KR101068475B1 - A sustained composition comprising cilostazol and the method thereof - Google Patents
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Abstract
본 발명은 실로스타졸을 포함하는 서방성 제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 서방화 담체로서 친수성 중합체인 히드록시에틸셀룰로오스와 히드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 실로스타졸의 경구투여용 서방성 제제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 제제는 경구투여시에 용해도가 낮은 실로스타졸의 방출속도를 지연 조절하여 일정한 혈중 농도를 유지시킬 수 있는 것을 기대할 수 있으며, 간단한 방법으로 서방성 제제를 제조할 수 있어 경제적으로도 유용하다.The present invention relates to a sustained-release preparation containing cilostazol and a method for preparing the same, and more particularly, for oral administration of cilostazol containing a hydrophilic polymer, hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose, as a sustained release carrier. A sustained release formulation. The preparations according to the present invention can be expected to maintain a constant blood concentration by delaying the controlled release rate of low solubility cilostazol during oral administration, it is economically possible to prepare a sustained release formulation by a simple method useful.
실로스타졸, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 서방성 제제, 경구투여 Cilostazol, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, sustained release preparation, oral administration
Description
본 발명은 실로스타졸의 경구투여용 서방성 제제에 관한 것이다.The present invention relates to a sustained release preparation for oral administration of cilostazol.
실로스타졸은 6-[4-(1-시클로헥실-1H-테트라졸-5-일)-부톡시]-3,4-디히드로카르보스티릴이며, 포스포디에스테라제 저해작용, 항종양 작용, 항고혈압 작용, 소염 작용뿐만 아니라 높은 혈소판 응집 억제 작용을 나타내므로, 포스포디에스테라제 저해제뿐만 아니라 항혈전제, 뇌순환 개선제, 소염제, 항종양제, 항고혈압제, 항천식제로서 널리 이용되고 있다. 실로스타졸 정제는 프레탈 정(Pletaal tablet) 50® 및 프레탈 정 100®(OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD. 제조)으로 이미 시판되고 있다(JP-A-56-49378 참조). 또한, 그와 같은 정제는 뇌경색(심원성 뇌경색을 제외함)의 재발 억제 효능을 가지는 약제로도 추가로 승인받은 바 있다.Cilostazol is 6- [4- (1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl) -butoxy] -3,4-dihydrocarbostyryl, phosphodiesterase inhibitory, antitumor In addition to phosphodiesterase inhibitors, it is widely used as an antithrombotic agent, brain circulation improving agent, anti-inflammatory agent, anti-tumor agent, antihypertensive agent, and anti-asthmatic agent. It is becoming. Cilostazol tablets are already commercially available as Pretal Tablet 50® and Pretal Tablet 100® (manufactured by OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD.) (See JP-A-56-49378). In addition, such tablets have been further approved as a medicament with inhibitory efficacy for recurrence of cerebral infarction (except for cardiac infarction).
실로스타졸은 수용해도가 1㎍/㎖ 이하인 수난용성 약물로서, 주로 위장관 상부에서 흡수되며 장관 하부로 갈수록 흡수가 감소하는 특징이 있으며, 이로 인해 서방성 제제로 제형화 될 경우 흡수시간의 제약이 있으므로 현재 시판되는 실로스 타졸 제제는 모두 속방성 정제 형태이다. 따라서, 시판되는 실로스타졸 제제는 경구투여시 혈중 약물 농도의 빠른 상승을 유발하여 두통 등의 부작용을 일으키며, 지속적인 약리학적 활성을 유지하기 위해 50~100㎎ 제제를 1일 2회씩 복용해야 하는 문제점이 있다. 또한 이들 서방형 제제들은 흡수부위가 제한된 난용성 약물인 실로스타졸을 서서히 방출시킴으로 인해 약물의 흡수가 제대로 이루어지지 않아 서방성 제제로의 장점을 확보하기 어렵다. 따라서 상기 문제점을 해결하기 위해, 실로스타졸의 서방화 또는 제어방출 제제에 대한 여러 연구가 진행되고 있다.Cilostazol is a poorly water-soluble drug having a water solubility of 1 µg / ml or less. The cilostazol is mainly absorbed from the upper gastrointestinal tract and decreases absorption toward the lower part of the intestinal tract. As such, all currently marketed cilostazol formulations are in the form of immediate release tablets. Therefore, commercially available cilostazol formulations cause a rapid rise in blood drug concentrations during oral administration, causing side effects such as headaches, and the problem of taking 50-100 mg twice daily to maintain continuous pharmacological activity. There is this. In addition, these sustained-release formulations are difficult to secure the advantages of the sustained-release formulation because the absorption of the drug is not properly made due to the slow release of the soluble soluble drug cilostazol with limited absorption site. Therefore, in order to solve the above problem, various studies on the sustained release or controlled release formulation of cilostazol have been conducted.
국제특허공개 제WO 00/057881호 및 미국특허공개 제2002/0058066호에서는 위장관 상부(소장)에서는 정제의 외부층이 서방성 약물 방출을 일으키는 반면 소장 하부 및 대정에서는 정제의 핵정이 붕해되어 속방성 약물 방출을 일으키는 형태의 제제를 제시하고 있고, 국제특허공개 제WO 2005/023225호에서는 실로스타졸을 유기용매에 용해시킨 후 이를 미결정셀룰로오스, 유당, 만니톨, 크로스카멜로오스소디움 등과 같은 첨가제를 포함하는 다공성 불활성 캐리어에 흡착시켜 약물의 용해도를 증가시킨 다음 서방성 고분자 등과 혼합하여 얻어진 실로스타졸의 서방성 제제를 제시하고 있으나, 제조공정이 복잡하거나 다량의 첨가제 함유로 전체 정제의 크기가 커져 환자에게 불편함을 초래할 수 있는 단점이 있다.In
이에, 본 발명자들은 난용성인 실로스타졸의 서방성 제제화 문제를 해결하고자 예의 연구한 결과, 서방화 담체로서 친수성 중합체인 히드록시에틸셀룰로오스와 히드록시프로필셀룰로오스를 일정량 조절하여 실로스타졸의 서방성 제제가 체내 약물 농도를 효과적으로 지속시키면서 방출제어가 용이함을 확인하여 본 발명을 완성 하였다.Accordingly, the present inventors have diligently studied to solve the slow-release formulation of cilostazol, which is poorly water-soluble, and as a result of controlling the amount of hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose, which are hydrophilic polymers, as a sustained release carrier, controlled release of cilostazol The present invention was completed by confirming that the release control is easy while effectively maintaining the drug concentration in the body.
본 발명은 실로스타졸을 활성 성분으로 하는 서방성 조성물로서 경구투여시에 난용성인 실로스타졸의 방출속도를 지연시켜 생체 투여시 혈중 농도를 일정하게 유지하는 서방성 제제를 제조하는데 그 목적이 있다. 또한, 이러한 서방성 제제를 제조함에 있어 그 제조방법을 단순화하여 보다 경제적으로 서방성 제제를 제조하는데 그 목적이 있다. An object of the present invention is to provide a sustained-release preparation containing sustained release of cilostazol as an active ingredient to delay the release rate of poorly soluble cilostazol during oral administration and to maintain a constant blood concentration during in vivo administration. . In addition, in the preparation of such a sustained release formulation, the purpose is to simplify the preparation method and to produce a sustained release formulation more economically.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 서방화 담체로서 친수성 중합체인 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 혼합물을 제제 총 중량을 기준으로 20-40 중량%를 혼합할 경우, 실로스타졸의 방출을 지연시켜 실로스타졸이 체내 약물 농도를 효과적으로 지속시키면서 방출제어가 용이하여 혈중농도가 급격히 상승하는 것을 방지함으로써 실로스타졸의 부작용을 감소시키고 위내체류시간을 연장시키고 위장관 통과시간을 지연시켜 소장 하부에 늦게 도달하도록 함으로써 실로스타졸의 총 흡수율을 높일 수 있는 실로스타졸 함유 서방성 제제를 제공하는 것이다.The technical problem to be achieved by the present invention is to delay the release of cilostazol when mixing 20-40% by weight of the hydrophilic polymer hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose mixture based on the total weight of the formulation as a sustained release carrier Cilostazol effectively maintains the drug concentration in the body and is easy to control the release of blood, thereby preventing blood levels from rising rapidly, thereby reducing side effects of cilostazol, prolonging gastric retention and delaying the passage of gastrointestinal tract to reach the lower part of the small intestine The present invention provides a cilostazol-containing sustained-release preparation capable of increasing the total absorption of cilostazol.
본 발명의 서방성 제제는 경구투여시에 난용성인 실로스타졸의 방출속도를 지연시켜 생체 투여시 혈중 농도를 일정하게 유지하는 효과뿐만 아니라, 고가의 장 비없이 제조할 수 있으므로 경구투여용 서방성 제제 조성물로 유용하게 이용할 수 있다. The sustained release formulation of the present invention delays the release rate of poorly soluble cilostazol at the time of oral administration, thereby maintaining a constant blood concentration at the time of in vivo administration, and can be prepared without expensive equipment. It can be usefully used as a formulation composition.
아울러, 본 발명에 따라 제조된 실로스타졸 서방성 제제는 히드록시에틸셀룰로오스와 히드록시프로필셀룰로오스를 서방화 담체로 사용함으로써 약물의 속방성 방출로 인한 두통 등의 부작용을 줄이면서 위장관벽에 대한 자극이 거의 없으며, 약물의 유효 혈중 농도를 유지함으로써 복용 횟수를 감소시켜 환자의 복용 순응도를 향상시킬 수 있다. 또한 통상적인 습식과립공정을 그대로 적용시킴으로 제조를 편리하게 하고 경제성이 우수한 약제학적 조성물을 제공할 수 있다.In addition, the cilostazol sustained-release preparation prepared according to the present invention uses hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose as a sustained release carrier, thereby reducing side effects such as headache due to the immediate release of the drug and stimulating the gastrointestinal wall. There is little, and by maintaining the effective blood concentration of the drug can reduce the number of doses to improve patient compliance. In addition, by applying the conventional wet granulation process as it is possible to provide a pharmaceutical composition that is easy to manufacture and excellent in economic efficiency.
이하 본 발명을 첨부한 도면에 의해 상세히 설명한다. Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to the accompanying drawings.
상기 목적에 따라, 본 발명은 약리학적 활성성분으로서 실로스타졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 서방화 담체로서 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 실로스타졸의 경구투여용 서방성 제제를 제공한다.According to the above object, the present invention provides cilostazol or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a pharmacologically active ingredient; A sustained release formulation for oral administration of cilostazol comprising hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and a pharmaceutically acceptable additive as a sustained release carrier.
(1) 활성성분 (1) Active Ingredient
본 발명에서는 활성성분으로서 실로스타졸 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용할 수 있다. 상기 약물은 제제 총 중량을 기준으로 10 내지 80 중량%, 바람직하게는 40 내지 60 중량%로 사용될 수 있으며, 이때 10 중량% 미만인 경우에는 실로스타졸의 1일 권장 복용량이 200mg인 것을 고려할 때 상대적으로 많은 첨가 제가 포함되어야 하므로 제제의 크기가 경구투여에 불편함을 초래할 정도로 커질 수 있으며, 80 중량%를 초과할 경우에는 제어방출을 구현하기 위한 구성성분들의 양이 상대적으로 감소하여 원하는 기간 동안 목적하는 제어방출 효과를 얻을 수 없다. In the present invention, cilostazol or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used as the active ingredient. The drug may be used in an amount of 10 to 80% by weight, preferably 40 to 60% by weight, based on the total weight of the formulation, where less than 10% by weight is considered relative to a 200 mg recommended daily dose of cilostazol. As many additives must be included, the size of the formulation can be large enough to cause inconvenience in oral administration. When it exceeds 80% by weight, the amount of components to achieve controlled release is relatively reduced, so that It is not possible to obtain a controlled release effect.
(2) 서방화 담체 (2) sustained release carrier
본 발명에서 사용되는 서방화 담체로서 히드록시에틸셀룰로오스와 히드록시프로필셀룰로오스 혼합물을 제제 총 중량을 기준으로 30 내지 50 중량%로 구성되는 것이 바람직하며, 목적하는 용출률에 따라 적절한 분자량을 갖는 것을 선택하여 사용할 수 있으며, 이들 서방화 담체에 하기의 담체를 혼합하여 병용하여 사용할 수도 있다. As the sustained release carrier used in the present invention, it is preferable that the mixture of hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose is composed of 30 to 50% by weight based on the total weight of the preparation, and selected to have an appropriate molecular weight according to the desired dissolution rate. It may be used, and the following carriers may be mixed and used in combination with these sustained release carriers.
서방화 담체로는 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 프로필렌글리콜 알지네이트, 카르보폴, 알긴산 나트륨, 잔탄 검, 로커스트빈 검, 셀룰로오스 검, 잔탄 검, 젤란 검, 트래거캔스 검, 카라야 검, 구아 검 및 아카시아 검으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 성분을 사용할 수 있으며, 이때, 상기 히드록시에틸셀룰로오스는 특별히 제한되지는 않으나 평균 분자량이 300 내지 720 kDa, 점도가 250 내지 6,500 mPa.s인 것이 바람직하고, 상기 히드록시프로필셀룰로오스는 특별히 제한되지는 않으나 370 내지 850 kDa, 점도가 150 내지 6,500 mPa.s인 것이 바람직하다. Sustained release carriers include hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyethylene oxide, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethyl cellulose, propylene glycol alginate, carbopol, sodium alginate, xanthan One or more components selected from the group consisting of gum, locust bean gum, cellulose gum, xanthan gum, gellan gum, tragacanth gum, karaya gum, guar gum and acacia gum may be used, wherein the hydroxyethyl cellulose Although not particularly limited, the average molecular weight is preferably 300 to 720 kDa, and the viscosity is 250 to 6,500 mPa.s. The hydroxypropyl cellulose is not particularly limited, but is 370 to 850 kDa and the viscosity is 150 to 6,500 mPa.s. Is preferably.
(3) 희석제 (3) thinner
희석제는 특별히 제한되지는 않으나, 예를 들면 락토오즈, 덱스트린, 전분, 미세결정성 셀룰로즈, 인산일수소칼륨, 탄산칼슘, 당류 또는 이산화규소를 들 수 있으며, 그 외에도 경구용 고형제제의 제형화에 있어 약학적 분야에서 일반적으로 사용되는 것은 모두 사용될 수 있다. Diluents are not particularly limited, but may include, for example, lactose, dextrin, starch, microcrystalline cellulose, potassium dihydrogen phosphate, calcium carbonate, sugars or silicon dioxide, in addition to the formulation of oral solid preparations. Therefore, anything commonly used in the pharmaceutical field may be used.
(4) 결합제 (4) binder
결합제는 특별히 제한되지는 않으나, 예를 들면 코포비돈, 젤라틴, 전분, 슈크로즈, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 이들의 혼합물 등이 사용될 수 있다. The binder is not particularly limited, but for example copovidone, gelatin, starch, sucrose, methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyvinylpyrrolidone and mixtures thereof may be used. have.
(5) 활택제 (5) lubricant
활택제는 특별히 제한되지는 않으나, 예를 들면 스테아린산의 아연 또는 마그네슘 염, 글리세릴 베헤네이트, 탈크, 옥수수전분, 카나우바왁스, 경질무수규산, 규산마그네슘, 합성규산알루미늄, 경화유, 백납, 산화티탄, 미결정셀룰로오스, 마크로골 400 및 6,000, 미리스틴산이소프로필, 인산수소칼슘, 활석을 들 수 있으며, 그 외에도 경구용 고형제제의 제형화에 있어 약학적 분야에서 일반적으로 사용되는 것은 모두 사용될 수 있다. Glidants are not particularly limited but include, for example, zinc or magnesium salts of stearic acid, glyceryl behenate, talc, corn starch, carnauba wax, hard silicic anhydride, magnesium silicate, synthetic aluminum silicate, hardened oil, white lead, titanium oxide , Microcrystalline cellulose, macrogols 400 and 6,000, isopropyl myristin, calcium hydrogen phosphate, talc, and all other commonly used pharmaceutical formulations for the formulation of oral solid preparations. .
(6) 제피제 (6) skin
제피제는 특별히 제한되지는 않으나, 에틸셀룰로오스, 쉘락, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시부틸셀룰로오스, 하이드록시펜틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필부틸셀룰로오스, 하이드록시프로필펜틸셀룰로오스, 하이드록시알킬셀룰로오스프탈레이트, 소디움 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세틸프탈레이트, 셀룰로오스에테르프탈레이트, 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 또는 에틸 에스테르와의 음이온성 공중합체, 프탈산하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 아세틸호박산하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 아세틸프탈산셀룰로오스 및 오파드라이(Colorcon Co.)로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 성분을 사용할 수 있으며, 상기 암모니오 메타크릴레이트 공중합체로는 예를 들면, 유드라짓(Eudragit) RSTM 또는 유드라짓 RLTM등이 사용될 수 있다.The film forming agent is not particularly limited, but ethyl cellulose, shellac, ammonio methacrylate copolymer, polyvinylacetate, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose , Hydroxybutyl cellulose, hydroxypentyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl butyl cellulose, hydroxypropyl pentyl cellulose, hydroxyalkyl cellulose phthalate, sodium cellulose acetate phthalate, cellulose acetyl phthalate, cellulose ether phthalate, methacryl Anionic copolymers with acid and methyl or methacrylic acid esters, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, acetylpropyl hydroxypropylmethylcellulose, acetylphthalic acid cellulose and o Dry (Colorcon Co.) may be used as the one or more components selected from the group consisting of the ammonium O methacrylate copolymer, for example, Eudragit (Eudragit) TM RS or Eudragit RL TM, etc. This can be used have.
상기 제피제 및 결합제는 물 또는 유기용매에 녹여 용액상태로 사용될 수 있으며, 이때 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 클로로포름 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. The coating agent and the binder may be dissolved in water or an organic solvent and used as a solution, wherein the organic solvent may be methanol, ethanol, isopropanol, acetone, chloroform dichloromethane or a mixture thereof.
본 발명의 제제는 당업자에게 잘 알려져 있는 통상적인 기술, 예를 들면 직접 압착법, 습식 과립화법, 건조 압밀법 등에 의해 제조할 수 있다. 따라서 예를 들면 활성 성분인 실로스타졸과, 서방화 담체와 혼합한 후 과립화 공정으로 제조할 수 있다. 이때, 과립화공정은 건식 과립, 습식 과립, 용융 과립, 유동층 과립 공정 등의 방법 및 직접 압축, 몰딩 및 압출성형 등의 방법을 통해 수행될 수 있고, 바람직하게는, 건식 과립, 습식 과립, 용융 과립 또는 유동층 과립 공정을 통해 제조할 수 있으며, 상기에서 2가지 이상의 방법을 동시에 적용할 수도 있다. The formulations of the present invention can be prepared by conventional techniques well known to those skilled in the art, for example, by direct compression, wet granulation, dry consolidation and the like. Thus, for example, it can be prepared by granulation process after mixing the active ingredient cilostazol and the sustained release carrier. At this time, the granulation process may be carried out through a method such as dry granules, wet granules, melt granules, fluidized bed granulation process, and methods such as direct compression, molding and extrusion molding, preferably, dry granules, wet granules, melting It may be prepared through a granule or fluid bed granulation process, and two or more methods may be applied simultaneously.
또한, 본 발명에서는, 상기에서 얻어진 최종 과립을 제피제를 포함하는 코팅액으로 코팅할 수 있으며, 코팅층을 도입함으로써 색상 부여, 안정성 부여, 용출 조절, 초기약물의 과다방출 억제 및 약제의 맛을 차폐하는 효과를 얻을 수 있다. 이 코팅층은 가소제, 색소, 항산화제, 활석, 이산화티탄, 향미제 등을 추가로 포함할 수 있다. In addition, in the present invention, the final granules obtained above may be coated with a coating solution containing a coating agent, and by introducing a coating layer to impart color, stability, dissolution control, excessive release of the initial drug, and mask the taste of the drug. The effect can be obtained. The coating layer may further include a plasticizer, a pigment, an antioxidant, talc, titanium dioxide, a flavoring agent, and the like.
본 발명의 제제를 제조하는 데 바람직한 방법은 Preferred methods for preparing the formulations of the invention
(a) 실로스타졸 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 서방화 담체, 바람직하게는 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 기타 부형제를 혼합시키는 단계 (a) mixing cilostazol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a sustained release carrier, preferably hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and other excipients
(b) 혼합된 성분들을 습식 과립화시키는 단계 (b) wet granulating the mixed components
(c) 혼합물을 건조시키는 단계 (c) drying the mixture
(d) 건조된 혼합물을 분쇄하는 단계 (d) grinding the dried mixture
(e) 혼합물을 마그네슘 스테아레이트 같은 활택제와 혼합시키는 단계 (e) mixing the mixture with a lubricant such as magnesium stearate
(f) 혼합된 혼합물을 압착하여 정제를 성형하는 단계 (f) pressing the mixed mixture to form a tablet
를 포함한다.It includes.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. Hereinafter, the present invention will be described in detail by way of examples. However, the following examples are illustrative of the present invention, and the present invention is not limited to the following examples.
실시예 1 내지 4: 실로스타졸을 포함하는 매트릭스 정제의 제조 Examples 1-4: Preparation of Matrix Tablets Comprising Cilostazol
고속 회전 혼합기 내에 실로스타졸과 미결정셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스를 넣은 후 고속회전하면서 미리 제조된 폴리비닐피롤리돈 에탄올 용액을 서서히 주입 혹은 분사하여 습식 과립화하였다. 제조된 과립을 18 메쉬로 통과시킨 후 건조하고 30 메쉬를 통과시켰다. 얻어진 과립에 경질무수규산과 스테아르산마그네슘을 첨가하여 활택한 후 적당한 형태로 압축하여 정제를 제조하였다. After putting cilostazol, microcrystalline cellulose, hydroxyethyl cellulose, and hydroxypropyl cellulose in a high speed rotating mixer, the granulated polyvinylpyrrolidone ethanol solution was slowly injected or sprayed at high speed to wet granulate. The granules produced were passed through 18 meshes, then dried and passed through 30 meshes. Hard silicate and magnesium stearate were added to the obtained granules, lubricated, and compressed to a suitable form to prepare tablets.
[표 1] TABLE 1
* 1히드록시에틸셀룰로오스 G: 300kDa * 1 hydroxyethyl cellulose G: 300 kDa
* 2히드록시에틸셀룰로오스 M: 720kDa * 2 hydroxyethylcellulose M: 720kDa
* 3히드록시프로필셀룰로오스 GXF: 370kDa * 3 hydroxypropylcellulose GXF: 370kDa
* 4히드록시프로필셀룰로오스 MXF: 850kDa * 4 hydroxypropyl cellulose MXF: 850 kDa
상기 표1에서의 수분은 제조과정 중 제거되었다. The moisture in Table 1 was removed during the manufacturing process.
비교예 1 Comparative Example 1
서방성 담체를 첨가하지 아니한 것을 제외하고는 실시예 1 내지 4와 동일한 방법으로 하기 표2에 기재된 성분들로 실로스타졸 정제를 제조하였다. A cilostazol tablet was prepared with the ingredients shown in Table 2 in the same manner as in Examples 1 to 4, except that no sustained release carrier was added.
[표 2] TABLE 2
용출시험 Dissolution Test
상기 실시예 1 내지 4에서 제조된 실로스타졸 매트릭스 정제를 시판중인 속방형 프레탈 정과 비교하여 서방화 담체인 히드록시에틸셀룰로오스와 히드록시프로필셀룰로오스가 용출속도에 어떤 영향을 미치는지 비교하기 위해, 용출시험을 당업자에게 알려져 있는 USP 용출시험 장치를 이용하여 관찰하였다. 물에 0.5% 라우릴 황산 나트륨을 첨가한 용액 900mL 중에 24시간 동안 75rpm 속력하에 패들법을 사용하여 시간에 따른 약물의 용출율을 측정하였으며, 각 시간에 있어 용출 시험액 내로 용해되어 나온 실로스타졸 함량은 하기의 표와 같이 HPLC(Waters사)를 이용하여 정량하였다. In order to compare the effect of the sustained release carrier hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose on the dissolution rate, the cilostazol matrix tablets prepared in Examples 1 to 4 were compared with commercially available immediate release pretal tablets. The test was observed using a USP dissolution test apparatus known to those skilled in the art. The dissolution rate of the drug with time was measured by paddle method at 75 rpm for 24 hours in 900 mL of solution of 0.5% sodium lauryl sulfate in water, and the cilostazol content dissolved in the dissolution test solution at each time was It was quantified using HPLC (Waters) as shown in the table below.
HPLC 조건 HPLC conditions
용출액의 온도: 37.0±0.5 Eluent Temperature: 37.0 ± 0.5
용출시험장치: VK7025, VARIAN Dissolution Test Equipment: VK7025, VARIAN
검출기: 자외가시부흡광광도계(측정파장 254nm) Detector: UV-visible spectrophotometer (wavelength 254 nm)
칼럼: Xterra C18 (150×4.6㎜) Column: Xterra C18 (150 × 4.6 mm)
유속: 1.0㎖/min Flow rate: 1.0ml / min
주입량: 10㎕ Injection volume: 10 μl
이동상: 물:아세토니트릴:메탄올(10:7:3) Mobile phase: water: acetonitrile: methanol (10: 7: 3)
그 결과를 하기 표 3에 나타내었다. The results are shown in Table 3 below.
[표 3] [Table 3]
(속방정)Commercially available
(Quick)
상기 표의 결과로부터, 서방화 담체인 히드록시에틸셀룰로오스와 히드록시프로필셀룰로오스의 점도가 증가함에 따라서 용출율이 저하되므로, 점도의 증감에 따라 방출 시간을 용이하게 조절할 수 있음을 알 수 있다. 상기 제조방법에 따라 서방화 담체의 점도의 조절을 통하여 서방화 담체의 침식속도를 제어함으로써 6시간에서 12시간 이상 방출 시간을 용이하게 조절할 수 있음을 알 수 있다. From the results of the above table, since the dissolution rate is lowered as the viscosity of the sustained release carrier hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose is increased, it can be seen that the release time can be easily adjusted according to the increase or decrease of the viscosity. It can be seen that by controlling the erosion rate of the sustained release carrier by controlling the viscosity of the sustained release carrier according to the above production method, the release time can be easily controlled from 6 hours to 12 hours.
도 1은 상기 시판제제(속방정)와 실시예 1 내지 실시예 4의 서방성 조성물들의 용출시험에 대한 결과를 비교하여 나타낸 도이다.1 is a view showing a comparison of the results of the dissolution test of the commercial formulation (rapid release) and the sustained release compositions of Examples 1 to 4.
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