RU2694058C1 - Water-soluble derivative of tryptane-trin, having anti-tumor, anti-inflammatory and antimicrobial activity, and increasing therapeutic activity of anti-tumor antibiotics - Google Patents
Water-soluble derivative of tryptane-trin, having anti-tumor, anti-inflammatory and antimicrobial activity, and increasing therapeutic activity of anti-tumor antibiotics Download PDFInfo
- Publication number
- RU2694058C1 RU2694058C1 RU2019110477A RU2019110477A RU2694058C1 RU 2694058 C1 RU2694058 C1 RU 2694058C1 RU 2019110477 A RU2019110477 A RU 2019110477A RU 2019110477 A RU2019110477 A RU 2019110477A RU 2694058 C1 RU2694058 C1 RU 2694058C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- activity
- tumor
- inflammatory
- water
- Prior art date
Links
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims abstract description 22
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title claims abstract description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 45
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 abstract description 3
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 abstract description 3
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 abstract description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract 1
- VQQVWGVXDIPORV-UHFFFAOYSA-N Tryptanthrine Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N3C4=CC=CC=C4C(=O)C3=NC2=C1 VQQVWGVXDIPORV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 27
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 4
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 4
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 4
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 4
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 3
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 3
- 241000222173 Candida parapsilosis Species 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229940055022 candida parapsilosis Drugs 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- YSULOORXQBDPCU-UHFFFAOYSA-N 2-(trimethylazaniumyl)ethanehydrazonate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(=O)NN YSULOORXQBDPCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 2
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000287241 Oceanibulbus indolifex Species 0.000 description 2
- 241000382362 Persicaria tinctoria Species 0.000 description 2
- 102000004495 STAT3 Transcription Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 2
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 9,10-anthraquinone Chemical group C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102000003984 Aryl Hydrocarbon Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000448 Aryl Hydrocarbon Receptors Proteins 0.000 description 1
- DGAKHGXRMXWHBX-ONEGZZNKSA-N Azoxymethane Chemical compound C\N=[N+](/C)[O-] DGAKHGXRMXWHBX-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 1
- 240000009027 Couroupita guianensis Species 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000003468 Ehrlich Tumor Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 1
- 108091081406 G-quadruplex Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 241000334154 Isatis tinctoria Species 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000555676 Malassezia Species 0.000 description 1
- 241000555688 Malassezia furfur Species 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 244000188254 Phaius mishmensis Species 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102000001712 STAT5 Transcription Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010029477 STAT5 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 241000893966 Trichophyton verrucosum Species 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 108010034265 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000235015 Yarrowia lipolytica Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000947 anti-immunosuppressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000004251 balanced diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007374 caso agar Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013530 defoamer Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 201000009019 intestinal benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 208000024312 invasive carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 210000004882 non-tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000026341 positive regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229930002339 quinazoline alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, конкретно к новому химическому соединению - водорастворимому производному триптантрина формулы 1,The invention relates to the chemical and pharmaceutical industry, specifically to a new chemical compound - a water-soluble derivative of
обладающему противоопухолевой, противовоспалительной и противомикробной активностью, и повышающему терапевтическую активность противоопухолевых антибиотиков, что сделает возможным его использование в медицине в качестве фармацевтического средства.possessing antitumor, anti-inflammatory and antimicrobial activity, and increasing the therapeutic activity of antitumor antibiotics, which will make it possible to use it in medicine as a pharmaceutical agent.
Хиназолиновый алкалоид триптантрин, который можно рассматривать в качестве прототипа предлагаемого средства, давно привлекает внимание исследователей, разрабатывающих новые лекарственные препараты эффективные при лечении различных заболеваний.Quinazoline alkaloid triptanthrin, which can be considered as a prototype of the proposed remedy, has long attracted the attention of researchers developing new drugs that are effective in treating various diseases.
Интерес к триптантрину связан с его разносторонним фармакологическим действием [Jahng Y. Progress in the studies on tryptanthrin, an alkaloid of history // Arch. Pharm. Res. 2013. V. 36(5). P. 517-535]. Этот алкалоид был выделен из ряда высших растений, например Couroupita guianensis, Isatis tinctoria, а также некоторых дрожжевидных грибов (Candida lypolitica и Malassezia furfur) и морских бактерий Oceanibulbus indolifex [Wagner-Dobler I., et. al. Oceanibulbus indolifex gen. nov., sp. nov., a North Sea alphaproteobacterium that produces bioactive metabolites // Int. J. System. Evol. Microbial. 2004. V. 54. P. 1177-1184; Vlachos C, et. al. Malassezia-derived indoles activate the aryl hydrocarbon receptor and inhibit Toll-like receptor-induced maturation in monocyte-derived dendritic cells // Br. Assoc. Dermatol. 2012. V. 167. P. 496-505].Interest in triptanthrin is associated with its versatile pharmacological action [Jahng Y. Progress in the studies on tryptanthrin, an alkaloid of history // Arch. Pharm. Res. 2013. V. 36 (5). P. 517-535]. This alkaloid was isolated from a number of higher plants, for example Couroupita guianensis, Isatis tinctoria, as well as some yeast fungi (Candida lypolitica and Malassezia furfur) and the marine bacteria Oceanibulbus indolifex [Wagner-Dobler I., et. al. Oceanibulbus indolifex gen. nov., sp. nov., a North Sea alphaproteobacterium that produces bioactive metabolites // Int. J. System. Evol. Microbial 2004. V. 54. P. 1177-1184; Vlachos C, et. al. Malassezia-derived indoles of the aryl hydrocarbon receptor and inhibit Toll-like receptor-induced maturation in monocyte-derived dendritic cells // Br. Assoc. Dermatol. 2012. V. 167. P. 496-505].
В многочисленных исследованиях медико-биологической активности триптантрина было показано, что он проявляет, прежде всего, противовоспалительные, противоопухолевые и противомикробные свойства, а также обладает противопаразитарным действием.In numerous studies of the medico-biological activity of triptanthrin, it has been shown that it exhibits, first of all, anti-inflammatory, antitumor and antimicrobial properties, and also has antiparasitic action.
Действительно, триптантрин, являясь ингибитором каскада арахидоновой кислоты и тормозя биосинтез простагландинов и лейкотриенов через супрессию активности циклооксигеназы СОХ-2 и 5-липоксигеназы (5-LOX), проявляет сильные противовоспалительные свойства [Pergola С, et al. On the inhibition of 5-lipoxygenase product formation by tryptanthrin: mechanistic studies and efficacy in vivo // Brit. J. Pharm. 2012. V. 165. P. 765-776]. Триптантрин также ингибирует активность толл-подобных рецепторов (TLR) и сопряженных с ними некоторых факторов транскрипции, например, сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции (STAT), в частности STAT3 и STAT5, и ядерного фактора-кВ (NF-кВ). Следовательно, триптантрин препятствует развитию воспалительного процесса в организме, так как TLR, STAT и NF-кВ являются основными регуляторами активности врожденного и адаптивного иммунитета, а их избыточная активность приводит к инициации и прогрессии различных воспалительных патологий [Hui-Man Cheng, et. al. // Clinical efficacy and IL-17 targeting mechanism of Indigo naturalis as a topical agent in moderate psoriasis // BMC Complementary and Alternative Medicine 2017. V. 17 (439)]. Кроме того, показано, что этот алкалоид эффективно подавляет экспрессию ряда противовоспалительных цитокинов и ростовых факторов и блокирует их эффекторное действие на различные клетки.Indeed, tryptanthrin, being an inhibitor of the arachidonic acid cascade and inhibiting the biosynthesis of prostaglandins and leukotrienes through the suppression of the activity of cyclooxygenase COX-2 and 5-lipoxygenase (5-LOX), shows strong anti-inflammatory properties [Pergola C, et al. On the inhibition of 5-lipoxygenase in vivo mechanistic studies and efficacy in vivo // Brit. J. Pharm. 2012. V. 165. P. 765-776]. Triptanthrin also inhibits the activity of toll-like receptors (TLRs) and some transcription factors associated with them, for example, signal transducers and transcription activators (STAT), in particular STAT3 and STAT5, and nuclear factor-kV (NF-kV). Therefore, tryptanthrin inhibits the development of the inflammatory process in the body, since TLR, STAT and NF-kV are the main regulators of the activity of innate and adaptive immunity, and their excessive activity leads to the initiation and progression of various inflammatory pathologies [Hui-Man Cheng, et. al. // Clinical efficacy and IL-17 targeting mechanism in moderate psoriasis // BMC Complementary and Alternative Medicine 2017. V. 17 (439)]. In addition, it was shown that this alkaloid effectively suppresses the expression of a number of anti-inflammatory cytokines and growth factors and blocks their effector action on various cells.
Противомикробное действие триптантрина предположительно реализуется путем его интеркалирования в микробную ДНК [Bandekar P.P., et al. Antimicrobial activity of tryptanthrins in Escherichia coli // J. Med. Chem. 2010. V. 53. P. 3558-3565; Schindler F., Zahner H. Metabolic products of microorganisms. Tryptanthrin, a tryptophan derived antibiotic from Candida lipolytica // Arch. Microbiol. 1971. V. 79. P. 187-203]. Триптантрин ингибирует рост различных видов стафилакокков (Staphylococcus aureus, S. epidermis), Bacillus subtilis, Mycobacterium tuberculosis и Helicobacter pylori, с которой связан патогенез язвы желудка [Scovill J., et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002. V. 46(3). P. 882-883; Hwang J.M., et al. Design, synthesis, and structure-activity relationship studies of tryptanthrins as antitubercular agents // J. Nat. Prod. 2013. V. 76(3). P. 354-367]. Он известен также как высокоспецифический противогрибковый агент в отношении возбудителя стригущего лишая Trichophyton mentagraphites [Honda G, et al. The antimicrobial specificity of tryptanthrin // Planta Med. 1979. V. 37. P. 172-174].The antimicrobial effect of tryptanthrine is presumably realized by its intercalation into microbial DNA [Bandekar P.P., et al. Antimicrobial activity of tryptanthrins in Escherichia coli // J. Med. Chem. 2010. V. 53. P. 3558-3565; Schindler F., Zahner H. Metabolic products of microorganisms. Tryptanthrin, a tryptophan derived antibiotic from Candida lipolytica // Arch. Microbiol. 1971. V. 79. P. 187-203]. Tryptanthrin inhibits the growth of various types of Staphylococci (Staphylococcus aureus, S. epidermis), Bacillus subtilis, Mycobacterium tuberculosis and Helicobacter pylori, which is associated with the pathogenesis of gastric ulcers [Scovill J., et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002. V. 46 (3). P. 882-883; Hwang, J.M., et al. Design, synthesis, and structure-activity relationship studies of tryptanthrins as antitubercular agents // J. Nat. Prod. 2013. V. 76 (3). P. 354-367]. It is also known as a highly specific antifungal agent against the ringworm pathogen Trichophyton mentagraphites [Honda G, et al. The antimicrobial specificity of tryptanthrin // Planta Med. 1979. V. 37. P. 172-174].
Исследования in vitro и in vivo, выполненные отечественными и зарубежными учеными, показали, что триптантрин проявляет противоопухолевую активность. В многочисленных тестах in vitro было зарегистровано, что он ингибирует пролиферацию различных линий опухолевых клеток человека и животных [Jao C.W., et al. Isolation, Structure Elucidation, and Synthesis of Cytotoxic Tryptanthrin Analogues from Phaius mishmensis // J. Nat. Prod. 2008. V. 71. P. 1275-1279].Studies in vitro and in vivo, performed by domestic and foreign scientists, have shown that tryptanthrin exhibits antitumor activity. In numerous in vitro tests, it was registered that it inhibits the proliferation of various lines of human and animal tumor cells [Jao C.W., et al. Isolation, Structure Elucidation, and Synthesis of Cytotoxic Tryptanthrin Analogues from Phaius mishmensis // J. Nat. Prod. 2008. V. 71. P. 1275-1279].
Кроме того, триптантрин является ингибитором синтеза некоторых белковых факторов, которые принимают участие в злокачественной трансформации клеток, например фактора роста гепатоцитов (HGF), содействующего пролиферации, росту, инвазии и метастазированию опухолевых клеток [Motoki Т, et al. Inhibition of hepatocyte growth factor induction in human dermal fibroblasts by tryptanthrin // Biol Pharm Bull. 2005. V. 28(2). P. 260-266].In addition, tryptanthrin is an inhibitor of the synthesis of certain protein factors that are involved in malignant transformation of cells, such as hepatocyte growth factor (HGF), promoting proliferation, growth, invasion and metastasis of tumor cells [Motoki T, et al. Inhibition of hepatocyte growth by induction of human dermal fibroblasts by tryptanthrin // Biol Pharm Bull. 2005. V. 28 (2). P. 260-266].
Показано, что пероральное введение триптантрина уменьшает случаи рака кишечника крыс, индуцированного азоксиметаном [Koya-Miyata S., et al. Prevention of azoxymethane-induced intestinal tumors by a crude ethyl acetate-extract and tryptanthrin extracted from Polygonum tinctorium Lour // Anticancer Res. 2001. V. 21. P. 3295-3300].Oral administration of triptantrin has been shown to reduce the incidence of rats' intestinal cancer induced by azoxymethane [Koya-Miyata S., et al. Prevention of azoxymethane-purported intestinal tumors and an extract of polygonum tinctorium Lour // Anticancer Res. 2001. V. 21. P. 3295-3300].
Следует отметить, что в тестах на человеческих моноцитарных (U-937) и промиелоцитарных (HL-60) лейкемических клетках высокие концентрации триптантрина приводят к апоптотической гибели лейкемических клеток, а его низкие дозы индуцируют редифференцировку опухолевых клеток, переключая их развитие с пути злокачественной трансформации в сторону нормального клеточного фенотипа путем активации маркеров клеточной дифференцировки [Kimoto Т., Hino К., et. al. Cell differentiation and apoptosis of monocytic and promyelocytic leukemia cells (U-937 and HL-60) by tryptanthrin, an active ingredient of Polygonum tinctorium Lour Pathol. Int. 2001. V. 51. P. 315-325].It should be noted that in tests on human monocytic (U-937) and promyelocytic (HL-60) leukemic cells, high concentrations of triptanthrin lead to apoptotic death of leukemic cells, and its low doses induce the redifferentiation of tumor cells, switching their development from the path of malignant transformation to the side of the normal cell phenotype by activating cell differentiation markers [Kimoto T., Hino K., et. al. Cell differentiation and apoptosis of monocytic cells and promyelocytic leukemia cells (U-937 and HL-60) by polygonum tinctorium Lour Pathol. Int. 2001. V. 51. P. 315-325].
Предполагают, что противоопухолевое действие триптантрина может осуществляться за счет его супрессорного эффекта в отношении STAT3 и NF-κВ - универсальных клеточных регуляторов, которые усиливают экспрессию генов, ответственных не только за развитие воспалительного ответа, но также и за синтез ростовых и других факторов, обеспечивающих ангиогенез, пролиферацию, инвазию и метастазирование опухолевых клеток [Pathania A.S., et al. The Synthetic Tryptanthrin Analogue Suppresses STAT3 Signaling and Induces Caspase Dependent Apoptosis via ERK Up Regulation in Human Leukemia HL-60 Cells. PLoS One. 2014. V. 9(11)]. Необходимо отметить способность триптантрина ингибировать сигнальный путь, включающий фактор роста эндотелия/рецептор эпидермального фактора роста/экстраклеточную-сигнал-регулируемую киназу (VEGF/EGFR/ERK), что подавляет активацию ангиогенеза и препятствует промоции и прогрессии опухолевого процесса [Liao Xl, et al. Tryptanthrin inhibits angiogenesis by targeting the VEGFR2-mediated ERK1/2 signalling pathway PLoS One. 2013, 8 (12)].It is believed that the antitumor effect of tryptanthrin may be due to its suppressor effect against STAT3 and NF-κB, universal cellular regulators that enhance the expression of genes responsible not only for the development of the inflammatory response, but also for the synthesis of growth and other factors that ensure angiogenesis , proliferation, invasion and metastasis of tumor cells [Pathania AS, et al. The Synthetic Tryptanthrin HL-60 Cells. PLoS One. 2014. V. 9 (11)]. It should be noted that triptanthrin inhibits the signaling pathway, including endothelial growth factor / epidermal growth factor receptor / extracellular-signal-regulated kinase (VEGF / EGFR / ERK), which suppresses the activation of angiogenesis and interferes with the promotion and progression of the tumor process [Liao Xl, et al. Tryptanthrin inhibits angiogenesis by targeting the VEGFR2-mediated ERK1 / 2 signaling pathway PLoS One. 2013, 8 (12)].
Широкий спектр фармакологического действия этого соединения создает реальные предпосылки для разработки на его основе лекарственных средств для лечения различных патологий.A wide range of pharmacological action of this compound creates real prerequisites for the development on its basis of drugs for the treatment of various pathologies.
Важным преимуществом триптантрина перед многими другими природными соединениями является то, что разработаны его доступные и дешевые синтезы, включая одностадийный синтез триптантрина из изатина [Московкина Т.В. Новый синтез 6,12-дигидро-6,12-диоксоиндоло[2.1-b]хиназолина (триптантрина, коуропитина) // Жур. орг. хим. 1997. Т. 33. С. 138-139]. В последствии был разработан другой одностадийный синтез - окислением изатина, что делает его более безопасным из-за отсутствия в нем хлорорганических примесей [Московкина Т.В., Денисенко М.В. и др. Синтез соединений ряда триптантрина путем окисления изатина // Жур. орг. хим. 2013. Т. 49. вып. 12, С. 1760-1763].An important advantage of triptantrin over many other natural compounds is that its accessible and cheap syntheses, including the one-step synthesis of triptanthrin from isatin [Moskovkina, TV, have been developed. New synthesis of 6,12-dihydro-6,12-dioxoindolo [2.1-b] quinazoline (tryptantrine, kouropitina) // Jour. org. chemical 1997. T. 33. p. 138-139]. Subsequently, another single-stage synthesis was developed - isatin oxidation, which makes it safer due to the absence of organochlorine impurities in it [TV Moskovkina, MV Denisenko. et al., “Synthesis of compounds of the triptantrin series by oxidation of isatin,” Zhur. org. chemical 2013. V. 49. vol. 12, pp. 1760-1763].
Среди наиболее существенных недостатков триптантрина можно отметить:Among the most significant drawbacks of triptantrin include:
- прежде всего, его плохую биодоступность, связанную с низкой растворимостью в воде, а также фармакологически приемлемых водных средах и биологических жидкостях;- first of all, its poor bioavailability associated with low solubility in water, as well as pharmacologically acceptable aqueous media and biological fluids;
- проявление токсических для организма свойств при его внутреннем применении, прежде всего, при инъекционных способах введения;- manifestation of toxic properties for an organism at its internal use, first of all, with injection methods of administration;
- ярко-выраженную иммуносупрессорную активность, которая снижает его противоопухолевое действие in vivo из-за ингибирования противоопухолевого иммунитета.- a pronounced immunosuppressive activity, which reduces its antitumor activity in vivo due to inhibition of antitumor immunity.
В связи с этим практическое использование триптантрина ограничивается лишь наружным применением в составе различных мазевых и гелевых фармацевтических композиций для лечения воспалительных, преимущественно дерматологических, заболеваний [RU 2366408 С1, 10.09.2009; RU 2549475 С1, 27.04.2015].In this regard, the practical use of triptantrin is limited only by external use in the composition of various ointment and gel pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory, mainly dermatological, diseases [RU 2366408 C1, 09/10/2009; RU 2549475 C1, 04.27.2015].
Технический результат, обеспечиваемый изобретением, заключается в получении нового химического соединения - производного алкалоида триптантрина формулы (1),The technical result provided by the invention is to obtain a new chemical compound, a derivative of alkaloid triptantrin of formula (1),
обладающего достоверно высокой противоопухолевой активностью, повышающего терапевтическую активность противоопухолевых антибиотиков, а также проявляющего противовоспалительные и противомикробные свойства.having a significantly high antitumor activity, increasing the therapeutic activity of antitumor antibiotics, as well as showing anti-inflammatory and antimicrobial properties.
Преимуществом нового соединения по сравнению с триптантрином является то, что, во-первых, оно растворимо в воде, фармакологически приемлемых водных средах и биологических жидкостях, что способствует его применению в виде водных растворов; во-вторых, гораздо менее токсично, что повышает безопасность и эффективность его терапевтического использования; в-третьих, снижение иммуносупрессорного действия и повышение противоопухолевого потенциала заявляемого вещества (1) позволяет существенно повысить эффективность его применения при лечении онкологических заболеваний.The advantage of the new compound in comparison with triptantrin is that, firstly, it is soluble in water, pharmacologically acceptable aqueous media and biological fluids, which contributes to its use in the form of aqueous solutions; secondly, it is much less toxic, which increases the safety and effectiveness of its therapeutic use; thirdly, a decrease in the immunosuppressive effect and an increase in the antitumor potential of the proposed substance (1) can significantly increase the effectiveness of its use in the treatment of cancer.
Заявляемое водорастворимое производное триптантрина (1) расширяет арсенал фармацевтических средств, обладающих ярко выраженной противоопухолевой активностью и повышающих эффективность применения известных противоопухолевых препаратов, например, доксорубицина, а также обладающих противовоспалительными и противомикробными свойствами.The inventive water-soluble derivative of triptanthrin (1) expands the Arsenal of pharmaceutical agents with pronounced antitumor activity and increasing the efficiency of using known antitumor drugs, for example, doxorubicin, as well as having anti-inflammatory and antimicrobial properties.
Синтез нового производного триптантрина был осуществлен при реакции триптантрина с реагентом Жирара Т по схеме:The synthesis of a new derivative of tryptanthrin was carried out by the reaction of tryptanthrin with the Girard T reagent according to the scheme:
Эксперименты in vivo по изучению противоопухолевой активности соединения формулы (1) выполнены на белых беспатогенных мышах линии CD-1, которые были получены из питомника лабораторных животных «Пущино» и разведены в виварии ТИБОХ ДВО РАН. Животных содержали в стандартных условиях вивария с естественным световым режимом на полнорационной сбалансированной по содержанию питательных веществ диете для лабораторных животных (ГОСТ Р 50258-92). Эксперименты были осуществлены согласно методическим руководствам, нормативным документам и правилам лабораторной практики при проведении доклинических исследований в РФ (ГОСТ Р 53434-2009).In vivo experiments on the study of antitumor activity of the compounds of formula (1) were performed on white CD-1 free pathogenic mice, which were obtained from the Pushchino laboratory animal nursery and diluted in the TIBOCH DVI RAS. Animals were kept under standard vivarium conditions with natural light regime on a full-nutritionally balanced diet for laboratory animals (GOST R 50258-92). The experiments were carried out in accordance with the methodological guidelines, regulatory documents and laboratory practices when conducting preclinical studies in the Russian Federation (GOST R 53434-2009).
В качестве препарата сравнения, при моделировании системного воспаления использовали коммерческий противовоспалительный препарат «Офтан Дексаметазон» (Сантэн АО, Финляндия) - синтетический глюкокортикостероид, обладающий системным противовоспалительным и иммунодепрессивным действием. В качестве основного препарата сравнения в онкологических исследованиях использовали известный противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда «Доксорубицин-Тева» (Pharmachemie).As a comparison drug, in the simulation of systemic inflammation, the commercial anti-inflammatory drug Oftan Dexamethasone (Santen AO, Finland), a synthetic glucocorticosteroid with systemic anti-inflammatory and immunosuppressive effects, was used. As the main comparator drug in oncological studies, the known antitumor antibiotic anthracycline series Doxorubicin-Teva (Pharmachemie) was used.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.
Пример 1. Способ получения производного триптантрина N,N,N-триметил-2-оксо-2-[2-(12-оксоиндоло[2,1b]-хиназолин-6(12Н-илиден)гидразинил]этиламмониум хлорида (1).Example 1. The method of obtaining the derived triptanthrin N, N, N-trimethyl-2-oxo-2- [2- (12-oxoindolo [2,1b] -quinazolin-6 (12H-ylidene) hydrazinyl] ethylammonium chloride (1).
В двухгорловую колбу, снабженную капельной воронкой, обратным холодильником и магнитной роторной мешалкой, помещают 0,508 г (2 μмол) триптантрина и 20 мл ледяной уксусной кислоты и нагревают при перемешивании в глицериновой бане до 90°С в течение 1 ч. К образовавшейся суспензии в течение 10 мин прикапывают раствор 0,458 г (2,7 μмол) реактива Жирара Т в 4 мл ледяной уксусной кислоты и перемешивают еще 4 ч при этой же температуре. Уже через 1 час перемешивания раствор становится гомогенным и приобретает коричнево-красную окраску. По окончанию реакции реакционную смесь концентрируют в вакууме (роторный испаритель) до полного удаления уксусной кислоты. К остатку добавляют 15 мл воды и, тщательно перемешанный раствор, профильтровывают.In a two-necked flask equipped with an addition funnel, a reflux condenser and a magnetic rotary stirrer, 0.508 g (2 μmol) tryptanthrin and 20 ml of glacial acetic acid are placed and heated with a glycerin bath to 90 ° C for 1 hour with stirring. A solution of 0.458 g (2.7 μmol) of Girard T reagent in 4 ml of glacial acetic acid is added dropwise for 10 minutes and stirred for another 4 hours at the same temperature. After 1 hour of mixing, the solution becomes homogeneous and becomes brown-red in color. At the end of the reaction, the reaction mixture is concentrated in vacuo (rotary evaporator) until the acetic acid is completely removed. To the residue add 15 ml of water and, thoroughly mixed solution, filtered.
Водный раствор концентрируют в вакууме роторного испарителя с добавлением небольших порций н-бутанола как пеногасителя. К полученному при этом твердому остатку добавляют 20 мл этанола и перемешивают.The aqueous solution is concentrated under vacuum of a rotary evaporator with the addition of small portions of n-butanol as a defoamer. To the solid residue thus obtained, add 20 ml of ethanol and mix.
Нерастворившийся осадок отфильтровывают, промывают этанолом, высушивают в вакууме и получают 0,54 г соединения (1) (выход 67%).The undissolved precipitate is filtered off, washed with ethanol, and dried in vacuo to give 0.54 g of compound (1) (yield 67%).
ИК спектр (Perkin-Elmer Spectrum BX-II, KBr):3413 (NH), 2937 (CH2), 1688 см-1 (C=O), 1632 см-1 (C=N). Масс-спектр (Agilent 6210, TOF, ESIc регистрацией катионов в режиме LC/MS, ацетонитрил-вода, 7:3), m/z: 362 (рассчитано для катиона C20H20N5O2362,16), 338 (M+-Cl-N(CH3)3. ЯМР 1Н спектр, Brucker Avance-700 (D2O, d6-ацетон, 2.19 м.д.): 7.83 (1Н, д.), 7.76 (1Н, д.), 7.66 (1H, т.), 7.45 (1H, т.), 7.38 (1H, д.), 7.45 (1Н, т.), 7.32 (1H, д.), 7.17 (1Н, т.), 4,64 (2Н, с, СН2), 3.49 [9Н, с., (СН3)3].IR spectrum (Perkin-Elmer Spectrum BX-II, KBr): 3413 (NH), 2937 (CH 2 ), 1688 cm -1 (C = O), 1632 cm -1 (C = N). Mass spectrum (Agilent 6210, TOF, ESIc, registration of cations in LC / MS mode, acetonitrile-water, 7: 3), m / z: 362 (calculated for C 20 H 20 N 5 O 2 362.16), 338 (M + -Cl-N (CH 3 ) 3. NMR 1 N spectrum, Brucker Avance 700 (D 2 O, d 6 -acetone, 2.19 ppm): 7.83 (1H, d.), 7.76 (1H , d.), 7.66 (1H, t.), 7.45 (1H, t.), 7.38 (1H, d.), 7.45 (1H, t.), 7.32 (1H, d.), 7.17 (1H, t .), 4.64 (2H, s, CH 2 ), 3.49 [9H, s., (CH 3 ) 3 ].
Водорастворимое производное триптантрина (1) представляет собой порошок желтого цвета, который хорошо растворяется в воде без нагревания. Растворимость при 20°С - примерно 5 мг/мл. Препарат устойчив в водном растворе более двух суток, но разрушается при кипячении со щелочами; не гигроскопичен, не разрушается влагой; рН 1-2% раствора - нейтральный, температура плавления (разложения) >248°С. Флаконы с субстанцией и водные рабочие растворы соединения (1) необходимо хранить в темном месте, защищать от воздействия UV-излучения и солнечного света.The water-soluble derivative of triptanthrin (1) is a yellow powder that dissolves well in water without heating. Solubility at 20 ° C - about 5 mg / ml. The drug is stable in aqueous solution for more than two days, but is destroyed by boiling with alkalis; it is not hygroscopic, does not collapse moisture; pH 1-2% solution - neutral, melting point (decomposition)> 248 ° C. Bottles of substance and aqueous working solutions of compound (1) must be stored in a dark place, protected from exposure to UV radiation and sunlight.
Пример 2. Определение острой токсичности заявляемого водорастворимого производного триптантрина (1).Example 2. Determination of the acute toxicity of the proposed water-soluble derivative of triptanthrin (1).
Определение острой токсичности соединения (1) и расчет LD50 проводили по методу Кербера. Лабораторные животные были рандомно разделены на 4 группы по 5 животных в каждой. Тестируемое вещество вводили, используя метод последовательного двукратного серийного разведения: 1 - 500 мг/кг, 2 - 250 мг/кг, 3 - 125 мг/кг, 4 - 50 мг/кг. Препарат, в указанных дозах, вводили животным однократно внутрибрюшино в виде водного раствора в объеме 0,5 мл. В течение 24 ч после инъекции за каждой группой животных вели наблюдение, в ходе которого учитывали смертность и изменение основных физиологических показателей, таких, как моторика, поведенческие реакции, физическая активность.The determination of the acute toxicity of the compound (1) and the calculation of the LD 50 were carried out according to the method of Kerber. Laboratory animals were randomly divided into 4 groups of 5 animals each. The test substance was administered using the serial serial dilution method: 1 - 500 mg / kg, 2 - 250 mg / kg, 3 - 125 mg / kg, 4 - 50 mg / kg. The drug, in the indicated doses, was administered to the animals once intraperitoneally in the form of an aqueous solution in a volume of 0.5 ml. Within 24 hours after the injection, each group of animals was observed during which they took into account mortality and changes in basic physiological parameters, such as motility, behavioral reactions, and physical activity.
Спустя 24 ч LD50 вычисляли по формуле:After 24 h, LD 50 was calculated by the formula:
LD50=LD100-∑Zd/n, гдеLD 50 = LD 100 -∑Zd / n, where
LD100 - максимальная доза, вызывающая гибель всех животных в группе, Z - среднее арифметическое из числа животных, у которых отмечен токсический эффект под влиянием двух смежных доз; d - интервал между двумя смежными дозами, n - количество животных в каждой группе.LD 100 is the maximum dose that causes the death of all animals in the group, Z is the arithmetic average of the number of animals in which a toxic effect is noted under the influence of two adjacent doses; d is the interval between two adjacent doses, n is the number of animals in each group.
Острое токсическое действие заявляемого соединения (1) проявлялось в течение первых 15-60 мин после введения и прослеживалось в дозах от 125 до 500 мг/кг. Были отмечены следующие внешние признаки интоксикации: понижение температуры тела, отдышка, потеря аппетита, снижение подвижности и общей физической активности. При введении дозы 500 мг/кг, в течение 30-60 мин наступала гибель всех животных в группе. В остальных экспериментальных группах смертность не была зарегистрирована, и спустя 24 ч у животных наблюдалось восстановление нормального физического состояния. Результаты представлены в таблице 1.The acute toxic effect of the claimed compound (1) was manifested during the first 15-60 minutes after administration and was followed up in doses from 125 to 500 mg / kg. The following external signs of intoxication were noted: decreased body temperature, shortness of breath, loss of appetite, decreased mobility and general physical activity. With a dose of 500 mg / kg, within 30-60 minutes all animals in the group died. In the remaining experimental groups, mortality was not recorded, and after 24 hours, the animals showed a restoration of a normal physical condition. The results are presented in table 1.
При расчете выявлено, что у заявляемого соединения (1) LD50 составляет 375 мг/кг, что позволяет по классификации токсичности веществ отнести его к классу среднетоксичных (средняя летальная доза которых 200-1500 мг/кг). Следует отметить, что для самого триптантрина ранее установленная величина LD50 составляла около 75 мг/кг, т.е. триптантрин примерно в 5 раз токсичнее, чем заявляемое водорастворимое соединение (1).The calculation revealed that the claimed compound (1) has an LD 50 of 375 mg / kg, which makes it possible, according to the classification of toxicity of substances, to be classified as medium toxic (the average lethal dose of which is 200-1500 mg / kg). It should be noted that for triptantrin itself, the previously established LD 50 value was about 75 mg / kg, i.e. tryptanthrine is about 5 times more toxic than the claimed water-soluble compound (1).
Пример 3. Оценка ингибирующей активности заявляемого соединения (1) в отношении ряда линий опухолевых клеток in vitro.Example 3. Evaluation of the inhibitory activity of the claimed compound (1) against a number of tumor cell lines in vitro.
Сравнительное исследование антипролиферативной активности в МТТ-тесте нового производного триптантрина и его прототипа проводили в отношении следующих линий опухолевых клеток человека: НСТ-116 (аденокарцинома толстой кишки), К-562 (промиелоцитарный лейкоз), MCF-7 (инвазивная карцинома протоков молочной железы) (все линии клеток дикого типа были приобретены в АТСС (США)). В качестве контрольного препарата был использован противоопухолевый антибиотик доксорубицин (Sigma, USA).A comparative study of the antiproliferative activity in the MTT test of the new tryptanthrin derivative and its prototype was performed on the following human tumor cell lines: HCT-116 (colon adenocarcinoma), K-562 (promyelocytic leukemia), MCF-7 (invasive carcinoma of the ductal duct) (all wild-type cell lines were acquired at ATCC (USA)). The antitumor antibiotic doxorubicin (Sigma, USA) was used as a control drug.
Данные об антипролиферативной активности (IC50) заявляемого соединения приведены в таблице 2. Определение IC50 проводилось с помощью МТТ-теста по стандартной методике, описанной в литературе [A.S. Tikhomirov, et. al. Tri-armed ligands of G-quadruplex on heteroarene-fusedanthraquinone scaffolds: design, synthesis and prescreening ofbiological properties, Eur. J. Med. Chem. 159, (2018), 59-73].Data on antiproliferative activity (IC 50 ) of the claimed compound are given in Table 2. The determination of IC 50 was carried out using the MTT test according to the standard method described in the literature [AS Tikhomirov, et. al. Tri-armed ligands of G-quadruplex on heteroarene-fused anthraquinone scaffolds: design, synthesis and pre-screening of biological properties, Eur. J. Med. Chem. 159, (2018), 59-73].
Как видно из данных, представленных в таблице 2, заявляемое соединение (1) более эффективно, чем исходный триптантрин, ингибирует рост всех протестированных линий клеток. Антипролиферативная активность водорастворимого производного триптантрина в отношении линий НСТ-116 и К-562 на порядок выше, чем у прототипа. При этом сам триптантрин в используемых диапазонах концентраций не проявлял активности в отношении клеточных линий НСТ-116, MCF-7 и фибробластов, а также оказался в 40 раз менее активным в отношении линии клеток промиелоцитарного лейкоза человека (К-562), чем его водорастворимое производное (1), и неактивным в отношении остальных линий клеток, использованных в эксперименте. В то же время соединение (1) проявило антипролиферативную активность на всех этих линиях клеток.As can be seen from the data presented in Table 2, the claimed compound (1) more effectively than the original tryptanthrin inhibits the growth of all tested cell lines. The antiproliferative activity of the water-soluble derivative of tryptanthrin with respect to the HCT-116 and K-562 lines is an order of magnitude higher than that of the prototype. At the same time, triptanthrin itself in the concentration ranges used did not show activity with respect to the HCT-116, MCF-7 cell lines and fibroblasts, and also turned out to be 40 times less active against the human cell promyelocytic leukemia cell line (K-562) than its water-soluble derivative (1), and inactive with respect to the remaining cell lines used in the experiment. At the same time, compound (1) showed antiproliferative activity on all these cell lines.
Согласно полученным результатам, заявляемое соединение обладает антипролиферативным действием на исследованных линиях опухолевых и неопухолевых клеток. Следовательно, его можно рассматривать в качестве кандидатского препарата для лечения различных онкологических заболеваний.According to the obtained results, the claimed compound has an antiproliferative effect on the studied lines of tumor and non-tumor cells. Therefore, it can be considered as a candidate drug for the treatment of various oncological diseases.
Пример 4. Оценка противовоспалительной активности заявляемого водорастворимого соединения (1) на модели системного воспаления (СВ).Example 4. Evaluation of the anti-inflammatory activity of the inventive water-soluble compound (1) in a systemic inflammatory (CB) model.
СВ индуцировали липополисахаридом (ЛПС) из Е. coli (Sigma, США) в дозе 0,1 мг/кг. Оба изучаемых препарата (заявляемое соединение и прототип) и препарат сравнения «Дексаметазон» вводили животным внутрибрюшинно в дозе 10 мг/кг за 1 час до индукции ЛПС. Через 1,5 ч после индукции СВ проводили заборы крови для иммунологических и биохимических анализов.CB was induced by lipopolysaccharide (LPS) from E. coli (Sigma, USA) at a dose of 0.1 mg / kg. Both studied drugs (the claimed compound and the prototype) and the reference drug Dexamethasone were administered intraperitoneally to the animals at a dose of 10 mg /
Функциональное состояние иммунной системы оценивали путем определения уровня цитокинов в иммуноферментном анализе (ИФА), используя диагностические наборы (BD Bioscience OptEIA US).The functional state of the immune system was assessed by determining the level of cytokines in an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) using diagnostic kits (BD Bioscience OptEIA US).
На фигуре представлен уровень провоспалительных цитокинов: ИФН-γ - интерферон гамма, ИЛ-1,2 - интерлейкин-1,2 в сыворотке крови животных разных экспериментальных групп: К(и) - интактный контроль, К(-) - отрицательный контроль, К(+) - положительный контроль (дексаметазон), 1 - триптантрин, 2 - заявляемое соединение (1).The figure shows the level of pro-inflammatory cytokines: IFN-γ - interferon gamma, IL-1,2 - interleukin-1,2 in the blood serum of animals from different experimental groups: K (and) - intact control, K (-) - negative control, K (+) - positive control (dexamethasone), 1 - triptantrin, 2 - the claimed compound (1).
Иммунологический анализ крови, при моделировании СВ, показал, что заявляемое водорастворимое производное триптантрина (1) и его прототип (триптантрин) способствовали снижению сывороточного уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-1 и ИЛ-2, содержание которых повышалось под действием ЛПС в группе К(-). При этом заявляемое соединение по сравнению триптантрином показывает менее выраженное цитокин-ингибирующее действие в отношении указанных цитокинов, а также повышает уровень ИФН-γ при сравнении с действием триптантрина.An immunological blood test, when modeling CB, showed that the claimed water-soluble derivative of tryptanthrin (1) and its prototype (tryptanthrin) contributed to a decrease in the serum level of pro-inflammatory cytokines IL-1 and IL-2, whose content was increased under the influence of LPS in group K (-) . At the same time, the claimed compound compared with triptanin shows a less pronounced cytokine-inhibitory effect on these cytokines, and also increases the level of IFN-γ when compared with the effect of triptantrin.
Таким образом, заявляемое соединение (1) обладает меньшим иммуносупрессивным действием, чем триптантрин.Thus, the claimed compound (1) has a lower immunosuppressive effect than tryptanthrin.
Пример 5. Исследование противоопухолевой активности заявляемого соединения (1) на модели асцитного варианта аденокарциномы Эрлиха.Example 5. The study of the antitumor activity of the claimed compound (1) on the model of ascitic variant of Ehrlich adenocarcinoma.
При тестировании противоопухолевой активности соединения (1) использовали асцитный вариант опухоли Эрлиха, перевиваемой на беспатогенной линии мышей CD-1, весом 20±2 г. Для трансплантации опухоли внутрибрюшинно вводили по 3×106 опухолевых клеток/мышь в 0,5 мл 1% фосфатно-солевого буфера (Sigma, USA). Курс лечения начинали через сутки после инокуляции опухоли. Соединение (1) в дозах 10, 25 и 50 мг/кг применяли как в режиме монотерапии, так и в сочетании с препаратом «Доксорубицин», используемая доза которого составляла 0,25 мг/кг. Препараты вводили однократно внутрибрюшинно в объеме 0,5 мл.When testing the antitumor activity of compound (1), an ascitic variant of Ehrlich tumor transplanted on a non-pathogenic line of CD-1 mice weighing 20 ± 2 g was used. For tumor transplantation, 3 × 10 6 tumor cells / mouse were injected intraperitoneally in 0.5 ml of 1% phosphate-buffered saline (Sigma, USA). The course of treatment was started one day after tumor inoculation. Compound (1) in doses of 10, 25 and 50 mg / kg was used both in monotherapy mode and in combination with the drug Doxorubicin, the dose of which was 0.25 mg / kg. The drugs were administered intraperitoneally once in a volume of 0.5 ml.
Животные были разделены на шесть групп по 8 особей в каждой: К(-) - отрицательный контроль; доксорубицин - 0,25 мг/кг; соединение (1) - 10 мг/кг; (1) - 25 мг/кг; (1) - 50 мг/кг; доксорубицин + (1) - 0,25 мг/кг + 10 мг/кг, соответственно.The animals were divided into six groups of 8 individuals each: K (-) - negative control; doxorubicin - 0.25 mg / kg; compound (1) - 10 mg / kg; (1) - 25 mg / kg; (1) - 50 mg / kg; Doxorubicin + (1) - 0.25 mg / kg + 10 mg / kg, respectively.
Противоопухолевый эффект оценивали по средней продолжительности жизни (СПЖ, дни), увеличению продолжительности жизни (УПЖ, %) и выживаемости животных опухоленосителей (% животных, выживших к концу эксперимента) по сравнению с группой К(-).The antitumor effect was assessed by the average life expectancy (ALE, days), the increase in life expectancy (UPL,%) and the survival of animals with tumor carriers (% of animals that survived by the end of the experiment) compared to group K (-).
УПЖ рассчитывали по формуле:UPZH calculated by the formula:
УПЖ % = (СПЖо - СПЖк)/СПЖк × 100,UPZH% = (SPZHO - SPZHK) / SPZHK × 100,
где СПЖо и СПЖк - средняя продолжительность жизни (сутки) в опытных и контрольных группах животных, соответственно.where ALE and AAL are the average life expectancy (days) in the experimental and control groups of animals, respectively.
Результаты представлены в таблице 3.The results are presented in table 3.
Примечание: СПЖ - средняя продолжительность жизни; УПЖ - увеличение средней продолжительности жизни животных; выживаемость животных - % выживших животных к моменту окончания эксперимента - 60 суток после индукции опухоли.Note: ALE - life expectancy; UPZH - an increase in the average life expectancy of animals; animal survival -% of surviving animals by the end of the experiment - 60 days after tumor induction.
Как видно из данных, приведенных в таблице 3, заявляемый препарат при его применении в режиме монотерапии обладает достоверным противоопухолевым действием. Его влияние на показатели эффективности противоопухолевого действия и выживаемости животных опухоленосителей в значительной степени зависят от лечебной дозы. Применение самой высокой из исследованных доз заявляемого препарата (50 мг/кг) приводило к гибели 50% животных спустя 4-7 суток со дня начала, лечения, что, очевидно, является результатом проявления им отсроченной токсичности.As can be seen from the data shown in table 3, the claimed drug when used in monotherapy mode has a reliable antitumor effect. Its effect on the indicators of antitumor efficacy and survival of animals with tumor carriers largely depends on the therapeutic dose. The use of the highest studied dose of the claimed drug (50 mg / kg) resulted in the death of 50% of animals 4-7 days after the start of treatment, which is obviously the result of delayed toxicity.
В лечебной дозе 25 мг/кг показатель выживаемости экспериментальных животных составил 25%. В группе, получавшей заявляемый препарат в дозе 10 мг/кг, выживаемость была в 2 раза выше, а повышение активности при снижении дозы также можно объяснить неспецифическим токсическим действием соединения (1) в более высоких дозах, чем 10 мг/кг.At a therapeutic dose of 25 mg / kg, the survival rate of experimental animals was 25%. In the group receiving the claimed drug at a dose of 10 mg / kg, the survival rate was 2 times higher, and the increased activity at lower doses can also be explained by the non-specific toxic effect of compound (1) at higher doses than 10 mg / kg.
Таким образом, наибольшие показатели СПЖ, УПЖ и выживаемости были получены в группе животных, прошедших терапию заявляемым соединением в дозе 10 мг/кг. При этом 50% животных, прошедших курс лечения в указанной дозе, выжили в условиях данного эксперимента и, что примечательно, 90% из них не имели опухолевых зачатков к концу эксперимента (2 месяца).Thus, the highest rates of life expectancy, antibiotics and survival were obtained in the group of animals treated with the claimed compound at a dose of 10 mg / kg. At the same time, 50% of animals treated in the indicated dose survived under the conditions of this experiment and, remarkably, 90% of them did not have tumor buds by the end of the experiment (2 months).
Наиболее оптимальную дозу заявляемого соединения (1) - 10 мг/кг использовали при проведении сочетанной терапии с препаратом «Доксорубицин». Комбинированная терапия заявляемого соединения (1) с препаратом «Доксорубицин» более эффективна, чем монотерапия доксорубицином или заявляемым соединением (1), что можно видеть из данных, приведенных в таблице 3, свидетельствующих об увеличении СПЖ, УПЖ и выживаемости экспериментальных животных. Кроме того, в группе доксорубицин + заявляемое соединение (1), среди выживших к концу эксперимента животных, у 65% особей не было обнаружено вторичного опухолевого роста. Важно подчеркнуть, что в группе «доксорубицин» у 35% выживших животных зафиксирована асцитная опухоль на прогрессирующей стадии роста, с объемом асцитной жидкости приблизительно 2,5-3 мл.The most optimal dose of the claimed compound (1) - 10 mg / kg was used during the combination therapy with the drug "Doxorubicin". Combined therapy of the claimed compound (1) with the drug Doxorubicin is more effective than doxorubicin monotherapy or the claimed compound (1), which can be seen from the data in table 3, indicating an increase in ALE, UPZH and survival of experimental animals. In addition, in the doxorubicin + group, the claimed compound (1), among the animals that survived by the end of the experiment, 65% of the individuals did not show secondary tumor growth. It is important to emphasize that in the “doxorubicin” group, ascites tumor was observed at a progressive growth stage in 35% of the surviving animals, with an ascites fluid volume of approximately 2.5–3 ml.
Таким образом, как показывают экспериментальные исследования, заявляемое водорастворимое производное триптантрина (1) обладает достоверно высокой противоопухолевой активностью, как при моно-, так и при сочетанной терапии с доксорубицином.Thus, as shown by experimental studies, the claimed water-soluble derivative of tryptanthrin (1) has a significantly high antitumor activity, both with mono- and combination therapy with doxorubicin.
Пример 6. Противомикробная активность заявляемого соединения (1).Example 6. Antimicrobial activity of the claimed compound (1).
Противомикробную активность заявляемого соединения в сравнении с триптантрином исследовали в отношении следующих штаммов микроорганизмов из музея ФГБНУ «НИИНА». Staphylococcus aureus АТСС 29213, метициллин-резистентный клинический изолят Staphylococcus aureus 88 (MRSA), ванкомицин-резистентный Enterococcus faecalis 583 (VRE), Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Bacillus cereus ATCC 10702, Candida parapsilosis ATCC 22019, Mycobacterium spp. R (быстро растущий нетуберкулезный штамм).The antimicrobial activity of the claimed compound in comparison with tryptanin was investigated in relation to the following strains of microorganisms from the FSBI “NIINA” museum. Staphylococcus aureus ATCC 29213, methicillin-resistant clinical isolate Staphylococcus aureus 88 (MRSA), vancomycin resistant Enterococcus faecalis 583 (VRE), Escherichia coli ATCC 25922, pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, IJA, IJA, IJA, IJA, IJA, IJA, IJA, IJCI, Iccillin-Resistant R (fast growing non-tuberculosis strain).
Для активации после криоконсервации микроорганизмы высевали на агаризованные питательные среды: бактериальные штаммы - на CASO-Agar (Sifin, Германия), Candida parapsilosis - на Сабуро (ФБНУ ГНЦ ПМБ). Культивирование всех бактериальных штаммов осуществляли в течение 18-20 ч, за исключением Mycobacterium spp. - 3-5 суток, Candida parapsilosis - 48 ч при температуре 35±2°С. После культивирования биомассу микроорганизмов разбавляли в физиологическом растворе до мутности суспензии 0,5 ед. по стандарту мутности McFarland, которую измеряли на приборе McFarland Densitometer (Biosan, Латвия).To activate after cryopreservation, microorganisms were sown on agar culture media: bacterial strains - on CASO-Agar (Sifin, Germany), Candida parapsilosis - on Saburo (FBNU SSC MRB). All bacterial strains were cultivated for 18–20 h, with the exception of Mycobacterium spp. - 3-5 days, Candida parapsilosis - 48 hours at a temperature of 35 ± 2 ° С. After cultivation, the biomass of microorganisms was diluted in physiological solution to a turbidity of suspension of 0.5 units. according to the McFarland turbidity standard, which was measured on a McFarland Densitometer (Biosan, Latvia).
Полученный иннокулят каждого микроорганизма рассевали в лунки 96-луночного планшета (Медполимер, Россия) в объеме 190 мкл на лунку; для бактериальных клеточных культур с титром инокулята 2,5×105 КОЕ/мл - в среде Mueller-Hinton Broth («Sifin»), для Candida parapsilosis с титром 2,5×103 КОЕ/мл - в среде RPMI 1640 (ПанЭко, Россия) с добавлением 0,2% глюкозы. Затем в лунки с микроорганизмами добавляли по 10 мкл исследуемых соединений в диапазоне концентраций от 0,06-128 мкг/мл.The obtained inoculum of each microorganism was scattered into the wells of a 96-well plate (Medpolymer, Russia) in a volume of 190 μl per well; for bacterial cell cultures with an inoculum titer of 2.5 × 10 5 CFU / ml in Mueller-Hinton Broth medium (“Sifin”), for Candida parapsilosis with a titer of 2.5 × 10 3 CFU / ml in RPMI 1640 medium (PanEco , Russia) with the addition of 0.2% glucose. Then, 10 μl of the compounds under study were added to the wells with microorganisms in the concentration range from 0.06-128 μg / ml.
Планшеты с тестируемыми штаммами инкубировали в обычной атмосфере при температуре (35±2)°С в течение 16-24 ч для бактериальных культур (Mycobacterium spp. R - 96 ч), в течение 24-48 ч для Candida spp. Интенсивность роста микроорганизмов в каждой лунке измеряли по мутности/абсорбции клеточного инокулята с помощью микропланшетного ридера при длине волны между 405 и 530 нм. Противомикробную активность исследуемых соединений определяли по минимальной подавляющей концентрации. Анализ проводили в соответствии с рекомендациями ГОСТ Р ИСО 20776-1-2010 и ГОСТ Р ИСО 16256-2015.The plates with the tested strains were incubated in a normal atmosphere at a temperature of (35 ± 2) ° C for 16-24 hours for bacterial cultures (Mycobacterium spp. R - 96 hours), for 24-48 hours for Candida spp. The growth rate of microorganisms in each well was measured by the turbidity / absorption of the cell inoculum using a microplate reader at a wavelength between 405 and 530 nm. The antimicrobial activity of the tested compounds was determined by the minimum inhibitory concentration. The analysis was carried out in accordance with the recommendations of GOST R ISO 20776-1-2010 and GOST R ISO 16256-2015.
В таблице 4 приведены сравнительные данные по спектру активности триптантрина и заявляемого соединения (1).Table 4 shows the comparative data on the activity spectrum of triptanthrin and the claimed compound (1).
Полученные данные показывают, что заявляемое соединение и триптантрин не отличались по значениям в отношении В. cereus и Mycobacterium spp. Однако заявляемое соединение уступало по антибактериальной активности триптантрину в отношении S. aureus ATCC 29213 и Е. Faecalis (VRE) 583 на одно разведение, а в отношении S. aureus (MRSA) на 2 разведения, а также соединение (1) в отличие от триптантрина не проявляло антимикробного действия в отношении грамотрицательных микроорганизмов Е. coli и Р. aeruginosaThe data obtained show that the claimed compound and triptanthrin did not differ in values with respect to B. cereus and Mycobacterium spp. However, the claimed compound was inferior in antibacterial activity of tryptanthrin in relation to S. aureus ATCC 29213 and E. Faecalis (VRE) 583 per one dilution, and in relation to S. aureus (MRSA) in 2 dilutions, as well as compound (1) in contrast to triptanthrin did not show antimicrobial action against gram-negative microorganisms E. coli and P. aeruginosa
Тем не менее, заявляемое соединение (1) и триптатрин проявляют схожую активность в отношении Bacillus cereus и Mycobacterium spp.However, the claimed compound (1) and triptatrin exhibit similar activity against Bacillus cereus and Mycobacterium spp.
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019110477A RU2694058C1 (en) | 2019-04-08 | 2019-04-08 | Water-soluble derivative of tryptane-trin, having anti-tumor, anti-inflammatory and antimicrobial activity, and increasing therapeutic activity of anti-tumor antibiotics |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019110477A RU2694058C1 (en) | 2019-04-08 | 2019-04-08 | Water-soluble derivative of tryptane-trin, having anti-tumor, anti-inflammatory and antimicrobial activity, and increasing therapeutic activity of anti-tumor antibiotics |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2694058C1 true RU2694058C1 (en) | 2019-07-09 |
Family
ID=67252343
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019110477A RU2694058C1 (en) | 2019-04-08 | 2019-04-08 | Water-soluble derivative of tryptane-trin, having anti-tumor, anti-inflammatory and antimicrobial activity, and increasing therapeutic activity of anti-tumor antibiotics |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2694058C1 (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1078634A1 (en) * | 1999-08-20 | 2001-02-28 | Max Zeller Söhne AG | Medicament for inhibiting NF-kB |
| US20010034350A1 (en) * | 1998-09-30 | 2001-10-25 | Pitzer Kevin K. | Indolo[2,1-b] quinazole-6,12-dione antimalarial compounds and methods of treating malaria therewith |
| RU2549475C1 (en) * | 2014-05-12 | 2015-04-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) | Pharmaceutical composition possessing therapeutic action on various skin pathologies |
| CN105418909A (en) * | 2015-11-20 | 2016-03-23 | 中国人民解放军第四军医大学 | Polyethylene-glycol-modification water-solubility tryptanthrin polymer derivative, preparing method thereof and application thereof |
-
2019
- 2019-04-08 RU RU2019110477A patent/RU2694058C1/en active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010034350A1 (en) * | 1998-09-30 | 2001-10-25 | Pitzer Kevin K. | Indolo[2,1-b] quinazole-6,12-dione antimalarial compounds and methods of treating malaria therewith |
| EP1078634A1 (en) * | 1999-08-20 | 2001-02-28 | Max Zeller Söhne AG | Medicament for inhibiting NF-kB |
| RU2549475C1 (en) * | 2014-05-12 | 2015-04-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) | Pharmaceutical composition possessing therapeutic action on various skin pathologies |
| CN105418909A (en) * | 2015-11-20 | 2016-03-23 | 中国人民解放军第四军医大学 | Polyethylene-glycol-modification water-solubility tryptanthrin polymer derivative, preparing method thereof and application thereof |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Т.В.Московкина и др. Синтез соединений ряда триптантрина путем окисления изатина и его производных.Журнал органической химии. 2013, т.49, вып.12, стр.1760-1763, см. , схемы 1,2. * |
| Т.В.Московкина и др. Синтез соединений ряда триптантрина путем окисления изатина и его производных.Журнал органической химии. 2013, т.49, вып.12, стр.1760-1763, см. реферат, схемы 1,2. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Victor et al. | Design, synthesis and antimicrobial activity of usnic acid derivatives | |
| Fesatidou et al. | 5-Adamantan thiadiazole-based thiazolidinones as antimicrobial agents. Design, synthesis, molecular docking and evaluation | |
| Chen et al. | Synthesis and molecular docking studies of xanthone attached amino acids as potential antimicrobial and anti-inflammatory agents | |
| Ismail et al. | Aziridine alkaloids as potential therapeutic agents | |
| Masuelli et al. | Violacein, an indole-derived purple-colored natural pigment produced by Janthinobacterium lividum, inhibits the growth of head and neck carcinoma cell lines both in vitro and in vivo | |
| Abdel-Megeed et al. | Synthesis, antimicrobial and anticancer activities of a novel series of diphenyl 1-(pyridin-3-yl) ethylphosphonates | |
| JP6220398B2 (en) | Hill whole saliva extract | |
| Kaner et al. | Anticancer metallohelices: nanomolar potency and high selectivity | |
| Idowu et al. | Heterodimeric rifampicin–tobramycin conjugates break intrinsic resistance of Pseudomonas aeruginosa to doxycycline and chloramphenicol in vitro and in a Galleria mellonella in vivo model | |
| Nizalapur et al. | Synthesis and biological evaluation of N-naphthoyl-phenylglyoxamide-based small molecular antimicrobial peptide mimics as novel antimicrobial agents and biofilm inhibitors | |
| CA2565235A1 (en) | [3.2.0] heterocyclic compounds and methods of using the same | |
| Li et al. | 6-Bromoindolglyoxylamido derivatives as antimicrobial agents and antibiotic enhancers | |
| Fareed et al. | Synthesis, spectroscopic characterization and pharmacological evaluation of oxazolone derivatives | |
| Adibi et al. | Synthesis, characterization, and in vitro antimicrobial evaluation of hydrazone and bishydrazone derivatives of isatin | |
| Nikolić et al. | Synthesis, characterization and antimicrobial activity of copper (II) complexes with some S-alkyl derivatives of thiosalicylic acid. Crystal structure of the binuclear copper (II) complex with S-methyl derivative of thiosalicylic acid | |
| KR20140114522A (en) | Novel cyclic peptide compound, a use thereof, and a preparing method thereof | |
| Simić et al. | Newly synthesized palladium (II) complexes with aminothiazole derivatives: in vitro study of antimicrobial activity and antitumor activity on the human prostate cancer cell line | |
| EP1545209A2 (en) | Factors that bind intestinal toxins | |
| Shen et al. | Antibacterial efficacy evaluation and mechanism probe of small lysine chalcone peptide mimics | |
| Dembitsky et al. | Aziridine alkaloids: origin, chemistry and activity | |
| RU2694058C1 (en) | Water-soluble derivative of tryptane-trin, having anti-tumor, anti-inflammatory and antimicrobial activity, and increasing therapeutic activity of anti-tumor antibiotics | |
| EP3156400A1 (en) | Dihydrooxadiazine compounds for treating infections and cancer | |
| KR20180024002A (en) | Novel bicyclic lipotropic peptide, preparation and use as antimicrobial agent | |
| Morita et al. | Biological Activity of 4-Acetyltropolone, the Minor Component of Thujopsis dolabrata S IEB. et Z UCC. hondai M AK. | |
| EP3395805A1 (en) | Compounds having antiinfective, antitumoral and antifungal activity |