RU2682644C2 - Апоптозиндуцирующая и антиоксидантная композиция - Google Patents
Апоптозиндуцирующая и антиоксидантная композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2682644C2 RU2682644C2 RU2017120769A RU2017120769A RU2682644C2 RU 2682644 C2 RU2682644 C2 RU 2682644C2 RU 2017120769 A RU2017120769 A RU 2017120769A RU 2017120769 A RU2017120769 A RU 2017120769A RU 2682644 C2 RU2682644 C2 RU 2682644C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- apoptosis
- antioxidant
- silver
- pharmaceutical composition
- human mononuclear
- Prior art date
Links
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 12
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims abstract description 25
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 claims abstract description 6
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 239000000411 inducer Substances 0.000 claims abstract description 6
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 abstract 1
- 229960004011 methenamine Drugs 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 3
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 2
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004832 voltammetry Methods 0.000 description 2
- 241001226615 Asphodelus albus Species 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JYHHJVKGDCZCCL-UHFFFAOYSA-J carbon monoxide;dichlororuthenium Chemical compound [O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].Cl[Ru]Cl.Cl[Ru]Cl JYHHJVKGDCZCCL-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 238000002795 fluorescence method Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/04—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/38—Silver; Compounds thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к применению противолейкозной и антибактериальной фармацевтической композиции в качестве антиоксиданта и индуктора апоптоза мононуклеарных клеток человека. Применение противолейкозной и антибактериальной фармацевтической композиции, содержащей метронидазол, нитрат гексаметилентетрамин серебра, тиосульфат натрия и воду, в качестве антиоксиданта и индуктора апоптоза мононуклеарных клеток человека, взятых в определенном соотношении. Предлагаемая фармацевтическая композиция обладает эффективной антиоксидантной активностью и является эффективным индуктором апоптоза мононуклеарных клеток человека. 2 табл., 2 пр.
Description
Изобретение относится к области медицины, биологии и фармакологии, а именно к веществам, обладающим антиоксидантной и апоптозиндуцирующей активностью, и может быть использовано в фармацевтической промышленности, медицине, биологии.
Апоптоз является одним из фундаментальных процессов регуляции пролиферации клеток и роста тканей, проявляющийся в виде генетически запрограммированной гибели клеток. В отличие от некроза, апоптоз является контролируемым процессом, а фрагменты апоптотических клеток, полностью элиминируются макрофагами не оказывая токсического действия и воспалительной реакции в окружающих тканях. Также хорошо известен факт повреждающего действия свободных радикалов на клеточные мембраны и на высокомолекулярные соединения (включая, белки, липиды, ДНК). Процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ), являются одними из ключевых, в нарушении метаболизма клетки, что в конечном итоге нарушает функцию тканей и органа в целом. На макро уровне это проявляется синдромом оксидативного стресса. Таким образом, представляет интерес создание препаратов сочетанного действия обладающих апоптозиндуцирующим действием (способствует щадящему для ткани удалению поврежденных клеток) и антиоксидантным действием предотвращающим развитие оксидативного стресса. К настоящему времени известно большое количество индукторов апоптоза, однако все они обладают существенными недостатками, в первую очередь, низкой антиоксидантной активностью.
Известно средство, обладающее цитостатической и апоптозиндуцирующей активностью, (патент RU №2296578), представляющее собой бета-аспарагин растительного происхождения. Недостаток данного средства в том, что апоптозиндуцирующая активность невысока, сложный процесс получения и зависимость от характеристик исходного растительного сырья.
Известно средство и способ индукции апоптоза опухолевых клеток (Патент RU 2488408). В способе описано применение донора монооксида углерода - CORM-2 для индукции апоптоза опухолевых клеток. Недостатком данного изобретения является низкая антиоксидантная активность.
Известен способ лечения злокачественных опухолей (Патент RU 2271209). В основе способа применение электролизного раствора серебра в дозе 0,05-0,1 мг/кг веса тела. Использование электролизного раствора серебра в данной концентрации обеспечивает усиление апоптоза опухолевых клеток. Однако, электролизное серебро не обладает антиоксидантым действием. Это изобретение было выбрано в качестве прототипа предложенного решения.
Целью заявленного изобретения является создание композиции на основе соли серебра, обладающей сочетанным апоптозиндуцирующим и антиоксидантным действием.
Поставленная цель достигается установлением апоптозиндуцирующей и антиоксидантной активности у известной противолейкозной и антибактериальной фармацевтической композиции и применение ее по новому назначению в качестве апоптозиндуктора и антиоксиданта. Противолейкозная и антибактериальная фармацевтическая композиция (патент №2339376 опубликован 27.11.2008 г), содержащая метронидазол, нитрат гексаметилентетрамин серебра, тиосульфат натрия, воду, обладающая противолейкозными и антибактериальными свойствами, в ходе исследований проявила себя как индуктор апоптоза с выраженной антиоксидантной активностью.
Для получения описанного апоптоз-индуцирующего действия данную композицию вносят в культуру живых клеток в концентрации 10 мкг/мл и инкубируют в течение 8-24 часов, что вызывает достоверное повышение количества клеток в популяции, находящихся в процессе апоптоза. Процент клеток находящихся на разных фазах апоптоза определяют флуоресцентным методом. Метод заключается в определении фосфатидилсерина на поверхности клетки при связывании с меченным аннексином V, который обладает высоким сродством фосфатидилсерину. В норме фосфатидилсерин локализуется на внутренней стороне мембраны, но при апоптозе перемещается на внешнюю поверхность, где связывается с меченным аннексином V, флюоресценция которого детектируется при проточной цитометрии (Kaplan, A., Akalin Ciftci, G., Kutlu, H.M. Cytotoxic, anti-proliferative and apoptotic effects of silver nitrate against H-ras transformed 5RP7. Cytotechnology 2016, Volume 68 (5): 1727-1735).
Антиоксидантные свойства композиции выявляются с помощью метода катодной вольтамперометрии. Для чего используют трехэлектродную электрохимическую ячейку, в качестве фонового электролита выбирают 0.025 М фосфатный буфер (pH=6.86), в качестве рабочего электрода выбирают серебряный стержень, покрытый пленкой ртути. Процесс электровосстановления кислорода проходит в несколько стадий с образованием свободных радикалов. Степень поглощения этих радикалов присутствующим в растворе тестируемым веществом позволяет охарактеризовать антиоксидантную активность данного вещества. О величине антиоксидантной активности тестируемого вещества судят по относительному изменению тока электровосстановления кислорода в присутствии антиоксиданта от фонового уровня тока. Разница токов пересчитывается с учетом времени и концентрации кислорода в коэффициент антиоксидантной активности и выражается в мкмоль/литр в минуту (Е.И. Короткова, Ю.А. Карбаинов. Вольтамперометрический способ определения суммарной активности антиоксидантов. Патент №2224997 от 06.06.02).
Реализация изобретения показана на нижеперечисленных примерах.
Пример 1.
Для индукции апоптоза применяют композицию, следующего состава: метронидазол 0,1 г, нитрат гексаметилентетрамин серебра 0,1 г, тиосульфат натрия 0,1 г, компоненты смешивают и растворяют в 100 мл дистиллированной воды. Полученный раствор добавляют в культуру клеток из расчета на конечную концентрацию в культуре 10 мкг/мл. Для этого мононуклеары человека, выделенные на градиенте фиколла, суспендируют в среде RPMI 1640, добавляют раствор композиции в объеме 1,67 мкл на лунку с объемом клеточной культуры в 500 мкл (10 мкг/мл) и инкубируют в течение 24 часов при 37°C в среде 5% углекислого газа. Уровень апоптоза фиксируют на проточном цитометре по степени включения меченого красителя апоптотическими клетками.
Результаты определения уровня апоптоза представлены в таблице 1 в процентах апоптотических клеток после 24 часов инкубации лимфоцитов с заявленной композицией и прототипом.
Пример 2
Для оценки антиоксидантной активности заявленной композиции смешивают метронидазол 0,1 г, нитрат гексаметилентетрамин серебра 0,1 г, тиосульфат натрия 0,1 г растворяют в 100 мл дистиллированной воды. Полученный раствор в объеме 10 мкл добавляют в электрохимическую ячейку содержащую 0.025 М фосфатный буфер, и проводят измерение тока электровосстановления кислорода до и после внесения тестируемой композиции.
Из материалов таблицы №2 видно, что заявленная композиция обладает выраженной антиоксидантной активностью и превосходит таковую у прототипа. Вследствие чего можно говорить об использовании данной композиции для нейтрализации свободных радикалов и предотвращения их негативного повреждающего воздействия.
Claims (3)
- Применение противолейкозной и антибактериальной фармацевтической композиции, содержащей метронидазол, нитрат гексаметилентетрамин серебра, тиосульфат натрия и воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:
-
метронидазол 0,1 нитрат гексаметилентетрамин серебра 0,1 тиосульфат натрия 0,1 вода остальное до 100, - в качестве антиоксиданта и индуктора апоптоза мононуклеарных клеток человека.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017120769A RU2682644C2 (ru) | 2017-06-13 | 2017-06-13 | Апоптозиндуцирующая и антиоксидантная композиция |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017120769A RU2682644C2 (ru) | 2017-06-13 | 2017-06-13 | Апоптозиндуцирующая и антиоксидантная композиция |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017120769A3 RU2017120769A3 (ru) | 2018-12-13 |
| RU2017120769A RU2017120769A (ru) | 2018-12-13 |
| RU2682644C2 true RU2682644C2 (ru) | 2019-03-20 |
Family
ID=64746753
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017120769A RU2682644C2 (ru) | 2017-06-13 | 2017-06-13 | Апоптозиндуцирующая и антиоксидантная композиция |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2682644C2 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2339376C2 (ru) * | 2006-05-02 | 2008-11-27 | Владимир Михайлович Плотников | Противолейкозная и антибактериальная композиция |
| RU2593587C1 (ru) * | 2015-03-30 | 2016-08-10 | Евгений Владимирович Плотников | Антиоксидантная композиция(варианты) |
-
2017
- 2017-06-13 RU RU2017120769A patent/RU2682644C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2339376C2 (ru) * | 2006-05-02 | 2008-11-27 | Владимир Михайлович Плотников | Противолейкозная и антибактериальная композиция |
| RU2593587C1 (ru) * | 2015-03-30 | 2016-08-10 | Евгений Владимирович Плотников | Антиоксидантная композиция(варианты) |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Nasirudeen A.M.A. et al. Metronidazole induces programmed cell death in protozoan parasite Blastocystis hominis // Microbiology, 150, 33-43, 2004. * |
| Пятницкий И.В. и др. Аналитическая химия серебра. М.: "Наука", 1975, 264. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2017120769A3 (ru) | 2018-12-13 |
| RU2017120769A (ru) | 2018-12-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Schreck et al. | Nuclear factor kB: an oxidative stress-responsive transcription factor of eukaryotic cells (a review) | |
| Lenaerts et al. | Dietary restriction of Caenorhabditis elegans by axenic culture reflects nutritional requirement for constituents provided by metabolically active microbes | |
| US9085643B2 (en) | Biologically active complex and its preparation | |
| Jabłońska-Trypuć et al. | Traumatic acid reduces oxidative stress and enhances collagen biosynthesis in cultured human skin fibroblasts | |
| Kocan et al. | Anaphase aberrations: A measure of genotoxicity in mutagen‐treated fish cells | |
| Boohaker et al. | BAX supports the mitochondrial network, promoting bioenergetics in nonapoptotic cells | |
| Chapman et al. | The suppression of drug-induced apoptosis by activation of v-ABL protein tyrosine kinase | |
| Žlender et al. | Low doses of ochratoxin A upregulate the protein expression of organic anion transporters Oat1, Oat2, Oat3 and Oat5 in rat kidney cortex | |
| Luo et al. | A cigarette component acrolein induces accelerated senescence in human diploid fibroblast IMR-90 cells | |
| Wang et al. | Antagonistic effect of selenium on oxidative stress, DNA damage, and apoptosis induced by fluoride in human hepatocytes | |
| Felts et al. | Interactions of temperature and sublethal environmental copper exposure on the energy metabolism of bluegill, Lepomis macrochirus Rafinesque | |
| RU2682644C2 (ru) | Апоптозиндуцирующая и антиоксидантная композиция | |
| Waldt et al. | Crispr/Cas-based modeling of NF2 loss in meningioma cells | |
| Yilmaz et al. | Toxic effects of cadmium sulphate on tissue histopathology and serum protein expression in european chub, Leuciscus cephalus (Linnaeus, 1758) | |
| Park et al. | Electrolyzed-reduced water confers increased resistance to environmental stresses | |
| Gregoraszczuk et al. | Vitamin C supplementation had no side effect in non-cancer, but had anticancer properties in ovarian cancer cells | |
| Wondimu et al. | Effect of hydrogen sulfide on glycolysis‐based energy production in mouse erythrocytes | |
| Liang et al. | Blockade of PD-1/PD-L1 increases effector T cells and aggravates murine chronic graft-versus-host disease | |
| Geetha | Studies on the effects of water pH changes on hematological parameters in Gerres filamentosus (Cuvier) | |
| Son et al. | The dual roles of c-Jun NH2-terminal kinase signaling in Cr (VI)-induced apoptosis in JB6 cells | |
| RØNNE | Simultaneous R‐banding and localization of dA‐dT clusters in human chromosomes | |
| Ignatov et al. | Research of catholyte water on experimental Graffi tumor on hamsters. Kangen device for catholyte water | |
| Chandra et al. | Lithium nitrate induced biochemical modifications in Catla catla upon short term exposure | |
| Massaccesi et al. | O-GlcNAcylation as marker of antioxidant effects of vitamin E-stabilized ultra high molecular weight polyethylene in human osteoblast | |
| Belyaeva | The effect of modulators of large-conductance Ca 2+-modulated K+ channels on rat AS-30D ascites hepatoma cells and isolated liver mitochondria treated with Cd 2+ |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190614 |