RU2699802C1 - Средство на основе L-рамнопиранозил-6-O-метил-D-галактуронана, обладающее гиполипидемической активностью - Google Patents
Средство на основе L-рамнопиранозил-6-O-метил-D-галактуронана, обладающее гиполипидемической активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2699802C1 RU2699802C1 RU2019119525A RU2019119525A RU2699802C1 RU 2699802 C1 RU2699802 C1 RU 2699802C1 RU 2019119525 A RU2019119525 A RU 2019119525A RU 2019119525 A RU2019119525 A RU 2019119525A RU 2699802 C1 RU2699802 C1 RU 2699802C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- galacturonan
- cholesterol
- ramnopyranosyl
- bile
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/732—Pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к биологически активным соединениям, используемым в медицине и фармацевтической промышленности. Объектом изобретения является применение L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронана в качестве гиполипидемического и гипохолестеринемического средства. В частных случаях L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронан может быть выделен из листьев березы повислой (Betula pendula L.); может применяться в качестве средства, снижающего уровень холестерина; может применяться для терапии гиперхолестеринемий в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы (статинами) или в комбинации с блокаторами белка-транспортера холестерина в кишечнике (эзетимибом). Изобретение обеспечивает расширение арсенала гиполипидемических и гипохолестеринемических средств. 4 з.п. ф-лы, 1 ил., 15 табл.
Description
Изобретение относится к биологически активным соединениям, используемым в медицине и фармацевтической промышленности. Средство представляет собой L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронан, выделенный из листьев березы повислой (Betula pendula L.). Новое средство обладает гиполипидемической активностью.
В современной стратегии медикаментозной коррекции дислипидемий и первичной/вторичной профилактики сердечнососудистых заболеваний центральное место занимает терапия статинами. Однако в результате клинических исследований последних лет было показано, что монотерапия статинами, даже в высоких дозах, не приводит к достижению целевых значений липопротеидов низкой плотности. Более того, существуют пациенты, которые плохо переносят статины или не могут их принимать в высоких дозах (лица с хронической сердечной недостаточностью, пациенты старше 75 и моложе 21 лет, пациенты с хронической болезнью почек 3-5 стадии и находящиеся на диализе). В таких случаях также остро встает вопрос о замене статинов другими лекарственными средствами, позволяющими эффективно снижать уровень ХС-ЛПНП.
Препаратами второй линии для терапии гиперхолестеринемии/дислипидемии, после статинов, в настоящее время, являются - ингибиторы обратного захвата холестерина (эзетимиб) и секвестранты желчных кислот, препятствующие всасыванию холестерина и желчных кислот в просвете желудочно-кишечного тракта. Несмотря на высокую эффективность последних, они не имеют широкого применения в стандартах лечения в РФ. Ограниченное использование этого класса препаратов клиницистами вызвано их высокой токсичностью и частотой возникновения побочных явлений.
Известны изобретения, в которых используются экстракты или порошки растений, авторы изобретений связывают их гиполипидемическую активность, в том числе и с присутствием полисахаридов [1, 2, 3].
Известны изобретения, в которых приведено описание использование суммы полисахаридов какого-либо растения, обладающих гиполипидемической и гипохолестеринемической активностью [4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23].
Известны изобретения, связанные с использованием растительных полисахаридов для создания гиполипидемических средств, в которых описаны полисахариды, выделенные в индивидуальном виде и используемые в составе различных композиций, а также и дополнительно функционализированы [24, 25, 26, 27].
Известен способ получения пектиновых полисахаридов окры (Абельмош съедобный), обладающих высокой способностью удаления холестерина. Способ включает следующие этапы: приготовление порошка окры, экстракцию полисахаридов, осаждение неочищенных полисахаридов, очищение полисахаридов, концентрирование, удаление белков и проведение сублимационной сушки. Пектиновые полисахариды окры, полученные с помощью этого метода, обладают определенной антиоксидантной активностью, а также обладают высокой способностью удалять холестерин [19].
Известна пищевая добавка "Криласорб", которая в качестве активного вещества содержит продукт биосинтеза дрожжей Cryptococcus laurentii, включающий полисахариды. «Криласорб» представляет собой продукт, содержащий полисахариды, состоящие из остатков D-маннозы, D-ксилозы и D-глюкуроновой кислоты. Он не токсичен при пероральном применении, не всасывается в кишечнике и обладает гиполипидемической и энтеросорбционной активностью. «Криласорб» снижает повышенное содержание холестерина в сыворотке крови на 26%, триглицеридов в сыворотке крови на 45%, холестерина в печени на 15%, триглицеридов в печени на 25% [26].
Известно, что полисахарид арабиногалактан был применен в нутрицевтической композиции, которая представляет собой гомогенизированную смесь сухих порошков экстракта куркумы, экстракта черного перца, экстракта сои, экстракта листьев зеленого чая, экстракта красного корня, экстракта солодки, экстракта листьев облепихи, арабиногалактана и цинка. Композиция обладает противовоспалительными, гиполипидемическими, гипогликемическими, гепатопротекторными и одновременно противоопухолевыми свойствами [27].
Указанные выше средства, как правило, представляют собой экстрактивные комплексы или комбинации различных биологически активных веществ.
Новая техническая задача - расширение арсенала гиполипидемических средств, на основе индивидуальных веществ растительного происхождения.
Поставленную задачу решают применением в качестве гиполипидемического средства индивидуального вещества полисахаридной природы L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронана.
Принципиально новое в предлагаемом изобретении гиполипидемическая активность L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронана, выделенного из листьев березы повислой (Betula pendula L.), которая позволяет использовать данное вещество в качестве гиполипидемического средства. Новые свойства были обнаружены в результате экспериментальных исследований и для специалиста явным образом не вытекают из уровня техники, описание этого свойства не обнаружено авторами в патентной и научно-медицинской литературе. Таким образом, предлагаемое техническое решение соответствует критериям изобретения, а именно - «новизна», «изобретательский уровень» и «промышленная применимость».
Изобретение будет понятно из следующего описания и, приложенных фигур и таблиц.
L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронан выделяли из листьев березы повислой (Betula pendula L.) путем водной экстракции с последующим осаждением этиловым спиртом и проведением 3-х ступенчатой очистки от сопутствующих веществ.
Подтверждение структуры.
Моносахаридный состав определяли после кислотного гидролиза трифторуксусной кислотой с добавлением миоинозитола в качестве внутреннего стандарта методом газожидкостной хроматографии (ГЖХ) в виде ацетатов полиолов. Содержание уроновых кислот определяли после гидролиза концентрированной серной кислотой по реакции с 2,3-динитрофенолом методом спектрофотометрии. Показано, что полисахарид березы состоит в основном из остатков галактуроновой кислоты, рамнозы, галактозы и арабинозы (табл. 1.).
Структурный анализ проводили методом ЯМР-спектроскпии на ядрах углерода-13. Предварительно методом частичного гидролиза удалялись боковые цепи, которые, как показал ГХ-анализ, состоят из арабиногалактановых участков. Далее методом ферментативного гидролиза было проведена частичная деградация основной цепи макромолекулы, с целью получения фрагментов достаточного размера, позволяющего провести их ЯМР-спектроскопический анализ. Расшифровка полученного ЯМР-спектра представлена в таблице 2. Данные ЯМР-анализа подтверждают результаты исследования мономерного состава и демонстрируют высокую степень зтерификации мономерных остатков галактуроновой кислоты (сложноэфирная группировка в 6 положении остатка GalpA). Кроме того, ЯМР-спектр позволяет определить пространственную конфигурацию мономерных звеньев полисахарида и характер связей между ними (Фиг. 1). Таким образом, на основании данных ГЖХ и ЯМР-спектроскопии доказано, что основная углеводная цепь анализируемого вещества представлена L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронаном.
Данное соединение также может быть выделено из растений других видов или получено синтетическим путем.
Фармакологические испытания
Гиполипидемическая активность L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронана исследована на моделях in vivo и in vitro. В качестве препаратов сравнения использованы холестирамин («Questran», Bristol-Myers Squibb, Италия), относящейся к группе секвестрантов желчных кислот, розувастатин («Крестор», AstraZeneca, Великобритания), относящийся к группе ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы и эзетимиб («Эзетрол», Berlin-Chemie Menarini, Германия), относящийся к блокаторам всасывания ХС в кишечнике.
Согласно руководству по доклиническим исследованиям для более объективной оценки гиполипидемического действия новых веществ исследования проведены на 2 видах животных: крысах и сирийских хомяках.
Изучение специфической гиполипидемической активности проведено согласно Руководству по проведению доклинических исследований лекарственных средств [28] и базируется на оценке in vivo влияния L-рамнопиранозил-6-O-метил-D-галактуронана на содержание в сыворотке крови холестерола (ХС), холестерола в липопротеинах низкой и высокой плотности (ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП), индекса атерогенностии (ИА) (ИА=(общий ХС - ХС-ЛПВП)/ ХС-ЛПВП), триацилглицеролов (ТАГ), желчных кислот, а также в печени - содержание ХС и ТАГ. Биохимические показатели в сыворотке крови и ткани печени измеряли с помощью ферментативных наборов фирмы Chronolab (Испания) и RANDOX (Великобритания).
При оценке данных, полученных при фармакологических испытаниях, использовали методы статистического описания и проверки статистических гипотез [29, 30]. Проверка на соответствие выборок нормальному закону распределения проводилась критерием Шапиро-Вилка. Достоверность различий независимых выборок оценивали с помощью непараметрического критерия для малых групп Манна-Уитни. Различия считались достоверными при достигнутом уровне значимости р<0,05. Результаты исследования обрабатывали с использованием программ Microsoft Excel (2007), Graph Pad Prism 5.0 (Graph Pad Soft ware, США) и SPSS Statistics17.0 (IBM, США). Результаты представлены в виде медианы (Me) и квартилей (Q1-Q3).
Хроническую гиперлипидемию у крыс моделировали высокожировой атерогенной диетой, обеспечивающей 45% энергии за счет животного жира (2,5% ХС; 0,5% холевой кислоты; 0,1% 2-тиоурацила). Экспериментальные животные получали атерогенную диету в течение 28 суток. С 29 по 42 сутки экспериментальные группы животных получали атерогенную диету с добавлением в корм L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронана (3 г/100 г атерогенного корма) или препарата сравнения холестирамина (2 г/100 г атерогенного корма), поскольку лекарственные средства группы секвестрантов у пациентов принимаются с пищей.
Для формирования экспериментальной модели хронической гиперлипидемии у хомяков в синтетическую диету (AIN-93G), разработанную Американским институтом питания (American Institute of Nutrition, AIN) для грызунов AIN-93G [31, 32], добавляли 0,3% холестерола и 11% кокосового масла (атерогенная диета). Состав синтетической атерогенной диеты приведен в таблице 3. Экспериментальные животные получали синтетическую атерогенную диету в течение 21 сут. С 22 по 35 сут экспериментальные группы животных получали синтетическую атерогенную диету с добавлением в корм L-рамнопиранозил-6-O-метил-D-галактуронана (1,5 г, 3 г и 4,5 г/100 г атерогенного корма) или препарата сравнения холестирамина (2 г/100 г атерогенного корма). Препараты сравнения розувастатин (1 мг/кг) и эзетимиб (2 мг/кг) вводились ежедневно с 22 по 35 сут. Хомяки контрольной группы получали только синтетическую атерогенную диету в течение 35 сут.
Исследование специфической активности лекарственного средства на L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронана на фоне атерогенной диеты у крыс показало, что полисахарид обладает гиполипидемическим действием. Включение L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронана в высокожировую диету, подобно препарату сравнения холестирамину, приводит к снижению содержания ТАГ и общего ХС в сыворотке крови крыс (табл. 4). Снижение уровня общего ХС в сыворотке крови животных при атерогенной диете обусловлено в большей степени уменьшением содержания ХС во фракции атерогенных ЛПНП (табл. 5). Кроме того, L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронан способствовал снижению повышенного на фоне атерогенной диеты содержания ТАГ и ХС в печени крыс (табл. 6). При изучении содержания желчных кислот в сыворотке крови крыс, получавших высокожировую атерогенную диету, обнаружено повышение данного показателя в 1,9 раза (Р<0,05) по сравнению с показателем у здоровых животных, а включение в атерогенную диету L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронана приводило к снижению уровня желчных кислот в сыворотке крови крыс (табл. 7).
В экспериментах на хомяках на фоне синтетической высокожировой атерогенной диеты L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронан в дозах 3 г и 4,5 г/100 г атерогенного корма также показал гиполипидемическое действие. Включение L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронана в этих дозах в синтетическую атерогенную диету, подобно холестирамину и эзетимибу, приводит к снижению содержания ТАГ, общего ХС и желчных кислот в сыворотке крови хомяков на фоне атерогенной диеты (табл. 8). Снижение уровня общего ХС в сыворотке крови животных при атерогенной диете обусловлено в большей степени уменьшением содержания ХС во фракции атерогенных ЛПНП, что приводило к уменьшению ИА (табл. 9). Кроме того, использование полисахарида способствовало снижению повышенного на фоне атерогенной диеты содержания ТАГ и ХС в печени хомяков (табл. 10).
Полученные данные о нормализации уровня желчных кислот в сыворотке крови крыс и хомяков при добавлении в корм L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронана свидетельствует о том, что механизм гиполипидемического действия лекарственного средства на основе полисахарида основан на его способности связывать желчные кислоты в кишечнике, что препятствует их реабсорбции и выключению из энтерогепатической циркуляции.
Для выявления этого механизма изучена способность L-рамнопиранозил-6-O-метил-D-галактуронана in vitro связывать желчные кислоты. Установлено, что 10 мг L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронана связывает 0,50 (0,44-0,52) мкмоль холевой кислоты, 0,74 (0,73-0,76) мкмоль дезоксихолевой кислоты, 0,57 (0,53-0,59) мкмоль гликохолевой кислоты и 0,58 (0,51-0,60) мкмоль таурохолевой кислоты (табл. 11).
По способности L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронана связывать желчные кислоты, они располагаются в ряд: дезоксихолевая > гликохолевая > таурохолевая > холевая.
Известно, что на основании гидрофильно-гидрофобного индекса желчные кислоты подразделяют на гидрофильные и гидрофобные. Гидрофильные желчные кислоты обладают гепатозащитными свойствами, а гидрофобные являются гепатотоксичными, и, в зависимости от концентрации, они вызывают холестаз, некроз или апоптоз гепатоцитов [33]. Важно отметить, что связывающая способность L-рамнопиранозил-6-O-метил-D-галактуронана более выражена для гидрофобной дезоксихолевой кислоты в сравнении с гидрофильными желчными кислотами.
На модели атерогенной диеты у крыс выявлена способность L-рамнопиранозил-6-O-метил-D-галактуронана влиять на скорость секреции желчи и состав желчных кислот.
У крыс, получавших в течение 6 недель атерогенную диету, объем секретируемой желчи снижался на 47,8% (Р<0,05) по сравнению с таковыми значениями в группе интактных животных (табл. 12). При этом количество желчных кислот в желчи крыс, получавших атерогенную диету, в пересчете на 100 г веса животных или на грамм веса печени уменьшалось на 72,1 и 79,8% (Р<0,05) соответственно.
Включение в атерогенную диету L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронана приводило к достоверному увеличению содержания желчных кислот в желчи в 1,4 раза (в пересчете на грамм печени) (Р<0,05) и в 1,8 раза (в пересчете на 100 г веса животного) (Р<0,05). Эффект L-рамнопиранозил-6-O-метил-d-галактуронана на скорость секреции желчи и содержание в ней ЖК сопоставим с действием холестирамина (табл. 12).
Атерогенная диета вызывала снижение содержания общих желчных кислот.При этом в пуле желчных кислот повышалось содержания холевой кислоты в 2,7 раза (р<0,05) и вторичной дезоксихолевой кислоты в 1,8 раза (р<0,05), которые обнаруживались в желчи контрольных крыс в следовых количествах (табл. 13). Атерогенная диета приводила также к перераспределению в пуле желчи тауриновых и глициновых коньюгатов холевой кислоты. Содержание таурохолевой кислоты от общего количества желчных кислот снижалось с 53,0% до 28,3%, в то время как гликохолевой повышалось со 9,2% до 30,8% (табл. 13). Известно, что повышение процентного содержания глициновых коньюгатов в желчи на фоне атерогенной диеты способствуют большей солюбилизации холестерина и рассматривается как адаптивная реакция для выведения большего количества холестерина в условиях гиперхолестеролемии [34].
L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронан в дозе 3 г/100 г корма, как и препарат сравнения холестирамин (2 г/100 г корма), способствовал повышению содержания общего количества желчных кислот в желчи на 54,4% (р<0,05) и 80,6% (р<0,05) соответственно. При этом концентрация гликохолевой кислоты в желчи крыс под влиянием L-рамнопиранозил-6-O-метил-D-галактуронана повышалась в 1,7 раза (р<0,05), а таурохолевой кислоты не изменялась. Содержание гликохолевой и таурохолевой кислот составляло 55,4% и 21,8% от общего количества желчных кислот соответственно. Таким образом, L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронан, подобно холестирамину, увеличивал концентрацию общих желчных кислот в желчи и повышал процентное содержание в их пуле глициновых коньюгатов, что способствует большей солюбилизации холестерина и его выведению с желчью в условиях гиперхолестеролемии.
При высоких концентрациях в зависимости от гидрофильно-гидрофобного индекса желчные кислоты ингибируют активность 7α-гидроксилазы и этот эффект более выражен для дезоксихолевой кислоты [35]. Кроме того, гидрофобные ЖК снижают секрецию желчи, в то время как гидрофильные ее стимулируют [33]. Этим обусловлено снижение скорости секреции желчи и содержание в ней желчных кислот на фоне такой атерогенной диеты (табл. 12).
Связывание L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронаном в кишечнике желчных кислот способствует их удалению из энтерогепатической циркуляции, что сопровождается усилением их синтеза в печени из ХС. Этот механизм гиполипидемического действия L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронана подтверждается данными о его способности увеличивать экспрессию мРНК гена 7α-гидроксилазы (Сур7а1) и рецептора к ЛПНП (Ldlr) в печени крыс, величины которых значительно снижены на фоне атерогенной диеты (табл. 14). Добавление в атерогенную диету L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронана (3 г/100 г атерогенного корма) приводит к увеличению величины экспрессии мРНК Сур7а1 в 2,4 раза (р<0,05), а величины экспрессии мРНК Ldlr в 1,7 раза (р<0,05) (табл. 14). Повышение величины экспрессии мРНК Сур7а1 в печени под влиянием способствует повышенной элиминации ХС в виде желчных кислот. Действительно в экспериментах установлено, что L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронан повышает содержание желчных кислот в фекалиях хомяков на фоне атерогенной диеты (табл. 15).
Таким образом, гиполипидемическое действие L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронана обусловлено его способностью связывать желчные кислоты в кишечнике и исключать их из энтерогепатической циркуляции. Это приводит к снижению содержания желчных кислот в гепатоцитах, что сопровождается повышением экспрессии мРНК гена 7α-гидроксилазы (Сур7а1) и рецептора к ЛПНП (Ldlr) и способствует повышенной элиминации ХС в виде желчных кислот, которые связываются в кишечнике L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронаном и выводятся с фекалиями. Увеличение экспрессии мРНК рецептора к ЛПНП приводит к повышению захвата из кровеносного русла атерогенных липопротеинов и снижению уровня ХС в крови.
Лекарственные средства группы секвестрантов широко используются в комбинированной терапии гиперлипидемии с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы - статинами или блокатором белка-транспортера ХС в кишечнике - эзетимибом. Совместное применение розувастатина и эзетимиба с L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронаном (3 г/100 г атерогенного корма) на модели гиперлипидемии у хомяков приводит к более выраженное гиполипидемическому эффекту. L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронан в дозе 3 г/100 г атерогенного корма снижал уровень ХС в печени хомяков на 20,5% (Р<0,01), а блокатор всасывания ХС эзетимиб на 39,9% (Р<0,01) соответственно (табл. 9). При совместном применении эзетимиба с L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронаном в дозе 3 г/100 г атерогенного корма уровень ХС в печени снижался на 54,0% (Р<0,01). Ингибитор ГМГ-КоА редуктазы розувастатин снижал данный показатель на 19,1% (Р<0,01), а при комбинированной терапии с L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронаном на 32,8% (Р<0,01) (табл. 9).
Полученные результаты свидетельствуют о возможности использования L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронана в комплексной терапии гиперлипидемии.
Источники информации, принятые во внимание
1. US 7608286 (В2). 2009-10-27.
2. CN 103416744 (A) RUI. 2013-12-04.
3. RU 2173161. 10.09.2001.
4. ЕР 2010198 (А2). 2009-01-07.
5. CN 106177448 (А). 2016-12-07.
6. CN 105560310 (А). 2016-05-11.
7. CN 105266148 (А). 2016-01-27.
8. CN 104829743 (А). 2015-08-12.
9. CN 103535834 (А). 2014-09-21
10. CN 101675950 (А). 2010-03-24.
11. CN 1240393 (С). 2006-02-08.
12. CN 101658528 (В). 2011-07-20.
13. US 2016136224 (А1). 2016-05-19.
14. CN 101474235 (А). 2009-07-08.
15. CN 106389536 (А). 2017-02-15.
16. CN 105902581 (А). 2016-08-31.
17. CN 105560310 (А). 2016-05-11.
18. US 2011165273 (А1). 2011-07-07.
19. CN 106496353 (А). 2017-03-15.
20. JP S5657715 (А). 1981-05-20.
21. JP S59163323 (А). 1984-09-14.
22. CN 108948223A. 2018-12-2017.
23. RU 2621152. 2017-05-31.
24. WO 0004907 (А1). 2000-02-03.
25. US 5847109 (А). 1998-12-08.
26. RU 2177695 (С2). 2002-01-10.
27. RU 2654868. 23.05.2018.
28. Миронов А.Н., Бунятян Н.Д., Васильев А.Н. и др. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - Москва, 2013.
29. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - Пер. с англ. - М.: Практика, 1998. - 459 с.
30. Гмурман, В.Е. Теория вероятности и математическая статистика /В.Е. Гмурман. - Москва: Высшая школа, 2006. - 284 с.
31. Reeves, P.G. AIN-93 purified diets for laboratory rodents: final report of the American Institute of Nutrition ad hoc writing committee on the reformulation of the AIN-76A rodent diet / P.G. Reeves, F.H. Nielsen, G.C. Jr. Fahey // J. Nutr. - 1993. - Vol. 123, N 11. - P. 1939-1951.
32. Сравнительная характеристика влияния экспериментальных рационов на рост и развитие крыс / Н.В. Тышко, В.М, Жминченко, В.А. Пашорина и др. // Вопросы питания. - 2011. - Т. 80, №5. - С. 30-38.
33. Тюрюмин, Я.Л. Роль желчного пузыря (обзор литературы) / Я.Л. Тюрюмин, В.А. Шантуров, Е.Э. Тюрюмина // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2011. - Т. 80, №4. - С. 347-352.
34. Ide, Т. Predominant conjugation with glycine of biliary and lumen bile acids in rats fed on pectin / T. Ide, M. Horii // Br. J. Nutr. - 1989. - Vol. 61, N 3. - P. 545-557.
35. Ren, S. Regulation of oxysterol 7alpha-hydroxylase (CYP7B1) in the rat / S. Ren, D. Marques, K. Redford et al. // Metabolism. -2003. - Vol. 52, N 5. - P. 636-642.
Средство на основе L-рамнопиранозил-6-O-метил-D-галактуронана, обладающего гиполипидемической активностью
Фигура 1 - ЯМР-спектр выделенного полисахарида березы.
Таблица 1 - Состав, выделенного полисахарида березы.
Таблица 2 - Расшифровка полученного ЯМР-спектра, выделенного полисахарида березы.
Таблица 3 - Состав синтетической (AIN-93G) и синтетической атерогенной диеты.
Таблица 4 - Влияние L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронана и холестирамина на содержание в сыворотке крови крыс триацилглицеролов (ТАГ) и холестерола (ХС) при экспериментальной гиперлипидемии, вызванной атерогенной диетой (Me (Q1-Q3), р).
Таблица 5 - Влияние L-рамнопиранозил-6-O-метил-D-галактуронана и холестирамина на содержание в сыворотке крови крыс холестерола в липопротеинах низкой плотности (ХС-ЛПНП), холестерола в липопротеинах высокой плотности (ХС-ЛПВП) и значения индекса атерогенности (ИА) при экспериментальной гиперлипидемии, вызванной атерогенной диетой (Me (Q1-Q3), р).
Таблица 6 - Влияние L-рамнопиранозил-6-O-метил-D-галактуронана и холестирамина на содержание в печени крыс триацилглицеролов (ТАГ) и холестерола (ХС) при экспериментальной гиперлипидемии, вызванной атерогенной диетой (Me (Q1-Q3), р).
Таблица 7 - Влияние L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронана и холестирамина на содержание желчных кислот (ЖК) в сыворотке крови крыс с хронической гиперлипидемией, вызванной атерогенной диетой (Me (Q1-Q3), р).
Таблица 8 - Влияние L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронана, холестирамина, розувастатина и эзетимиба на содержание триацилглицеролов (ТАГ), общего холестерола (ХС) и желчных кислот (ЖК) в сыворотке крови хомяков с хронической гиперлипидемией, вызванной атерогенной диетой (Me (Q1-Q3), р).
Таблица 9 - Влияние L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронана, холестирамина, розувастатина и эзетимиба на содержание холестерола в липопротеинах низкой плотности (ХС-ЛПНП) холестерола в липопротеинах высокой плотности (ХС-ЛПВП) и значение индекса атерогенности (ИА) в сыворотке крови хомяков с хронической гиперлипидемией, вызванной атерогенной диетой (Me (Q1-Q3), р).
Таблица 10 - Влияние L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронана, холестирамина, розувастатина и эзетимиба на содержание триацилглицеролов (ТАГ) и холестерола (ХС) в печени хомяков с хронической гиперлипидемией, вызванной атерогенной диетой (Me (Q1-Q3), p).
Таблица 11 - Связывание желчных кислот (ЖК) и связывающая способность L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронана и холестирамина in vitro (Me (Q1-Q3)).
Таблица 12 - Влияние L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронана и холестирамина на скорость секреции желчи и содержания в ней желчных кислот (ЖК) при модели атерогенной диеты у крыс (Me (Q1-Q3), р).
Таблица 13 - Влияние L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-гагактуронана и холестирамина на содержание желчных кислот при модели атерогенной диеты у крыс (Me (Q1-Q3), р).
Таблица 14 - Влияние L-рамнопиранозил-6-O-метил-D-галактуронана и холестерамина на величину экспрессии мРНК генов 7α-гидроксилазы (Cyp)7a1) и рецептора к липопротеинам низкой плотности (Ldlr) в печени крыс на модели хронической гиперлипидемии, индуцированной диетой с высоким содержанием холестерола и жира (Me(Q1-Q3), р).
Таблица 15 - Влияние L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронана, холестирамина, розувастатина и эзетимиба на содержание желчных кислот (ЖК) в фекалиях хомяков с хронической гиперлипидемией, вызванной атерогенной диетой под (Me (Q1-Q3), р).
Claims (5)
1. Применение L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронана в качестве гиполипидемического и гипохолестеринемического средства.
2. Применение L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронана по п.1, выделенного из листьев березы повислой (Betula pendula L.), в качестве гиполипидемического и гипохолестеринемического средства.
3. Применение L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронана по п.1 в качестве средства, снижающего уровень холестерина.
4. Применение L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронана по п.1 в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы (статины) для терапии гиперхолестеринемий.
5. Применение L-рамнопиранозил-6-О-метил-D-галактуронана по п.1 в комбинации с блокаторами белка-транспортера холестерола в кишечнике (эзетимиб) для терапии гиперхолестеринемий.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2019119525A RU2699802C1 (ru) | 2019-06-24 | 2019-06-24 | Средство на основе L-рамнопиранозил-6-O-метил-D-галактуронана, обладающее гиполипидемической активностью |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2019119525A RU2699802C1 (ru) | 2019-06-24 | 2019-06-24 | Средство на основе L-рамнопиранозил-6-O-метил-D-галактуронана, обладающее гиполипидемической активностью |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2699802C1 true RU2699802C1 (ru) | 2019-09-11 |
Family
ID=67989494
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019119525A RU2699802C1 (ru) | 2019-06-24 | 2019-06-24 | Средство на основе L-рамнопиранозил-6-O-метил-D-галактуронана, обладающее гиполипидемической активностью |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2699802C1 (ru) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2150287C1 (ru) * | 1999-10-08 | 2000-06-10 | Закрытое акционерное общество "Агро-промышленная фирма "Фито-ЭМ" | Сбор лекарственных растений, обладающий гиполипидемическим действием |
RU2372923C2 (ru) * | 2007-08-27 | 2009-11-20 | Государственное учреждение Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины Российской Академии медицинских наук (ГУ НИИЭМ РАМН) | Средство, обладающее гиполипидемической и антиатеросклеротической активностью |
-
2019
- 2019-06-24 RU RU2019119525A patent/RU2699802C1/ru active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2150287C1 (ru) * | 1999-10-08 | 2000-06-10 | Закрытое акционерное общество "Агро-промышленная фирма "Фито-ЭМ" | Сбор лекарственных растений, обладающий гиполипидемическим действием |
RU2372923C2 (ru) * | 2007-08-27 | 2009-11-20 | Государственное учреждение Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины Российской Академии медицинских наук (ГУ НИИЭМ РАМН) | Средство, обладающее гиполипидемической и антиатеросклеротической активностью |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Проведение исследований по масштабированию технологии получения фармацевтической субстанции и ГЛФ L-рамнопиранозил-6-алкил-d-галактуронана, обладающего гиполипидемической активностью. Закупка No. 222427 в соответствии с нормами 223-ФЗ. Материалы сайта "rts-tender.ru" [Дата обращения 06.08.19], URL: https://223.rts-tender.ru/supplier/auction/Trade/View.aspx?Id=222427&Logging=TradeByName&sso=1&code=-5;. Доклинические исследования лекарственного средства на основе L-рамнопиранозил-6-алкил-d-галактуронана, обладающего гиполипидемической активностью. Открытый конкурс 44-ФЗ, лот 2017-14-N08-0007. Материалы сайта "4science.ru" [Дата обращения 06.08.19], URL: https://4science.ru/lot/2017-14-N08-0007. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Li et al. | Grifola frondosa polysaccharides ameliorate lipid metabolic disorders and gut microbiota dysbiosis in high-fat diet fed rats | |
JP7068383B2 (ja) | スルホラファンまたはスルホラファン前駆体およびキノコ抽出物または粉末を含む組成物 | |
Lu et al. | Soybean soluble polysaccharides enhance bioavailability of genistein and its prevention against obesity and metabolic syndrome of mice with chronic high fat consumption | |
JP5758561B2 (ja) | 肥満防止剤 | |
US20210008088A1 (en) | Composition for preventing or treating non-alcoholic liver disease or insulin resistance comprising ginsenoside f2 | |
KR20030092063A (ko) | 담즙산 또는 담즙산염 지방산 컨쥬게이트의 용도 | |
RU2477143C1 (ru) | Биологически активная добавка актопротекторного, адаптогенного действия из растительного сырья и способ ее получения | |
RU2699802C1 (ru) | Средство на основе L-рамнопиранозил-6-O-метил-D-галактуронана, обладающее гиполипидемической активностью | |
US9884066B2 (en) | Bile acid-basic amino acid conjugates and uses thereof | |
KR101577002B1 (ko) | 울금과 용암해수를 이용한 항콜레스테롤 또는 간기능 개선용 조성물과 기능성 식품 | |
RU2379037C2 (ru) | Средство для снижения резистентности к инсулину | |
CN1325502C (zh) | 岩白菜素五乙酰化物及其应用 | |
KR20170093149A (ko) | 결합체 | |
JP2006169236A (ja) | 糖新生抑制剤 | |
CA2978916A1 (en) | Methods for modulating bone density | |
US20110275605A1 (en) | Postprandial Hyperglycemia-Improving Agent | |
Ying et al. | Preparation of pectin from fingered citron peel and its protective effect on cadmium-induced liver and kidney damage in mice | |
Mohamed | Effects of chitosan and wheat bran on serum leptin, TNF-α, lipid profile and oxidative status in animal model of non-alcoholic fatty liver | |
US7846905B2 (en) | Agent for inhibiting visceral fat accumulation | |
WO2022178967A1 (zh) | 佛司可林-异佛司可林与五环三萜类化合物的药物组合物及其应用 | |
US20220387535A1 (en) | Compositions comprising sulforaphane or a sulforaphane precursor and moringa plant components | |
JP7048025B2 (ja) | 骨代謝改善用組成物及び骨代謝改善用食品 | |
Liu et al. | A comparative study of the hypolipidemic effects and mechanisms of action of Laminaria japonica-and Ascophyllum nodosum-derived fucoidans in apolipoprotein E-deficient mice | |
JP2022031537A (ja) | アディポネクチン分泌促進剤 | |
Hussain et al. | Medicinal and Health-promoting Properties of Bitter Gourd (Momordica charantia) and Its Extracts |