RU2696870C2 - Oral preparation with sustained release - Google Patents
Oral preparation with sustained release Download PDFInfo
- Publication number
- RU2696870C2 RU2696870C2 RU2017140447A RU2017140447A RU2696870C2 RU 2696870 C2 RU2696870 C2 RU 2696870C2 RU 2017140447 A RU2017140447 A RU 2017140447A RU 2017140447 A RU2017140447 A RU 2017140447A RU 2696870 C2 RU2696870 C2 RU 2696870C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mass
- hours
- cilostazol
- sustained release
- preparation
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
Abstract
Description
Область техникиTechnical field
Настоящее изобретение относится к пероральному препарату с замедленным высвобождением, содержащему цилостазол.The present invention relates to an oral sustained release preparation containing cilostazol.
Уровень техникиState of the art
Цилостазол представляет собой 6-[4-(1-циклогексил-1Н-тетразол-5-ил)-бутокси]-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинон, который является соединением на основе хинолинона, представленным приведенной ниже формулой 1, и относится к ингибиторам внутриклеточной цАМФ ФДЭФДЭ типа III (циклической АМФ фосфодиэстеразы типа III)Cilostazol is 6- [4- (1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl) -butoxy] -3,4-dihydro-2 (1H) -quinolinone, which is a quinolinone-based compound represented by the following formula 1 , and relates to inhibitors of intracellular cAMP PDEED type III (cyclic AMP phosphodiesterase type III)
Химическая формула 1Chemical formula 1
Цилостазол играет роль в подавлении коагуляции крови, стимуляции центрального кровообращения, противовоспалительном и противоязвенном воздействиях, снижении кровяного давления, профилактике и лечении астмы и ишемического инсульта и улучшении мозгового кровообращения путем подавления коагуляции тромбоцитов и расширения артерий посредством ингибирования активности ФДЭ при всасывании в организм. Поэтому цилостазол широко применяют в качестве тромболитического агента, улучшающего мозговое кровообращение агента, противовоспалительного лекарственного средства, противоопухолевого средства, гипотензивного агента и противоастматического средства.Cilostazol plays a role in suppressing blood coagulation, stimulating central circulation, anti-inflammatory and antiulcer effects, lowering blood pressure, preventing and treating asthma and ischemic stroke, and improving cerebral circulation by inhibiting platelet coagulation and dilating arteries by inhibiting PDE activity when absorbed into the body. Therefore, cilostazol is widely used as a thrombolytic agent, improves cerebral circulation agent, anti-inflammatory drug, antitumor agent, antihypertensive agent and anti-asthma agent.
Традиционные препараты цилостазола принимают перорально два раза в день, и их недостаток состоит в том, что они характеризуются низкой комплаентностью и вызывают побочные эффекты, такие как головная боль, тяжесть в голове и тахикардия, при резком росте концентрации лекарственного средства в крови при приеме перорально. Цилостазол является плохо растворимым лекарственным средством, имеющим растворимость в воде 1 мкг/мл или менее, и было показано, что цилостазол всасывается главным образом в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, и его всасывание уменьшается по мере его продвижения в нижние отделы кишечника. Поэтому считают, что препарат цилостазола с обычным регулируемым высвобождением имеет низкую биодоступность. Соответственно, были предприняты попытки разработать препарат цилостазола с замедленным или регулируемым высвобождением, который не имеет вышеописанных проблем.Traditional cilostazol preparations are taken orally twice a day, and their disadvantage is that they are characterized by low compliance and cause side effects, such as headache, headache and tachycardia, with a sharp increase in the concentration of the drug in the blood when taken orally. Cilostazol is a poorly soluble drug having a solubility in water of 1 μg / ml or less, and it has been shown that cilostazol is absorbed mainly in the upper gastrointestinal tract, and its absorption decreases as it moves into the lower intestine. Therefore, it is believed that a conventional controlled release cilostazol preparation has low bioavailability. Accordingly, attempts have been made to develop a sustained or controlled release preparation of cilostazol that does not have the problems described above.
Более подробно, в опубликованной международной патентной заявке WO 97/48382 описан препарат цилостазола с замедленным высвобождением в виде нескольких единиц, включая по меньшей мере 2 мини-таблетки, приготовленные с использованием гидроксипропилметилцеллюлозы в качестве основной матрицы. Эту таблетку матричного типа с замедленным высвобождением можно легко приготовить с использованием обычной технологии приготовления препаратов и оборудования. Однако, как только структура матрицы разрушается, происходит быстрое высвобождение лекарственного средства, вызывающее транзиторное повышение концентрации лекарственного средства в крови. Кроме того, плохо растворимые лекарственные средства, такие как цилостазол, могут не полностью растворяться даже после разрушения структуры матрицы, что приводит к проблемам неэкономного расходования. Более того, они имеют низкие скорости начального высвобождения из-за характеристик структуры матрицы, что становится недостатком, когда требуется быстрое высвобождение. Таким образом, трудно получить преимущество в качестве препарата с замедленным высвобождением. Чтобы решить эти проблемы, в опубликованной международной патентной заявке WO 00/57881 и опубликованной патентной заявке US 2002/0058066 предложен препарат, содержащий внешний слой и сердцевину, где внешний слой медленно высвобождает лекарственное средство в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта (тонком кишечнике), а сердцевина разрушается и быстро высвобождает лекарственное средство в нижнем отделе тонкого кишечника и толстой кишке. Однако этот препарат имеет проблемы в том, что быстрое высвобождение лекарственного средства в нижнем отделе тонкого кишечника и толстой кишке может вызывать раздражение и повреждение слизистого слоя толстой кишки, а в толстой кишке, где содержание воды является относительно низким, может происходить неравномерное растворение плохо растворимого лекарственного средства, что приводит к неравномерной скорости всасывания и неравномерному соотношению всасывания; причем способ получения этого препарата является очень сложным, поскольку он состоит из сердцевины с быстрым высвобождением и внешнего слоя, окружающего сердцевину, и большой объем таблетки снижает комплаентность лекарственного средства.In more detail, published international patent application WO 97/48382 describes a sustained-release preparation of cilostazol in the form of several units, including at least 2 mini-tablets, prepared using hydroxypropyl methylcellulose as the main matrix. This sustained release matrix-type tablet can be easily prepared using conventional preparation technology and equipment. However, as soon as the matrix structure is destroyed, there is a rapid release of the drug, causing a transient increase in the concentration of the drug in the blood. In addition, poorly soluble drugs, such as cilostazol, may not completely dissolve even after the destruction of the matrix structure, which leads to problems of uneconomical expenditure. Moreover, they have low initial release rates due to the characteristics of the matrix structure, which becomes a disadvantage when rapid release is required. Thus, it is difficult to obtain an advantage in the quality of a sustained release preparation. To solve these problems, published international patent application WO 00/57881 and published patent application US 2002/0058066 proposed a preparation containing the outer layer and the core, where the outer layer slowly releases the drug in the upper gastrointestinal tract (small intestine), and the core breaks down and quickly releases the drug in the lower part of the small intestine and colon. However, this drug has problems in that the rapid release of the drug in the lower part of the small intestine and colon can cause irritation and damage to the mucous layer of the colon, and in the colon, where the water content is relatively low, uneven dissolution of the poorly soluble drug can occur means, which leads to an uneven absorption rate and an uneven absorption ratio; moreover, the method of obtaining this drug is very complex, because it consists of a core with quick release and the outer layer surrounding the core, and a large volume of the tablet reduces the compliance of the drug.
Соответственно, необходимо разработать препарат с замедленным высвобождением для уменьшения побочных эффектов, вызываемые высокой скоростью растворения традиционных препаратов цилостазола сразу после приема. Однако в случае разрабатываемых препаратов с замедленным высвобождением все еще трудно регулировать высвобождение лекарственного средства. Таким образом, существует потребность в разработке препарата цилостазола с замедленным высвобождением, который просто задерживает высвобождение лекарственного средства, а также имеет стабильную скорость растворения при однократном ежедневном приеме.Accordingly, it is necessary to develop a drug with a slow release to reduce side effects caused by the high dissolution rate of traditional cilostazol preparations immediately after administration. However, in the case of developing sustained release formulations, it is still difficult to control the release of the drug. Thus, there is a need for the development of a sustained release preparation of cilostazol that simply delays the release of the drug and also has a stable dissolution rate with a single daily dose.
Техническая задачаTechnical challenge
Соответственно, изобретатели настоящего изобретения предприняли много усилий, чтобы решить проблемы препарата с замедленным высвобождением из плохо растворимого цилостазола, и в результате они обнаружили, что, когда цилостазол изготавливают в виде таблетки с матрицей с замедленным высвобождением, используя смесь гидрофильного полимера и карбомера в качестве носителя с замедленным высвобождением и солюбилизирующий агент, используют цилостазол, имеющий средний размер частиц в специфическом диапазоне, и используют гранулы, полученные посредством мокрого гранулирования с точным регулированием количества растворителя этанола, для получения препарата с замедленным высвобождением, имеющего надлежащую начальную скорость растворения и профиль растворения, обеспечивающий возможность эффективного поддержания концентрации лекарственного средства в организме, посредством чего реализуют настоящее изобретение.Accordingly, the inventors of the present invention made a lot of efforts to solve the problems of a sustained release formulation of poorly soluble cilostazol, and as a result, they found that when cilostazol is formulated as a tablet with a sustained release matrix using a mixture of hydrophilic polymer and carbomer as a carrier with a slow release and a solubilizing agent, use cilostazol having an average particle size in a specific range, and the granules obtained by wet granulation with precise control of the amount of ethanol solvent, to obtain a sustained-release preparation having an appropriate initial dissolution rate and dissolution profile, which makes it possible to effectively maintain the concentration of the drug in the body, whereby the present invention is realized.
Техническое решениеTechnical solution
Для решения проблем обычных таблеток цилостазола с замедленным высвобождением в настоящем изобретении предложен препарат с замедленным высвобождением, имеющий надлежащую начальную скорость растворения и профиль растворения, обеспечивающий возможность эффективного поддержания концентрации лекарственного средства в организме.To solve the problems of conventional cilostazol sustained-release tablets, the present invention provides a sustained-release preparation having an appropriate initial dissolution rate and dissolution profile, making it possible to effectively maintain the concentration of the drug in the body.
Преимущества изобретенияAdvantages of the Invention
Пероральный препарат с замедленным высвобождением согласно настоящему изобретению имеет надлежащую начальную скорость растворения и профиль растворения, обеспечивающий возможность эффективного поддержания концентрации лекарственного средства в организме, снижая при этом возможность возникновения побочных эффектов при поддержании эффективности цилостазола даже при однократном ежедневном приеме, а также повышая комплаентность лекарственного средства.The sustained release oral preparation according to the present invention has an appropriate initial dissolution rate and dissolution profile, which makes it possible to effectively maintain the concentration of the drug in the body, while reducing the possibility of side effects while maintaining the efficacy of cilostazol even with a single daily dose, as well as increasing the compliance of the drug .
Краткое описание чертежейBrief Description of the Drawings
На Фиг. 1 показан профиль растворения препарата цилостазола с замедленным высвобождением в зависимости от среднего размера частиц цилостазола, иIn FIG. 1 shows a dissolution profile of a sustained release preparation of cilostazol depending on the average particle size of cilostazol, and
на Фиг. 2 показан профиль растворения препарата с цилостазола замедленным высвобождением в зависимости от количества растворителя этанола.in FIG. Figure 2 shows the dissolution profile of the drug with cilostazol slow release depending on the amount of ethanol solvent.
Наилучший вариант реализации изобретенияThe best embodiment of the invention
Для достижения вышеуказанной цели, в одном из аспектов изобретения предложен пероральный препарат с замедленным высвобождением, который получают посредством формования композиции, содержащей цилостазол в качестве активного ингредиента, смесь гидрофильного полимера и карбомера в качестве носителя с замедленным высвобождением и солюбилизирующий агент, отличающийся тем, что пероральный препарат с замедленным высвобождением имеет приведенный ниже профиль растворения, когда его подвергают тесту на растворение согласно второму методу теста «Растворение» Корейской фармакопеи (метод с использованием лопастной мешалки) (37±0,5°С, 0,5% раствор лаурилсульфата натрия, 50 об/мин):To achieve the above objective, in one aspect of the invention, there is provided an oral sustained release preparation that is prepared by molding a composition containing cilostazole as an active ingredient, a mixture of a hydrophilic polymer and carbomer as a sustained release carrier, and a solubilizing agent, characterized in that it is an oral sustained release formulation has the following dissolution profile when it is subjected to a dissolution test according to the second method ECTA "Dissolution" Korea pharmacopoeia (the method using a paddle mixer) (37 ± 0,5 ° C, 0.5% sodium lauryl sulfate solution, 50 rev / min):
1) от 20% до 30% от общей массы цилостазола высвобождается к моменту времени, составляющему 2 часа после начала теста;1) from 20% to 30% of the total mass of cilostazol is released at a time point of 2 hours after the start of the test;
2) от 50% до 70% от общей массы цилостазола высвобождается к моменту времени, составляющему 5 часов после начала теста, и2) from 50% to 70% of the total mass of cilostazol is released at a time point of 5 hours after the start of the test, and
3) по меньшей мере 85% от общей массы цилостазола высвобождается к моменту времени, составляющему 10 часов после начала теста.3) at least 85% of the total mass of cilostazol is released at a time point of 10 hours after the start of the test.
В препарате с замедленным высвобождением согласно настоящему изобретению композиция может представлять собой гранулу, которая получена посредством мокрого гранулирования с использованием растворителя этанола.In a sustained release formulation of the present invention, the composition may be a granule that is obtained by wet granulation using an ethanol solvent.
Растворитель этанол можно использовать в количестве от 40 масс. ч. до 75 масс. ч. на 100 масс. ч. цилостазола.The ethanol solvent can be used in an amount of from 40 mass. hours to 75 mass. hours per 100 mass. including cilostazol.
Согласно настоящему изобретению, активный ингредиент цилостазол может иметь средний размер частиц 12 мкм или менее.According to the present invention, the active ingredient cilostazol may have an average particle size of 12 μm or less.
В настоящем изобретении гидрофильный полимер, используемый в качестве носителя с замедленным высвобождением, может представлять собой один или более полимеров, выбранных из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, полиэтиленоксида, каррагинана, натуральной камеди, гуаровой камеди, трагаканта, арабской камеди, камеди бобов рожкового дерева, ксантановой камеди, альгината, поливинилового спирта и поливиниллпирролидона.In the present invention, the hydrophilic polymer used as a sustained release carrier may be one or more polymers selected from the group consisting of hydroxypropyl methylcellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyethylene oxide, carrageenan, natural gum, guar gum, tragacanth, arabic gum, carob beans, xanthan gum, alginate, polyvinyl alcohol and polyvinylpyrrolidone.
Гидрофильный полимер может иметь вязкость от 50000 сП до 150000 сП.The hydrophilic polymer may have a viscosity of from 50,000 cP to 150,000 cP.
Солюбилизирующий агент, используемый согласно настоящему изобретению, может представлять собой одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия, полисорбата 80, олеоилмакроголглицерида, линолеоилмакроголглицерида и каприлокапроилполиоксилглицерида.The solubilizing agent used according to the present invention can be one or more compounds selected from the group consisting of sodium lauryl sulfate,
Препарат с замедленным высвобождением согласно настоящему изобретению может включать от 10 масс. ч. до 30 масс. ч. гидрофильного полимера, от 3 масс. ч. до 10 масс. ч. карбомера и от 5 масс. ч. до 20 масс. ч. солюбилизирующего агента, в пересчете на 100 масс. ч. цилостазола.The sustained release preparation according to the present invention may include from 10 mass. hours to 30 mass. including hydrophilic polymer, from 3 mass. hours to 10 mass. including carbomer and from 5 mass. hours to 20 mass. including solubilizing agent, in terms of 100 mass. including cilostazol.
Препарат с замедленным высвобождением согласно настоящему изобретению может дополнительно включать наполнитель, связывающее вещество и смазывающее вещество.The sustained release formulation of the present invention may further include an excipient, a binder, and a lubricant.
Более конкретно, препарат с замедленным высвобождением может включать от 30 масс. ч. до 70 масс. ч. наполнителя, от 1 масс. ч. до 10 масс. ч. связывающего вещества и от 2 масс. ч. до 10 масс. ч. смазывающего вещества, в пересчете на 100 масс. ч. цилостазола.More specifically, a sustained release preparation may include from 30 mass. hours to 70 mass. including filler, from 1 mass. hours to 10 mass. including a binder and from 2 mass. hours to 10 mass. including lubricant, in terms of 100 mass. including cilostazol.
Наполнитель, используемый согласно настоящему изобретению, может представлять собой один или более наполнителей, выбранных из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, крахмала, лактозы, маннита, сорбита и коллоидного диоксида кремния.The filler used according to the present invention may be one or more fillers selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, starch, lactose, mannitol, sorbitol and colloidal silicon dioxide.
Связывающее вещество, используемое согласно настоящему изобретению, может представлять собой одно или более связывающих веществ, выбранных из группы, состоящей из поливинилпирролидона, сополимера винилпирролидона/винильного производного, а также крахмала.The binder used according to the present invention may be one or more binders selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, a vinylpyrrolidone / vinyl derivative copolymer, and starch.
Смазывающее вещество, используемое согласно настоящему изобретению, может представлять собой одно или более смазывающих веществ, выбранных из группы, состоящей из стеарата магния, талька и аморфного диоксида кремния.The lubricant used according to the present invention may be one or more lubricants selected from the group consisting of magnesium stearate, talc and amorphous silicon dioxide.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен пероральный препарат с замедленным высвобождением, который получают посредством формования композиции, содержащей 100 масс. ч. цилостазола в качестве активного ингредиента, смесь гидроксипропилметилцеллюлозы в количестве от 10 масс. ч. до 30 масс. ч. и карбомера в количестве от 3 масс. ч. до 10 масс. ч. в качестве носителя с замедленным высвобождением, от 5 масс. ч. до 20 масс. ч. солюбилизирующего агента, от 30 масс. ч. до 70 масс. ч. наполнителя, от 1 масс. ч. до 10 масс. ч. связывающего вещества и от 2 масс. ч. до 10 масс. ч. смазывающего вещества, отличающийся тем, что пероральный препарат с замедленным высвобождением имеет приведенный ниже профиль растворения, когда его подвергают тесту на растворение согласно второму методу теста «Растворение» Корейской фармакопеи (метод с использованием лопастной мешалки) (37±0,5°С, 0,5% раствор лаурилсульфата натрия, 50 об/мин):In another aspect of the present invention, there is provided an oral sustained release preparation that is prepared by molding a composition containing 100 mass. including cilostazol as an active ingredient, a mixture of hydroxypropylmethyl cellulose in an amount of 10 mass. hours to 30 mass. hours and carbomer in an amount of 3 mass. hours to 10 mass. including as a carrier with a slow release, from 5 mass. hours to 20 mass. including solubilizing agent, from 30 mass. hours to 70 mass. including filler, from 1 mass. hours to 10 mass. including a binder and from 2 mass. hours to 10 mass. including a lubricant, characterized in that the sustained release oral preparation has the dissolution profile shown below when it is subjected to a dissolution test according to the second dissolution test method of the Korean Pharmacopoeia (paddle stirrer method) (37 ± 0.5 ° C) 0.5% sodium lauryl sulfate solution, 50 rpm):
1) от 20% до 30% от общей массы цилостазола высвобождается к моменту времени, составляющему 2 часа после начала теста;1) from 20% to 30% of the total mass of cilostazol is released at a time point of 2 hours after the start of the test;
2) от 50% до 70% от общей массы цилостазола высвобождается к моменту времени, составляющему 5 часов после начала теста, и2) from 50% to 70% of the total mass of cilostazol is released at a time point of 5 hours after the start of the test, and
3) по меньшей мере 85% от общей массы цилостазола высвобождается к моменту времени, составляющему 10 часов после начала теста.3) at least 85% of the total mass of cilostazol is released at a time point of 10 hours after the start of the test.
В препарате с замедленным высвобождением композиция может представлять собой гранулу, которая получена мокрым гранулированием с использованием растворителя этанола.In a sustained release formulation, the composition may be a granule that is obtained by wet granulation using an ethanol solvent.
Более конкретно, растворитель этанол можно использовать в количестве от 40 масс. ч. до 70 масс, ч., в пересчете на 100 масс. ч. цилостазола.More specifically, the ethanol solvent can be used in an amount of from 40 mass. hours to 70 mass, hours, in terms of 100 mass. including cilostazol.
Кроме того, цилостазол может иметь средний размер частиц 12 мкм или менее.In addition, cilostazol may have an average particle size of 12 μm or less.
Более конкретно, солюбилизирующий агент может представлять собой лаурилсульфат натрия, наполнитель может представлять собой смесь микрокристаллической целлюлозы и коллоидного диоксида кремния, связывающее вещество может представлять собой поливинилпирролидон, а смазывающее вещество может представлять собой стеарат магния.More specifically, the solubilizing agent may be sodium lauryl sulfate, the filler may be a mixture of microcrystalline cellulose and colloidal silicon dioxide, the binder may be polyvinylpyrrolidone, and the lubricant may be magnesium stearate.
Способ реализации изобретенияMethod for implementing the invention
Согласно конкретному воплощению изобретения, предложен пероральный препарат с замедленным высвобождением, который получают посредством формования композиции, содержащей цилостазол в качестве активного ингредиента, смесь гидрофильного полимера и карбомера в качестве носителя с замедленным высвобождением и солюбилизирующий агент, отличающийся тем, что пероральный препарат с замедленным высвобождением имеет приведенный ниже профиль растворения, когда его подвергают тесту на растворение согласно второму методу теста «Растворение» Корейской фармакопеи (метод с использованием лопастной мешалки) (37±0,5°С, 0,5% раствор лаурилсульфата натрия, 50 об/мин):According to a specific embodiment of the invention, there is provided an oral sustained release preparation, which is prepared by molding a composition containing cilostazol as an active ingredient, a mixture of a hydrophilic polymer and carbomer as a sustained release carrier, and a solubilizing agent, characterized in that the sustained release oral preparation has the following dissolution profile when it is subjected to a dissolution test according to the second dissolution test method K Orea Pharmacopoeia (paddle stirrer method) (37 ± 0.5 ° C, 0.5% sodium lauryl sulfate solution, 50 rpm):
1) от 20% до 30% от общей массы цилостазола высвобождается к моменту времени, составляющему 2 часа после начала теста;1) from 20% to 30% of the total mass of cilostazol is released at a time point of 2 hours after the start of the test;
2) от 50% до 70% от общей массы цилостазола высвобождается к моменту времени, составляющему 5 часов после начала теста, и2) from 50% to 70% of the total mass of cilostazol is released at a time point of 5 hours after the start of the test, and
3) по меньшей мере 85% от общей массы цилостазола высвобождается к моменту времени, составляющему 10 часов после начала теста.3) at least 85% of the total mass of cilostazol is released at a time point of 10 hours after the start of the test.
В препарате с замедленным высвобождением согласно изобретению можно использовать смесь гидрофильного полимера и карбомера в качестве носителя с замедленным высвобождением и солюбилизирующий агент для смешивания цилостазолаа в форме таблетки с матрицей с замедленным высвобождением, где используют цилостазол, имеющий средний размер частиц в специфическом диапазоне, и используют гранулы, полученные посредством мокрого гранулирования, при точном регулировании количества растворителя этанола, благодаря чему препарат с замедленным высвобождением имеет надлежащую начальную скорость растворения и профиль растворения, обеспечивающий возможность эффективного поддержания концентрации лекарственного средства в организме.In the sustained release formulation of the invention, a mixture of a hydrophilic polymer and carbomer may be used as a sustained release carrier and a solubilizing agent for mixing cilostazol in the form of a tablet with a sustained release matrix using cilostazol having an average particle size in a specific range and using granules obtained by wet granulation, with precise control of the amount of ethanol solvent, due to which the drug with a delayed high it has an appropriate initial dissolution rate and dissolution profile, which provides the ability to effectively maintain the concentration of the drug in the body.
Профиль растворения препарата с замедленным высвобождением согласно настоящему изобретению представляет собой профиль растворения в моменты времени 2 часа, 5 часов и 10 часов, который получен посредством подходящего in-vitro теста на растворение. Подходящий тест на растворение можно проводить при температуре растворения 37±0,5°С с использованием 0,5%-ного раствора лаурилсульфата натрия в качестве среды теста на растворение при скорости вращения 50 об/мин согласно второму методу теста «Растворение» Корейской фармакопеи (метод с использованием лопастной мешалки), и его можно модифицировать известным специалистам путем.The dissolution profile of a sustained release preparation according to the present invention is a dissolution profile at time points of 2 hours, 5 hours and 10 hours, which was obtained by a suitable in-vitro dissolution test. A suitable dissolution test can be carried out at a dissolution temperature of 37 ± 0.5 ° C using a 0.5% sodium lauryl sulfate solution as a dissolution test medium at a rotation speed of 50 rpm according to the second dissolution test method of the Korean Pharmacopoeia ( paddle mixer method), and it can be modified by methods known to those skilled in the art.
Более конкретно, из препарата с замедленным высвобождением согласно настоящему изобретению от 20% до 30% от общей массы цилостазола высвобождается к моменту времени, составляющему 2 часа после начала теста, от 50% до 70% от общей массы цилостазола высвобождается к моменту времени, составляющему 5 часов после начала теста, и по меньшей мере 85% от общей массы цилостазола высвобождается к моменту времени, составляющему 10 часов после начала теста.More specifically, from a sustained release preparation of the present invention, 20% to 30% of the total weight of cilostazol is released at a time point of 2 hours after the start of the test, 50% to 70% of the total weight of cilostazol is released at a time point of 5 hours after the start of the test, and at least 85% of the total mass of cilostazol is released at a time point of 10 hours after the start of the test.
Если препарат с замедленным высвобождением удовлетворяет такому профилю растворения, он проявляет надлежащую начальную скорость растворения, и таким образом, частота возникновения побочных эффектов может быть снижена без отсрочки эффективности воздействия, при этом концентрацию лекарственного средства в организме можно поддерживать в течение заранее заданного времени. Таким образом, эффективность воздействия цилостазола можно поддерживать даже при однократном ежедневном приеме, что приводит к повышению комплаентности лекарственного средства.If a sustained release preparation satisfies such a dissolution profile, it exhibits an appropriate initial dissolution rate, and thus, the incidence of side effects can be reduced without delaying the effectiveness of the effect, while the concentration of the drug in the body can be maintained for a predetermined time. Thus, the efficacy of cilostazol can be maintained even with a single daily intake, which leads to increased drug compliance.
Согласно настоящему изобретению, активный ингредиент цилостазол может иметь средний размер частиц 12 мкм или менее. Если средний размер частиц больше 12 мкм, начальная скорость растворения заметно снижается, что приводит к отсроченному высвобождению лекарственного средства. Таким образом, трудно поддерживать эффективную концентрацию лекарственного средства в крови. Нижний предел не ограничен особым образом, но предпочтительно он составляет 5 мкм.According to the present invention, the active ingredient cilostazol may have an average particle size of 12 μm or less. If the average particle size is greater than 12 μm, the initial dissolution rate decreases markedly, which leads to a delayed release of the drug. Thus, it is difficult to maintain an effective concentration of the drug in the blood. The lower limit is not particularly limited, but it is preferably 5 μm.
Согласно воплощению настоящего изобретения, когда использовали цилостазол, имеющий средний размер частиц в пределах вышеуказанного диапазона, препарат имел следующий профиль растворения: от 20% до 30% от общей массы цилостазола высвобождалось к моменту времени, составляющему 2 часа после начала теста, от 50% до 70% от общей массы цилостазола высвобождалось к моменту времени, составляющему 5 часов после начала теста и по меньшей мере 85% от общей массы цилостазола высвобождалось к моменту времени, составляющему 10 часов после начала теста (Фиг. 1, экспериментальный пример 1).According to an embodiment of the present invention, when cilostazol having an average particle size within the above range was used, the preparation had the following dissolution profile: from 20% to 30% of the total mass of cilostazol was released at a time point of 2 hours after the start of the test, from 50% to 70% of the total mass of cilostazol was released at a time point of 5 hours after the start of the test and at least 85% of the total mass of cilostazol was released at a time point of 10 hours after the start of the test (Fig. 1, e Experimental example 1).
Согласно настоящему изобретению, композицию, содержащую цилостазол в качестве активного ингредиента, смесь гидрофильного полимера и карбомера в качестве носителя с замедленным высвобождением и солюбилизирующий агент, можно гранулировать посредством мокрого гранулирования и затем формовать. Предпочтительно, композиция может представлять собой гранулу, полученную посредством мокрого гранулирования с использованием растворителя этанола.According to the present invention, a composition containing cilostazol as an active ingredient, a mixture of a hydrophilic polymer and a carbomer as a sustained release carrier and a solubilizing agent can be granulated by wet granulation and then molded. Preferably, the composition may be a granule obtained by wet granulation using an ethanol solvent.
Для достижения цели настоящего изобретения растворитель этанол можно использовать в количестве от 40 масс. ч. до 75 масс. ч., в пересчете на 100 масс. ч. цилостазола. Если количество растворителя этанола составляет менее 40 масс, ч., образуется много мелкого порошка от гранулы, при этом гранулированные частицы становятся непрочными, а текучесть является плохой и при таблетировании происходит образование небольшой «шапочки», так что снижается эффективность производства, и после таблетирования твердость является низкой, а начальная скорость растворения высокой. Таким образом, проблема состоит в том, что продукт не соответствует требованиям скорости растворения через 2 часа и 5 часов. Если количество растворителя этанола составляет более 75 масс, ч., получаемые гранулы являются слишком влажными для того, чтобы иметь хорошую текучесть, и частицы являются прочными, а после таблетирования твердость является слишком высокой, а начальная скорость растворения становится низкой. Таким образом, проблема состоит в том, что продукт не отвечает требованию скорости растворения через 2 часа.To achieve the objective of the present invention, the ethanol solvent can be used in an amount of from 40 mass. hours to 75 mass. hours, in terms of 100 mass. including cilostazol. If the amount of ethanol solvent is less than 40 masses, including a lot of fine powder from the granule, the granular particles become fragile and the fluidity is poor and a small “cap” forms during tabletting, so that the production efficiency decreases, and after tabletting the hardness is low, and the initial dissolution rate is high. Thus, the problem is that the product does not meet the requirements of the dissolution rate after 2 hours and 5 hours. If the amount of ethanol solvent is more than 75 mass, h, the resulting granules are too wet to have good flowability and the particles are strong, and after tableting, the hardness is too high and the initial dissolution rate becomes low. Thus, the problem is that the product does not meet the requirement of dissolution rate after 2 hours.
Согласно воплощению настоящего изобретения, когда использовали гранулы, полученные с использованием этанола в количестве, удовлетворяющем вышеуказанному диапазону, получали текучесть, подходящую для таблетирования, и таблетка имела твердость от 11 кг/см2 до 13 кг/см2 после таблетирования, так что получали продукт удовлетворительной твердости, а профиль растворения тоже был улучшен (Таблица 4, Фиг. 2, экспериментальные примеры 2 и 3).According to an embodiment of the present invention, when granules obtained using ethanol in an amount satisfying the above range were used, fluidity suitable for tabletting was obtained, and the tablet had a hardness of 11 kg / cm 2 to 13 kg / cm 2 after tabletting, so that a product was obtained satisfactory hardness, and the dissolution profile was also improved (Table 4, Fig. 2, experimental examples 2 and 3).
В настоящем изобретении в качестве носителя с замедленным высвобождением используют смесь гидрофильного полимера и карбомера. Карбомер находится в кислотных условиях в желудке в состоянии золя, так что высвобождение лекарственного препарата может поддерживаться с помощью гидрофильного полимера. Карбомер находится в состоянии гидрогеля в тонком кишечнике в щелочных условиях, так что высвобождение лекарственного препарата можно регулировать. Когда карбомер используют совместно с гидрофильным полимером, карбомер служит для надежного образования матрицы в таблетке, поддерживая форму матрицы из-за разбухания таблетки и предотвращая истирание таблетки, что обеспечивает возможность поддерживания постоянной скорости растворения.In the present invention, a mixture of a hydrophilic polymer and carbomer is used as a sustained release carrier. The carbomer is in acidic conditions in the stomach in a sol state, so that the release of the drug can be maintained using a hydrophilic polymer. The carbomer is in a state of hydrogel in the small intestine under alkaline conditions, so that the release of the drug can be controlled. When the carbomer is used in conjunction with a hydrophilic polymer, the carbomer serves to reliably form the matrix in the tablet, maintaining the matrix shape due to the swelling of the tablet and preventing abrasion of the tablet, which makes it possible to maintain a constant dissolution rate.
В настоящем изобретении гидрофильный полимер, используемый в качестве носителя с замедленным высвобождением, может представлять собой один или более полимеров, выбранных из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, полиэтиленоксида, каррагинана, натуральной камеди, гуаровой камеди, трагаканта, арабской камеди, камеди бобов рожкового дерева, ксантановой камеди, альгината, поливинилового спирта и поливиниллпирролидона, но не ограничивается указанным. Например, гидрофильный полимер может представлять собой гидроксипропилметилцеллюлозу.In the present invention, the hydrophilic polymer used as a sustained release carrier may be one or more polymers selected from the group consisting of hydroxypropyl methylcellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyethylene oxide, carrageenan, natural gum, guar gum, tragacanth, arabic gum, carob beans, xanthan gum, alginate, polyvinyl alcohol and polyvinylpyrrolidone, but not limited to. For example, the hydrophilic polymer may be hydroxypropyl methyl cellulose.
Гидрофильный полимер может иметь вязкость от 50000 сП до 150000 сП и предпочтительно от 80000 сП до 120000 сП. Если вязкость составляет менее 50000 сП, требуется большое количество гидрофильного полимера, что приводит к увеличению размера таблетки. Если вязкость превышает 150000 сП, активный ингредиент может быть неоднородно перемешан в нем. Хотя при одинаковой вязкости, можно использовать продукт, имеющий подходящую однородность частиц, прекрасную диспергируемость и пригодное физическое состояние.The hydrophilic polymer may have a viscosity of from 50,000 cP to 150,000 cP and preferably from 80,000 cP to 120,000 cP. If the viscosity is less than 50,000 cP, a large amount of hydrophilic polymer is required, which leads to an increase in tablet size. If the viscosity exceeds 150,000 cP, the active ingredient may not be uniformly mixed in it. Although at the same viscosity, a product having suitable particle uniformity, excellent dispersibility and a suitable physical condition can be used.
В настоящем изобретении можно использовать в качестве носителя с замедленным высвобождением от 10 масс. ч. до 30 масс. ч. гидрофильного полимера и от 3 масс. ч. до 10 масс. ч. карбомера, в пересчете на 100 масс. ч. цилостазола. В данной заявке, если массовое отношение карбомера к гидрофильному полимеру составляет менее 1:1, могут возникнуть трудности с образованием матрицы в таблетке, и таким образом задержка высвобождения лекарственного средства может действовать не надлежащим образом. Если массовое отношение превышает 10:1, скорость растворения цилостазола в щелочных условиях может снижаться, и цилостазол и гидрофильный полимер могут не смешиваться однородно.In the present invention can be used as a carrier with a slow release of 10 mass. hours to 30 mass. including hydrophilic polymer and from 3 mass. hours to 10 mass. including carbomer, in terms of 100 mass. including cilostazol. In this application, if the mass ratio of carbomer to hydrophilic polymer is less than 1: 1, it may be difficult to form a matrix in the tablet, and thus the delayed release of the drug may not work properly. If the mass ratio exceeds 10: 1, the dissolution rate of cilostazol under alkaline conditions may decrease, and cilostazol and the hydrophilic polymer may not mix uniformly.
Солюбилизирующий агент, используемый согласно настоящему изобретению, представляет собой компонент, который способствует растворению плохо растворимого лекарственного средства цилостазола, и он может представлять собой одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия, полисорбата 80, олеоилмакроголглицерида, линолеоилмакроголглицерида и каприлокапроилполиоксилглицерида, но не ограничивается указанным. Например, солюбилизирующий агент может представлять собой лаурилсульфат натрия.The solubilizing agent used according to the present invention is a component that facilitates the dissolution of the poorly soluble drug cilostazol, and it can be one or more substances selected from the group consisting of sodium lauryl sulfate,
Содержание солюбилизирующего агента может составлять от 5 масс. ч. до 20 масс. ч., в пересчете на 100 масс. ч. цилостазола. Если содержание ниже вышеуказанного диапазона, лекарственное средство не достигает критической мицеллярной концентрации для снижения скорости растворения, и таким образом трудно получить удовлетворительное фармакологическое воздействие. Напротив, если содержание превышает вышеуказанный диапазон, концентрация высвобожденного лекарственного средства может снижаться, снижая всасывание лекарственного средства.The content of the solubilizing agent may be from 5 mass. hours to 20 mass. hours, in terms of 100 mass. including cilostazol. If the content is below the above range, the drug does not reach a critical micellar concentration to reduce the dissolution rate, and thus it is difficult to obtain a satisfactory pharmacological effect. On the contrary, if the content exceeds the above range, the concentration of the released drug may decrease, reducing the absorption of the drug.
Препарат с замедленным высвобождением согласно настоящему изобретению может включать от 10 масс. ч. до 30 масс. ч. гидрофильного полимера, от 3 масс. ч. до 10 масс. ч. карбомера, от 5 масс. ч. до 20 масс. ч. солюбилизирующего агента, в пересчете на 100 масс. ч. цилостазола.The sustained release preparation according to the present invention may include from 10 mass. hours to 30 mass. including hydrophilic polymer, from 3 mass. hours to 10 mass. including carbomer, from 5 mass. hours to 20 mass. including solubilizing agent, in terms of 100 mass. including cilostazol.
Препарат с замедленным высвобождением согласно настоящему изобретению может дополнительно включать наполнитель, связывающее вещество и смазывающее вещество.The sustained release formulation of the present invention may further include an excipient, a binder, and a lubricant.
Если препарат с замедленным высвобождением согласно настоящему изобретению может дополнительно включать наполнитель, связывающее вещество и смазывающее вещество, он может включать от 30 масс. ч. до 70 масс. ч. наполнителя, от 1 масс. ч. до 10 масс. ч. связывающего вещества, от 2 до 10 масс. ч. смазывающего вещества, в пересчете на 100 масс. ч. цилостазола, но не ограничиваясь указанным.If the sustained release preparation according to the present invention may further include a filler, a binder and a lubricant, it may include from 30 mass. hours to 70 mass. including filler, from 1 mass. hours to 10 mass. including a binder, from 2 to 10 mass. including lubricant, in terms of 100 mass. including cilostazol, but not limited to.
Наполнитель, используемый согласно настоящему изобретению, может представлять собой одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, крахмала, лактозы, маннита, сорбита и коллоидного диоксида кремния, но не ограничивается указанным. Например, наполнитель может представлять собой смесь микрокристаллической целлюлозы и коллоидного диоксида кремния.The filler used according to the present invention may be one or more substances selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, starch, lactose, mannitol, sorbitol and colloidal silicon dioxide, but is not limited to. For example, the filler may be a mixture of microcrystalline cellulose and colloidal silicon dioxide.
Связывающее вещество, используемое согласно настоящему изобретению, может представлять собой одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из поливинилпирролидона, сополимера винилпирролидона/винилового производного и крахмала, но не ограничивается указанным. Например, связывающее вещество может представлять собой поливинилпирролидон, такой как Povidone K-30.The binder used according to the present invention may be one or more substances selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, a vinylpyrrolidone / vinyl derivative copolymer and starch, but is not limited to. For example, the binder may be polyvinylpyrrolidone, such as Povidone K-30.
Смазывающее вещество, используемое согласно настоящему изобретению, может представлять собой одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из стеарата магния, талька и аморфного диоксида кремния, но не ограничено указанным. Например, смазывающее вещество может представлять собой стеарат магния.The lubricant used according to the present invention may be one or more substances selected from the group consisting of, but not limited to, magnesium stearate, talc and amorphous silicon dioxide. For example, the lubricant may be magnesium stearate.
Согласно другому конкретному воплощению настоящего изобретения, предложен пероральный препарат с замедленным высвобождением, полученный посредством формования композиции, содержащей 100 масс. ч. цилостазола в качестве активного ингредиента, смесь из гидроксипропилметилцеллюлозы в количестве от 10 масс. ч. до 30 масс. ч. и карбомера в количестве от 3 масс. ч. до 10 масс. ч. в качестве носителя с замедленным высвобождением, от 5 масс. ч. до 20 масс. ч. солюбилизирующего агента, от 30 масс. ч. до 70 масс. ч. наполнителя, от 1 масс. ч. до 10 масс. ч. связывающего вещества и от 2 масс. ч. до 10 масс. ч. смазывающего вещества, отличающийся тем, что пероральный препарат с замедленным высвобождением имеет приведенный ниже профиль растворения, когда его подвергают тесту на растворение согласно второму методу теста «Растворение» Корейской фармакопеи (метод с использованием лопастной мешалки) (37±0,5°С, 0,5% раствор лаурилсульфата натрия, 50 об/мин):According to another specific embodiment of the present invention, there is provided an oral sustained release preparation obtained by molding a composition containing 100 mass. including cilostazol as an active ingredient, a mixture of hydroxypropylmethyl cellulose in an amount of 10 mass. hours to 30 mass. hours and carbomer in an amount of 3 mass. hours to 10 mass. including as a carrier with a slow release, from 5 mass. hours to 20 mass. including solubilizing agent, from 30 mass. hours to 70 mass. including filler, from 1 mass. hours to 10 mass. including a binder and from 2 mass. hours to 10 mass. including a lubricant, characterized in that the sustained release oral preparation has the dissolution profile shown below when it is subjected to a dissolution test according to the second dissolution test method of the Korean Pharmacopoeia (paddle stirrer method) (37 ± 0.5 ° C) 0.5% sodium lauryl sulfate solution, 50 rpm):
1) от 20% до 30% от общей массы цилостазола высвобождается к моменту времени, составляющему 2 часа после начала теста;1) from 20% to 30% of the total mass of cilostazol is released at a time point of 2 hours after the start of the test;
2) от 50% до 70% от общей массы цилостазола высвобождается к моменту времени, составляющему 5 часов после начала теста, и2) from 50% to 70% of the total mass of cilostazol is released at a time point of 5 hours after the start of the test, and
3) по меньшей мере 85% от общей массы цилостазола высвобождается к моменту времени, составляющему 10 часов после начала теста.3) at least 85% of the total mass of cilostazol is released at a time point of 10 hours after the start of the test.
В конкретном воплощении композиция может представлять собой гранулу, которая получена посредством мокрого гранулирования с использованием растворителя этанола.In a specific embodiment, the composition may be a granule that is obtained by wet granulation using an ethanol solvent.
Более конкретно, растворитель этанол можно использовать в количестве от 40 масс. ч. до 75 масс. ч., в пересчете на 100 масс. ч цилостазола.More specifically, the ethanol solvent can be used in an amount of from 40 mass. hours to 75 mass. hours, in terms of 100 mass. h cilostazol.
Кроме того, цилостазол может иметь средний размер частиц 12 мкм или менее.In addition, cilostazol may have an average particle size of 12 μm or less.
Более конкретно, солюбилизирующий агент может представлять собой лаурилсульфат натрия, наполнитель может представлять собой смесь микрокристаллической целлюлозы и коллоидного диоксида кремния, связывающее вещество может представлять собой поливинилпирролидон, и смазывающее вещество может представлять собой стеарат магния.More specifically, the solubilizing agent may be sodium lauryl sulfate, the filler may be a mixture of microcrystalline cellulose and colloidal silicon dioxide, the binder may be polyvinylpyrrolidone, and the lubricant may be magnesium stearate.
Препарат с замедленным высвобождением согласно настоящему изобретению может быть приготовлен посредством традиционного способа, такого как гранулирование, смешивание и формование прессованием. Более конкретно, препарат с замедленным высвобождением согласно настоящему изобретению может быть приготовлен посредством способа мокрого гранулирования. Цилостазол в качестве активного ингредиента и вспомогательные вещества смешивают в достаточной степени, а затем смесь гидрофильного полимера и карбомера в качестве носителя с замедленным высвобождением и солюбилизирующий агент перемешивают друг с другом до однородности в смесителе для порошков. К смеси добавляют этанол для получения мокрых гранул. Количество используемого этанола может составлять от 40 масс. ч. до 75 масс. ч., в пересчете на 100 масс. ч цилостазола. Если необходимо небольшое количество носителя с замедленным высвобождением растворяют в воде или в смешанном растворителе, содержащем спирт, и используют для гранулирования порошка. Полученные гранулы высушивают в достаточной степени в печи при 60°С и размалывают до однородности. Далее добавляют стеарат магния для формования препарата и осуществляют таблетирование с использованием роторной таблеточной машины.The sustained release formulation of the present invention may be prepared by a conventional method such as granulation, blending and compression molding. More specifically, the sustained release formulation of the present invention can be prepared by a wet granulation process. Cilostazol as an active ingredient and excipients are mixed sufficiently, and then the mixture of hydrophilic polymer and carbomer as a sustained release carrier and the solubilizing agent are mixed with each other until uniform in a powder mixer. Ethanol is added to the mixture to obtain wet granules. The amount of ethanol used may be from 40 mass. hours to 75 mass. hours, in terms of 100 mass. h cilostazol. If a small amount of sustained release carrier is needed, it is dissolved in water or in a mixed solvent containing alcohol and used to granulate the powder. The obtained granules are dried sufficiently in an oven at 60 ° C and grind to homogeneity. Then magnesium stearate is added to form the preparation and tabletting is carried out using a rotary tablet machine.
Ниже в данной заявке подробно со ссылками на примеры, сравнительные примеры и экспериментальные примеры описаны содержание и эффект настоящего изобретения. Однако нижеследующие примеры, сравнительные примеры и экспериментальные примеры приведены только в целях иллюстрации, и область защиты настоящего изобретения не ограничена ими.Below in this application in detail with reference to examples, comparative examples and experimental examples, the content and effect of the present invention are described. However, the following examples, comparative examples, and experimental examples are provided for illustrative purposes only, and the scope of the present invention is not limited to them.
Примеры 1 и 2 и сравнительные примеры 1-4. Приготовление состава с замедленным высвобождением цилостазола посредством варьирования размера частиц цилостазолаExamples 1 and 2 and comparative examples 1-4. Preparation of sustained release cilostazol formulation by varying the particle size of cilostazol
Пример 1Example 1
Согласно соотношению компонентов в смеси, приведенному в таблице 1, цилостазол, имеющий средний размер частиц 8,61 мкм, в качестве активного ингредиента и соответствующие вспомогательные вещества перемешивали в достаточной смеси. Затем гидроксипропилметилцеллюлозу также добавляли к смеси в качестве гидрофильного полимера, и смесь перемешивали до однородности в смесителе для порошков. После этого получали мокрые гранулы, используя этанол. При мокром гранулировании использовали 55 масс. ч. этанола, в пересчете на 100 масс. ч. цилостазола. Полученные гранулы высушивали в достаточной степени в печи при 60°С и размалывали до однородности. К смеси дополнительно добавляли стеарат магния для формования препарата, и осуществляли таблетирование с использованием роторной таблеточной машины для получения таблеток, содержащих 200 мг цилостазола на таблетку.According to the ratio of components in the mixture shown in table 1, cilostazol having an average particle size of 8.61 μm, as the active ingredient and the corresponding excipients were mixed in a sufficient mixture. Then, hydroxypropyl methylcellulose was also added to the mixture as a hydrophilic polymer, and the mixture was stirred until uniform in a powder mixer. After that, wet granules were obtained using ethanol. When wet granulation used 55 mass. including ethanol, in terms of 100 mass. including cilostazol. The obtained granules were dried sufficiently in an oven at 60 ° C and ground to homogeneity. Magnesium stearate was additionally added to the mixture to form the preparation, and tabletting was performed using a rotary tablet machine to produce tablets containing 200 mg of cilostazol per tablet.
Пример 2Example 2
Препарат цилостазола с замедленным высвобождением получали тем же способом, как в примере 1, за исключением того, что использовали цилостазол, имеющий средний размер частиц 11,42 мкм.A sustained release cilostazol preparation was prepared in the same manner as in Example 1, except that cilostazol having an average particle size of 11.42 μm was used.
Сравнительные примеры 1-4Comparative Examples 1-4
Препарат цилостазола с замедленным высвобождением получали тем же способом, как в примере 1, за исключением того, что использовали цилостазол, имеющий средний размер частиц 12,81 мкм, 13,85 мкм, 15,43 мкм или 15,65 мкм.A sustained release cilostazol preparation was prepared in the same manner as in Example 1, except that cilostazol having an average particle size of 12.81 μm, 13.85 μm, 15.43 μm or 15.65 μm was used.
Средний размер частиц цилостазола, используемого в примерах 1 и 2 и сравнительных примерах 1-4, приведен в таблице 2.The average particle size of cilostazol used in examples 1 and 2 and comparative examples 1-4 are shown in table 2.
Сравнительные примеры 5 и 6. Получение препаратов цилостазола с замедленным высвобождением посредством варьирования количества растворителя этанолаComparative Examples 5 and 6. Preparation of sustained release cilostazol preparations by varying the amount of ethanol solvent
Препарат цилостазола с замедленным высвобождением получали тем же способом, как в примере 1, за исключением того, что при мокром гранулировании использовали 35 масс. ч. или 80 масс. ч. этанола, в пересчете на 100 масс. ч. цилостазола.A sustained release preparation of cilostazol was obtained in the same manner as in Example 1, except that 35 masses were used with wet granulation. hours or 80 mass. including ethanol, in terms of 100 mass. including cilostazol.
Количество растворителя этанола, используемое в примере 1 и сравнительных примерах 5 и 6, представлено в таблице 3.The amount of ethanol solvent used in example 1 and comparative examples 5 and 6 are presented in table 3.
Экспериментальный пример 1. Тест на растворение препаратов цилостазола с замедленным высвобождением, полученных путем варьирования размеров частиц цилостазолаExperimental Example 1. Dissolution Test of Sustained Release Cilostazol Preparations Obtained by Varying Cilostazol Particle Sizes
Для оценки скоростей растворения препаратов цилостазола с замедленным высвобождением, полученных путем варьирования среднего размера частиц цилостазола в примерах 1 и 2 и сравнительных примерах 1-4, проводили тест на растворение.To assess the dissolution rates of sustained release cilostazol preparations obtained by varying the average particle size of cilostazol in Examples 1 and 2 and Comparative Examples 1-4, a dissolution test was performed.
Тест на растворение проводили с использованием 900 мл раствора лаурилсульфата натрия (0,5%) в качестве среды теста на растворение при скорости вращения 50 об/мин и температуре растворения 37±0,5°С, в соответствии со вторым методом теста «Растворение» Корейской фармакопеи (метод с использованием лопастной мешалки). Каждые 5 мл среды растворения отбирали в заданные моменты времени, составляющие 0, 15, 30, 60, 90, 120, 180, 300, 360, 480 и 600 минут после начала теста на растворение и фильтровали с использованием 0,45 мкм мембранного фильтра. Полученные растворы использовали в качестве тестовых растворов. Поглощение (At и As) тестовых и стандартных растворов при 257 нм определяли с использованием УФ спектрофотометра (Shimadzu, Япония). Результаты теста на растворение представлены на Фиг. 1.The dissolution test was performed using 900 ml of sodium lauryl sulfate solution (0.5%) as the dissolution test medium at a rotation speed of 50 rpm and a dissolution temperature of 37 ± 0.5 ° C, in accordance with the second method of the Dissolution test Korean Pharmacopoeia (paddle stirrer method). Every 5 ml of dissolution medium was taken at predetermined time points of 0, 15, 30, 60, 90, 120, 180, 300, 360, 480, and 600 minutes after the start of the dissolution test and filtered using a 0.45 μm membrane filter. The resulting solutions were used as test solutions. The absorption (At and As) of test and standard solutions at 257 nm was determined using a UV spectrophotometer (Shimadzu, Japan). The results of the dissolution test are shown in FIG. one.
Как показано на Фиг. 1, когда использовали цилостазол со средним размером частиц 12 мкм или менее в примерах 1 и 2, препараты показывали профиль растворения, при котором от 20% до 30% от общей массы цилостазола высвобождалось в момент времени, составляющий 2 часа после начала теста, от 50% до 70% от общей массы цилостазола высвобождалось в момент времени, составляющий 5 часов после начала теста и по меньшей мере 85% от общей массы цилостазола высвобождалось в момент времени, составляющий 10 часов после начала теста. Напротив, когда использовали цилостазол со средним размером частиц более 12 мкм в сравнительных примерах 1-4, скорость растворения составляла менее 20% в момент времени, составляющий 2 часа, менее 50% в момент времени, составляющий 5 часов после начала теста и менее 85% в момент времени, составляющий 10 часов после начала теста, при этом их начальная скорость растворения была низкой и концентрация лекарственного средства в организме не поддерживалась эффективно во времени, что показывает, что эти препараты не подходят в качестве препаратов с замедленным высвобождением.As shown in FIG. 1, when cilostazol with an average particle size of 12 μm or less was used in Examples 1 and 2, the preparations showed a dissolution profile in which 20% to 30% of the total mass of cilostazol was released at a time point of 2 hours after the start of the test, from 50 % to 70% of the total mass of cilostazol was released at a time point of 5 hours after the start of the test and at least 85% of the total mass of cilostazol was released at a time point of 10 hours after the start of the test. In contrast, when cilostazol was used with an average particle size of more than 12 μm in comparative examples 1-4, the dissolution rate was less than 20% at a time point of 2 hours, less than 50% at a time point of 5 hours after the start of the test and less than 85% at a time point of 10 hours after the start of the test, while their initial dissolution rate was low and the concentration of the drug in the body was not maintained effectively over time, which shows that these drugs are not suitable as drugs with a delay lennoy release.
Экспериментальный пример 2. Тест на растворение препаратов цилостазола с замедленным высвобождением, полученных путем варьирования количества растворителя этанолаExperimental Example 2. Dissolution Test of Sustained Release Cilostazol Preparations Prepared by Varying the Amount of Ethanol Solvent
Для оценки скоростей растворения препаратов цилостазола с замедленным высвобождением, полученных путем варьирования количества растворителя этанола в примере 1 и сравнительных примерах 5 и 6, проводили тест на растворение.To assess the dissolution rates of sustained release cilostazol preparations obtained by varying the amount of ethanol solvent in Example 1 and Comparative Examples 5 and 6, a dissolution test was performed.
Тест на растворение проводили с использованием 900 мл раствора лаурилсульфата натрия (0,5%) в качестве среды испытания на растворение при скорости вращения 50 об/мин и температуре растворения 37±0,5°С, в соответствии со вторым методом теста «Растворение» Корейской фармакопеи (метод с использованием лопастной мешалки). Каждые 5 мл среды растворения отбирали в заданные моменты времени, составляющие 0, 15, 30, 60, 90, 120, 180, 300, 360, 480 и 600 минут после начала теста на растворение и фильтровали с использованием 0,45 мкм мембранного фильтра. Полученные растворы использовали в качестве тестовых растворов. Поглощение (At и As) тестовых и стандартных растворов при 257 нм определяли с использованием УФ спектрофотометра (Shimadzu, Япония). Результаты теста на растворение представлены на Фиг. 2.The dissolution test was performed using 900 ml of sodium lauryl sulfate solution (0.5%) as a dissolution test medium at a rotation speed of 50 rpm and a dissolution temperature of 37 ± 0.5 ° C, in accordance with the second method of the Dissolution test Korean Pharmacopoeia (paddle stirrer method). Every 5 ml of dissolution medium was taken at predetermined time points of 0, 15, 30, 60, 90, 120, 180, 300, 360, 480, and 600 minutes after the start of the dissolution test and filtered using a 0.45 μm membrane filter. The resulting solutions were used as test solutions. The absorption (At and As) of test and standard solutions at 257 nm was determined using a UV spectrophotometer (Shimadzu, Japan). The results of the dissolution test are shown in FIG. 2.
Как показано на Фиг. 2, пример 1 показывал профиль растворения, при котором от 20% до 30% от общей массы цилостазола высвобождалось в момент времени, составляющий 2 часа после начала теста, от 50% до 70% от общей массы цилостазола высвобождалось в момент времени, составляющий 5 часов после начала теста и по меньшей мере 85% от общей массы цилостазола высвобождалось в момент времени, составляющий 10 часов после начала теста. Напротив, сравнительный пример 5 показал скорость растворения более 30% в момент времени 2 часа и более 70% в момент времени 5 часов, что указывает на слишком высокую начальную скорость растворения и высокий риск побочных эффектов. Сравнительный пример 6 показал скорость растворения менее 20% в момент времени 2 часа и более 70% в момент времени 5 часов, что указывает на то, что начальное растворение препарата вряд ли происходило, и этот препарат не подходит для получения надлежащей эффективности.As shown in FIG. 2, Example 1 showed a dissolution profile in which 20% to 30% of the total mass of cilostazol was released at a time point of 2 hours after the start of the test, 50% to 70% of the total mass of cilostazol was released at a time point of 5 hours after the start of the test and at least 85% of the total mass of cilostazol was released at a time point of 10 hours after the start of the test. On the contrary, comparative example 5 showed a dissolution rate of more than 30% at time 2 hours and more than 70% at time 5 hours, which indicates a too high initial dissolution rate and a high risk of side effects. Comparative example 6 showed a dissolution rate of less than 20% at time 2 hours and more than 70% at time 5 hours, which indicates that the initial dissolution of the drug is unlikely to occur, and this drug is not suitable to obtain proper effectiveness.
Сравнительный пример 3. Определение физических свойств препаратов с замедленным высвобождением, полученных путем варьирования количества этанола при гранулированииComparative Example 3. Determination of the physical properties of sustained release formulations obtained by varying the amount of ethanol in granulation
Для оценки физических свойств препаратов цилостазола с замедленным высвобождением, полученных путем варьирования количества растворителя этанола в примере 1 и сравнительных примерах 5 и 6, определяли угол естественного откоса гранул, полученных мокрым гранулированием, и твердость таблеток.To assess the physical properties of the sustained release cilostazol preparations obtained by varying the amount of ethanol solvent in Example 1 and Comparative Examples 5 and 6, the angle of repose of the granules obtained by wet granulation and the tablet hardness were determined.
Для определения угла естественного откоса гранулы, полученные мокрым гранулированием, пропускали через воронку, и непосредственно измеряли угол естественного откоса (Θ), который представляет собой угол линии ребра осевших гранул.To determine the angle of repose, the granules obtained by wet granulation were passed through a funnel, and the angle of repose (Θ), which represents the angle of the rib line of the settled granules, was directly measured.
При определении твердости измеряли твердость каждой из 10 таблеток, используя прибор для определения твердости ERWEKA.When determining hardness, the hardness of each of 10 tablets was measured using an ERWEKA hardness tester.
Результаты измерений угла естественного откоса и твердости представлены в таблице 4.The results of measurements of the angle of repose and hardness are presented in table 4.
Как показано в таблице 4, пример 1 показал угол естественного откоса, составляющий от 39° до 42°, что указывает на то, что текучесть является подходящей для таблетирования, и показал твердость таблетки после таблетирования, составляющую от 11 кг/см2 до 13 кг/см2, что указывает на то, что можно получить продукт удовлетворительной твердости. Напротив, в сравнительном примере 5 гранулы показали низкую твердость, создавая большое количество мелкого порошка, при этом частицы были непрочными, а гранулы показали угол естественного откоса от 50° до 55° или выше, что указывает на то, что текучесть не подходит для таблетирования. Кроме того, после таблетирования наблюдали низкую твердость (от 5 кг/см2 до 8 кг/см2) и образование небольшой «шапочки».As shown in table 4, example 1 showed a slope angle of 39 ° to 42 °, which indicates that the fluidity is suitable for tabletting, and showed the tablet hardness after tabletting of 11 kg / cm 2 to 13 kg / cm 2 , which indicates that it is possible to obtain a product of satisfactory hardness. In contrast, in comparative example 5, the granules showed low hardness, creating a large amount of fine powder, while the particles were fragile, and the granules showed an angle of repose of 50 ° to 55 ° or higher, which indicates that the fluidity is not suitable for tableting. In addition, after tableting, low hardness (from 5 kg / cm 2 to 8 kg / cm 2 ) and the formation of a small “cap” were observed.
В сравнительном примере 6 избыточное количество этанола вводили при гранулировании, так что паста для гранулирования становилась слишком жидкой, и полученные гранулы были слишком твердыми, так что таблетки после таблетирования имели высокую твердость от 18 кг/см2 до 20 кг/см2. Поэтому активный ингредиент не высвобождался легко, причем гранулы показывали угол естественного откоса 57° или выше, что указывает на то, что текучесть не подходит для таблетирования.In comparative example 6, an excess amount of ethanol was introduced during granulation, so that the granulation paste became too liquid and the granules obtained were too hard, so that the tablets after tabletting had a high hardness of 18 kg / cm 2 to 20 kg / cm 2 . Therefore, the active ingredient was not easily released, and the granules showed a repose angle of 57 ° or higher, which indicates that the fluidity is not suitable for tabletting.
Claims (10)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2015-0076256 | 2015-05-29 | ||
| KR1020150076256A KR101748215B1 (en) | 2015-05-29 | 2015-05-29 | Oral sustained-release preparation |
| PCT/KR2015/006467 WO2016195154A1 (en) | 2015-05-29 | 2015-06-25 | Oral sustained-release preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017140447A RU2017140447A (en) | 2019-07-02 |
| RU2017140447A3 RU2017140447A3 (en) | 2019-07-17 |
| RU2696870C2 true RU2696870C2 (en) | 2019-08-07 |
Family
ID=57441116
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017140447A RU2696870C2 (en) | 2015-05-29 | 2015-06-25 | Oral preparation with sustained release |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101748215B1 (en) |
| AR (1) | AR104811A1 (en) |
| PH (1) | PH12015000296B1 (en) |
| RU (1) | RU2696870C2 (en) |
| TW (1) | TWI732762B (en) |
| WO (1) | WO2016195154A1 (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000057881A1 (en) * | 1999-03-25 | 2000-10-05 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Cilostazol preparation |
| WO2011037281A1 (en) * | 2009-09-23 | 2011-03-31 | 한국유나이티드제약 주식회사 | Slow-release cilostazol tablet having an improved elution rate and minimal side effects |
| RU2426529C2 (en) * | 2005-06-29 | 2011-08-20 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Orally decomposing powder, containing cilostazol and mannitol |
| KR20130106456A (en) * | 2011-04-29 | 2013-09-30 | 한국유나이티드제약 주식회사 | Composition for controlled release of drug |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20070024254A (en) * | 2005-08-26 | 2007-03-02 | 한국오츠카제약 주식회사 | Sustained-release tablets comprising cilostazol |
| KR101068475B1 (en) * | 2009-12-29 | 2011-09-28 | 환인제약 주식회사 | A sustained composition comprising cilostazol and the method thereof |
-
2015
- 2015-05-29 KR KR1020150076256A patent/KR101748215B1/en active IP Right Grant
- 2015-06-25 WO PCT/KR2015/006467 patent/WO2016195154A1/en active Application Filing
- 2015-06-25 RU RU2017140447A patent/RU2696870C2/en active
- 2015-09-03 PH PH12015000296A patent/PH12015000296B1/en unknown
-
2016
- 2016-05-27 TW TW105116842A patent/TWI732762B/en active
- 2016-05-27 AR ARP160101559A patent/AR104811A1/en unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000057881A1 (en) * | 1999-03-25 | 2000-10-05 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Cilostazol preparation |
| RU2426529C2 (en) * | 2005-06-29 | 2011-08-20 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Orally decomposing powder, containing cilostazol and mannitol |
| WO2011037281A1 (en) * | 2009-09-23 | 2011-03-31 | 한국유나이티드제약 주식회사 | Slow-release cilostazol tablet having an improved elution rate and minimal side effects |
| KR20130106456A (en) * | 2011-04-29 | 2013-09-30 | 한국유나이티드제약 주식회사 | Composition for controlled release of drug |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2017140447A3 (en) | 2019-07-17 |
| AR104811A1 (en) | 2017-08-16 |
| KR101748215B1 (en) | 2017-06-20 |
| TW201707688A (en) | 2017-03-01 |
| PH12015000296A1 (en) | 2017-03-13 |
| KR20160141253A (en) | 2016-12-08 |
| TWI732762B (en) | 2021-07-11 |
| RU2017140447A (en) | 2019-07-02 |
| PH12015000296B1 (en) | 2017-03-13 |
| WO2016195154A1 (en) | 2016-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2005324132B2 (en) | Solid, orally applicable pharmaceutical administration forms containing rivaroxaban having modified release | |
| WO2018228441A1 (en) | Controlled release pharmaceutical composition and method for preparing same | |
| CN101983054B (en) | Orally rapidly disintegrating tablet comprising imidafenacin | |
| CN106232144B (en) | Solid dispersion | |
| JP5948648B2 (en) | Sustained release formulation containing stabilized eperisone | |
| JP2013532651A (en) | Pharmaceuticals for oral administration containing a mixture of silodosin and basic copolymer | |
| TW201127377A (en) | Pharmaceutical compositions comprising sigma receptor ligands | |
| JP2002526437A (en) | AGITATION-INDEPENDENT PHARMACEUTICAL MULTI-UNIT RELEASE FORMULATION AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME | |
| KR20090122344A (en) | Controlled release preparation containing cilostazol and process for the preparation thereof | |
| WO2015132708A1 (en) | Pharmaceutical composition of roflumilast | |
| EA027641B1 (en) | Co-micronisation product comprising ulipristal acetate | |
| EP1487429A2 (en) | Compositions of venlafaxine base | |
| JP6680297B2 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration | |
| EP2701689A2 (en) | Pharmaceutical compositions of raltegravir, methods of preparation and use thereof | |
| CN106511291A (en) | Acotiamide hydrochloride controlled release tablet and preparation method thereof | |
| WO2006030301A1 (en) | Cilostazol- containing pharmaceutical composition based on particles of less than 50 micrometers | |
| RU2696870C2 (en) | Oral preparation with sustained release | |
| JP2020518611A (en) | Compositions with improved water solubility and bioavailability | |
| KR20100041780A (en) | Process for the preparation of controlled-release solid formulations containing oxcarbazepine, and formulations obtainable by said process | |
| JP2006510665A (en) | New oral immediate release dosage form | |
| TWI597063B (en) | Pharmaceutical composition and preparation method thereof | |
| CN104487057A (en) | Bosentan controlled release oral preparation | |
| TWI823471B (en) | Sacubitril-valsartan sodium sustained release composition, preparation method and use thereof | |
| WO2004010979A1 (en) | Processes for the preparation of oral dosage formulations of modafinil | |
| KR101428149B1 (en) | Granules containing imatinib mesylate, immediate-release tablet composition for oral use comprising said granules and method for preparing thereof |