хлороформного раствора на роторном испарителе под вакуумом до полного удаления хлороформа, диспергирование образованной при упаривании пленки водой для инъекций, фильтрацию и экструзию полученной липосомальной дисперсии, добавление раствора криопротектора - сахарозы до молярного соотношения МП: МС=1,0: 346,5, дозирование и стабилизирование лиофилизацией в течение 36-38 часов.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018133108A RU2703533C1 (ru) | 2018-09-18 | 2018-09-18 | Средство для лечения гормонозависимых опухолей и способ его получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018133108A RU2703533C1 (ru) | 2018-09-18 | 2018-09-18 | Средство для лечения гормонозависимых опухолей и способ его получения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2703533C1 true RU2703533C1 (ru) | 2019-10-21 |
Family
ID=68318396
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018133108A RU2703533C1 (ru) | 2018-09-18 | 2018-09-18 | Средство для лечения гормонозависимых опухолей и способ его получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2703533C1 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2254139C1 (ru) * | 2003-11-14 | 2005-06-20 | Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН | Средство, обладающее противоопухолевым действием |
| WO2009033660A2 (en) * | 2007-09-11 | 2009-03-19 | Mondobiotech Laboratories Ag | Use of octreotide as a therapeutic agent |
| RU2663291C1 (ru) * | 2017-09-05 | 2018-08-03 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" ("Томский НИМЦ") | Противоопухолевый липосомальный препарат и способ его получения |
-
2018
- 2018-09-18 RU RU2018133108A patent/RU2703533C1/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2254139C1 (ru) * | 2003-11-14 | 2005-06-20 | Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН | Средство, обладающее противоопухолевым действием |
| WO2009033660A2 (en) * | 2007-09-11 | 2009-03-19 | Mondobiotech Laboratories Ag | Use of octreotide as a therapeutic agent |
| RU2663291C1 (ru) * | 2017-09-05 | 2018-08-03 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" ("Томский НИМЦ") | Противоопухолевый липосомальный препарат и способ его получения |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| OBERG K. Cancer: antitumor effects of octreotide LAR, a somatostatin analog. Nat Rev Endocrinol. 2010 Apr; 6(4):188-9. doi: 10.1038/nrendo.2010.3. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103987379B (zh) | 骨靶向脂质体及其制备方法 | |
| CN103570766B (zh) | 一种新型铂类脂质体制剂及其制备方法 | |
| EA011612B1 (ru) | Состав с иринотеканом | |
| US20230330021A1 (en) | Drug-loaded polymer vesicle having asymmetric membrane structure, preparation method therefor, and application thereof in preparation of drugs for treating acute myeloid leukemia | |
| KR101630397B1 (ko) | 항암제-인도시아닌 그린-리포좀 복합체를 포함하는 암 치료용 조성물 | |
| CN102580111A (zh) | 槲皮素羟丙基β－环糊精包和物脂质体及其制备方法和用途 | |
| CN112535676A (zh) | 提高阿霉素肿瘤主动靶向性和肾脏保护的纳米结构脂质制剂及制备方法 | |
| CN102805730A (zh) | 神经酰胺脂质体及其制备方法和用途 | |
| KR20160064966A (ko) | 화학요법제 보조에 사용하는 의약 조성물 및 그 용도 | |
| CN103370329A (zh) | 两亲的环状膦腈三聚体、通过使用两亲的环状膦腈三聚体进行胶束包囊化的疏水性药物的药物制剂、及其制备方法 | |
| CN110585132A (zh) | 一种槲皮素纳米胶束及其制备方法和用途 | |
| JP2008534525A (ja) | リン脂質のポリエチレングリコール誘導体に包み込まれたアンスラサイクリン系抗腫瘍抗生物質のナノミセル製剤 | |
| CA3262131A1 (en) | FREEZE-DRIED COMPOSITION OF LIPID NANOPARTICLES CHARGED WITH NUCLEIC ACID | |
| RU2703533C1 (ru) | Средство для лечения гормонозависимых опухолей и способ его получения | |
| WO2021196659A1 (zh) | 糖基聚醚类化合物脂质体及其制备方法和药物 | |
| Yao et al. | The effect of tripeptide tyroserleutide (YSL) on animal models of hepatocarcinoma | |
| CN114099698B (zh) | 一种pH敏感脂质体及其制备方法与应用 | |
| RU2183460C2 (ru) | Активатор внутриклеточной нуклеазы раковой клетки | |
| JP4711947B2 (ja) | 安定な濾過滅菌性リポソームに被包化されたタキサン及び他の抗腫瘍剤 | |
| CN102525954B (zh) | 左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂 | |
| WO2022153211A1 (en) | Liposomal composition of a camptothecin derivative | |
| CN105560225A (zh) | 一种新藤黄酸脂质立方液晶纳米载体及其制备方法 | |
| US20240074974A1 (en) | Methods and related compositions for the treatment of cancer | |
| US6878688B2 (en) | Method of treatment of malignant neoplasms and complex preparation having antineoplastic activity for use in such treatment | |
| KR101002672B1 (ko) | 크로몰린 함유 페길화된 리포좀 및 그 제조방법 |