RU2689392C1 - Method of producing modified magnetite crystals - Google Patents
Method of producing modified magnetite crystals Download PDFInfo
- Publication number
- RU2689392C1 RU2689392C1 RU2018146829A RU2018146829A RU2689392C1 RU 2689392 C1 RU2689392 C1 RU 2689392C1 RU 2018146829 A RU2018146829 A RU 2018146829A RU 2018146829 A RU2018146829 A RU 2018146829A RU 2689392 C1 RU2689392 C1 RU 2689392C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mixture
- crystals
- amino
- magnetite crystals
- polyethylene glycol
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 58
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 50
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims abstract description 16
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims abstract description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims abstract description 11
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 10
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000000527 sonication Methods 0.000 claims description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 8
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- HOIQWTMREPWSJY-GNOQXXQHSA-K iron(3+);(z)-octadec-9-enoate Chemical compound [Fe+3].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O HOIQWTMREPWSJY-GNOQXXQHSA-K 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- CCCMONHAUSKTEQ-UHFFFAOYSA-N octadecene Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC=C CCCMONHAUSKTEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- KWVJHCQQUFDPLU-YEUCEMRASA-N 2,3-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]propyl-trimethylazanium Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC KWVJHCQQUFDPLU-YEUCEMRASA-N 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 238000012226 gene silencing method Methods 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQBLLJNPHDIAPN-LNTINUHCSA-K iron(3+);(z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound [Fe+3].C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O AQBLLJNPHDIAPN-LNTINUHCSA-K 0.000 description 1
- 239000000696 magnetic material Substances 0.000 description 1
- 230000005389 magnetism Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- XTAZYLNFDRKIHJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dioctyloctan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN(CCCCCCCC)CCCCCCCC XTAZYLNFDRKIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 1
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000012716 precipitator Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C30—CRYSTAL GROWTH
- C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
- C30B29/00—Single crystals or homogeneous polycrystalline material with defined structure characterised by the material or by their shape
- C30B29/10—Inorganic compounds or compositions
- C30B29/16—Oxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/26—Iron; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82B—NANOSTRUCTURES FORMED BY MANIPULATION OF INDIVIDUAL ATOMS, MOLECULES, OR LIMITED COLLECTIONS OF ATOMS OR MOLECULES AS DISCRETE UNITS; MANUFACTURE OR TREATMENT THEREOF
- B82B3/00—Manufacture or treatment of nanostructures by manipulation of individual atoms or molecules, or limited collections of atoms or molecules as discrete units
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y30/00—Nanotechnology for materials or surface science, e.g. nanocomposites
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y40/00—Manufacture or treatment of nanostructures
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C30—CRYSTAL GROWTH
- C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
- C30B29/00—Single crystals or homogeneous polycrystalline material with defined structure characterised by the material or by their shape
- C30B29/60—Single crystals or homogeneous polycrystalline material with defined structure characterised by the material or by their shape characterised by shape
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C30—CRYSTAL GROWTH
- C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
- C30B30/00—Production of single crystals or homogeneous polycrystalline material with defined structure characterised by the action of electric or magnetic fields, wave energy or other specific physical conditions
- C30B30/06—Production of single crystals or homogeneous polycrystalline material with defined structure characterised by the action of electric or magnetic fields, wave energy or other specific physical conditions using mechanical vibrations
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Metallurgy (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Composite Materials (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области неорганической химии и касается способа получения модифицированных кристаллов магнетита (Fe3O4), содержащих на поверхности смесь липидов, что дает возможность в дальнейшем адсорбировать на поверхности кристаллов нуклеиновые кислоты для их селективной доставки в живой организм.The invention relates to the field of inorganic chemistry and concerns a method for producing modified magnetite crystals (Fe 3 O 4 ) containing a mixture of lipids on the surface, which makes it possible to further adsorb nucleic acids on the surface of crystals for their selective delivery to a living organism.
Известен способ получения модифицированных кристаллов магнетита путем смешения дисперсии кристаллов магнетита сферической формы, имеющих размер 26-38 нанометров (нм), в хлороформе с раствором, содержащим смесь 1,2-диолеоил-3-триметиламмоний-пропана и холестерина в хлороформе, добавления в полученную смесь дистиллированной воды, обработки смеси ультразвуком, удаления хлороформа и повторной обработки смеси ультразвуком (Namiki Y, Namiki Т, Yoshida Н, Ishii Y, Tsubota A, Koido S, Nariai K, Mitsunaga K, Yanagisawa S, Kashiwagi H, Mabashi Y, Yumoto Y, Hoshina S, Fujise K, Tada N. A novel magnetic crystal-lipid nanostructure for magnetically guided in vivo gene delivery // Nature Nanotechnology. 2009. V. 4, P. 598-606).A method of obtaining modified magnetite crystals by mixing a dispersion of magnetite crystals of spherical shape having a size of 26-38 nanometers (nm) in chloroform with a solution containing a mixture of 1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium propane and cholesterol in chloroform is added to the resulting a mixture of distilled water, sonication of the mixture, removal of chloroform and re-treatment of the mixture with ultrasound (Namiki Y, Namiki T, Yoshida H, Ishii Y, Tsubota A, Koido S, Nariai K, Mitsunaga K, Yanagisawa S, Kashiwagi H, Mabashi Y, Yumoto Y, Hoshina S, Fujise K, Tada N. A novel magnetic magnetic lipid nanostructure for magnetically guided in vivo gene delivery // Nature Nanotechnology. 2009. V. 4, P. 598-606).
Данный способ получения модифицированных кристаллов магнетита имеет такие признаки, совпадающие с существенными признаками предлагаемого технического решения, как смешение кристаллов магнетита со смесью холестерина и липида в хлороформе, затем добавления в нее воды и обработки полученной смеси ультразвуком.This method of obtaining modified magnetite crystals has such features that coincide with the essential features of the proposed technical solution, such as mixing magnetite crystals with a mixture of cholesterol and lipid in chloroform, then adding water to it and treating the resulting mixture with ultrasound.
Известен способ получения модифицированных кристаллов магнетита путем диспергирования сферических кристаллов магнетита, имеющих диаметр 4-11 нм, в хлороформе под действием ультразвука, добавления в дисперсию раствора дипальмитоилфосфатидилхолина, выпаривания хлороформа из смеси в инертной атмосфере, удаления остаточного растворителя в вакуумной камере, добавления фосфатного буферного раствора, нагрева смеси до 50°С и обработки ее ультразвуком (Gonzales М. & Krishnan K.М. Synthesis of magnetoliposomes with monodisperse iron oxide nanocrystal cores for hyperthermia// Journal of Magnetism and Magnetic Materials. 2005. V. 293, P. 265-270).A method of obtaining modified magnetite crystals by dispersing spherical magnetite crystals having a diameter of 4-11 nm in chloroform under the action of ultrasound, adding a solution of dipalmitoylphosphatidylcholine to the dispersion, evaporating chloroform from the mixture in an inert atmosphere, removing residual solvent in a vacuum chamber, adding phosphate buffer solution , heating the mixture to 50 ° C and ultrasonic treatment (Gonzales M. & Krishnan, K.M. Synthesis of magnetoliposomes with monodisperse iron oxide nanocrystal cores for hyperthermia // Journal of Magnetism and Magnetic Material S. 2005. V. 293, P. 265-270).
Данный способ получения модифицированных кристаллов магнетита имеет такие признаки, совпадающие с существенными признаками предлагаемого технического решения, как смешение кристаллов магнетита с хлороформом и липидом с последующей обработкой полученной смеси ультразвуком.This method of obtaining modified magnetite crystals has such features that coincide with the essential features of the proposed technical solution, such as mixing magnetite crystals with chloroform and lipid, followed by sonication of the mixture obtained.
Наиболее близким к заявляемому является известный способ получения модифицированных кристаллов магнетита путем смешения 138 мас. ч. кристаллов магнетита с размером 23-27 нм и 1 мас. ч. смеси холестерина, 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфохолина, 1,1'-(2-(4-(2-((2-(бис(2-гидроксидодецил)амино)этил)(2-гидроксидецил)амино)этил)пиперазин-1-ил)этилазанедиил)дидодекан-2-ола и липида на основе полиэтиленгликоля-2000, имеющего химическое название 1,2-димиристоил-sn-глицеро-метокси(полиэтиленгликоль)-2000, взятых в массовом соотношении 15:7:75:3, соответственно, сначала с 60000 мас. ч. хлороформа, затем с 82240 мас. ч. N-метил-2-пирролидона, обработки смеси ультразвуком в течение 0,5-7,0 ч с мощностью ультразвука 116-580 Вт, удаления хлороформа и добавления в нее воды объемом 400-600% от объема смеси с последующим диализом полученной дисперсии против воды в течение 24-48 ч в диализном мешке с размером пор 25-50 килодальтон (кДа) и отделением модифицированных кристаллов магнетита (методом центрифугирования), описанный в патенте RU №2656667, МПК С30В 29/16 (2006.01), 2017 - прототип.Closest to the claimed is a known method for producing modified magnetite crystals by mixing 138 wt. including magnetite crystals with a size of 23-27 nm and 1 wt. including a mixture of cholesterol, 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, 1,1 '- (2- (4- (2 - ((2- (bis (2-hydroxydodecyl) amino) ethyl)) (2 -hydroxydacecyl) amino) ethyl) piperazin-1-yl) ethylazanediyl) diddecan-2-ol and polyethylene glycol-2000 based lipid, which has the chemical name 1,2-dimyristoyl-sn-glyceromethoxy (polyethylene glycol) -2000, taken in mass ratio of 15: 7: 75: 3, respectively, first with 60,000 wt. including chloroform, then with 82240 wt. including N-methyl-2-pyrrolidone, ultrasonic treatment of the mixture for 0.5-7.0 hours with an ultrasound power of 116-580 W, removal of chloroform and adding water of 400-600% to it, followed by dialysis dispersions against water for 24-48 hours in a dialysis bag with a pore size of 25-50 kilodalton (kDa) and separation of modified magnetite crystals (by centrifuging), described in RU RU 26656667, IPC S30B 29/16 (2006.01), 2017 - prototype.
Недостатком известного способа является его относительная сложность и длительность, а также то, что при диспергировании полученных кристаллов магнетита в воде полученная дисперсия недостаточно устойчива, т.е. обладает относительно низкой продолжительностью хранения (1 месяц), после чего гидродинамический размер частиц увеличивается за счет агрегации, что при использовании таких частиц уменьшает уровень адсорбции нуклеиновых кислот на модифицированных частицах, что ведет к непригодности таких частиц для их биологического применения.The disadvantage of this method is its relative complexity and duration, as well as the fact that when dispersing the obtained magnetite crystals in water, the resulting dispersion is not sufficiently stable, i.e. has a relatively low storage time (1 month), after which the hydrodynamic particle size increases due to aggregation, which when using such particles reduces the level of adsorption of nucleic acids on modified particles, which leads to the unsuitability of such particles for their biological use.
Техническая проблема изобретения заключается в разработке способа получения модифицированных кристаллов магнетита, лишенного вышеуказанных недостатков.The technical problem of the invention is to develop a method of obtaining modified magnetite crystals, devoid of the above disadvantages.
Технический результат изобретения заключается в упрощении способа получения модифицированных кристаллов магнетита и повышении продолжительности их хранения без увеличения гидродинамического размера частиц.The technical result of the invention is to simplify the method of obtaining modified magnetite crystals and increase the duration of their storage without increasing the hydrodynamic size of the particles.
Технический результат достигается следующим образом, когда в способе получения модифицированных кристаллов магнетита, включающем смешение 138 мас. ч. кристаллов магнетита с размером 23-27 нм с 1 мас. ч. смеси холестерина, 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфохолина, 1,1'-(2-(4-(2-((2-(бис(2-гидроксидодецил)амино)этил)(2-гидроксидецил)амино)этил)пиперазин-1-ил)этилазанедиил)дидодекан-2-ола и липида на основе полиэтиленгликоля-2000, взятых в массовом соотношении 15:7:75:3, соответственно, вначале с 60000 мас. ч. хлороформа, затем с водой, обработку смеси ультразвуком и отделение кристаллов магнетита, в качестве липида на основе полиэтиленгликоля-2000 используют аммонийную соль 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-[амино(полиэтиленгликоля)-2000] и проводят обработку смеси ультразвуком в течение 20-60 мин с использованием помещенного в смесь ультразвукового щупа.The technical result is achieved as follows, when in the method of obtaining modified magnetite crystals, comprising mixing 138 wt. including magnetite crystals with a size of 23-27 nm with 1 wt. including a mixture of cholesterol, 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, 1,1 '- (2- (4- (2 - ((2- (bis (2-hydroxydodecyl) amino) ethyl)) (2 -hydroxydecyl) amino) ethyl) piperazin-1-yl) ethylazanediyl) diddecan-2-ol and polyethylene glycol-2000-based lipid, taken in a weight ratio of 15: 7: 75: 3, respectively, first with 60,000 wt. including chloroform, then with water, sonication of the mixture and separation of magnetite crystals, as a lipid based on polyethylene glycol-2000, is used the ammonium salt of 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N- [amino (polyethylene glycol) -2000 ] and spend a mixture of ultrasound for 20-60 min using placed in the mixture of an ultrasonic probe.
Предлагаемый способ является новым и не описан в патентной и научно-технической литературе.The proposed method is new and is not described in the patent and scientific and technical literature.
Способ получения используемых в предлагаемом техническом решении кристаллов магнетита размером 23-27 нм, определенным с помощью просвечивающей электронной микроскопии, описан в нашем патенте RU №2668440, МПК С30В 29/16 (2006.01), 2017. Такие кристаллы могут быть получены путем смешения октадецена с олеатом железа (III) или ацетилацетонатом железа (III) в диапазоне концентраций 0,02-0,10 моль/л, олеиновой кислотой и олеатом натрия в диапазоне концентраций 0,02-0,10 моль/л и 0,06-0,30 моль/л соответственно, нагрева смеси до 70°С и ее выдерживания при этой температуре в течение 30 мин, повторного нагрева смеси в атмосфере инертного газа с 70°С до 320°С со скоростью от 2 до 6°С/мин, ее выдерживания при этой температуре в течение 25-60 мин и охлаждения смеси до комнатной температуры в течение 30-120 мин, проводимыми в атмосфере инертного газа, введения в систему осадителя изопропанола объемом 200-400% от объема реакционной смеси, отделения кристаллов магнетита, их диспергирования в неполярном высококипящем органическом растворителе, выбранном из группы, включающей дибензиловый эфир, октадецен и триоктиламин, до достижения концентрации 3,20-15,5 мг/мл по магнетиту в присутствии олеиновой кислоты и олеата натрия с концентрациями в диапазоне 0,02-0,10 моль/л и 0,06-0,30 моль/л соответственно, нагрева полученной дисперсии до температуры 290-350°С в атмосфере инертного газа со скоростью 2-6°С/мин с последующим введением в нагретую дисперсию по каплям раствора олеата железа (III) в неполярном высококипящем органическом растворителе с концентрацией 0,04-0,50 моль/л в течение 1-10 ч и охлаждения дисперсии до комнатной температуры в течение 30-120 мин, проводимыми в атмосфере инертного газа, повторного введения в систему изопропанола и отделения магнетитаThe method of obtaining used in the proposed technical solution of magnetite crystals with a size of 23-27 nm, determined using transmission electron microscopy, is described in our patent RU No. 26688440, IPC S30B 29/16 (2006.01), 2017. Such crystals can be obtained by mixing octadecene with iron (III) oleate or iron (III) acetylacetonate in a concentration range of 0.02-0.10 mol / l, oleic acid and sodium oleate in a concentration range of 0.02-0.10 mol / l and 0.06-0, 30 mol / l, respectively, heating the mixture to 70 ° C and keeping it at this temperature during 30 minutes, reheat the mixture in an inert gas atmosphere from 70 ° C to 320 ° C at a speed of 2 to 6 ° C / min, keeping it at this temperature for 25-60 minutes and cooling the mixture to room temperature for 30 -120 min, carried out in an inert gas atmosphere, the introduction of an isopropanol precipitator into the system with a volume of 200-400% of the reaction mixture, separation of magnetite crystals, their dispersion in a non-polar high boiling organic solvent selected from the group comprising dibenzyl ether, octadecene and trioctylamine, to achievements to centering 3.20-15.5 mg / ml for magnetite in the presence of oleic acid and sodium oleate with concentrations in the range of 0.02-0.10 mol / l and 0.06-0.30 mol / l, respectively, heating the resulting dispersion to a temperature of 290-350 ° C in an inert gas atmosphere at a rate of 2-6 ° C / min followed by the introduction of a solution of iron (III) oleate in a non-polar high-boiling organic solvent with a concentration of 0.04-0.50 mol / m into the heated dispersion. l for 1-10 hours and cooling the dispersion to room temperature for 30-120 minutes, carried out in an inert gas atmosphere, p Repeated introduction of isopropanol and magnetite separation into the system
Следует отметить, что в предлагаемом способе можно использовать любой немодифицированный холестерин. Синтез 1,1'-(2-(4-(2-((2-(бис(2-гидроксидодецил)амино)этил)(2-гидроксидецил)амино)этил)пиперазин-1-ил)этилазанедиил)дидодекан-2-ола описан (Love, K.Т. et al. Lipid-like materials for low-dose, in vivo gene silencing// Proceedings of the National Academy of Sciences, 2010. V. 107, P. 1864-1869). Реагент 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфохолин коммерчески доступен (http://www.echelon-inc.com/index.php?module=Products&func=detail&id=618). Аммонийная соль 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-[амино(полиэтиленгликоля)-2000] также коммерчески доступна (https://avantilipids.com/product/880128). Однако использование данного соединения для получения модифицированных смесью липидов кристаллов магнетита по предложенной более простой методике в научно-технической литературе не описано.It should be noted that in the proposed method, you can use any unmodified cholesterol. Synthesis of 1,1 '- (2- (4- (2 - ((2- (bis (2-hydroxydodecyl) amino) ethyl) (2-hydroxydecyl) amino) ethyl) piperazin-1-yl) ethylazanediyl) diddecan-2 -ola described (Love, K.T. et al. Lipid-like materials for low-dose, in vivo gene silencing // Proceedings of the National Academy of Sciences, 2010. V. 107, P. 1864-1869). 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine reagent is commercially available (http://www.echelon-inc.com/index.php?module=Products&func=detail&id=618). The ammonium salt of 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N- [amino (polyethylene glycol) -2000] is also commercially available (https://avantilipids.com/product/880128). However, the use of this compound to obtain magnetite crystals modified with a mixture of lipids according to the proposed simpler method is not described in the scientific and technical literature.
В предложенном техническом решении модифицированные кристаллы магнетита получают путем смешения 138 мас. ч. кристаллов магнетита с размером 23-27 нм с 1 мас. ч. смеси холестерина, 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфохолина, 1,1'-(2-(4-(2-((2-(бис(2-гидроксидодецил)амино)этил)(2-гидроксидецил)амино)этил)пиперазин-1-ил)этилазанедиил)дидодекан-2-ола и аммонийной соли 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-[амино(полиэтиленгликоля)-2000], взятых в массовом соотношении 15:7:75:3, соответственно, вначале с 60000 мас. ч. хлороформа, затем с водой, обработки смеси ультразвуком и отделения кристаллов магнетита методом центрифугирования. Следует отметить, что вышеуказанный размер немодифицированных кристаллов магнетита и его оптимальное массовое соотношение со смесью вышеуказанных липидов, оптимальное соотношение каждого из липидов в их смеси, а также оптимальное массовое соотношение кристаллов магнетита, смеси липидов и хлороформа были установлены экспериментально. Также экспериментально была определена оптимальная продолжительность обработки смеси ультразвуком 20-60 мин с использованием ультразвукового щупа. Если в предлагаемом способе в качестве липида на основе полиэтиленгликоля-2000 применять не используемою нами аммонийную соль 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-[амино(полиэтиленгликоля)-2000], а описанное в прототипе соединение 1,2-димиристоил-sn-глицеро-метокси(полиэтиленгликоль)-2000, то получать модифицированные кристаллы по более простой и короткой схеме не удается из-за агрегации частиц на стенках реакционного сосуда.In the proposed technical solution, modified magnetite crystals are obtained by mixing 138 wt. including magnetite crystals with a size of 23-27 nm with 1 wt. including a mixture of cholesterol, 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, 1,1 '- (2- (4- (2 - ((2- (bis (2-hydroxydodecyl) amino) ethyl)) (2 -hydroxydecyl) amino) ethyl) piperazin-1-yl) ethylazanediyl) diddecan-2-ol and the ammonium salt of 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N- [amino (polyethylene glycol) -2000], taken in mass ratio of 15: 7: 75: 3, respectively, first with 60,000 wt. including chloroform, then with water, sonication of the mixture and separation of magnetite crystals by centrifuging. It should be noted that the above size of unmodified magnetite crystals and its optimal mass ratio with a mixture of the above lipids, the optimal ratio of each of the lipids in their mixture, as well as the optimal mass ratio of magnetite crystals, a mixture of lipids and chloroform were established experimentally. Also, the optimum duration of ultrasonic treatment of the mixture for 20-60 min using an ultrasonic probe was determined experimentally. If, in the proposed method, the ammonium salt of 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N- [amino (polyethylene glycol) -2000], not used by us, is used as a lipid based on polyethylene glycol-2000, and the compound 1 described in the prototype, 2-dimyristoyl-sn-glycero-methoxy (polyethylene glycol) -2000, then it is not possible to obtain modified crystals according to a simpler and shorter scheme due to the aggregation of particles on the walls of the reaction vessel.
В процессе получения модифицированных кристаллов магнетита количество вводимой воды может варьироваться и составлять, например, 100-200% от объема хлороформа. В данном техническом решении выбор в качестве растворителя хлороформа обусловлен тем, что он обладает относительно низкой температурой кипения и впоследствии может быть легко удален из реакционной смеси в процессе ее обработки ультразвуком, сопровождающимся нагревом смеси.In the process of obtaining modified magnetite crystals, the amount of water introduced may vary and be, for example, 100–200% of the volume of chloroform. In this technical solution, the choice of chloroform as a solvent is due to the fact that it has a relatively low boiling point and can subsequently be easily removed from the reaction mixture during its ultrasonic treatment, accompanied by heating the mixture.
В предложенном техническом решении используют не традиционную ультразвуковую баню, в которой ультразвук неизбежно рассеивается и значительная часть энергии ультразвуковых волн не попадает в реакционную систему, а помещенный в смесь ультразвуковой щуп, что позволяет существенно повысить эффективность воздействия ультразвука на реакционную смесь и, следовательно, уменьшить его мощность. При этом мощность ультразвукового щупа может варьироваться и составлять, например, 20-100 ватт (Вт). Экспериментально определенная оптимальная продолжительность обработки смеси ультразвуком в этих условия составляет 20-60 мин, поскольку при меньшей продолжительности обработки в смеси может сохраниться остаточный хлороформ, а при продолжительности обработки более 60 мин возможен перегрев смеси, приводящий к нежелательной агрегации частиц. При этом следует отметить, что сравнивать мощности ультразвука при использовании традиционной ультразвуковой бани и помещенного в смесь ультразвукового щупа некорректно ввиду различия их воздействия на смесь.The proposed technical solution does not use a traditional ultrasonic bath, in which ultrasound is inevitably dissipated and a significant part of the energy of ultrasonic waves does not enter the reaction system, but an ultrasound probe placed in the mixture, which can significantly increase the effectiveness of ultrasound on the reaction mixture and, therefore, reduce it power. The power of the ultrasonic probe can vary and be, for example, 20-100 watts (W). The experimentally determined optimum duration of ultrasonic treatment of the mixture under these conditions is 20-60 minutes, since with a shorter duration of treatment the residual chloroform may remain in the mixture, and if the duration of treatment exceeds 60 minutes, the mixture may overheat, leading to undesirable aggregation of particles. It should be noted that comparing the ultrasound power when using a traditional ultrasonic bath and an ultrasound probe placed in the mixture is incorrect due to the difference in their effects on the mixture.
Отделять модифицированные кристаллы магнетита можно различными способами, например, путем центрифугирования, магнитной декантации и т.д. Модифицированные кристаллы магнетита можно хранить в водных средах в закрытой стеклянной емкости, например, при 4°С. Коллоидную стабильность дисперсии модифицированных кристаллов магнетита в водных растворах, т.е. отсутствие агрегации частиц в процессе хранения, определяют с использованием прибора Zetasizer NanoZS, позволяющего наблюдать за измерением гидродинамического размера частиц. В этих условиях продолжительность хранения модифицированных кристаллов магнетита без изменения составляет не менее 3 месяцев.Modified magnetite crystals can be separated in various ways, for example, by centrifuging, magnetic decanting, etc. Modified magnetite crystals can be stored in aqueous media in a closed glass container, for example, at 4 ° C. The colloidal stability of the dispersion of modified magnetite crystals in aqueous solutions, i.e. The absence of aggregation of particles during storage is determined using the Zetasizer NanoZS instrument, which allows to observe the measurement of the hydrodynamic particle size. Under these conditions, the duration of storage of modified magnetite crystals without change is at least 3 months.
Преимущества предложенного способа иллюстрируют следующие примеры.The advantages of the proposed method are illustrated by the following examples.
Пример 1Example 1
345 мг (138 мас.ч.) кристаллов магнетита с размером 25 нм и 2,5 мг (1 мас. ч.) смеси холестерина, 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфохолина, 1,1'-(2-(4-(2-((2-(бис(2-гидроксидодецил)амино)этил)(2-гидроксидецил)амино)этил)пиперазин-1-ил)этилазанедиил)дидодекан-2-ола и аммонийной соли 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-[амино(полиэтиленгликоля)-2000], взятых в массовом соотношении 15:7:75:3, соответственно, смешивают вначале с 100 мл (60000 мас. ч.) хлороформа и 100 мл воды, после чего полученную смесь обрабатывают в течение 40 мин ультразвуком с использованием помещенного в дисперсию ультразвукового щупа мощностью 50 Вт, затем модифицированные кристаллы отделяют методом центрифугирования. Полученные модифицированные кристаллы магнетита хранят в водной среде в закрытой стеклянной емкости при 4°С. В этих условия продолжительность хранения модифицированных кристаллов магнетита без увеличения их гидродинамического размера составляет 5 месяцев.345 mg (138 parts by weight) magnetite crystals with a size of 25 nm and 2.5 mg (1 part by weight) a mixture of cholesterol, 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, 1,1 '- ( 2- (4- (2 - ((2- (bis (2-hydroxydodecyl) amino) ethyl) (2-hydroxydecyl) amino) ethyl) piperazin-1-yl) ethylazanediyl) diddecan-2-ol and ammonium salt 1, 2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N- [amino (polyethylene glycol) -2000], taken in a weight ratio of 15: 7: 75: 3, respectively, is mixed first with 100 ml (60,000 wt. Parts) of chloroform and 100 ml of water, after which the resulting mixture is treated for 40 min with ultrasound using placed in di a 50 W ultrasonic probe, then the modified crystals are separated by centrifuging. The obtained modified magnetite crystals are stored in an aqueous medium in a closed glass container at 4 ° C. In these conditions, the duration of storage of modified magnetite crystals without increasing their hydrodynamic size is 5 months.
Пример 2Example 2
172,5 мг (138 мас. ч.) кристаллов магнетита с размером 23 нм и 1,25 мг (1 мас. ч.) смеси холестерина, 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфохолина, 1,1'-(2-(4-(2-((2-(бис(2-гидроксидодецил)амино)этил)(2-гидроксидецил)амино)этил)пиперазин-1-ил)этилазанедиил)дидодекан-2-ола и аммонийной соли 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-[амино(полиэтиленгликоля)-2000], взятых в массовом соотношении 15:7:75:3, соответственно, смешивают вначале с 50 мл (60000 мас. ч.) хлороформа и 75 мл воды, после чего полученную смесь обрабатывают в течение 20 мин ультразвуком с использованием помещенного в дисперсию ультразвукового щупа мощностью 80 Вт, затем модифицированные кристаллы отделяют методом центрифугирования. Полученные модифицированные кристаллы магнетита хранят в водной среде в закрытой стеклянной емкости при 4°С. В этих условия продолжительность хранения модифицированных кристаллов магнетита без увеличения их гидродинамического размера составляет 5 месяцев.172.5 mg (138 wt. Including) magnetite crystals with a size of 23 nm and 1.25 mg (1 wt. Including) a mixture of cholesterol, 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, 1,1 ' - (2- (4- (2 - ((2- (bis (2-hydroxydodecyl) amino) ethyl) (2-hydroxydecyl) amino) ethyl) piperazin-1-yl) ethylazanediyl) diddecan-2-ol and ammonium salt 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N- [amino (polyethylene glycol) -2000], taken in a mass ratio of 15: 7: 75: 3, respectively, is mixed first with 50 ml (60,000 wt. H. ) chloroform and 75 ml of water, after which the resulting mixture is treated for 20 min with ultrasound using placed in g 80W ultrasonic probe probe, then the modified crystals are separated by centrifuging. The obtained modified magnetite crystals are stored in an aqueous medium in a closed glass container at 4 ° C. In these conditions, the duration of storage of modified magnetite crystals without increasing their hydrodynamic size is 5 months.
Пример 3Example 3
690 мг (138 мас. ч.) кристаллов магнетита с размером 27 нм и 5 мг (1 мас. ч.) смеси холестерина, 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфохолина, 1,1'-(2-(4-(2-((2-(бис(2-гидроксидодецил)амино)этил)(2-гидроксидецил)амино)этил)пиперазин-1-ил)этилазанедиил)дидодекан-2-ола и аммонийной соли 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-[амино(полиэтиленгликоля)-2000], взятых в массовом соотношении 15:7:75:3, соответственно, смешивают вначале с 200 мл (60000 мас. ч.) хлороформа и 400 мл воды, после чего полученную смесь обрабатывают в течение 60 мин ультразвуком с использованием помещенного в дисперсию ультразвукового щупа мощностью 100 Вт, затем модифицированные кристаллы отделяют методом магнитной декантации. Полученные модифицированные кристаллы магнетита хранят в водной среде в закрытой стеклянной емкости при 4°С. В этих условия продолжительность хранения модифицированных кристаллов магнетита без увеличения их гидродинамического размера составляет 5 месяцев.690 mg (138 wt. Including) magnetite crystals with a size of 27 nm and 5 mg (1 wt. Including) a mixture of cholesterol, 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, 1,1 '- (2- (4- (2 - ((2- (bis (2-hydroxydodecyl) amino) ethyl) (2-hydroxydecyl) amino) ethyl) piperazin-1-yl) ethylazanediyl) diddecan-2-ol and the ammonium salt of 1,2- Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N- [amino (polyethylene glycol) -2000], taken in a weight ratio of 15: 7: 75: 3, respectively, is mixed first with 200 ml (60,000 parts by weight) of chloroform and 400 ml of water, after which the resulting mixture is treated for 60 min by ultrasound using placed in a di Persia ultrasonic probe of 100 watts, then modified crystals were separated by magnetic decantation. The obtained modified magnetite crystals are stored in an aqueous medium in a closed glass container at 4 ° C. In these conditions, the duration of storage of modified magnetite crystals without increasing their hydrodynamic size is 5 months.
Таким образом, из приведенных примеров видно, что предложенный способ действительно существенно упрощает известный способ получения модифицированных кристаллов магнетита за счет сокращения продолжительности способа и устранения таких стадий синтеза, как введение в реакционную систему N-метил-2-пирролидона и диализ полученной смеси в течение 24-48 ч, а также повышает продолжительность хранения модифицированных кристаллов магнетита без увеличения их гидродинамического размера с 1 до 5 месяцев.Thus, from the examples given, it can be seen that the proposed method really greatly simplifies the known method for producing modified magnetite crystals by reducing the duration of the method and eliminating such synthesis steps as introducing N-methyl-2-pyrrolidone into the reaction system and dialysis the resulting mixture for 24 -48 h, and also increases the storage time of modified magnetite crystals without increasing their hydrodynamic size from 1 to 5 months.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018146829A RU2689392C1 (en) | 2018-12-27 | 2018-12-27 | Method of producing modified magnetite crystals |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018146829A RU2689392C1 (en) | 2018-12-27 | 2018-12-27 | Method of producing modified magnetite crystals |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2689392C1 true RU2689392C1 (en) | 2019-05-28 |
Family
ID=67037126
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018146829A RU2689392C1 (en) | 2018-12-27 | 2018-12-27 | Method of producing modified magnetite crystals |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2689392C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2699172C1 (en) * | 2018-12-27 | 2019-09-03 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский технологический университет "МИСиС" | Method of reversible inhibition in tumor cells of hepatocellular carcinoma of gene expression coding synthesis of apolipoprotein b |
| RU2704998C1 (en) * | 2018-12-27 | 2019-11-01 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский технологический университет "МИСиС" | Method of reversible inhibition in tumor cells of hepatocellular carcinoma of gene expression coding synthesis of apolipoprotein b |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011017548A1 (en) * | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of eg5 and vegf genes |
| RU2656667C1 (en) * | 2017-12-27 | 2018-06-06 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский технологический университет "МИСиС" | Method for producing modified crystals of magnetite |
-
2018
- 2018-12-27 RU RU2018146829A patent/RU2689392C1/en active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011017548A1 (en) * | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of eg5 and vegf genes |
| RU2656667C1 (en) * | 2017-12-27 | 2018-06-06 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский технологический университет "МИСиС" | Method for producing modified crystals of magnetite |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Marcela Gonzales et al, Journal of Magnetism and Magnetic Materials, 2005, 293, 265-270. Jiang S et al, Nano Lett., 2013, 13(3), 1059-1064. Yoshihisa Namiki et al, Nature nanotechnology, 2009, vol. 4, 598-606. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2699172C1 (en) * | 2018-12-27 | 2019-09-03 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский технологический университет "МИСиС" | Method of reversible inhibition in tumor cells of hepatocellular carcinoma of gene expression coding synthesis of apolipoprotein b |
| RU2704998C1 (en) * | 2018-12-27 | 2019-11-01 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский технологический университет "МИСиС" | Method of reversible inhibition in tumor cells of hepatocellular carcinoma of gene expression coding synthesis of apolipoprotein b |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107753464B (en) | Hollow silica nanoparticles encapsulating bioactive components, methods of making and uses thereof | |
| US6514481B1 (en) | Magnetic nanoparticles for selective therapy | |
| RU2689392C1 (en) | Method of producing modified magnetite crystals | |
| Tu et al. | Mesoporous silica nanoparticle-coated microneedle arrays for intradermal antigen delivery | |
| EP1267946A2 (en) | Nanocapsule encapsulation system and method | |
| Wang et al. | Gadolinium embedded iron oxide nanoclusters as T 1–T 2 dual-modal MRI-visible vectors for safe and efficient siRNA delivery | |
| Quan et al. | Facile scalable synthesis of highly monodisperse small silica nanoparticles using alkaline buffer solution and their application for efficient sentinel lymph node mapping | |
| JP7193461B2 (en) | nanoparticles | |
| RU2656667C1 (en) | Method for producing modified crystals of magnetite | |
| JP2018508568A (en) | Nanoceria chelated with EDDS with catalase-like activity | |
| Saei et al. | Fe 3 O 4 nanoparticles engineered for plasmid DNA delivery to Escherichia coli | |
| CN109111575B (en) | Preparation method and application of metal-organic framework nano-particles | |
| Mieloch et al. | The influence of ligand charge and length on the assembly of Brome mosaic virus derived virus-like particles with magnetic core | |
| Wijesundara et al. | Carrier gas triggered controlled biolistic delivery of DNA and protein therapeutics from metal–organic frameworks | |
| CN115003337A (en) | Biocompatible oily ferrofluid and preparation method thereof | |
| CN113968968A (en) | Amino lipid compound, preparation method and application thereof | |
| Wang et al. | Synergistic reinforcement of immunogenic cell death and transformation of tumor-associated macrophages via an M1-type macrophage membrane-camouflaged ferrous-supply-regeneration nanoplatform | |
| Luneva et al. | Optimization of the Technology for the Preparation of Cationic Liposomes for the Delivery of Nucleic Acids | |
| Du et al. | A magnetic gene delivery nanosystem based on cationic liposomes | |
| CN110642865B (en) | Application of high-charge cationic porphyrin in preparation of PDT nano photosensitizer | |
| Abuwatfa et al. | In vitro evaluation of ultrasound effectiveness in controlling doxorubicin release from albumin-conjugated liposomes | |
| US20150132231A1 (en) | Surface functionalization of superparamagnetic nanoparticles for biological encapsidation | |
| Ali et al. | Coating silica layer on Fe3O4 magnetic nanoparticles and application in extracting high quality nucleic acids from blood sample | |
| Huynh et al. | Programmed Lung Metastasis Immunotherapy via Cascade‐Responsive Cell Membrane‐Mimetic Copolymer‐Wrapped Nanoraspberry‐Mediated Elesclomol‐Copper Delivery | |
| RU2699172C1 (en) | Method of reversible inhibition in tumor cells of hepatocellular carcinoma of gene expression coding synthesis of apolipoprotein b |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20200724 Effective date: 20200724 |