RU2684927C1 - Способ лечения пролиферативных процессов заднего отрезка глаза - Google Patents
Способ лечения пролиферативных процессов заднего отрезка глаза Download PDFInfo
- Publication number
- RU2684927C1 RU2684927C1 RU2018122075A RU2018122075A RU2684927C1 RU 2684927 C1 RU2684927 C1 RU 2684927C1 RU 2018122075 A RU2018122075 A RU 2018122075A RU 2018122075 A RU2018122075 A RU 2018122075A RU 2684927 C1 RU2684927 C1 RU 2684927C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- treatment
- retina
- pvr
- melphalan
- eye
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 12
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 title description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 35
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims abstract description 31
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 claims abstract description 16
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 claims abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 33
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 abstract description 44
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 abstract description 43
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 abstract description 43
- 208000021971 neovascular inflammatory vitreoretinopathy Diseases 0.000 abstract description 43
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 12
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000008378 epithelial damage Effects 0.000 abstract 1
- 239000000790 retinal pigment Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 31
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000003583 retinal pigment epithelium Anatomy 0.000 description 14
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 13
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 11
- 208000001351 Epiretinal Membrane Diseases 0.000 description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 8
- 210000004240 ciliary body Anatomy 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 8
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 7
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 7
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 7
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 208000004605 Persistent Truncus Arteriosus Diseases 0.000 description 5
- 208000037258 Truncus arteriosus Diseases 0.000 description 5
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 5
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 5
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 5
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 4
- 208000031471 Macular fibrosis Diseases 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000012735 histological processing Methods 0.000 description 4
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 4
- 108091008695 photoreceptors Proteins 0.000 description 4
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 3
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 208000019793 rhegmatogenous retinal detachment Diseases 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061137 Ocular toxicity Diseases 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 206010044245 Toxic optic neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001775 bruch membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 2
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 231100000327 ocular toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N Proparacaine Chemical compound CCCOC1=CC=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=C1N KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000036866 Vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940098174 alkeran Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 201000008900 bilateral retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007159 enucleation Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940113601 irrigation solution Drugs 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001636 ophthalmic artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000002577 ophthalmoscopy Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 210000000608 photoreceptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000035752 proliferative phase Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000011521 systemic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 230000010415 tropism Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004382 visual function Effects 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения пролиферативной витреоретинопатии (ПВР) в эксперименте. Для лечения ПВР кроликам породы Шиншилла осуществляют интравитреальное введение Мелфалана однократно в количестве 0,005 мг в объеме 0,1 мл. Использование изобретения обеспечивает получение антипролиферативного эффекта при отсутствии токсического повреждения сетчатки и ретинального пигментного эпителия. 11 ил., 2 пр.
Description
Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии и предназначено для лечения пролиферативных процессов заднего отрезка глаза (пролиферативной витреоретинопатии (ПВР)) с помощью интравитреального введения препарата Мелфалан в малых дозах.
Пролиферативная витреоретинопатия (ПВР) является сложным гетерогенным заболеванием, которое характеризуется формированием клеточных мембранных образований на внутренней поверхности сетчатки. Особенностью этих мембран является наличие у них тракционных свойств, приводящих к тракционной отслойке сетчатки с потерей зрительных функций. ПВР, как многофакторный патологический процесс, чаще всего возникает как осложнение при таких клинических состояниях, как регматогенная отслойка сетчатки, травматическая отслойка сетчатки. Развитие ПВР после хирургического лечения отслойки сетчатки вызывает рецидивы заболевания - неприлегание сетчатки.
Исследования медикаментозной профилактики и лечения ПВР являются в настоящее время приоритетными и многообещающими. Несмотря на успехи хирургического лечения в 60-80%, функциональный успех операций наблюдается в 40-80% случаев, когда достигнуто прилегание сетчатки. (Pastor J.C. de la Rua ER, Martin F. Proliferative vitreoretinnopathy: risk factors and pathobiology. Prog Retin eye Res. 2002; 21(1): 127-144).
Направленность медикаментозного воздействия связана со стадийностью ПВР. Многочисленные препараты, протестированные на моделях животных и клеточных культурах, демонстрируют свою эффективность (Pastor J.C, Rodriguez Е., Marcos М. et all. Combined pharmacologic therapy in a rabbit model of proliferative vitreoretinopathy (PVR). // Ophthalmic Res. 2000. - 32. - P. 25-29).
Однако многие из них имеют тяжелые побочные эффекты, и лишь некоторые используются в клинической практике. Сложность заключается и в достижении терапевтической концентрации при введении их рутинным способом. Введение препаратов инравитреально не используется в клинической практике, так как существует концепция о токсичном влиянии в отношении сетчатки и недостаток информации об интраокулярной фармакокинетике (Asaria R.H., Kon С.Н., Bunce С, Charteris D.G., Wong D., et all. How to predict proliferative vitreoretinopathy. A prospective study. // Ophthalmology. 2001. - 108. - P. 1184-1186., Jonas J.B., Hayler J.K., Panda-Jonas S. Intravitreal inlection of crystalline cortisone as adjunctive treatment of proliferative vitreoretinopathy // Br. J. Ophthalmol. 2000.- 84. - P. 1064-1067).
Накопленные знания о цитопатогенезе ПВР ориентируют на использование адъюнктивной терапии на различные стадии заболевания: стадию воспаления-альтерации, пролиферативную стадию и стадию рубцевания. Подобный подход имеет научную актуальность и практическую значимость.
После нарушения гематоретинального барьера и активной стадии воспаления наступает пролиферативная фаза ПВР. На стадии пролиферации заболевания широко изучается применение и эффективность использования противоопухолевых препаратов, ингибирующих клеточный цикл и клеточную пролиферацию.
Известно использование противоопухолевых, антипролиферативных препаратов для воздействия на ПВР, во многих случаях установлено их токсическое действие на сетчатку. Препараты вводили интравитреально однократной инъекцией или в перфузионном растворе во время проведения витреоретинальной операции. Эти препараты включают соединения: 5 фторурацил, даунорубицин, таксол, колхицин, ретиноевую кислоту, рибозимы, этопозид и др. (Sundaram V, Barsam A, Vergili G. Intravital low molecular weight heparin and 5-fluorouracil for the prevention of proliferative vitreoretinopathy following retinal reattachment surgery. Cochrane Database Syst Rev. 2010, 7: CD006421; Kumar A, Nainiwal S, Choudbary I, Tewari HK, Verma LK. Role of daunorubicin in inhibiting proliferative vitreoretinopathy after retinal detachment surgery. Clin Experiment Ophthalmol.2002; 30(5): 348-351.; Daniels SA, Coonley KG, Yoshizumi MO. Taxol treatment of experimental proliferative vitreoretinopathy. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1990; 228 (6): 513-516; Berman DH, Gombe GM. Proliferative vitreoretinopathy: does oral low-dose colchicine have an inhibitory effect? A controlled study in humans. Ophthalmic Surg. 1989; 20(4): 268-272; Chang YC, Hu DN, Wu WC. Effect of oral 13-cis-retinoic acid treatment on postoperative clinical outcome of eyes with proliferative vitreoretinopathy. Am J ophthalmolol. 2008; 146(3): 440-446; Liang CM, Tai MC, Chang YH, et al. Glucosamine inhibits epithelial-to-mesenchymal transition and migration of retinal pigment epithelium cells in culture and morphologic changes in mouse model of proliferative vitreoretinopathy. Acta Ophthalmol. 2011; 89(6): 505-514; Schiff Wm, Hwang Jc, Ober MD, et al. Safety and efficacy assessment of chimeric ribozyme to proliferating cell nuclear antigen to prevent recurrence of proliferative vitreoretinopathy. Arch Ophthalmol. 2007; 125(9): 1161-1167; Kuo HK, Wu PC, Yang PM, Chen YH, Wu YC, HuDN. Effects of topoisomerase II inhibitors on retinal pigment epithelium and experimental proliferative vitreoretonopathy. J Ocul Pharmacol Ther. 2007; 23(1): 14-20).
Ближайшим аналогом предлагаемого нами изобретения способ того же назначения, включающий интравитреальное введение 5-фторурацила.
5-фторурацил - один из наиболее изученных препаратов для лечения ПВР. Препарат действует на синтез ДНК, предотвращая образование тимидина. Borhani с соавт. оценивали на модели ПВР у кроликов замедленное высвобождение препарата, заключенного в биоустройство, введенное интравитреально в концентрациях 0.5 мг и 1 мг. Исследования показали эффективность лечебного действия 5-фторурацилана на развитие ПВР, а в большей концентрации препарата авторы отмечали предотвращение развития тракционной ОС в 100% случаев. (Barhani Н, Peyman GA, Rahimy MH, Thompson Н. Supression of experimental proliferative vitreoretinopaty by sustained intraocular delivery of 5-FU. Int Ophthalmol. 1995; 19(1): 43-49).
Три рандомизированных контролируемых клинических исследования были проведены по применению 5-фторурацила 200 мг/мл и низкомолекулярного гепарина 5 ЕД/мл, добавленными в ирригационный раствор во время витреоретинальной операции. Известно, что низкомолекулярный гепарин (LMWH) обладает несколькими эффектами, препятствующих развитию ПВР: он уменьшает образование фибрина, уменьшает образование клеточного субстрата путем связывания фибронектина, а так же связывает факторы роста фибробластов и ингибирует клеточную пролиферацию склеральных фибробластов и клеток РПЭ. (Charteris DG. Proliferative vitreoretinopathy pathology, surgical management and adjunctive treatment. Br J Ophthaloml 1995: 79: 953-960. Asaria RH, Kon CH, Bunce С et al. Adjuvant 5-ftuorouracil and heparin prevents proliferative vitreoretinopathy: resulta from a randomized, double-blind controlled clinical trial. Ophthalmology. 2000; 108(7): 1179-1183. Wickham L, Bunce C, Wong D, McGurn D, Charteris DG. Randomized controlled trial of combined 5-fluoroouracil and low-molecular-weight heparin in the management of unselected rhegmatogenous retinal detachments undergoing primary vitrectomy. Ophthalmology. 2007; 114(4): 698-704). В первом исследовании приняли участие 174 пациента. Авторы отметили значительное снижение частоты послеоперационной ПВР, так же сделали вывод и о экономической эффективности лечения, в связи с сокращением количества повторных операций в группе лечени. (Sundaram V, Barsam A, Vergili G. Intravitral low molecular weight heparin and 5-fluorouracil for the prevention of proliferative vitreoretinopathy following retinal reattachment surgery. Cochrane Database Syst Rev. 2010, 7: CD006421). В исследовании Уикхэм с соавт. изучали результаты операций 641 пациента с первичной регматогенной ОС, перенесших витрэктомию с газовоздушной тампонадой. Они обнаружили, что адъюнктивная терапия с 5-фторурацилом и низкомолекулярным гепарином, введенными интравитреально, не улучшила ни анатомического, ни функционального результата операций после 6 мес.наблюдения (Wickham L, Bunce С, Wong D, McGurn D, Charteris DG. Randomized controlled trial of combined 5-fluoroouracil and low-molecular-weight heparin in the management of unselected rhegmatogenous retinal detachments undergoing primary vitrectomy. Ophthalmology. 2007; 114(4): 698-704). Различия между полученными результатами клинических исследований можно было объяснить в различных критерия отбора больных в группы лечения. В первом были включены исследовании с повышенным риском развития ПВР, а во втором - все больные с ОС.
Проведенные экспериментальные и клинические исследования по применению противоопухолевых/антипролиферативных препаратов в качестве местной и системной адъюнктивной терапии при развитии ПВР доказывают актуальность использования новых антипролиферативных препаратов для лечения ПВР. При этом, учитывая необходимость использования препаратов в терапевтической концентрации и присутствие специфического гематоофтальмического барьера, является целесообразным введение препаратов данной группы интравитреально, а не системно (парентерально, перорально), минимизируя их системные побочные эффекты.
Известен препарат Мелфалан, используемый в онкологической практике. Препарат Мелфалан является производным азотистого иприта, относится к бифункциональным алкилирующим соединениям циклонеспецифического действия. Препарат обладает противоопухолевым, алкилирующим, цитостатическим и иммунодепрессивным действием. Препарат вызывает повреждение макромолекулы ДНК и нарушает ее полимеризацию и редупликацию, способствует образованию дефектных форм ДНК и РНК и останавливает синтез белка. Цитотоксичность обусловлена блокадой межцепочечных перекрестных обратимых сшивок в молекуле ДНК вследствие ковалентного связывания с гуанином в 7 позиции и взаимодействия с фосфатными, сульфгидрильными и другими группами нуклеиновых кислот и белков. При этом нарушается клеточная репликация. Препарат активен в отношении покоящихся и активно делящихся опухолевых клеток. Наиболее чувствительными фазами митотического цикла являются конец фазы G2 и переход G2-M.
Мелфалан применяли в офтальмоонкологии при лечении ретинобластомы в качестве препарата для внутриартериальной химиотерапии дополнительно к внутривенной химиотерапии, а затем в виде основной терапии. Однако, несмотря на положительный эффект - резорбцию опухоли, появлялись рецидивы в виде отсевов в стекловидном теле. Введение препарата интравитреально позволило добиться полной резорбции отсевов (Francis J., Schaiquevich P., Buiatrago E. Local and systemic toxicity of intravitreal melphalan for vitreous seeding in retinoblastoma: a preclinical and clinical study. Ophthallmology. 2014; 121(9):1810-1817. Chassemi F., Shields C. Intravitreal melphalan for refractory or recurrent vitreous seeding from retinoblastoma. Arch. Ophthalm. 2012; 130(10): 1268-1271). В настоящее время в американских и многих европейских клиниках интравитреальное введение Мелфалана входит в протокол лечения детей с двусторонней ретинобластомой. (Francis J., Marr В., Brodie S. Anterior ocular toxicity of intravitreous melphalan for retinoblastoma. JAMA Ophthalmol. 2015; 133(12); 1459-1463). Авторы отмечают, что системная химиотерапия совместно с интравитреальным введением мелфалана в дозах 20-30 мкг в 0.1 мл позволяет сохранить ребенку не только глаз, но и зрение. Как альтернатива энуклеации единственного глаза ребенку с ретинобластомой проводилась витреоретинальная операция с постоянной ирригацией мелфалана в ходе вмешательства (Алкеран 5 мг/мл) (Яровой А.А., Горшков И.М., Ушакова Т.Л. Интраокулярная хирургия с ирригацией мелфалана в лечении гемофтальма на единственном глазу у ребенка с ретинобластомой (клинический случай). Современные технологии лечения витреоретинальной патологии. 2014 №1. 119-120).
Однако при интравитреальном введении Мелфалан оказывает токсическое влияние на сетчатку в дозах 20-30 мкг/мл. В результате токсического действия развиваются атрофические процессы в сетчатке (Shaiquevich P., Buitrago Е., Taich A. Pharmacokinetic analisis of melphalan after superselective ophthalmic artery infusion in preclinic models and retinoblastoma patients. Invest Ophthalmol Vis Sci 53 (7): 4205-12, 2012).
Задачей предлагаемого способа является разработка способа лечения пролиферативных процессов заднего отрезка глаза с помощью интравитреального введения антипролиферативного препарата.
Техническим результатом предлагаемого способа является получение антипролиферативного эффекта при отсутствии токсического повереждения сетчатки и ретинального пигментного эпителия.
Технический результат достигается за счет однократного интравитреального введения 0,005 мг в объеме 0.1 мл препарата Мелфалан.
Нами были проведены исследования по изучению действия Мелфалана в различных концентрациях на сетчатку и ретинальный пигментный эпителий (РПЭ) при его интравитреальном введении в эксперименте на кроликах. Важной задачей исследования было определить морфологические структуры глаза, являющиеся мишенью действия Мелфалана, а также выявить концентрацию препарата, не оказывающую токсических изменений. Проводилось сравнительное экспериментальное исследование влияния Мелфалана на внутриглазные структуры глаза кролика в концентрациях: 0.02 мг, 0.01 мг, 0.0075 мг и 0.005 мг. В проведенных исследованиях было установлено, что морфологические изменения в сетчатке и РПЭ носили дозозависимый характер, а также характеризовались его токсическими свойствами. В основе токсического действия препарата лежало поражение наружных слоев сетчатки в связи с преимущественным избыточным накоплением Мелфалана в РПЭ. Проведенные исследования показали, что дозы Мефалана 0.0075 мг и 0.005 мг, введенные однократно интравитреально, обладают минимальной ретинотоксичностью и безопасны для введения эндовитреально.
Мы изучили антипролиферативное действие Мелфалана на модели экспериментальной ПВР, ранее разработанной нами (И.П. Хорошилова-Маслова, Н.Л. Лепарская, Е.А. Воротеляк, А.В. Васильева «Роль фибробластов в моделировании пролиферативной витреоретинопатии. Вестник офтальмологии. №5 2017 Том 133. стр 4-10»). Материалом для исследования модели явились 12 кроликов (24 глаза) породы Шиншилла весом 2.5-3.0 кг, у которых моделировали ПВР на обоих глазах путем эндовитреального введения через плоскую часть цилиарного тела инсулиновой иглой 32G культуры клеток гетерогенных активированных фибробластов 200000 клеток в 0.1 мл. Животных наблюдали в течение 3 месяцев. 6 кроликов выводили из эксперимента через 1 мес. после начала эксперимента, остальных 6 кроликов выводили из эксперимента через 3 мес. После вывода животных из эксперимента глаза энуклеировали, фиксировали в 10% забуференном формалине и подвергали стандартной гистологической обработке. Микроскопические исследования проводили с помощью микроскопической системы «Leica» с встроенной цифровой камерой при увеличении ×200 - ×600.
Развитие ПВР имело место в 100% случаев и было подтверждено клинико-морфологическими исследованиями. Через 30 дней моделирования ПВР наблюдалось появление ЭРМ в виде волокнистых структур на внутренней поверхности сетчатки, выявлялись крупные фибробластоподобные клетки. Гистоструктура сетчатки и ее слоистость сохранялась (Фиг. 1).
Через 90 дней наблюдалось утолщение эпиретинальной мембраны (ЭРМ) за счет преобладания в них волокнистых компонентов и накопления экстрацеллюлярного матрикса (Фиг. 2). Также наблюдалось нарушение гистоструктуры сетчатки, исчезновение слоистости сетчатки (слоя палочек и колбочек, плексиформного слоя). Появлялись тракционные свойства ЭРМ - складчатость и отслойка сетчатки (Фиг. 3).
Данная модель характеризовалась закономерным плоскостным ростом фибробластов на внутренней поверхности сетчатки с формированием эпиретинальных мембран, контрактильные свойства которых определяли появление складчатости сетчатки и ее отслойку. Данная экспериментальная модель ПВР отражала заключительную фиброзную стадию ПВР и может быть использована для объективной оценки эффективности антипролиферативных препаратов.
Лечение экспериментальной ПВР проводили через 1 день после моделирования процесса. В первой группе животных (6 глаз) в правый глаз однократно интравитреально инсулиновой иглой 32G через плоскую часть цилиарного тела вводили Мелфалан в концентрации 0.02 мг в 0,1 мл. Во второй группе животных (6 глаз) в правый глаз однократно интравитреально инсулиновой иглой 32G через плоскую часть цилиарного тела вводили Мелфалан в концентрации 0,005 мг в 0,1 мл. Концентрация Мелфалана 0.02 мг применяется онкологами для эндовитреального введения при лечении ретинобластомы. Учитывая осложнения при эндовитреальном введении препарата в данной концентрации, мы использовали концентрацию Мелфалана в 4 раза меньше - 0.005 мг. Животных наблюдали в течение 1 месяца с использованием методов офтальмологического исследования: биомикроскопии и офтальмоскопии. После вывода животных из эксперимента глаза энуклеировали, фиксировали в 10% буферированном формалине и подвергали стандартной гистологической обработке. Микроскопическое исследование проводили с помощью микроскопической системы «Leica» с встроенной цифровой камерой при увеличении ×200 - ×600.
При исследовании I группы (6 кроликов - 12 глаз) в 6 глазах, получавших лечение, отмечалось отсутствие эпиретинальных мембран. Однако доминирующими были атрофические изменения сетчатки, которые имели различную выраженность в виде, преимущественно, двух типов изменений.
Очаги первого типа характеризовались поражением всех слоев сетчатки с глиальным ее замещением. Отмечалось полное разрушение сетчатки, утрата ее слоистости. Сетчатка превращалась в глиальную ткань, спаянную с атрофичной хориоидеей (Фиг. 4).
Очаги второго типа характеризовались истончением сетчатки с исчезновением фоторецепторного слоя (наружного ядерного и плексиформного слоев), сохранялся лишь редуцированный внутренний ядерный слой (Фиг. 5).
Во всех глазах также диагностировались выраженные деструктивные процессы в RPE: диссоциация клеток, их миграция, оголение мембраны Бруха (Фиг. 6).
При исследовании II группы (6 кроликов - 12 глаз) в 6 глазах, получивших лечение, микроскопически отмечалась редукция пролиферативного процесса. ПВР отсутствовала, сетчатка сохраняла свою нормальную структуру (Фиг. 7).
Грубые атрофические изменения в сетчатке (первого и второго типа), в отличие от наличия их в I группе, отсутствовали. Однако в 5 глазах отмечались единичные дистрофические очаги третьего типа, которые характеризовались истончением наружного ядерного слоя, укорочением палочек и колбочек, при этом отмечалось полное сохранение внутренних слоев сетчатки (Фиг. 8).
Отмечались единичные деструктивные изменения в РПЭ с диссоциацией РПЭ и оголением мембраны Бруха (Фиг. 9).
Резюмируя полученные в эксперименте результаты, можно сделать заключение, что Мелфалан является эффективным антипролиферативным препаратом, способствующим ингибиции пролиферативного процесса при лечении ПВР. Вместе с тем, препарат обладает токсическими свойствами. Выраженность токсических осложнений зависит от концентрации препарата. Высокая концентрация, применяемая в онкологической практике - 0.02 мг, вызывает распространенные атрофические изменения в сетчатке. В основе токсического действия, как показал анализ морфологического исследования, лежала атрофия преимущественно наружных слоев сетчатки: слоя палочек и колбочек, наружного ядерного и наружного плексиформного слоев, то есть поражался фоторецепторный слой сетчатки. Известно, что функция фоторецепторного слоя тесно связана с метаболизмом РПЭ, который страдал при эндовитреальном введении Мелфалана. Фармакокинетические исследования показали, что Мелфалан накапливался в РПЭ в большей концентрации, чем в сетчатке [Francis J., Marr В., Brodie S. Anterior ocular toxicity of intravitreous melphalan for retinoblastoma. JAMA Ophthalmol. 2015; 133(12); 1459-1463. Shaiquevich P., Buitrago E., Taich A. Pharmacokinetic analisis of melphalan after superselective ophthalmic artery infusion in preclinic models and retinoblastoma patients. Invest Ophthalmol Vis Sci 53 (7): 4205-12, 2012.] Такая «тропность» Мелфалана к РПЭ объясняет возникновение осложнений, связанных с изменением РПЭ и последующих нарушений функций фоторецепторов, ведущих к развитию атрофического процесса сетчатки. Применение в эксперименте концентрации Мелфалана 0.005 мг, вызывало положительный лечебный антипролиферативный эффект на модели ПВР с минимальными осложнениями: развитие атрофического процесса только в отростках фоторецепторных клеток, которые могут носить обратимый характер.
Пример 1. Кролик №4
Кролику породы Шиншилла №4 в правый глаз после инсталляции в конъюнктивальную полость местного анестетика Проксиметакаина 0.5% интравитреально через плоскую часть цилиарного тела инсулиновой иглой 32G введена культура клеток гетерогенных активированных фибробластов 200000 клеток в 0.1 мл. Через 24 часа после однократной инсталляции в конъюнктивальную полость Проксиметакаина 0.5% через плоскую часть цилиарного тела инсулиновой иглой 32G введено 0.1 мл 0.005 мг раствора Мелфалана. Через 30 дней кролик выведен из эксперимента, глаза энуклеировали, фиксировали в 10% буферированном формалине и подвергали стандартной гистологической обработке. Микроскопическое исследование проводили с помощью микроскопической системы «Leica» с встроенной цифровой камерой при увеличении ×200 - ×600.
При гистологическом исследовании отмечалось отсутствие новообразованных эпиретинальных мембран на поверхности сетчатки, отсутствовала складчатость сетчатки и тракционная отслойка сетчатки. Сетчатка сохраняла свою гистоструктуру. (Фиг. 10).
Пример 2. Кролик №5
Кролику породы Шиншилла №5 в правый глаз после инсталляции в конъюнктивальную полость местного анестетика Проксиметакаина 0.5% интравитреально через плоскую часть цилиарного тела инсулиновой иглой 32G введена культура клеток гетерогенных активированных фибробластов 200000 клеток в 0.1 мл. Через 24 часа после однократной инсталляции в конъюнктивальную полость Проксиметакаина 0.5% через плоскую часть цилиарного тела инсулиновой иглой 32G введено 0.1 мл 0.005 мг раствора Мелфалана. Через 30 дней кролик выведен из эксперимента, глаза энуклеировали, фиксировали в 10% буферированном формалине и подвергали стандартной гистологической обработке. Микроскопическое исследование проводили с помощью микроскопической системы «Leica» с встроенной цифровой камерой при увеличении ×200 - ×600.
При гистологическом исследовании правого глаза отмечалось отсутствие новообразованных эпиретинальных мембран на поверхности сетчатки, отсутствовала складчатость сетчатки и тракционная отслойка сетчатки. Сетчатка сохраняла свою гистоструктуру. (Фиг. 11).
Предлагаемый способ позволит повысить эффективность хирургического лечения регматогенной отслойки сетчатки, осложненной ПВР, а также имеет особую актуальность при использовании во время хирургического лечения травматических повреждений оболочек заднего отрезка глаза, которые сопровождаются активными пролиферативными процессами. Использование эффективного антипролиферативного препарата во время витреоретинальной хирургии позволит снизить активность ПВР при дистрофической и травматической отслойке сетчатки, а также склерохориоретинального рубцевания при травме заднего отрезка глаза, что повысит эффективность хирургического лечения и снизит количество повторных хирургических вмешательств. На основании полученных результатов планируются ограниченные клинические исследования.
Claims (1)
- Способ лечения ПВР в эксперименте, включающий интравитреальное введение антипролиферативного препарата, отличающийся тем, что в качестве антипролиферативного препарата используют Мелфалан однократно в количестве 0,005 мг в объеме 0.1 мл, который вводят кроликам породы Шиншилла.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018122075A RU2684927C1 (ru) | 2018-06-18 | 2018-06-18 | Способ лечения пролиферативных процессов заднего отрезка глаза |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018122075A RU2684927C1 (ru) | 2018-06-18 | 2018-06-18 | Способ лечения пролиферативных процессов заднего отрезка глаза |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2684927C1 true RU2684927C1 (ru) | 2019-04-16 |
Family
ID=66168244
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018122075A RU2684927C1 (ru) | 2018-06-18 | 2018-06-18 | Способ лечения пролиферативных процессов заднего отрезка глаза |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2684927C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2772520C1 (ru) * | 2021-07-05 | 2022-05-23 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней имени Гельмгольца" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ ГБ им. Гельмгольца" Минздрава России) | Способ лечения пролиферативной витреоретинопатии с помощью мелфалана, ассоциированного с липосомами, в эксперименте |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20140120157A1 (en) * | 2012-09-19 | 2014-05-01 | Georgetown University | Targeted liposomes |
-
2018
- 2018-06-18 RU RU2018122075A patent/RU2684927C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20140120157A1 (en) * | 2012-09-19 | 2014-05-01 | Georgetown University | Targeted liposomes |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| KARL MD et al. Intraocular Pressure Changes Following Intravitreal Melphalan and Topotecan for the Treatment of Retinoblastoma With Vitreous Seeding. J Pediatr Ophthalmol Strabismus., 2017, 54(3), p.185-190. * |
| SHAI M B-S et al. Retinal Toxicity of Intravitreal Melphalan in Albino Rabbits. J Clin Exp Ophthalmol, 24.01.2018, Vol 9(1), 707. * |
| XUE K et al. Short-term efficacy of intravitreal injection of melphalan for refractory vitreous seeding from retinoblastoma. Zhonghua Yan Ke Za Zhi., 2017, 53(8), p.570-574. * |
| XUE K et al. Short-term efficacy of intravitreal injection of melphalan for refractory vitreous seeding from retinoblastoma. Zhonghua Yan Ke Za Zhi., 2017, 53(8), p.570-574. KARL MD et al. Intraocular Pressure Changes Following Intravitreal Melphalan and Topotecan for the Treatment of Retinoblastoma With Vitreous Seeding. J Pediatr Ophthalmol Strabismus., 2017, 54(3), p.185-190. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2772520C1 (ru) * | 2021-07-05 | 2022-05-23 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней имени Гельмгольца" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ ГБ им. Гельмгольца" Минздрава России) | Способ лечения пролиферативной витреоретинопатии с помощью мелфалана, ассоциированного с липосомами, в эксперименте |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10149820B2 (en) | Compositions and methods for treating pterygium | |
| US5576345A (en) | Method and means for inhibiting posterior capsule opacification | |
| US20230129034A1 (en) | Treatment of disease with esters of selective rxr agonists | |
| Weber et al. | Efficacy and safety of indomethacin 0.1% eye drops compared with ketorolac 0.5% eye drops in the management of ocular inflammation after cataract surgery | |
| Luo et al. | Targeting nanocomposites with anti-oxidative/inflammatory/angiogenic activities for synergistically alleviating macular degeneration | |
| Horita et al. | Species differences in ocular pharmacokinetics and pharmacological activities of regorafenib and pazopanib eye‐drops among rats, rabbits and monkeys | |
| Hong et al. | Effect of substance P on recovery from laser‐induced retinal degeneration | |
| CA2163118C (en) | Aurintricaboxylic acid fractions and analogues with anti-angiogenic activity and methods of use | |
| Liu et al. | Polylactide-glycoli acid and rapamycin coating intraocular lens prevent posterior capsular opacification in rabbit eyes | |
| Grzybowski et al. | Dexamethasone intraocular suspension: a long-acting therapeutic for treating inflammation associated with cataract surgery | |
| Li et al. | Diclofenac sodium triggers p53-dependent apoptosis in human corneal epithelial cells via ROS-mediated crosstalk | |
| Li et al. | Micelles based on polyvinylpyrrolidone VA64: A potential nanoplatform for the ocular delivery of apocynin | |
| Lewis et al. | Muller cell reactivity and photoreceptor cell death are reduced after experimental retinal detachment using an inhibitor of the Akt/mTOR pathway | |
| RU2684927C1 (ru) | Способ лечения пролиферативных процессов заднего отрезка глаза | |
| CA3074326A1 (en) | Methods and compositions for the treatment of ophthalmic conditions | |
| Miyata et al. | Rebamipide enemas–new effective treatment for patients with corticosteroid dependent or resistant ulcerative colitis | |
| JP2015038092A (ja) | 線維性障害を処置する方法 | |
| JP6271539B2 (ja) | バクロフェン及びアカンプロセートに基づいた黄斑変性疾患の治療法 | |
| Numaga | Phase II placebo-controlled study of nepafenac ophthalmic suspension 0.1% for postoperative inflammation and ocular pain associated with cataract surgery in Japanese patients | |
| JP2003313119A (ja) | 微粒子結膜下投与ドラッグデリバリーシステム | |
| WO2018075908A1 (en) | Materials and methods for treating ophthalmic inflammation | |
| Raizman et al. | Clinical comparison of two topical prednisolone acetate 1% formulations in reducing inflammation after cataract surgery | |
| CA2442296C (en) | Therapeutic agents for retinochoroidal disorders comprising steroids as active ingredients | |
| Guo et al. | Protective effects of curcumin on corneal endothelial cell PANoptosis and monocyte adhesion induced by tumor necrosis factor-alpha and interferon-gamma in rats | |
| RU2772520C1 (ru) | Способ лечения пролиферативной витреоретинопатии с помощью мелфалана, ассоциированного с липосомами, в эксперименте |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200619 |