RU2699104C1 - Novel fluorescent derivatives of α-hydroxy-bisphosphonates as scale inhibitors and methods of producing same - Google Patents

Novel fluorescent derivatives of α-hydroxy-bisphosphonates as scale inhibitors and methods of producing same Download PDF

Info

Publication number
RU2699104C1
RU2699104C1 RU2018126460A RU2018126460A RU2699104C1 RU 2699104 C1 RU2699104 C1 RU 2699104C1 RU 2018126460 A RU2018126460 A RU 2018126460A RU 2018126460 A RU2018126460 A RU 2018126460A RU 2699104 C1 RU2699104 C1 RU 2699104C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compounds
bromo
hydroxy
naphthalimides
alkylcarboxy
Prior art date
Application number
RU2018126460A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Константин Иванович Попов
Семен Дмитриевич Камагуров
Светлана Юрьевна Фролова
Максим Сергеевич Ощепков
Сергей Витальевич Ткаченко
Дарья Андреевна Рубцова
Original Assignee
Акционерное общество Научный центр "Малотоннажная химия"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Акционерное общество Научный центр "Малотоннажная химия" filed Critical Акционерное общество Научный центр "Малотоннажная химия"
Priority to RU2018126460A priority Critical patent/RU2699104C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2699104C1 publication Critical patent/RU2699104C1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C02—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F5/00—Softening water; Preventing scale; Adding scale preventatives or scale removers to water, e.g. adding sequestering agents
    • C02F5/08—Treatment of water with complexing chemicals or other solubilising agents for softening, scale prevention or scale removal, e.g. adding sequestering agents
    • C02F5/10—Treatment of water with complexing chemicals or other solubilising agents for softening, scale prevention or scale removal, e.g. adding sequestering agents using organic substances
    • C02F5/14—Treatment of water with complexing chemicals or other solubilising agents for softening, scale prevention or scale removal, e.g. adding sequestering agents using organic substances containing phosphorus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/14—Aza-phenalenes, e.g. 1,8-naphthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B57/00—Other synthetic dyes of known constitution
    • C09B57/08—Naphthalimide dyes; Phthalimide dyes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
    • C09K11/00—Luminescent, e.g. electroluminescent, chemiluminescent materials
    • C09K11/06—Luminescent, e.g. electroluminescent, chemiluminescent materials containing organic luminescent materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hydrology & Water Resources (AREA)
  • Environmental & Geological Engineering (AREA)
  • Water Supply & Treatment (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)

Abstract

FIELD: chemistry.
SUBSTANCE: invention relates to novel fluorescent derivatives α-hydroxy-bisphosphonates for use as scaling inhibitors. Described are compounds (I) as fluorescent scaling inhibitors. Method for production thereof involves acylation of primary aliphatic amino acids with the number of CH2- links 1,3,6 by 4-bromo-1,8-naphthalic anhydride at boiling in ethanol in presence of triethylamine, methoxylation of 4-bromo-(N-alkylcarboxy)-1,8-naphthalimides with potassium carbonate in methanol, reaction with thionyl chloride, phosphorylation of 4-methoxy-(N-alkylcarboxy)-1,8-naphthalimides chloride with tris (trimethylsilyl) phosphite and methanolysis. Described also is an alternative method for production thereof, involving acylation α-aminobisphosphonic acids with the number of CH2- links 1,3,6 4-bromo-1,8-naphthalic anhydride in the presence of triethylamine and 4-dimethylaminopyridine while boiling in ethanol, methoxylation α-hydroxy-bisphosphonates of 4-bromo-N-alkyl-1,8-naphthalimide with potassium carbonate in methanol and extraction of the end product using known methods.
EFFECT: invention provides prevention of sedimentation of slightly soluble salts of alkali-earth metals and possibility of rapid analysis and monitoring of concentration of inhibitor in water circulation systems in real time without sampling and changing color of working solution.
6 cl, 1 tbl, 12 ex

Description

Изобретение относится к фосфорорганической химии, а именно к способу получения флуоресцентных α-гидрокси-бисфосфоновых кислот и их солей для применения в качестве ингибиторов солеотложений, которые могут быть использованы для экспресс-анализа и мониторинга концентрации ингибитора в водооборотных системах без отбора проб и предотвращения отложений солей в водооборотных системах на предприятиях химической, нефтехимической, металлургической промышленности и жилищно-коммунального хозяйства в реальном времени.The invention relates to organophosphorus chemistry, and in particular to a method for producing fluorescent α-hydroxy-bisphosphonic acids and their salts for use as scale inhibitors, which can be used for rapid analysis and monitoring of the inhibitor concentration in water circulating systems without sampling and preventing salt deposits in water circulation systems at the enterprises of the chemical, petrochemical, metallurgical industry and housing and communal services in real time.

Применение ингибиторов солеотложений в теплоэнергетике является в настоящее время наиболее распространенным и динамично развивающимся направлением борьбы с отложением солей. Основными реагентами, используемыми для этих целей, являются фосфонаты и полифосфаты, несмотря на последовательное внедрение полимерных ингибиторов.The use of scale inhibitors in the power system is currently the most common and dynamically developing area of combating salt deposition. The main reagents used for these purposes are phosphonates and polyphosphates, despite the consistent introduction of polymer inhibitors.

Бисфосфонаты и их производные в настоящее время широко и успешно используются в качестве ингибиторов коррозии и солеотложений в теплоэнергетике и в установках обратного осмоса, как в России, так и за рубежом. Дозирование реагентов и контроль содержания ингибиторов в системе осуществляются методом периодического отбора проб и их химического анализа. Такой подход практически исключает возможность организации автоматического мониторинга содержания реагента в режиме реального времени. Однако, именно автоматический непрерывный мониторинг состояния водооборотной системы является залогом ее стабильной работы.Bisphosphonates and their derivatives are currently widely and successfully used as corrosion and scale inhibitors in the power industry and in reverse osmosis plants, both in Russia and abroad. Dosing of reagents and control of inhibitors in the system is carried out by periodic sampling and chemical analysis. This approach virtually eliminates the possibility of organizing automatic monitoring of the reagent content in real time. However, it is automatic continuous monitoring of the state of the water circulation system that is the key to its stable operation.

Распространенным подходом для решения проблемы контроля и дозирования при создании новых полимерных ингибиторов является введение флуоресцентного фрагмента в структуру полимера. Эта область является совершенно новым и быстро развивающимся направлением исследований. Однако попытки встраивать флуоресцентные метки в фосфорсодержащий ингибитор коррозии и солеотложений до настоящего времени никем в мире не предпринимались.A common approach to solving the problem of control and dosing when creating new polymer inhibitors is the introduction of a fluorescent fragment into the polymer structure. This area is a completely new and rapidly developing field of research. However, attempts to incorporate fluorescent labels into a phosphorus-containing corrosion and scale inhibitor have not been made by anyone in the world to date.

Отслеживание флуоресценции активного компонента позволяет эффективно устанавливать концентрацию ингибитора. Этот процесс можно реализовать в режиме реального времени с помощью оборудования, управляемого сигналом датчиков, определяющих интенсивность флуоресценции метки в воде. Также такое оборудование позволяет управлять дозированием реагента.Tracking the fluorescence of the active component allows you to effectively set the concentration of the inhibitor. This process can be implemented in real time using equipment controlled by a signal from sensors that determine the fluorescence intensity of the label in water. Also, such equipment allows you to control the dosage of the reagent.

Наиболее близким к изобретению по технической сущности и достигаемому результату является способ получения ингибитора солеотложений для водооборотных систем, содержащего связанную флуоресцентную метку, заключающийся в том, что проводят радикальную сополимеризацию акриловой кислоты или акриловой кислоты и моноэфира фумаровой кислоты с соединениями формулы 1 или 2 по п. 1 в водной среде при нагревании в присутствии инициатора, сополимеризацию проводят при массовом содержании моноэфира фумаровой кислоты от 20 до 80% от общей массы мономеров и массовом содержании флуорофора от 1 до 10% от общей массы мономеров, а остальное составляет акриловая кислота, причем реакционная масса представляет собой водный раствор с массовой долей мономеров от 15 до 30%. (см. патент RU 2640339, кл. C09K 11/06, С09 В 57/14, С09 В 57/12, C08F 222/22, C08F 220/06, C02F 1/56 опубл. 18.10.2017).Closest to the invention in technical essence and the achieved result is a method of producing a scale inhibitor for water circulating systems containing a coupled fluorescent label, which consists in the radical copolymerization of acrylic acid or acrylic acid and fumaric acid monoester with compounds of formula 1 or 2 according to claim 1 in an aqueous medium when heated in the presence of an initiator, copolymerization is carried out at a mass content of fumaric acid monoester from 20 to 80% of the total monomer mass a fluorophore and a weight content of 1 to 10% of the total weight of monomers, and the balance consisting of acrylic acid, wherein the reaction mass is an aqueous solution with a mass fraction of the monomers from 15 to 30%. (see patent RU 2640339, CL C09K 11/06, C09 B 57/14, C09 B 57/12, C08F 222/22, C08F 220/06, C02F 1/56 publ. 10/18/2017).

Figure 00000001
Figure 00000001

Однако, поскольку данный ингибитор представляет собой полимер, механизм его ингибирующего действия в растворе должен существенно отличаться от механизма действия широко используемых органических бисфосфонатов. Стоит отметить, что процесс перехода от одного класса ингибиторов к другому является достаточно дорогостоящим, ввиду необходимости отработки режима работы оборудования и подбора оптимальных концентраций ингибитора солеотложений. Поэтому разработка флуоресцентно меченого ингибитора на основе бисфосфонатов является наиболее перспективной задачей ввиду более широкого промышленного применения данного класса ингибиторов солеотложений.However, since this inhibitor is a polymer, the mechanism of its inhibitory effect in solution should differ significantly from the mechanism of action of widely used organic bisphosphonates. It is worth noting that the process of transition from one class of inhibitors to another is quite expensive, due to the need to improve the operating mode of the equipment and the selection of optimal concentrations of scaling inhibitor. Therefore, the development of a fluorescently labeled inhibitor based on bisphosphonates is the most promising task in view of the wider industrial use of this class of scale inhibitors.

Примеры совмещения бисфосфоната с флуорофорным фрагментом представлены в литературе в качестве контрастных препаратов для скрининга микрокальцинозов при раке груди, биологически активных компонентов, позволяющих проводить контроль терапевтического процесса по флуоресцентному отклику. [Robin A. Nadar, Nicola Margiotta, Michele Iafisco, Jeroen J.J.P. van den Beucken, Otto C. Boerman, and Sander C.G. Leeuwenburgh. // Bisphosphonate-Functionalized Imaging Agents, Anti-Tumor Agents and Nanocarriers for Treatment of Bone Cancer. // Adv. Healthcare Mater., 2017, DOI: 10.1002/adhm.201601119.]. Примеры таких бифункциональных соединений: Pam78 [Zaheer A, Lenkinski RE, Mahmood A, Jones AG, Cantley LC, Frangioni JV. In vivo near-infrared fluorescence imaging of osteoblastic activity. // Nat. Biotechnol, 19(12), 1148-1154 (2001)., DOI:10.1038/nbt1201-1148], FAMRIS [Kashemirov BA, Bala JLF, Chen X et al. Fluorescently labeled risedronate and related analogues: 'magic linker' synthesis. // Bioconjugate Chem. 19(12), 2308-2310 (2008)., DOI:10.1359/jbmr.091009], Pam800 [Bhushan KR, Tanaka E, Frangioni JV. // Synthesis of conjugatable bisphosphonates for molecular imaging of large animals. // Angew. Chem. Int. Ed. 46, 7969-7971 (2007)., DOI:10.1002/anie.200701216], Pam-Tc/Re-800 [Bhushan KR, Misra P, Liu F, Mathur S, Lenkinski RE, Frangioni JV. // Detection of breast cancer microcalcifications using a dual-modality SPECT/NIR fluorescent probe. // J. Am. Chem. Soc. 130(52), 17648-17649 (2008)., DOI:10.1021/ja807099s]. Эти соединения предлагаются авторами как эффективные контрастные агенты для флуоресцентной визуализации [

Figure 00000002
Figure 00000003
& Ivan
Figure 00000004
. // Bone-seeking probes for optical and magnetic resonance imaging. // Future Med. Chem. 2010, 2(3), 521-531]. Тем не менее, представленные в вышеуказанных источниках вещества имеют очень сложное химическое строение, что ограничивает их применение в качестве ингибиторов солеотложения. Низкий квантовый выход флуоресценции и локализация ее максимума в красной области спектра также делают подобные соединения (см. Примеры ниже) малоперспективными для использования в промышленной водоподготовке.Examples of combining a bisphosphonate with a fluorophore fragment are presented in the literature as contrasting agents for screening microcalcinosis in breast cancer, biologically active components that allow monitoring the therapeutic process by the fluorescence response. [Robin A. Nadar, Nicola Margiotta, Michele Iafisco, Jeroen JJP van den Beucken, Otto C. Boerman, and Sander CG Leeuwenburgh. // Bisphosphonate-Functionalized Imaging Agents, Anti-Tumor Agents and Nanocarriers for Treatment of Bone Cancer. // Adv. Healthcare Mater., 2017, DOI: 10.1002 / adhm.201601119.]. Examples of such bifunctional compounds: Pam78 [Zaheer A, Lenkinski RE, Mahmood A, Jones AG, Cantley LC, Frangioni JV. In vivo near-infrared fluorescence imaging of osteoblastic activity. // Nat. Biotechnol, 19 (12), 1148-1154 (2001)., DOI: 10.1038 / nbt1201-1148], FAMRIS [Kashemirov BA, Bala JLF, Chen X et al. Fluorescently labeled risedronate and related analog: 'magic linker' synthesis. // Bioconjugate Chem. 19 (12), 2308-2310 (2008)., DOI: 10.1359 / jbmr.091009], Pam800 [Bhushan KR, Tanaka E, Frangioni JV. // Synthesis of conjugatable bisphosphonates for molecular imaging of large animals. // Angew. Chem. Int. Ed. 46, 7969-7971 (2007)., DOI: 10.1002 / anie.200701216], Pam-Tc / Re-800 [Bhushan KR, Misra P, Liu F, Mathur S, Lenkinski RE, Frangioni JV. // Detection of breast cancer microcalcifications using a dual-modality SPECT / NIR fluorescent probe. // J. Am. Chem. Soc. 130 (52), 17648-17649 (2008)., DOI: 10.1021 / ja807099s]. These compounds are proposed by the authors as effective contrast agents for fluorescence imaging [
Figure 00000002
Figure 00000003
& Ivan
Figure 00000004
. // Bone-seeking probes for optical and magnetic resonance imaging. // Future Med. Chem. 2010, 2 (3), 521-531]. However, the substances presented in the above sources have a very complex chemical structure, which limits their use as scale inhibitors. The low quantum yield of fluorescence and the localization of its maximum in the red region of the spectrum also make such compounds (see Examples below) unpromising for use in industrial water treatment.

Figure 00000005
Figure 00000005

Примеры флуоресцентных бисфосфонатов, предложенных для флуоресцентной визуализации.Examples of fluorescent bisphosphonates proposed for fluorescence imaging.

Задачей изобретения является устранение указанных недостатков.The objective of the invention is to remedy these disadvantages.

Технический результат заключается в том, что достигается возможность получения флуоресцентных производных α-гидрокси-бисфосфонатов, положение максимумов флуоресценции которых локализовано в ультрафиолетовой области спектра в водной среде; также данные фосфонаты должны обладать способностью к ингибированию солеотложений. Таким образом, реализуется процесс предотвращения осадкообразования малорастворимых солей щелочноземельных металлов и, благодаря наличию флуоресцентной метки, может обеспечиваться возможность проведения экспресс-анализа и мониторинга концентрации ингибитора в водооборотных системах в реальном времени, без отбора проб, а окраска рабочего раствора не изменяется.The technical result is that it is possible to obtain fluorescent derivatives of α-hydroxy-bisphosphonates, the position of the fluorescence maxima of which is localized in the ultraviolet region of the spectrum in an aqueous medium; also these phosphonates must be capable of inhibiting scaling. Thus, the process of preventing sedimentation of poorly soluble salts of alkaline earth metals is implemented and, thanks to the presence of a fluorescent label, it can be possible to carry out rapid analysis and monitoring of the inhibitor concentration in water circulating systems in real time, without sampling, and the color of the working solution does not change.

Поставленная задача решается заявляемыми соединениями общей формулы I (Способ А), представляющими собой производные α-гидрокси-бисфосфонатов 4-метокси-N-алкил-1,8-нафталимида, соединениями формулы 1а-с (Способ Б), представляющими собой производные α-гидрокси-бисфосфонатов 4-бром-N-алкил-1,8-нафталимида, являющихся полупродуктами для соединений формулы I, а технический результат достигается разработкой способов их получения (Способ А; Способ Б).The problem is solved by the claimed compounds of general formula I (Method A), which are derivatives of α-hydroxy-bisphosphonates of 4-methoxy-N-alkyl-1,8-naphthalimide, by compounds of formula 1a-c (Method B), which are derivatives of α- 4-bromo-N-alkyl-1,8-naphthalimide hydroxy-bisphosphonates, which are intermediates for compounds of formula I, and the technical result is achieved by the development of methods for their preparation (Method A; Method B).

Способ А.Method A.

Figure 00000006
Figure 00000006

Способ А, включающий (i) ацилирование первичных алифатических аминокислот с (n=1, 3, 6) 4-бром-1,8-нафталевым ангидридом при кипячении в этаноле в присутствии триэтиламина, метилирование полученых 4-бром-(N-алкилкарбокси)-1,8-нафталимидов карбонатом калия в метаноле (ii), фосфорилирование (iii) хлорангидридов 4-метокси-(N-алкилкарбокси)-1,8-нафталимидов трис(триметилсилил)фосфитом с последующим метанолизом до целевого соединения формулы I, все этапы (iii), включая получение соответствующих хлорангидридов 4-метокси-(N-алкилкарбокси)-1,8-нафталимидов, проводятся in situ. После метанолиза целевые соединения формулы I выделяют известными приемами, заявляемый способ отличается тем, что этап метилирования проводят с более дешевым и технологически более удобным карбонатом калия в метаноле при температуре кипения растворителя. Выход целевых соединений по данному пути не менее 85%.Method A, including (i) acylation of primary aliphatic amino acids with (n = 1, 3, 6) 4-bromo-1,8-naphthalic anhydride when boiling in ethanol in the presence of triethylamine, methylation of the obtained 4-bromo- (N-alkylcarboxy) -1,8-naphthalimides of potassium carbonate in methanol (ii), phosphorylation of (iii) 4-methoxy- (N-alkylcarboxy) acid chlorides of -1,8-naphthalimides of tris (trimethylsilyl) phosphite followed by methanolysis to the target compound of formula I, all steps (iii) including the preparation of the corresponding 4-methoxy- (N-alkylcarboxy) -1,8-naphthalimide acid chlorides, Xia in situ. After methanolysis, the target compounds of formula I are isolated by known methods, the inventive method is characterized in that the methylation step is carried out with a cheaper and technologically more convenient potassium carbonate in methanol at the boiling point of the solvent. The yield of target compounds along this path is at least 85%.

Способ Б.Method B.

Figure 00000007
Figure 00000007

Способ Б, включающий (i) ацилирование α-аминобисфосфоновых кислот с (n=1, 3, 6) 4-бром-1,8-нафталевым ангидридом в присутствии триэтиламина и 4-диметиламинопиридина (ДМАП, DMAP) при кипячении в этаноле, метилирование (ii) α-гидрокси-бисфосфонатов 4-бром-N-алкил-1,8-нафталимида карбонатом калия в метаноле и выделение соединений формулы I известными приемами. Заявляемый способ отличается меньшим количеством стадий, отсутствием необходимости использовать хлористый тионил и трис(триметилсилил)фосфит, которые являются дорогостоящими реагентами, что делает его более технологичным и экономически рентабельным. Выход целевых соединений по данному пути составляет не менее 70%.Method B, comprising (i) acylation of α-aminobisphosphonic acids with (n = 1, 3, 6) 4-bromo-1,8-naphthalic anhydride in the presence of triethylamine and 4-dimethylaminopyridine (DMAP) while boiling in ethanol, methylation (ii) 4-bromo-N-alkyl-1,8-naphthalimide α-hydroxy-bisphosphonates of potassium carbonate in methanol and the isolation of compounds of formula I by known methods. The inventive method is characterized by fewer stages, the lack of the need to use thionyl chloride and tris (trimethylsilyl) phosphite, which are expensive reagents, which makes it more technological and economically viable. The yield of target compounds along this path is at least 70%.

Описываемый способ позволяет получить ингибитор, эффективно предотвращающий процесс осадкообразования малорастворимых солей щелочно-земельных металлов. Наличие флуоресцентной группы в структуре ингибитора позволяет проводить экспресс-анализ и мониторинг в реальном времени концентрации ингибитора в водооборотных системах без отбора проб.The described method allows to obtain an inhibitor that effectively prevents the process of sedimentation of sparingly soluble salts of alkaline earth metals. The presence of a fluorescent group in the structure of the inhibitor allows for rapid analysis and real-time monitoring of the concentration of the inhibitor in water circulation systems without sampling.

Строение всех полученных соединений доказано с помощью методов 1H, 13С, 31Р ЯМР-спектроскопии, масс-спектрометрического анализа высокого разрешения. Необходимые для реализации заявляемых способов исходные соединения, такие как 4-бром-1,8-нафталевый ангидрид, триэтиламин, диметиламинопиридин, карбонат калия, хлористый тионил, трис(триметилсилил)фосфит, аминоуксусная кислота, 4-аминобутановая кислота, 7-аминогептановая кислота; растворители: этанол, метанол, бензол являются коммерчески доступными реагентами (Acros, Sigma Aldrich, Merck, ЭКОС-1). Аминобисфосфоновые кислоты, а именно: 7-амино-1-гидрокси-1,1-бисфосфоногептановую, 4-амино-1-гидрокси-1,1-бисфосфонобутановую получали по известным методикам из соответствующих аминокислот [BY 13720 С1 2010.10.30 «Способ получения алендроновой кислоты»], физико-химические свойства полученных аминобисфосфоновых кислот соответствуют литературным данным.The structure of all the compounds obtained was proved using methods 1 H, 13 C, 31 P NMR spectroscopy, mass spectrometric analysis of high resolution. The starting compounds necessary for the implementation of the claimed methods, such as 4-bromo-1,8-naphthalic anhydride, triethylamine, dimethylaminopyridine, potassium carbonate, thionyl chloride, tris (trimethylsilyl) phosphite, aminoacetic acid, 4-aminobutanoic acid, 7-aminoheptanoic acid; solvents: ethanol, methanol, benzene are commercially available reagents (Acros, Sigma Aldrich, Merck, ECOS-1). Aminobisphosphonic acids, namely: 7-amino-1-hydroxy-1,1-bisphosphonoheptanoic, 4-amino-1-hydroxy-1,1-bisphosphonobutane, were prepared according to known methods from the corresponding amino acids [BY 13720 C1 2010.10.30 alendronic acid ”], physicochemical properties of the obtained aminobisphosphonic acids are consistent with published data.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами. Общая методика синтеза 4-бром-(N-алкилкарбокси)-1,8-нафталимидов (Способ A, (i)).The invention is illustrated by the following examples. General procedure for the synthesis of 4-bromo- (N-alkylcarboxy) -1,8-naphthalimides (Method A, (i)).

0.072 моль 4-бромнафталевого ангидрида суспендируют в 340 мл этилового спирта, к полученной суспензии добавляют заранее приготовленную смесь следующего состава: 0,08 моль соответствующей аминокислоты, 20-50 мл этилового спирта, 4-10 мл дистиллированной воды и 0,24 моль триэтиламина. После чего кипятят полученную реакционную массу 5-12 часов, контролируя ход реакции с помощью тонкослойной хроматографии. По завершению реакции реакционную массу подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН=3-5, фильтруют выпавший осадок, промывают осадок водой до нейтрального значения рН и высушивают при температуре 105°С не менее 6 часов. Получают 4-бром-N-алкилкарбокси-1,8-нафталимиды, которые используют в качестве исходных реагентов на следующей стадии.0.072 mol of 4-bromonaphthalic anhydride is suspended in 340 ml of ethyl alcohol, a pre-prepared mixture of the following composition is added to the resulting suspension: 0.08 mol of the corresponding amino acid, 20-50 ml of ethyl alcohol, 4-10 ml of distilled water and 0.24 mol of triethylamine. Then the resulting reaction mass is boiled for 5-12 hours, monitoring the progress of the reaction using thin layer chromatography. Upon completion of the reaction, the reaction mass is acidified with concentrated hydrochloric acid to pH = 3-5, the precipitate is filtered, the precipitate is washed with water to a neutral pH and dried at a temperature of 105 ° C for at least 6 hours. Get 4-bromo-N-alkylcarboxy-1,8-naphthalimides, which are used as starting reagents in the next stage.

Пример 1. По общей методике (Способ A, (i)) получают 17.1 г 4-бром-(N-метилкарбокси)-1,8-нафталимида (Выход 71%). Спектр 1Н ЯМР (300.21 МГц, ДМСО-d6, 26.2°С, δ/м.д., J/Гц): 4.73 (с, 2Н, -СН2-), 8.01 (дд, 1H, Н(6), 3J1=8.5, 3J2=7.3), 8.23 (д, 1H, H(2), 3J=7.9), 8.35 (д, 1H, H(3), 3J=1.9), 8.55-8.61 (мультиплет, 2H, H(5), H(7)), 13.13 (уш. с, 1H, -COOH).Example 1. By the General method (Method A, (i)), 17.1 g of 4-bromo- (N-methylcarboxy) -1,8-naphthalimide are obtained (Yield 71%). 1 H NMR spectrum (300.21 MHz, DMSO-d 6 , 26.2 ° C, δ / ppm, J / Hz): 4.73 (s, 2H, -CH 2 -), 8.01 (dd, 1H, H (6 ), 3 J 1 = 8.5, 3 J 2 = 7.3), 8.23 (d, 1H, H (2), 3 J = 7.9), 8.35 (d, 1H, H (3), 3 J = 1.9), 8.55 -8.61 (multiplet, 2H, H (5), H (7)), 13.13 (br.s, 1H, -COOH).

Пример 2. По общей методике (Способ А, (i)) получают 18.8 г 4-бром-(N-пропилкарбокси)-1,8-нафталимида (Выход 72%). Спектр 1Н ЯМР (300.21 МГц, ДМСО-d6, 24.7°С, δ/м.д., J/Гц): 1.89 (квинтет, 2Н, -СН2-, 3J1=7.1, 3J2=6.9), 2.31 (т, 2Н, -СН2-, 3J=7.1), 4.07 (т, 2Н, -СН2-, 3J=6.9), 7.96 (дд, 1Н, Н(6), 3J1=7.4, 3J2=8.5), 8.17 (д, 1Н, Н(3), 3J=7.9), 8.29 (д, 1Н, Н(2), 3J=7.9), 8.47-8.56 (м, 2Н, Н(5), Н(7)), 12.02 (уш. с, 1H, -СООН).Example 2. By the general method (Method A, (i)), 18.8 g of 4-bromo- (N-propylcarboxy) -1,8-naphthalimide are obtained (Yield 72%). 1 H NMR spectrum (300.21 MHz, DMSO-d 6 , 24.7 ° С, δ / ppm, J / Hz): 1.89 (quintet, 2H, -CH 2 -, 3 J 1 = 7.1, 3 J 2 = 6.9), 2.31 (t, 2H, -CH 2 -, 3 J = 7.1), 4.07 (t, 2H, -CH 2 -, 3 J = 6.9), 7.96 (dd, 1H, H (6), 3 J 1 = 7.4, 3 J 2 = 8.5), 8.17 (d, 1H, H (3), 3 J = 7.9), 8.29 (d, 1H, H (2), 3 J = 7.9), 8.47-8.56 (m , 2H, H (5), H (7)), 12.02 (br s, 1H, -COOH).

Пример 3. По общей методике (Способ А, (i)) получают 18.6 г 4-бром-(N-гексилкарбокси)-1,8-нафталимида (Выход 64%). Спектр 1Н ЯМР (300.21 МГц, ДМСО-d6, 24.6°С, δ/м.д., J/Гц): 1.27-1.36 (м, 4Н, 2СН2-), 1.50 (т, 2Н, -СН2-, 3J=6.97), 1.60 (м, 2Н, -СН2-), 2.19 (т, 2Н, -СН2-, 3J=7.34), 3.97 (т, 2Н, -СН2-, 3J=7.34), 7.92 (дд, 1Н, Н(6), 3J=7.4, 3J=8.4), 8.13 (д, 1Н, Н(3), 3J=7.7), 8.24 (д, 1H, Н(2), 3J=7.7), 8.44 (д, 1H, Н(7), 3J=8.4), 8.48 (д, 1Н, Н(5), 3J=7.4), 11.97 (уш. с, 1H, -СООН).Example 3. By the general method (Method A, (i)), 18.6 g of 4-bromo- (N-hexylcarboxy) -1,8-naphthalimide are obtained (Yield 64%). 1 H NMR spectrum (300.21 MHz, DMSO-d 6 , 24.6 ° C, δ / ppm, J / Hz): 1.27-1.36 (m, 4H, 2CH 2 -), 1.50 (t, 2H, -CH 2 -, 3 J = 6.97), 1.60 (m, 2H, -CH 2 -), 2.19 (t, 2H, -CH 2 -, 3 J = 7.34), 3.97 (t, 2H, -CH 2 -, 3 J = 7.34), 7.92 (dd, 1H, H (6), 3 J = 7.4, 3 J = 8.4), 8.13 (d, 1H, H (3), 3 J = 7.7), 8.24 (d, 1H, H (2), 3 J = 7.7), 8.44 (d, 1H, H (7), 3 J = 8.4), 8.48 (d, 1H, H (5), 3 J = 7.4), 11.97 (br. , 1H, -COOH).

Общая методика синтеза 4-метокси-(N-алкилкарбокси)-1,8-нафталимидов (Способ А, (ii)).General procedure for the synthesis of 4-methoxy- (N-alkylcarboxy) -1,8-naphthalimides (Method A, (ii)).

Соответствующий 4-бром-(N-алкилкарбокси)-1,8-нафталимид (0.05 моль), полученный на предыдущей стадии суспендируют в 108 мл метилового спирта, добавляют 138 г карбоната калия (1 моль). Полученную реакционную массу кипятят 7-10 часов, контролируя ход реакции с помощью тонкослойной хроматографии. По завершении реакции растворитель удаляют под вакуумом, остаток разбавляют в два раза водой, подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН=3-5, полученную суспензию экстрагируют этилацетатом 3 раза по 50 мл, промывают органический экстракт водой, высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают. Полученный осадок высушивают при температуре 80°С не менее 5 часов.The corresponding 4-bromo- (N-alkylcarboxy) -1,8-naphthalimide (0.05 mol) obtained in the previous step is suspended in 108 ml of methyl alcohol, 138 g of potassium carbonate (1 mol) are added. The resulting reaction mass is boiled for 7-10 hours, monitoring the progress of the reaction using thin layer chromatography. Upon completion of the reaction, the solvent was removed in vacuo, the residue was diluted twice with water, acidified with concentrated hydrochloric acid to pH = 3-5, the resulting suspension was extracted with ethyl acetate 3 times 50 ml, the organic extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated. The resulting precipitate is dried at a temperature of 80 ° C for at least 5 hours.

Пример 4. По общей методике (Способ А, (ii)) получают 10.7 г 4-метокси-(N-метилкарбокси)-1,8-нафталимида (Выход 75%). Спектр 1Н ЯМР (300.21 МГц, ДМСО-d6, 25.7°С, δ/м.д., J/Гц): 4.15 (с, 2Н, -СН2-), 4.72 (с, 3Н, -ОМе), 7.37 (д, 1Н, Н(3), 3J=8.4), 7.85 (дд, 1Н, Н(6), 3J1=8.3, 3J1=7.4), 8.48-8.62 (м, 3Н, Н(2), Н(5), Н(7)), 13.04 (с, 1Н, -СООН).Example 4. By the general method (Method A, (ii)), 10.7 g of 4-methoxy- (N-methylcarboxy) -1,8-naphthalimide are obtained (Yield 75%). 1 H NMR spectrum (300.21 MHz, DMSO-d 6 , 25.7 ° C, δ / ppm, J / Hz): 4.15 (s, 2H, -CH 2 -), 4.72 (s, 3H, -OMe) , 7.37 (d, 1H, H (3), 3 J = 8.4), 7.85 (dd, 1H, H (6), 3 J 1 = 8.3, 3 J 1 = 7.4), 8.48-8.62 (m, 3H, H (2), H (5), H (7)), 13.04 (s, 1H, -COOH).

Пример 5. По общей методике (Способ A, (ii)) получают 12.7 г 4-метокси-(N-пропилкарбокси)-1,8-нафталимида (Выход 81%). Спектр 1Н ЯМР (300.21 МГц, ДМСО-d6, 26.7°С, δ/м.д., J/Гц): 1.86 (квинтет, 2Н, -СН2-, J=7.3), 2.29 (т, 2Н, -СН2-, J=7.3), 4.03 (т, 2Н, -СН2-, J=7.3), 4.08 (с, 3Н, -ОМе), 7.23 (д, 1Н, Н(3), 3J=8.4), 7.73 (дд, 1Н, Н(6), 3J1=8.3, 3J1=7.4), 8.30-8.46 (м, 3Н, 3Н, Н(2), Н(5), Н(7)), 12.03 (с, 1H, -СООН).Example 5. By the general method (Method A, (ii)), 12.7 g of 4-methoxy- (N-propylcarboxy) -1,8-naphthalimide are obtained (81% yield). 1 H NMR spectrum (300.21 MHz, DMSO-d 6 , 26.7 ° C, δ / ppm, J / Hz): 1.86 (quintet, 2H, -CH 2 -, J = 7.3), 2.29 (t, 2H -CH 2 -, J = 7.3), 4.03 ( t, 2H, -CH 2 -, J = 7.3), 4.08 ( s, 3H, OMe), 7.23 (d, 1H, H (3), 3 J = 8.4), 7.73 (dd, 1H, H (6), 3 J 1 = 8.3, 3 J 1 = 7.4), 8.30-8.46 (m, 3H, 3H, H (2), H (5), H ( 7)), 12.03 (s, 1H, -COOH).

Пример 6. По общей методике (Способ A, (ii)) получают 14 г 4-метокси-(N-гексилкарбокси)-1,8-нафталимида (Выход 79%). Спектр 1Н ЯМР (300.21 МГц, ДМСО-d6, 26.7°С, δ/м.д., J/Гц): 1.32 (м, 4Н, 2СН2-), 1.48 (м, 2Н, -СН2-), 1.58 (м, 2Н, -СН2-), 2.19 (т, 2Н, -СН2-, 3J=7.3), 3.97 (т, 2Н, 3J=7.3, -СН2-), 4.10 (с, 3Н, -ОМе), 7.25 (д, 1H, Н(3), 3J=8.4), 7.74 (дд, 1Н, Н(6), 3J1=8.3, 3J1=7.4), 8.35-8.46 (м, 3Н, Н(2), Н(5), Н(7)), 11.96 (с, 1H, -СООН).Example 6. By the general method (Method A, (ii)), 14 g of 4-methoxy- (N-hexylcarboxy) -1,8-naphthalimide are obtained (Yield 79%). 1 H NMR spectrum (300.21 MHz, DMSO-d 6 , 26.7 ° С, δ / ppm, J / Hz): 1.32 (m, 4Н, 2СН 2 -), 1.48 (m, 2Н, -СН 2 - ), 1.58 (m, 2H, -CH 2 -), 2.19 (t, 2H, -CH 2 -, 3 J = 7.3), 3.97 (t, 2H, 3 J = 7.3, -CH 2 -), 4.10 ( s, 3H, -OMe), 7.25 (d, 1H, H (3), 3 J = 8.4), 7.74 (dd, 1H, H (6), 3 J 1 = 8.3, 3 J 1 = 7.4), 8.35 -8.46 (m, 3H, H (2), H (5), H (7)), 11.96 (s, 1H, -COOH).

Общая методика синтеза 4-метокси-(N-алкил-1,1-бисфосфоно-α-гидрокси)-1,8-нафталимидов (Ia-с), (Способ А, (iii)).General procedure for the synthesis of 4-methoxy- (N-alkyl-1,1-bisphosphono-α-hydroxy) -1,8-naphthalimides (Ia-c), (Method A, (iii)).

Соответствующий 4-метокси-(N-алкилкарбокси)-1,8-нафталимид (0.01 моль), полученный на предыдущей стадии суспендируют в 30 мл абсолютного бензола, к полученной суспензии медленно, по каплям добавляют избыток тионилхлорида (0.1 моль), кипятят 7-8 часов, удаляют избыток хлористого тионила и бензола под вакуумом, остаток суспендируют в абсолютном бензоле и медленно по каплям добавляют трис(триметилсилил)фосфит (0.02 моль), перемешивают при комнатной температуре 12 часов, затем удаляют растворитель под вакуумом, к маслообразному остатку добавляют метиловый спирт (30 мл) и перемешивают 3 часа, затем отфильтровывают выпавший осадок, промывают метанолом и высушивают при 80°С.The corresponding 4-methoxy- (N-alkylcarboxy) -1,8-naphthalimide (0.01 mol) obtained in the previous step is suspended in 30 ml of absolute benzene, slowly, an excess of thionyl chloride (0.1 mol) is added dropwise to the resulting suspension, and 7- 8 hours, the excess thionyl chloride and benzene are removed in vacuo, the residue is suspended in absolute benzene and tris (trimethylsilyl) phosphite (0.02 mol) is slowly added dropwise, stirred at room temperature for 12 hours, then the solvent is removed in vacuo, methyl is added to the oily residue th alcohol (30 ml) and stirred for 3 h, then the precipitate was filtered off, washed with methanol and dried at 80 ° C.

Пример 7.Example 7

По общей методике (Способ A, (iii)) получают 3.75 г 4-метокси-(N-метил-1,1-бисфосфоно-α-гидрокси)-1,8-нафталимида - Ia (Выход 87%). Спектр 1Н ЯМР (300.21 МГц, ДМСО-d6, 25.2°С, δ/м.д., J/Гц): 4.01 (с, 3Н, -ОМе), 4.51 (с, 2Н, СН2-), 6.87 (д, 1Н, Н(3), 3J=8.4), 7.37 (дд, 1H, Н(6), 3J1=8.26, 3J2=7.54) 7.98-8.12 (м, 3Н, Н(2), Н(5), Н(7)). Спектр 13С ЯМР (100.24 МГц, D2O, 22°С, δ/м.д., J/Гц) 40.80, 57.09, 74.35 (т, JC,P=130.11 Гц -СОН), 106.71, 111.7, 119.15, 122.56, 126.40, 126.86, 127.21, 130.02, 132.53, 157.51, 162.20, 163.14. Спектр 31Р ЯМР (121.73 МГц, ДМСО-d6, 30°С, δ/м.д.): 19.7. Масс-спектр (ИЭР), вычислено, m/z: 431.02; найдено: 432.02 ([М+Н]+), 454.02 ([M+Na]+).By the general method (Method A, (iii)), 3.75 g of 4-methoxy- (N-methyl-1,1-bisphosphono-α-hydroxy) -1,8-naphthalimide-Ia is obtained (Yield 87%). 1 H NMR spectrum (300.21 MHz, DMSO-d 6 , 25.2 ° C, δ / ppm, J / Hz): 4.01 (s, 3H, -OMe), 4.51 (s, 2H, CH 2 -), 6.87 (d, 1H, H (3), 3 J = 8.4), 7.37 (dd, 1H, H (6), 3 J 1 = 8.26, 3 J 2 = 7.54) 7.98-8.12 (m, 3H, H ( 2), H (5), H (7)). 13 C NMR spectrum (100.24 MHz, D 2 O, 22 ° C, δ / ppm, J / Hz) 40.80, 57.09, 74.35 (t, J C, P = 130.11 Hz-СОН), 106.71, 111.7, 119.15, 122.56, 126.40, 126.86, 127.21, 130.02, 132.53, 157.51, 162.20, 163.14. Spectrum 31 P NMR (121.73 MHz, DMSO-d 6 , 30 ° C, δ / ppm): 19.7. Mass spectrum (ESI) calculated, m / z: 431.02; Found: 432.02 ([M + H] + ), 454.02 ([M + Na] + ).

Пример 8.Example 8

По общей методике (Способ А, (iii)) получают 3.9 г 4-метокси-(N-пропил-1,1-бисфосфоно-α-гидрокси)-1,8-нафталимида - Ib (Выход 85%). Спектр 1Н ЯМР (300.21 МГц, ДМСО-d6, 26.7°С, δ/м.д., J/Гц): 1.48 (м, 4Н, 2СН2-), 3.54 (м, 2Н, СН2-), 3.66 (с, 3Н, ОМе-), 6.84 (д, 1Н, Н(3), 3J=8.4), 7.34 (дд, 1H, Н(6), 3J1=8.25, 3J2=7.52) 7.93-8.08 (м, 3Н, Н(2), Н(5), Н(7)). Спектр 13С ЯМР (100.24 МГц, D2O, 22°С, δ/м.д., J/Гц): 25.40, 27.55, 40.65, 57.07, 74.34 (т, JC,P=130.11 Гц -СОН), 106.42, 111.55, 119.09, 121.76, 126.57, 126.68, 127.31, 130.12, 132.43, 157.71, 162.24, 163.32. Спектр 31Р ЯМР (121.73 МГц, ДМСО-d6, 30°С, δ/м.д.): 20.4. Масс-спектр (ИЭР), вычислено, m/z: 459.05; найдено: 460.05 ([М+Н]+), 482.05 ([M+Na]+).By the general method (Method A, (iii)), 3.9 g of 4-methoxy- (N-propyl-1,1-bisphosphono-α-hydroxy) -1,8-naphthalimide-Ib are obtained (Yield 85%). 1 H NMR spectrum (300.21 MHz, DMSO-d 6 , 26.7 ° C, δ / ppm, J / Hz): 1.48 (m, 4H, 2CH 2 -), 3.54 (m, 2H, CH 2 -) , 3.66 (s, 3H, OM-), 6.84 (d, 1H, H (3), 3 J = 8.4), 7.34 (dd, 1H, H (6), 3 J 1 = 8.25, 3 J 2 = 7.52 ) 7.93-8.08 (m, 3H, H (2), H (5), H (7)). 13 C NMR spectrum (100.24 MHz, D 2 O, 22 ° C, δ / ppm, J / Hz): 25.40, 27.55, 40.65, 57.07, 74.34 (t, J C, P = 130.11 Hz - СОН) , 106.42, 111.55, 119.09, 121.76, 126.57, 126.68, 127.31, 130.12, 132.43, 157.71, 162.24, 163.32. 31 P NMR spectrum (121.73 MHz, DMSO-d 6 , 30 ° C, δ / ppm): 20.4. Mass spectrum (ESI) calculated, m / z: 459.05; Found: 460.05 ([M + H] + ), 482.05 ([M + Na] + ).

Пример 9.Example 9

По общей методике (Способ А, (iii)) получают 4.3 г 4-метокси-(N-гексил-1,1-бисфосфоно-α-гидрокси)-1,8-нафталимида - Ic (Выход 86%). Спектр 1Н ЯМР (400.13 МГц, ДМСО-d6, 25°С, δ/м.д., J/Гц): 1.17-1.39 (м, 4Н, 2СН2), 1.45-1.70 (м, 4Н, 2СН2), 1.70-1.97 (м, 2Н, СН2), 3.90-4.03 (м, 2Н, СН2), 4.09 (с, 3Н, -ОМе), 7.24 (д, 1Н, Н(3), 3J=8.3,), 7.74 (дд, 1H, 3J1=7.9, 3J2=7.5), 8.47-8.33 (м, 3Н, Н(2), Н(5), Н(7)). Спектр 13С ЯМР (100.61 МГц, D2O, 19.3°C, δ/м. д., J/Гц): 23.64, 26.53, 27.44, 29.65, 33.88, 40.45, 55.96, 74.33 (т, JC,P=129.11 Гц -СОН), 105.29, 111.60, 119.04, 121.06, 125.29, 126.54, 128.35, 130.87, 133.35, 160.30, 163.63, 164.37. Спектр 31Р ЯМР (121.53 МГц, ДМСО-d6, 24.8°С, δ/м.д.): 20.6. Масс-спектр (ИЭР), вычислено, m/z: 501.10; найдено: 502.10 ([МН]+), 524.10 ([M+Na]+).By the general method (Method A, (iii)), 4.3 g of 4-methoxy- (N-hexyl-1,1-bisphosphono-α-hydroxy) -1,8-naphthalimide-Ic are obtained (Yield 86%). 1 H NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , 25 ° C, δ / ppm, J / Hz): 1.17-1.39 (m, 4H, 2CH 2 ), 1.45-1.70 (m, 4H, 2CH 2 ), 1.70-1.97 (m, 2Н, СН 2 ), 3.90-4.03 (m, 2Н, СН 2 ), 4.09 (s, 3Н, -Ое), 7.24 (d, 1Н, Н (3), 3 J = 8.3,), 7.74 (dd, 1H, 3 J 1 = 7.9, 3 J 2 = 7.5), 8.47-8.33 (m, 3H, H (2), H (5), H (7)). Spectrum 13 C NMR (100.61 MHz, D 2 O, 19.3 ° C, δ / ppm, J / Hz): 23.64, 26.53, 27.44, 29.65, 33.88, 40.45, 55.96, 74.33 (t, J C, P = 129.11 Hz-СОН), 105.29, 111.60, 119.04, 121.06, 125.29, 126.54, 128.35, 130.87, 133.35, 160.30, 163.63, 164.37. 31 P NMR spectrum (121.53 MHz, DMSO-d 6 , 24.8 ° C, δ / ppm): 20.6. Mass spectrum (ESI) calculated, m / z: 501.10; Found: 502.10 ([MN] + ), 524.10 ([M + Na] + ).

Общая методика синтеза 4-бром-(N-алкил-1,1-бисфосфоно-α-гидрокси)-1,8-нафталимидов (X), (Способ Б, (i)).General procedure for the synthesis of 4-bromo- (N-alkyl-1,1-bisphosphono-α-hydroxy) -1,8-naphthalimides (X), (Method B, (i)).

0.048 Моль 4-бромнафталевого ангидрида суспендируют в 370 мл этилового спирта, к полученной суспензии добавляют заранее приготовленную смесь следующего состава: 0,048 моль соответствующей аминобисфосфоновой кислоты, 30-70 мл этилового спирта, 6-13 мл дистиллированной воды, 0,5 моль триэтиламина, 4⋅10-3 моль диметиламинопиридина (ДМАП, DMAP). После чего кипятят полученную реакционную массу 13-18 часов. Затем реакционную массу подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН=3-5, разбавляют изопропиловым спиртом в 5-7 раз (по объему), оставляют на 24 часа при +4°С для формирования осадка, который затем фильтруют, промывают смесью изопропанол: вода (80:20 по объему) и высушивают при температуре 110°С не менее 8 часов. Получают 4-бром-N-алкил-1,1-бисфосфоно-α-гидрокси-1,8-нафталимиды (X), которые затем используют для получения целевых соединений (Ia-с).0.048 mol of 4-bromonaphthalic anhydride is suspended in 370 ml of ethyl alcohol, a prepared mixture of the following composition is added to the resulting suspension: 0.048 mol of the corresponding aminobisphosphonic acid, 30-70 ml of ethyl alcohol, 6-13 ml of distilled water, 0.5 mol of triethylamine, 4 ⋅ 10 -3 mol of dimethylaminopyridine (DMAP, DMAP). Then the resulting reaction mass is boiled for 13-18 hours. Then the reaction mass is acidified with concentrated hydrochloric acid to pH = 3-5, diluted with isopropyl alcohol 5-7 times (by volume), left for 24 hours at + 4 ° C to form a precipitate, which is then filtered, washed with a mixture of isopropanol: water ( 80:20 by volume) and dried at a temperature of 110 ° C for at least 8 hours. 4-Bromo-N-alkyl-1,1-bisphosphono-α-hydroxy-1,8-naphthalimides (X) are obtained, which are then used to obtain the target compounds (Ia-c).

Пример 10.Example 10

По общей методике (Способ Б, (i) получают 13.4 г 4-бром-(N-метил-1,1-бисфосфоно-α-гидрокси)-1,8-нафталимида - 1а (Выход 58%). Спектр 1H ЯМР (300.21 МГц, ДМСО-d6, 25.8°С, δ/м.д., J/Гц): 4.71 (с, 1H, СН2), 7.66 (дд, 1H, Н(6), 3J1=8.44, 3J2=7.52), 7.82 (д, 1Н, Н(3), 3J=8.07), 7.98 (д, 1Н, Н(2), 3J=8.07), 8.21 (д, 1H, Н(5), 3J=8.44), 8.28 (д, Н(7), 1Н, 3J=7.52). Спектр 13С ЯМР (75.50 МГц, D2O, 30°С, δ/м.д., J/Гц): 46.69, 78, 10 (т, JC,P=128.81 Гц -СОН), 123.89, 124.71, 130.57, 131.09, 132.42, 133.36, 134.04, 134.39, 135.29, 136.45, 168.55, 168.64. Спектр 31Р ЯМР (121.52 МГц, D2O, 27°С, δ/м.д.): 18.1. Масс-спектр (ИЭР), вычислено, m/z: 480.92; найдено: 481.92 ([МН]+), 503.92 ([M+Na]+).According to the general method (Method B, (i) 13.4 g of 4-bromo- (N-methyl-1,1-bisphosphono-α-hydroxy) -1,8-naphthalimide-1a are obtained (Yield 58%). 1 H NMR spectrum (300.21 MHz, DMSO-d 6 , 25.8 ° С, δ / ppm, J / Hz): 4.71 (s, 1H, СН 2 ), 7.66 (dd, 1H, Н (6), 3 J 1 = 8.44, 3 J 2 = 7.52), 7.82 (d, 1H, H (3), 3 J = 8.07), 7.98 (d, 1H, H (2), 3 J = 8.07), 8.21 (d, 1H, H (5), 3 J = 8.44), 8.28 (d, H (7), 1H, 3 J = 7.52). 13 C NMR spectrum (75.50 MHz, D 2 O, 30 ° C, δ / ppm, J / Hz): 46.69, 78, 10 (t, J C, P = 128.81 Hz-СОН), 123.89, 124.71, 130.57, 131.09, 132.42, 133.36, 134.04, 134.39, 135.29, 136.45, 168.55, 168.64. Spectrum 31 P NMR (121.52 MHz, D 2 O, 27 ° C, δ / ppm): 18.1. Mass spectrum (ESI) calculated, m / z: 480.92; found: 481.92 ([MH] + ), 503.92 ([M + Na] + ).

Пример 11.Example 11

По общей методике (Способ Б, (i) получают 14.8 г 4-бром-(N-пропил-1,1-бисфосфоно-α-гидрокси)-1,8-нафталимида - 1b (Выход 61%).By the general method (Method B, (i), 14.8 g of 4-bromo- (N-propyl-1,1-bisphosphono-α-hydroxy) -1,8-naphthalimide -1b are obtained (Yield 61%).

Спектр 1Н ЯМР (400.13 МГц, D2O, 19.3°С, δ/м.д., J/Гц): 1.73-1.83 (м, 2Н, СН2), 1.86-2.01 (м, 2Н, СН2), 3.58-3.72 (м, 2Н, СН2), 7.18 (дд, 1H, Н(6), 3J1=8.41, 3J2=7.43), 7.25 (д, 1H, Н(3), 3J=7.85), 7.32 (д, 1H, Н(2), 3J=7.85), 7.55 (д, 1H, Н(5), 3J=7.43), 7.67 (д, 1H, Н(7), 3J=8.41). Спектр 13С ЯМР (100.61 МГц, D2O, 20°С, δ/м.д., J/Гц): 22.20, 30.60, 39.93, 73.65 (т, JC,P=134.25 Гц -С(ОН)), 119.15, 120.06, 125.93, 127.90, 128.20, 130.41, 130.65, 130.93, 131.77, 133.15, 163.55, 163.67. Спектр 31Р ЯМР (161.98 МГц, D2O, 19.2°С, δ/м.д.): 18.3. Масс-спектр (ИЭР), вычислено, m/z: 506.95; найдено: 507.95 ([МН]+), 529.95 ([M+Na]+). 1 H NMR spectrum (400.13 MHz, D 2 O, 19.3 ° C, δ / ppm, J / Hz): 1.73-1.83 (m, 2H, CH 2 ), 1.86-2.01 (m, 2H, CH 2 ), 3.58-3.72 (m, 2H, CH 2 ), 7.18 (dd, 1H, H (6), 3 J 1 = 8.41, 3 J 2 = 7.43), 7.25 (d, 1H, H (3), 3 J = 7.85), 7.32 (d, 1H, H (2), 3 J = 7.85), 7.55 (d, 1H, H (5), 3 J = 7.43), 7.67 (d, 1H, H (7), 3 J = 8.41). 13 C NMR spectrum (100.61 MHz, D 2 O, 20 ° C, δ / ppm, J / Hz): 22.20, 30.60, 39.93, 73.65 (t, J C, P = 134.25 Hz -С (ОН) ), 119.15, 120.06, 125.93, 127.90, 128.20, 130.41, 130.65, 130.93, 131.77, 133.15, 163.55, 163.67. Spectrum 31 P NMR (161.98 MHz, D 2 O, 19.2 ° C, δ / ppm): 18.3. Mass spectrum (ESI) calculated, m / z: 506.95; Found: 507.95 ([MH] + ), 529.95 ([M + Na] + ).

Пример 12.Example 12

По общей методике (Способ Б, (i) получают 16.3 г 4-бром-(N-гексил-1,1-бисфосфоно-α-гидрокси)-1,8-нафталимида - 1с (Выход 62%). Спектр 1Н ЯМР (300.13 МГц, D2O, 20.2°С, δ/м.д., J/Гц): 1.19-1.40 (м, 6Н, 3СН2), 1.47-1.67 (м, 2Н, СН2), 1.72-1.90 (м, 2Н, СН2), 3.92-4.03 (м, 2Н, СН2), 7.95 (дд, 1Н, Н(6), 3J1=8.45, 3J2=7.54), 8.15 (д, 1Н, Н(3), 3J=7.77), 8.27 (д, 1H, Н(2), 3J=7.77), 8.47 (д, 1H, Н(5), 3J=8.45), 8.51 (д, 1Н, Н(7), 3J=7.54). Спектр 13С ЯМР (100.61 МГц, ДМСО-d6, 22.1°С, δ/м.д., J/Гц): 27.55, 27.82, 28.77, 28.85, 29.46, 40.09, 74.55 (т, JC,P=132.15 Гц -СОН), 118.15, 119.56, 124.98, 128.01, 128.68, 130.41, 130.68, 130.93, 131.77, 133.18, 163.57, 163.77. Спектр 31Р ЯМР (121.49 МГц, ДМСО-d6, 20.1°С, δ/м.д.): 20.1. Масс-спектр (ИЭР), вычислено, m/z: 549.00; найдено: 550.00 ([МН]+), 572.00 ([M+Na]+).According to the general method (Method B, (i), 16.3 g of 4-bromo- (N-hexyl-1,1-bisphosphono-α-hydroxy) -1,8-naphthalimide-1c are obtained (Yield 62%). 1 H NMR spectrum (300.13 MHz, D 2 O, 20.2 ° С, δ / ppm, J / Hz): 1.19-1.40 (m, 6Н, 3СН 2 ), 1.47-1.67 (m, 2Н, СН 2 ), 1.72- 1.90 (m, 2H, CH 2 ), 3.92-4.03 (m, 2H, CH 2 ), 7.95 (dd, 1H, H (6), 3 J 1 = 8.45, 3 J 2 = 7.54), 8.15 (d, 1H, H (3), 3 J = 7.77), 8.27 (d, 1H, H (2), 3 J = 7.77), 8.47 (d, 1H, H (5), 3 J = 8.45), 8.51 (d , 1H, H (7), 3 J = 7.54). 13 C NMR spectrum (100.61 MHz, DMSO-d 6 , 22.1 ° С, δ / ppm, J / Hz): 27.55, 27.82, 28.77, 28.85 , 29.46, 40.09, 74.55 (t, J C, P = 132.15 Hz - СОН), 118.15, 119.56, 124.98, 128.01, 128.68, 130.41, 130.68, 130.93, 131.77, 133.18, 163.57, 163.77. 31 Р NMR spectrum (121.49 .. MHz, DMSO-d 6, 20.1 ° C, δ / ppm): 20.1 Mass spectrum (ESI) calcd, m / z: 549.00; aydeno: 550.00 ([MH] +), 572.00 ([M + Na] +).

Общая методика синтеза 4-метокси-(N-алкил-1,1-бисфосфоно-α-гидрокси)-1,8-нафталимидов (Ia-с), (Способ Б, (ii)).General procedure for the synthesis of 4-methoxy- (N-alkyl-1,1-bisphosphono-α-hydroxy) -1,8-naphthalimides (Ia-c), (Method B, (ii)).

Соответствующий 4-бром-N-алкил-1,1-бисфосфоно-α-гидрокси-1,8-нафталимид (0.01 моль), полученный на предыдущей стадии суспендируют в 46 мл метанола, к полученной суспензии добавляют мелко растертый безводный карбонат калия (0.25 моль), кипятят 15-18 часов, затем удаляют избыток метанола под вакуумом, остаток растворяют в воде и подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН=3-5, разбавляют изопропиловым спиртом в 10 раз (по объему), оставляют на 48 часов при +4°С для формирования осадка, который затем фильтруют, промывают этанолом и высушивают при температуре 107°С не менее 10 часов.The corresponding 4-bromo-N-alkyl-1,1-bisphosphono-α-hydroxy-1,8-naphthalimide (0.01 mol) obtained in the previous step is suspended in 46 ml of methanol, and finely ground anhydrous potassium carbonate (0.25) is added to the resulting suspension. mol), boil for 15-18 hours, then remove the excess methanol under vacuum, the residue is dissolved in water and acidified with concentrated hydrochloric acid to pH = 3-5, diluted with isopropyl alcohol 10 times (by volume), left for 48 hours at +4 ° C to form a precipitate, which is then filtered, washed with ethanol and dried at a rate 107 ° C for at least 10 hours.

По общей методике (Способ Б, (ii) получают 3.1 г 4-метокси-(N-метил-1,1-бисфосфоно-α-гидрокси)-1,8-нафталимида - Ia (Выход 71%).By the general method (Method B, (ii), 3.1 g of 4-methoxy- (N-methyl-1,1-bisphosphono-α-hydroxy) -1,8-naphthalimide-Ia are obtained (Yield 71%).

По общей методике (Способ Б, (ii) получают 3.4 г 4-метокси-(N-пропил-1,1-бисфосфоно-α-гидрокси)-1,8-нафталимида - Ib (Выход 73%).By the general method (Method B, (ii), 3.4 g of 4-methoxy- (N-propyl-1,1-bisphosphono-α-hydroxy) -1,8-naphthalimide-Ib are obtained (Yield 73%).

По общей методике (Способ Б, (ii) получают 3.9 г 4-метокси-(N-гексил-1,1-бисфосфоно-α-гидрокси)-1,8-нафталимида - Ic (Выход 77%).By the general method (Method B, (ii), 3.9 g of 4-methoxy- (N-hexyl-1,1-bisphosphono-α-hydroxy) -1,8-naphthalimide-Ic are obtained (Yield 77%).

Физико-химические характеристики соединений Ia-с, полученных по Способу Б (ii) идентичны свойствам Ia-с, полученных по Способу A (iii).The physicochemical characteristics of compounds Ia-c obtained by Method B (ii) are identical to the properties of Ia-c obtained by Method A (iii).

Водные растворы полученных соединений Ia-с характеризуются максимумами длин волн поглощения (λem max=365 нм) и флуоресценции (λflmax=455 нм). Квантовый выход достигает 90% (в воде).Aqueous solutions of the obtained compounds Ia-c are characterized by maximum absorption wavelengths (λ em max = 365 nm) and fluorescence (λ fl max = 455 nm). The quantum yield reaches 90% (in water).

Процедура тестирования ингибирующей способности полученного описанным выше способом ингибитора.Procedure for testing the inhibitory ability of an inhibitor obtained by the above method

Процесс ингибирования исследовали, используя в качестве базового протокол NACE Standard ТМ0374-2007 protocol. Для получения пересыщенного раствора карбоната кальция готовили два раствора в дистиллированной воде: рассол кальция (12,15 г/дм3 CaCl2⋅2H2O; 3,68 г/дм3 MgCl2⋅6H2O; NaCl 33 г/дм3) и бикарбонатный рассол (7,36 г NaHCO3; 33 г/дм3 NaCl). Состав рассолов для получения пересыщенного раствора сульфата кальция: кальциевый рассол 11,10 г/дм3 CaCl2⋅2H2O, 7,50 г/л NaCl; сульфатный рассол: 10,66 г/дм3 Na2SO4, 7,50 NaCl.The inhibition process was investigated using the NACE Standard TM0374-2007 protocol as the base protocol. To obtain a supersaturated solution of calcium carbonate, two solutions were prepared in distilled water: calcium brine (12.15 g / dm 3 CaCl 2 ⋅ 2H 2 O; 3.68 g / dm 3 MgCl 2 ⋅ 6H 2 O; NaCl 33 g / dm 3 ) and bicarbonate brine (7.36 g NaHCO 3 ; 33 g / dm 3 NaCl). The composition of the brines to obtain a supersaturated solution of calcium sulfate: calcium brine 11.10 g / DM 3 CaCl 2 ⋅ 2H 2 O, 7.50 g / L NaCl; sulfate brine: 10.66 g / dm 3 Na 2 SO 4 , 7.50 NaCl.

При смешении этих рассолов в объемном соотношении 1:1 получали пересыщенные растворы карбоната или сульфата кальция. Пересыщенные растворы карбоната или сульфата кальция с заранее внесенным количеством ингибитора выдерживали 24 часа при 71°С, охлаждали и определяли остаточное содержание кальция.When these brines were mixed in a volume ratio of 1: 1, supersaturated solutions of calcium carbonate or calcium sulfate were obtained. Supersaturated solutions of calcium carbonate or calcium sulfate with a predetermined amount of inhibitor were held for 24 hours at 71 ° C, cooled and the residual calcium content was determined.

Эффективность испытуемых ингибиторов определяли в виде процента ингибированияThe effectiveness of the tested inhibitors was determined as the percentage of inhibition

I=100⋅([Са]ехр - [Са]fin / ([Ca]init - [Ca]fin])I = 100⋅ ([Ca] exp - [Ca] fin / ([Ca] init - [Ca] fin ])

гдеWhere

- [Са]exp _ концентрация кальция в фильтрате в присутствии ингибитора по прошествии 24 часов обработки;- [Ca] exp _ the concentration of calcium in the filtrate in the presence of an inhibitor after 24 hours of treatment;

- [Ca]fin - концентрация кальция в фильтрате в отсутствии ингибитора по прошествии 24 часов обработки;- [Ca] fin — calcium concentration in the filtrate in the absence of an inhibitor after 24 hours of treatment;

- [Ca]init - начальная концентрация кальция.- [Ca] init is the initial concentration of calcium.

В таблице 1 приведены результаты тестирования ингибирующей способности флуоресцентных бисфосфонатов Ia-с, в сравнении с наиболее часто используемым в промышленности фосфонатным ингибитором - оксиэтилидендифосфоновой кислотой (ОЭДФ).Table 1 shows the results of testing the inhibitory ability of Ia-c fluorescent bisphosphonates, in comparison with the most commonly used phosphonate inhibitor in industry - hydroxyethylidene diphosphonic acid (OEDP).

Figure 00000008
Figure 00000008

Claims (8)

1. Соединения общей формулы I:1. The compounds of General formula I:
Figure 00000009
Figure 00000009
 2. Соединения общей формулы II в качестве полупродуктов для получения соединений (I) по п. 1:2. Compounds of General formula II as intermediates for the preparation of compounds (I) according to claim 1:
Figure 00000010
Figure 00000010
 3. Соединения по п. 1 (Ia-с) в качестве флуоресцентных ингибиторов солеотложений.3. The compounds of claim 1 (Ia-c) as fluorescent scale inhibitors. 4. Соединения по п. 2 (IIa-с) в качестве полупродуктов для получения соединений по п. 1 (Ia-c).4. The compounds of claim 2 (IIa-c) as intermediates for the preparation of the compounds of claim 1 (Ia-c). 5. Способ получения флуоресцентных ингибиторов солеотложений формулы (I) по п. 1, заключающийся в том, что проводят (i) ацилирование первичных алифатических аминокислот (n=1, 3, 6, где n - количество звеньев СН2-) 4-бром-1,8-нафталевым ангидридом при кипячении в этаноле в присутствии триэтиламина, метоксилирование полученных 4-бром-(N-алкилкарбокси)-1,8-нафталимидов карбонатом калия в метаноле (ii), образование соответствующих хлорангидридов 4-метокси-(N-алкилкарбокси)-1,8-нафталимидов путем реакции с хлористым тионилом, фосфорилирование полученных (iii) хлорангидридов 4-метокси-(N-алкилкарбокси)-1,8-нафталимидов трис(триметилсилил)фосфитом с последующим добавлением метанола для проведения обменного процесса метанолиза до целевых соединений по п. 1 (Ia-c), все этапы (iii), включая получение соответствующих хлорангидридов 4-метокси-(N-алкилкарбокси)-1,8-нафталимидов, проводятся in situ без выделения, после метанолиза целевые соединения формулы I выделяют известными приемами.5. A method for producing fluorescent scale inhibitors of formula (I) according to claim 1, which consists in the following: (i) acylation of primary aliphatic amino acids (n = 1, 3, 6, where n is the number of CH 2 - units) 4-bromine -1,8-naphthalic anhydride when boiling in ethanol in the presence of triethylamine, methoxylation of the obtained 4-bromo- (N-alkylcarboxy) -1,8-naphthalimides with potassium carbonate in methanol (ii), formation of the corresponding 4-methoxy- (N- alkylcarboxy) -1,8-naphthalimides by reaction with thionyl chloride, phosphorylation of the obtained (iii) chl 4-methoxy- (N-alkylcarboxy) -1,8-naphthalimides tris (trimethylsilyl) phosphite oranhydrides followed by the addition of methanol to conduct the methanolysis exchange process to the target compounds according to claim 1 (Ia-c), all stages (iii), including the preparation of the corresponding acid chlorides of 4-methoxy- (N-alkylcarboxy) -1,8-naphthalimides is carried out in situ without isolation; after methanolysis, the target compounds of formula I are isolated by known methods. 6. Способ получения соединений по п. 1 (I a-с), заключающийся в том, что проводят (i) ацилирование α-аминобисфосфоновых кислот (n=1, 3, 6, где n - количество звеньев СН2-) 4-бром-1,8-нафталевым ангидридом в присутствии триэтиламина и 4-диметиламинопиридина при кипячении в этаноле, метоксилирование (ii) α-гидрокси-бисфосфонатов 4-бром-N-алкил-1,8-нафталимида карбонатом калия в метаноле и выделение соединений по п. 1 (Ia-с) известными приемами.6. The method of producing compounds according to claim 1 (I a-c), which consists in the following: (i) acylation of α-aminobisphosphonic acids (n = 1, 3, 6, where n is the number of CH 2 - units) 4- bromo-1,8-naphthalic anhydride in the presence of triethylamine and 4-dimethylaminopyridine while boiling in ethanol, methoxylation of (ii) α-hydroxy-bisphosphonates of 4-bromo-N-alkyl-1,8-naphthalimide with potassium carbonate in methanol and isolation of compounds by Clause 1 (Ia-c) by known methods.
RU2018126460A 2018-07-18 2018-07-18 Novel fluorescent derivatives of α-hydroxy-bisphosphonates as scale inhibitors and methods of producing same RU2699104C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2018126460A RU2699104C1 (en) 2018-07-18 2018-07-18 Novel fluorescent derivatives of α-hydroxy-bisphosphonates as scale inhibitors and methods of producing same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2018126460A RU2699104C1 (en) 2018-07-18 2018-07-18 Novel fluorescent derivatives of α-hydroxy-bisphosphonates as scale inhibitors and methods of producing same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2699104C1 true RU2699104C1 (en) 2019-09-03

Family

ID=67851776

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018126460A RU2699104C1 (en) 2018-07-18 2018-07-18 Novel fluorescent derivatives of α-hydroxy-bisphosphonates as scale inhibitors and methods of producing same

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2699104C1 (en)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3526640A1 (en) * 1985-07-25 1987-01-29 Benckiser Knapsack Gmbh CORROSION AND STONE PROTECTION AGENTS FOR DOMESTIC WATER SYSTEMS
RU2012565C1 (en) * 1984-07-23 1994-05-15 Син-Эцу Кемикал Компани, Лимитед Method of producing (co)polymer of vinylchloride
WO2014105493A1 (en) * 2012-12-28 2014-07-03 Ecolab Usa Inc. Fluorescent monomers and tagged treatment polymers containing same for use in industrial water systems
RU2640339C2 (en) * 2016-04-13 2017-12-27 Публичное акционерное общество Научный центр "Малотоннажная химия" Fluorophor and method for obtaining salt inhibitor containing fluorofor as fluorescent mark

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2012565C1 (en) * 1984-07-23 1994-05-15 Син-Эцу Кемикал Компани, Лимитед Method of producing (co)polymer of vinylchloride
DE3526640A1 (en) * 1985-07-25 1987-01-29 Benckiser Knapsack Gmbh CORROSION AND STONE PROTECTION AGENTS FOR DOMESTIC WATER SYSTEMS
WO2014105493A1 (en) * 2012-12-28 2014-07-03 Ecolab Usa Inc. Fluorescent monomers and tagged treatment polymers containing same for use in industrial water systems
RU2640339C2 (en) * 2016-04-13 2017-12-27 Публичное акционерное общество Научный центр "Малотоннажная химия" Fluorophor and method for obtaining salt inhibitor containing fluorofor as fluorescent mark

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ОЩЕПКОВ М.С. и др. Ингибиторы солеотложений для водооборотных систем, содержащие флуоресцентную метку. Сборник докладов VII Научно-Практической конференции "Современные технологии водоподготовки и защиты оборудования от коррозии и накипеобразования", 25-26 октября 2017, Москва, Экспоцентр, с.103-110. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Carta et al. Sulfonamides incorporating 1, 3, 5-triazine moieties selectively and potently inhibit carbonic anhydrase transmembrane isoforms IX, XII and XIV over cytosolic isoforms I and II: solution and X-ray crystallographic studies
Xiao et al. A highly selective turn-on fluorescent probe for Al (III) based on coumarin and its application in vivo
Liu et al. A mitochondria-targeting time-gated luminescence probe for hypochlorous acid based on a europium complex
EP1674579A1 (en) Fluorescent probe
US7939330B2 (en) Fluorescent probe
Essawy et al. DFT calculations, spectroscopic, thermal analysis and biological activity of Sm (III) and Tb (III) complexes with 2-aminobenzoic and 2-amino-5-chloro-benzoic acids
RU2699104C1 (en) Novel fluorescent derivatives of α-hydroxy-bisphosphonates as scale inhibitors and methods of producing same
JPS62129278A (en) Novel pyrrolidinylimide ester derivative having inhibitory activity against prolylendopeptidase, production and use thereof
CN112867920B (en) Method for controlling scale formation in water systems
JP2000239272A (en) Fluorescent probe for zinc
Gharami et al. A simple coumarin based “fluorescent on” probe for the selective detection of Al3+ along with its application in live cell imaging via AGS cell line
RU2640339C2 (en) Fluorophor and method for obtaining salt inhibitor containing fluorofor as fluorescent mark
CA2981678A1 (en) Fluorescent bisphosphonate analogs
Ginzinger et al. Water‐Soluble Cationic Derivatives of Indirubin, the Active Anticancer Component from Indigo naturalis
Rodríguez et al. A highly sensitive luminescent lectin sensor based on an α-d-mannose substituted Tb 3+ antenna complex
WO2013041811A1 (en) Luminescent probes for biological marking and imagery, and preparation method thereof
CN114174809A (en) Fluorescent naphthalimide polymers and solutions thereof for water system scale control
SU433682A3 (en) METHOD OF OBTAINING THYOPHOSPHORIC ACID ECHROAMIDES
Sadovskaya et al. Synthesis and properties of macroheterocyclic azomethines based on 4-aminobenzo-15-crown-5
US4179464A (en) Preparation of N-(phosphonoacetyl)-L-aspartic acid
RU2041230C1 (en) Method of synthesis of methylenebisphosphonic acids or their salts
CN109608492B (en) Diphosphonic acid compound for osteoporosis and preparation method thereof
CN111777615B (en) Photodynamic therapy probe for detecting cyclooxygenase 2 and preparation thereof
SU771088A1 (en) Diethylenetriamine-n,n',n"-trisuccinic acid as complexing agent
Krakovyak et al. Synthesis of Anthrilmethyl Esters of Unsaturated Carboxylic Acids