RU2684608C1 - Interpolymer material for medical and veterinary use and prolonged medicinal and veterinary agents on its basis - Google Patents
Interpolymer material for medical and veterinary use and prolonged medicinal and veterinary agents on its basis Download PDFInfo
- Publication number
- RU2684608C1 RU2684608C1 RU2017125273A RU2017125273A RU2684608C1 RU 2684608 C1 RU2684608 C1 RU 2684608C1 RU 2017125273 A RU2017125273 A RU 2017125273A RU 2017125273 A RU2017125273 A RU 2017125273A RU 2684608 C1 RU2684608 C1 RU 2684608C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- veterinary
- prolonged
- vinylpyridine
- medical
- interpolymer
- Prior art date
Links
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 239000000463 material Substances 0.000 title claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 14
- KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 2-vinylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=CC=N1 KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 229920000867 polyelectrolyte Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims abstract description 7
- KFDVPJUYSDEJTH-UHFFFAOYSA-N 4-ethenylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=NC=C1 KFDVPJUYSDEJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- VJOWMORERYNYON-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(C=C)C=N1 VJOWMORERYNYON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 claims description 11
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 4
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 4
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 abstract 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxycyclopentyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NC1CCCC1O ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQCKKXVULJGBQN-UWFFTQNDSA-N (4r,4as,12bs)-3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one Chemical compound C([C@@]12[C@@]3(O)CCC(=O)C1OC=1C(O)=CC=C(C2=1)C[C@]31[H])CN1CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-UWFFTQNDSA-N 0.000 description 2
- FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclohexyl(oxo)methyl]-3,6,7,11b-tetrahydro-1H-pyrazino[2,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1C(C2=CC=CC=C2CC2)N2C(=O)CN1C(=O)C1CCCCC1 FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229960000858 naltrexone hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 2
- 229960002957 praziquantel Drugs 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 229940031663 carbomer-974p Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 150000003606 tin compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 229940057739 vivitrol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
- A61K31/787—Polymers containing nitrogen containing heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/79—Polymers of vinyl pyrrolidone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F226/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen
- C08F226/06—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen by a heterocyclic ring containing nitrogen
- C08F226/10—N-Vinyl-pyrrolidone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L39/00—Compositions of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen; Compositions of derivatives of such polymers
- C08L39/04—Homopolymers or copolymers of monomers containing heterocyclic rings having nitrogen as ring member
- C08L39/06—Homopolymers or copolymers of N-vinyl-pyrrolidones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к материалам медицинского и ветеринарного назначения. Более конкретно, оно раскрывает интерполимерные полиэлектролитные комплексы катионного полимера - полиалкилкарбоновой кислоты, а именно полиакриловой или полиметакриловой, с анионным сополимером - N-винилпирролидона и 2-метил-5-винилпиридина или 4-винилпиридина или 2-винилпиридина, а также способы их получения и применения в качестве основы пролонгированных лекарственных и ветеринарных средств в форме нагруженных химиотерапевтическими агентами наночастиц, микрочастиц и имплантатов формируемых in situ.The invention relates to materials for medical and veterinary use. More specifically, it discloses interpolymer polyelectrolyte complexes of a cationic polymer - polyalkylcarboxylic acid, namely polyacrylic or polymethacrylic, with an anionic copolymer of N-vinylpyrrolidone and 2-methyl-5-vinylpyridine or 4-vinylpyridine or 2-vinylpyridine, as well as methods for their preparation and use as a basis of prolonged medicinal and veterinary drugs in the form of nanoparticles, microparticles and implants formed in situ loaded with chemotherapeutic agents.
Из уровня техники известен способ получения полимерной композиции (патент RU 2297240) на основе сополимера молочной и гликолевой кислоты со средней молекулярной массой 11600-14000, характеризующийся замедленным высвобождением, и содержащей физиологически активное вещество пептидной природы в большом количестве.The prior art method for producing a polymer composition (patent RU 2297240) based on a copolymer of lactic and glycolic acid with an average molecular weight of 11600-14000, characterized by delayed release, and containing a physiologically active substance of peptide nature in large quantities.
В патенте US 5702716 раскрыты способы приготовления жидких имплантатов формируемых in situ. Жидкая композиция представляет собой комбинацию органического растворителя, биосовместимого и биоразлагаемого полимера, компонентов, изменяющих скорость высвобождения лекарственного средства. При введении раствора в организм, органический растворитель диффундирует прилегающие к месту введения ткани, в результате чего полимер коагулирует с образованием твердой матрицы. Контроль скорости и количества высвобождения лекарственного средства осуществляется путем изменения типа и концентрации полимера, а также концентрации лекарственного средства.US Pat. No. 5,707,716 discloses methods for preparing in situ liquid implants. A liquid composition is a combination of an organic solvent, a biocompatible and biodegradable polymer, and components that alter the rate of release of the drug. When the solution is introduced into the body, the organic solvent diffuses adjacent to the injection site, as a result of which the polymer coagulates to form a solid matrix. Control of the speed and amount of release of the drug is carried out by changing the type and concentration of the polymer, as well as the concentration of the drug.
В патенте РФ 2611387 описан способ получения противопаразитарного препарата пролонгированного действия для животных, включающий смешение празиквантела, ивермектина, сополимера молочной и гликолевой кислот и растворитель при следующем соотношении ингредиентов (в мас. %): празиквантел - 1,0-15,0, ивермектин - 0,5-8,0, сополимер молочной и гликолевой кислот - 6,0-16,5, растворитель - остальное. При этом в качестве растворителя используют N-метилпирролидон, пирролидон, триацетин, бензиловый спирт или смесь данных растворителей.In the patent of Russian Federation 2611387 a method for producing an antiparasitic drug of prolonged action for animals is described, comprising mixing praziquantel, ivermectin, a copolymer of lactic and glycolic acids and a solvent in the following ratio of ingredients (in wt.%): Praziquantel - 1.0-15.0, ivermectin - 0.5-8.0, a copolymer of lactic and glycolic acids - 6.0-16.5, solvent - the rest. In this case, N-methylpyrrolidone, pyrrolidone, triacetin, benzyl alcohol or a mixture of these solvents are used as a solvent.
Все перечисленные композиции, представленные в уровне техники, рассматриваются авторами данного изобретения как его ближайшие аналоги. Их главным недостатком является необходимость использования органических растворителей, в том числе токсичных. Кроме того, используемые в композициях полимеры и сополимеры молочной и гликолевой кислот получают с использованием токсичных соединений олова, в связи с чем требуется их тщательная очистка. Сами композиции требуют хранения при пониженной температуре, что осложняет их использование. Кроме того, в связи с низкой температурой стеклования полимеры и сополимеры молочной и гликолевой кислот, твердые композиции нельзя подвергать стерилизации при повышенной температуре.All of these compositions presented in the prior art are considered by the authors of this invention as its closest analogues. Their main disadvantage is the need to use organic solvents, including toxic ones. In addition, the polymers and copolymers of lactic and glycolic acids used in the compositions are prepared using toxic tin compounds, which requires careful cleaning. The compositions themselves require storage at a low temperature, which complicates their use. In addition, due to the low glass transition temperature, polymers and copolymers of lactic and glycolic acids, solid compositions cannot be sterilized at elevated temperatures.
Целью данного изобретения является расширение арсенала материалов для создания пролонгированных лекарственных и ветеринарных средств, которые могут найти применение в медицине и ветеринарии.The aim of this invention is to expand the arsenal of materials for creating prolonged drugs and veterinary drugs that can find application in medicine and veterinary medicine.
В результате проведенных исследований авторы изобретения установили, что недостатки известного уровня техники могут быть преодолены путем использования в качестве материала для изготовления основы пролонгированных лекарственных и ветеринарных средств интерполимерныхполиэектролитных комплексов (ИПК). Образование ИПК осуществляется за счет взаимодействия карбоксильных групп полиалкилкарбоновой кислоты с пиридиновыми фрагментами сополимеров N-винилпирролидона и 2-метил-5-винилпиридина или 4-винилпиридина или 2-винилпиридина, в результате чего образуется нерастворимый в водных средах и в большинстве органических растворителей ИПК общей структуры.As a result of the research, the inventors have found that the disadvantages of the prior art can be overcome by using interpolymer polyelectrolyte complexes (IPC) as the base material for the manufacture of prolonged medicinal and veterinary drugs. The formation of IPC is due to the interaction of the carboxyl groups of polyalkylcarboxylic acid with pyridine fragments of the copolymers of N-vinyl pyrrolidone and 2-methyl-5-vinyl pyridine or 4-vinyl pyridine or 2-vinyl pyridine, resulting in the formation of an insoluble IPC of general structure .
ИПК в качестве катионного полимера содержит полиакриловую или полиметакриловую кислоты, а в качестве анионного полимера - сополимер N-винилпирролидона и винилпиридина, где винилпиридин выбран из группы: 2-метил-5-винилпиридина или 4-винилпиридина или 2-винилпиридина.IPC as a cationic polymer contains polyacrylic or polymethacrylic acid, and as an anionic polymer, a copolymer of N-vinyl pyrrolidone and vinyl pyridine, where vinyl pyridine is selected from the group: 2-methyl-5-vinyl pyridine or 4-vinyl pyridine or 2-vinyl pyridine.
Молекулы катионного и анионного полимеров могут быть введены в ИПК при их различном соотношении, процесс может быть осуществлен в водной среде, органических растворителях и их смесях. Катионный и анионный полимеры могут иметь различные молекулярно-массовые характеристики. Анионный полимер может иметь различное соотношение винилпиридиновых и N-винилпирролидоновых звеньев. Образование и стабилизация ИПК осуществляется за счет образования ионных и водородных связей.Molecules of cationic and anionic polymers can be introduced into IPC at their different ratios, the process can be carried out in an aqueous medium, organic solvents, and mixtures thereof. Cationic and anionic polymers can have different molecular weight characteristics. The anionic polymer may have a different ratio of vinylpyridine and N-vinylpyrrolidone units. The formation and stabilization of the IPC is due to the formation of ionic and hydrogen bonds.
Соотношение катионного и анионного полимеров и их строение влияет на некоторые функциональные свойства материала, включая его пролонгирующие свойства и способность к депонированию в месте введения.The ratio of cationic and anionic polymers and their structure affects some functional properties of the material, including its prolonged properties and the ability to deposit at the injection site.
ИПК можно использовать в форме суспензий микрочастиц и наночастиц для различного способа введения, и в форме имплантата формируемого в месте введения (insitu) в результате совместного или последовательного инъекциирования исходных катионного и анионного полимеров.IPC can be used in the form of suspensions of microparticles and nanoparticles for various methods of administration, and in the form of an implant formed at the injection site (insitu) as a result of joint or sequential injection of the starting cationic and anionic polymers.
Получение суспензий осуществляется за счет формирования оболочки из ИПК на поверхности частиц лекарственного вещества или капель с раствором содержащим лекарственное вещество.The preparation of suspensions is carried out by forming a shell of IPC on the surface of particles of a drug substance or drops with a solution containing a drug substance.
ИПК, исходные полимеры и лекарственные средства на его основе изготавливаются и упаковываются в асептических условиях или стерилизуется в упаковке. Стерильная упаковка может иметь различные формы.IPC, starting polymers and medicines based on it are manufactured and packaged under aseptic conditions or sterilized in packaging. Sterile packaging may take various forms.
Описание не ограничивает объем притязаний по заявленному изобретению, а описывает и поясняет с помощью примеров его осуществление.The description does not limit the scope of the claims of the claimed invention, but describes and explains with the help of examples its implementation.
Нижеперечисленные примеры предназначены для иллюстрации изобретения, но они не ограничивают его объем.The following examples are intended to illustrate the invention, but they do not limit its scope.
Образование интерполимерных комплексов полиалкилкарбоновой кислоты с сополимерами: а) N-винилпирролидона и 2-метил-5-винилпиридина; б) N-винилпирролидона и 2-винилпиридина в) N-винилпирролидона и 4-винилпиридина:Formation of interpolymer complexes of polyalkylcarboxylic acid with copolymers of: a) N-vinylpyrrolidone and 2-methyl-5-vinylpyridine; b) N-vinylpyrrolidone and 2-vinylpyridine c) N-vinylpyrrolidone and 4-vinylpyridine:
Пример 1. Приготовление полимерного материала в форме полиэлектролитных микрочастиц.Example 1. Preparation of a polymer material in the form of polyelectrolyte microparticles.
В 8 мл водного 0,01 М раствора цетилпиридиния-N-хлорида моногидрата добавляют при интенсивном перемешивании со скоростью 1000-8000 об/мин 1,0 мл раствора лекарственного вещества (Таблица 1). Полученную суспензию концентрируют центрифугированием в течение 15 минут при 8000 об/мин и удаляют супернантант. Затем к фугату добавляют 8 мл водного раствора полиалкилкарбоновой кислоты с концентрацией обеспечивающей соответствующее соотношение пиридиновых и карбоксильных групп, и интенсивно перемешивают в течение 5 минут со скоростью 500 об/мин. Полученную суспензию концентрируют центрифугированием, после чего к фугату добавляют 8 мл раствора анионного сополимера с концентрацией, обеспечивающей соответствующее соотношение пиридиновых и карбоксильных групп, и перемешивают в течение 5 минут со скоростью 500 об/мин, после чего суспензию центрифугируют. Фугат промывают водой, лиофильно высушивают, помещают в стерильные стеклянные флаконы, закупоривают и маркируют.In 8 ml of an aqueous 0.01 M solution of cetylpyridinium-N-chloride monohydrate is added with vigorous stirring at a speed of 1000-8000 rpm 1.0 ml of a solution of the drug substance (table 1). The resulting suspension was concentrated by centrifugation for 15 minutes at 8000 rpm and the supernantant was removed. Then, 8 ml of an aqueous solution of polyalkylcarboxylic acid with a concentration providing the appropriate ratio of pyridine and carboxyl groups is added to the centrate, and stirred vigorously for 5 minutes at a speed of 500 rpm. The resulting suspension was concentrated by centrifugation, after which 8 ml of anionic copolymer solution was added to the centrate with a concentration providing the appropriate ratio of pyridine and carboxyl groups, and stirred for 5 minutes at a speed of 500 rpm, after which the suspension was centrifuged. The centrate is washed with water, freeze-dried, placed in sterile glass bottles, sealed and labeled.
Пример 2. Приготовление полимерного материала в форме имплантата in situ.Example 2. The preparation of the polymer material in the form of an implant in situ.
В асептических условиях готовят 10,0% раствор анионного полимера - сополимера с ММ 40 кДа, содержащего 35 моль % 2М5ВП и 2,0% раствор катионного полимера - редко сшитой полиакриловой кислоты марки Acrypol 974Р (Carbomer 974Р). Для этого катионный полимер помещают в воду для инъекций и выдерживают при постоянном перемешивании 3-4 часа. К полученному раствору прибавляют химиотерапевтический агент и перемешивают до однородного состояния (Таб 2). Анионный полимер помещают в воду для инъекций и выдерживают в течение 20-30 минут при температуре 4-10°С и постоянном перемешивании до полного растворения полимера. Раствор анионного полимера помещают в стерильный флакон или шприц - №1, а раствор катионного полимера в стерильный флакон или шприц - №2. Флаконы и шприцы укупоривают и маркируют. При применении растворы совместно вводят внутримышечно с помощью устройства трехходового соединителя (Рис. 1).Under aseptic conditions, a 10.0% solution of an anionic polymer, a copolymer with MM 40 kDa, containing 35 mol% 2M5VP and a 2.0% solution of a cationic polymer, a rarely cross-linked polyacrylic acid of the Acrypol 974P grade (Carbomer 974P), is prepared. For this, the cationic polymer is placed in water for injection and incubated for 3-4 hours with constant stirring. A chemotherapeutic agent is added to the resulting solution and mixed until homogeneous (Tab 2). Anionic polymer is placed in water for injection and incubated for 20-30 minutes at a temperature of 4-10 ° C and constant stirring until the polymer is completely dissolved. The anionic polymer solution is placed in a sterile vial or syringe - No. 1, and the cationic polymer solution in a sterile vial or syringe - No. 2. Vials and syringes are corked and labeled. When used, the solutions are jointly administered intramuscularly using a three-way connector device (Fig. 1).
Пример 3. Приготовление суспензии наночастиц осуществляют по примеру 1, при этом добавление раствора лекарственного вещества в водный 0,01 М раствор цетилпиридиния-N-хлорида моногидрата осуществляют при перемешивании со скоростью 30000 об/мин. Полученную суспензию фильтруют последовательно через мембранные фильтры 1,4, 0,45 и 0,22 мкм, разливают в стерильные флаконы, укупоривают и маркируют (Таб. 3).Example 3. The preparation of a suspension of nanoparticles is carried out as in example 1, with the addition of a solution of a medicinal substance in an aqueous 0.01 M solution of cetylpyridinium-N-chloride monohydrate is carried out with stirring at a speed of 30,000 rpm The resulting suspension is filtered sequentially through 1.4, 0.45 and 0.22 μm membrane filters, poured into sterile vials, sealed and labeled (Table 3).
Пример 4. Сравнительное исследование пролонгированного действия препарата на основе ИПК, содержащего налтрексона гидрохлорид.Example 4. A comparative study of the prolonged action of the drug based on IPC containing naltrexone hydrochloride.
Исследование проводили на двух группах животных (крысы самцы, аутбредные, начальный вес: 300-350 г) по 8 голов в каждой группе. Первой группевводили препарат сравнения в дозе 50 мг/кг в пересчете на основание налтрексона (рекомендуемая терапевтическая доза для человека с учетом пересчета на крысу по поверхности тела). В качестве препарата сравнения использовали препарат «Вивитрол, порошок для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия 380 мг», производитель Джонсон & Джонсон. Второй группе вводили внутримышечно материал в форме имплантата, формируемого insitu, содержащий налтрексона гидрохлорид (Пример 2, Вариант 13), в дозе 50 мг/кг в пересчете на налтрексона основание.The study was carried out on two groups of animals (male rats, outbred, initial weight: 300-350 g), 8 animals in each group. The first group was administered a comparison drug at a dose of 50 mg / kg, calculated on the basis of naltrexone (the recommended therapeutic dose for humans, taking into account the calculation for rat on the surface of the body). As a comparison drug used the drug "Vivitrol, powder for suspension for intramuscular administration of a prolonged action of 380 mg", manufactured by Johnson & Johnson. The second group was injected intramuscularly with an insitu-shaped implant material containing naltrexone hydrochloride (Example 2, Option 13) at a dose of 50 mg / kg in terms of naltrexone base.
На 1, 3, 7, 14, 21, 28 и 35 сутки проводили забой одного из животных в каждой группе с последующим забором крови. Кровь отбирали в пластиковые пробирки с антикоагулянтом (3,8% раствор цитрата натрия в соотношение антикоагулянт : кровь = 1:9) и центрифугировали со скоростью вращения 500-1000 g в течение 20 минут. Затем плазма отбирали в пластиковые пробирки, типа Эппендорф и анализировали на содержание налтрексона, в пересчете на основание (таблица 4). Концентрация налтрексона в плазме подопытных животных в течение 35 суток превышает минимальную терапевтически эффективную концентрация налтрексона основания равную 2 нг/мл.On days 1, 3, 7, 14, 21, 28 and 35, one of the animals in each group was slaughtered, followed by blood sampling. Blood was collected in plastic tubes with an anticoagulant (3.8% sodium citrate solution in the ratio of anticoagulant: blood = 1: 9) and centrifuged at a speed of rotation of 500-1000 g for 20 minutes. Then the plasma was collected in plastic tubes, such as Eppendorf and analyzed for the content of naltrexone, in terms of the base (table 4). The concentration of naltrexone in the plasma of experimental animals for 35 days exceeds the minimum therapeutically effective concentration of naltrexone base equal to 2 ng / ml.
Claims (6)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017125273A RU2684608C1 (en) | 2017-07-14 | 2017-07-14 | Interpolymer material for medical and veterinary use and prolonged medicinal and veterinary agents on its basis |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017125273A RU2684608C1 (en) | 2017-07-14 | 2017-07-14 | Interpolymer material for medical and veterinary use and prolonged medicinal and veterinary agents on its basis |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2684608C1 true RU2684608C1 (en) | 2019-04-10 |
Family
ID=66089937
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017125273A RU2684608C1 (en) | 2017-07-14 | 2017-07-14 | Interpolymer material for medical and veterinary use and prolonged medicinal and veterinary agents on its basis |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2684608C1 (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2000004C1 (en) * | 1992-07-16 | 1993-02-15 | Фармацевтическая фирма "Ковидон" | Copolymers of 2-methyl-5-vinylpyridine and n-vinylpyrrolidone showing immunostimulation effect |
| RU2430932C1 (en) * | 2010-10-29 | 2011-10-10 | Станислав Анатольевич Кедик | Copolymers of 2-methyl-5-vinyl-pyridine and n-vinylpyrrolidone, activating production of interleukin-1, and use thereof as anti-cancer agents |
-
2017
- 2017-07-14 RU RU2017125273A patent/RU2684608C1/en active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2000004C1 (en) * | 1992-07-16 | 1993-02-15 | Фармацевтическая фирма "Ковидон" | Copolymers of 2-methyl-5-vinylpyridine and n-vinylpyrrolidone showing immunostimulation effect |
| RU2430932C1 (en) * | 2010-10-29 | 2011-10-10 | Станислав Анатольевич Кедик | Copolymers of 2-methyl-5-vinyl-pyridine and n-vinylpyrrolidone, activating production of interleukin-1, and use thereof as anti-cancer agents |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Изволенский В.В. Терполимеризация 2-метил-5-винилпиридина с акриловой кислотой и N-винилпирролидоном в водно-изопропанольном растворе // Высокомол. соед. 1994. Т.36(А). N5. С.875-877. * |
| КЛЮКИНА Н.Д. Полиакриловая кислота как адъювант в противоящурной вакцине. Диссертация на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук. Владимир, 2007. * |
| Хаитов Р.М. Разработка вакцин нового поколения на основе структурного объединения антигенов и синтетических полименых иммуномодуляторов. PBMC-1997. 43(5), с.390-401. * |
| Хаитов Р.М. Разработка вакцин нового поколения на основе структурного объединения антигенов и синтетических полименых иммуномодуляторов. PBMC-1997. 43(5), с.390-401. КЛЮКИНА Н.Д. Полиакриловая кислота как адъювант в противоящурной вакцине. Диссертация на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук. Владимир, 2007. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1750679B1 (en) | Gel composition comprising charged polymers | |
| Kempe et al. | In situ forming implants—an attractive formulation principle for parenteral depot formulations | |
| DK174804B1 (en) | Process for the preparation of self-dispersible block copolymers, copolymer drug powders, processes for their preparation, and processes for preparing frozen, stable, aqueous dispersions of copolymer and drug | |
| AU2006213168B2 (en) | Controlled release compositions for interferon based on PEGT/PBT block copolymers | |
| US7160551B2 (en) | Injectable system for controlled drug delivery | |
| EP1891941A1 (en) | Aqueous gels comprising microspheres | |
| US20220072134A1 (en) | Temperature-responsive degradable hydrogels | |
| WO2019097262A1 (en) | Composition | |
| PT1317254E (en) | Sustained release particle dispersion | |
| Kumbhar et al. | In situ gel forming injectable drug delivery system | |
| RU2476235C2 (en) | Compositions of biocompatible microparticles of alginic acid for regulated release of active ingredients in intravenous introduction | |
| KR101726615B1 (en) | Implantable devices for treating hiv | |
| RU2684608C1 (en) | Interpolymer material for medical and veterinary use and prolonged medicinal and veterinary agents on its basis | |
| RU2683947C1 (en) | Interpolymer polyelectrolyte complex and a prolonged immunostimulating agent on its basis, for medical and veterinary use | |
| CN104906587B (en) | A kind of Foscarnet sodium vitreum intracavitary slow releasing pharmaceutical | |
| RU2669801C1 (en) | Polymeric material of medical purpose for embolization | |
| Darveshwar Jagdeep et al. | Review on applications of polymers in pharmaceutical formulations | |
| Town | Dual-stimuli Responsive Nanogels for Injectable Drug Delivery Implants | |
| KR20070031931A (en) | Gel composition comprising charged polymers | |
| JP2014210757A (en) | Crosslinked gelatin carrier and physiologically active substance sustained release carrier using the same | |
| KR20090059617A (en) | Patch spreaded on the affected part, eliminated using cold water, without fabric |