RU2682574C1

RU2682574C1 - Method of uterine cervix preparation for childbirth with use of combination of mifepristone and osmotic dilators

Info

Publication number: RU2682574C1
Application number: RU2018114674A
Authority: RU
Inventors: Олег Радомирович Баев; Станислав Владиславович Павлович; Андрей Михайлович Приходько; Олег Владимирович Тысячный; Дмитрий Александрович Бабич
Priority date: 2018-04-20
Filing date: 2018-04-20
Publication date: 2019-03-19

Abstract

FIELD: medicine.SUBSTANCE: invention relates to medicine, specifically to obstetrics. Combination of mifepristone and osmotic dilators is used. At the same time, mifepristone (RU-486) is prescribed in a dosage of 200 mg in tablet form, oral, once, then after 8 hours, osmotic dilators in the amount of 4–7 pieces are installed under sterile conditions.EFFECT: method allows to increase the efficiency of uterine cervix preparation for childbirth, reduce the incidence of complications, reduce the drug load on the pregnant woman, reduce the time of the patient's stay in the hospital.1 cl, 3 ex

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и может быть использовано для подготовки шейки матки к родам или индукции родов путем совместного действия фармакологического (медикаментозного) и механического методов. Для этого пациенткам назначают мифепристон 200 мг перорально однократно, затем через 8 часов в цервикальный канал устанавливают осмотические расширители, время экспозиции составляет 12 часов (или менее при начале родовой деятельности), что совпадает с периодами наибольшей концентрации мифепристона в крови и максимального эффективного действия осмотических расширителей цервикального канала. Способ позволяет значительно повысить эффективность подготовки к родам и последующего родовозбуждения, уменьшить частоту осложнений в родах, снизить медикаментозную нагрузку на беременную, сократить финансовые затраты и время пребывания в стационаре.The invention relates to medicine, namely to obstetrics and can be used to prepare the cervix for childbirth or induction of labor by the combined effects of pharmacological (drug) and mechanical methods. To do this, patients are prescribed mifepristone 200 mg orally once, then after 8 hours osmotic dilators are installed in the cervical canal, the exposure time is 12 hours (or less at the onset of labor), which coincides with the periods of the highest concentration of mifepristone in the blood and the maximum effective action of osmotic dilators cervical canal. The method can significantly increase the effectiveness of preparation for childbirth and subsequent labor, reduce the frequency of complications in childbirth, reduce the drug load on the pregnant woman, reduce financial costs and time spent in the hospital.

Индукция родов - искусственно вызванная родовая деятельность, которая ведет к структурным изменениям шейки матки (укорочение, сглаживание, раскрытие) с целью родоразрешения через естественные родовые пути. Индукция родов является одной из важных мер профилактики осложнений, обусловленных прогрессированием патологического процесса с увеличением срока беременности. В настоящее время частота индукции родов во всем мире непрерывно возрастает и в развитых странах составляет около 25% от всего количества родов [43], [27], [39].Induction of childbirth is an artificially induced labor activity that leads to structural changes in the cervix (shortening, smoothing, opening) with the aim of delivery through the natural birth canal. Induction of labor is one of the important measures for the prevention of complications due to the progression of the pathological process with an increase in the duration of pregnancy. Currently, the frequency of induction of labor throughout the world is continuously increasing and in developed countries it is about 25% of the total number of births [43], [27], [39].

Индукция родов позволяет предупредить ухудшение состояния матери и/или плода при диабете, холестатическом гепатозе, артериальной гипертензии, преэклампсии, инфекционных заболеваниях и осложнениях беременности. Индукцию родов также иногда проводят до срока доношенной беременности, например, при необходимости начать специфическое лечение при онкологических заболеваниях, в доношенном сроке с целью профилактики развития осложнений при узком тазе и/или крупных размерах плода, а также для профилактики перенашивания беременности. При этом полученные данные указывают на возможность снижения частоты кесарева сечения. [14], [7].Induction of labor can prevent the deterioration of the mother and / or fetus in diabetes, cholestatic hepatosis, arterial hypertension, preeclampsia, infectious diseases and pregnancy complications. The induction of labor is also sometimes carried out before the term of a full-term pregnancy, for example, if necessary, start specific treatment for cancer, in the full-term period in order to prevent the development of complications with a narrow pelvis and / or large size of the fetus, as well as for the prevention of pregnancy overtaking. Moreover, the data obtained indicate the possibility of reducing the frequency of cesarean section. [14], [7].

Очень важной составляющей положительного исхода индукции родов является зрелость шейки матки. Для достижения зрелой шейки матки, т.е. для ускорения ее созревания возможно использовать различные фармакологические и механические средства, которые, в свою очередь, могут сами инициировать начало родовой деятельности. Таким образом, грань между подготовкой шейки матки (ускорением ее созревания) и индукцией родов зачастую определить невозможно [39]. Зрелость шейки матки и ее готовность к родам клинически оценивается по модифицированной шкале Bishop [5]: чем больше баллов (>5-6), тем она более зрелая, и тем больше шансов на благоприятный исход индукции (или спонтанного начала родов в ближайшее время) и завершении родов через естественные родовые пути.A very important component of a positive outcome in induction of labor is cervical maturity. To achieve a mature cervix, i.e. to accelerate its maturation, it is possible to use various pharmacological and mechanical means, which, in turn, can themselves initiate the onset of labor. Thus, the line between the preparation of the cervix (accelerating its maturation) and the induction of labor is often impossible to determine [39]. The maturity of the cervix and its readiness for delivery are clinically evaluated using the modified Bishop scale [5]: the more points (> 5-6), the more mature it is, and the greater the chance of a favorable outcome of induction (or spontaneous onset of labor in the near future) and completion of labor through the natural birth canal.

В 80% случаев, когда показана индукция родов, отмечается «незрелая» шейка матки, требующая проведения мероприятий по подготовке к родам [36].In 80% of cases when induction of labor is indicated, an “immature” cervix is observed, requiring measures to prepare for childbirth [36].

Исходя из этого, для благоприятного исхода индукции родов рекомендуется применять средства и методы (или их комбинацию), которые одновременно реализуют разные пути созревания шейки матки и активации родовой деятельности [24].Based on this, for a favorable outcome of induction of labor, it is recommended to use tools and methods (or a combination of them) that simultaneously implement different ways of maturation of the cervix and activation of labor [24].

К средствам и методам индукции родов, подготовки шейки матки к родам предъявляются такие требования, как безопасность для матери и плода, низкая стоимость, минимальный дискомфорт, отсутствие необходимости непрерывного мониторинга за состоянием матери и плода.Means and methods of induction of labor, preparation of the cervix for childbirth are presented with such requirements as safety for the mother and the fetus, low cost, minimal discomfort, lack of the need for continuous monitoring of the condition of the mother and fetus.

В настоящее время нет консенсуса относительно того, какой метод индукции родов является наиболее успешным [22], [40], [22].There is currently no consensus as to which method of induction of labor is the most successful [22], [40], [22].

Существующие методы можно подразделить на медикаментозные (фармакологические) и механические. К механическим методам индукции родов относят амниотомию, отслоение нижнего полюса плодного пузыря, баллонную дилатацию шейки матки, введение гигроскопических расширителей. К медикаментозным способам принадлежат аналоги простагландинов E1 и Е2, окситоцин и антигестаген мифепристон. [48], [22], [40], [2].Existing methods can be divided into drug (pharmacological) and mechanical. The mechanical methods of induction of labor include amniotomy, detachment of the lower pole of the fetal bladder, balloon dilatation of the cervix, the introduction of hygroscopic dilators. Drug methods include analogues of prostaglandins E1 and E2, oxytocin and antigestagen mifepristone. [48], [22], [40], [2].

Простагландины - группа биологически активных веществ, представляющие собой производные арахидоновой кислоты (полиненасыщенные жирные кислоты). Жирные кислоты входят в состав фосфолипидов, которые имеются во всех тканях и участвуют во многих физиологических процессах. Эффект простагландинов при индукции родов заключается в активации коллагеназы, ремоделировании экстрацеллюлярного матрикса, что способствует созреванию шейки матки и стимуляции маточных сокращений [34]. Было показано, что простагландины (PGE1 и PGE2) повышают частоту развития родовой деятельности в течение 24 часов после начала индукции, при этом снижается потребность последующего назначения окситоцина без повышения частоты кесарева сечения у женщин без рубца на матке [23], [25], [21].Prostaglandins are a group of biologically active substances that are derivatives of arachidonic acid (polyunsaturated fatty acids). Fatty acids are part of phospholipids, which are found in all tissues and are involved in many physiological processes. The effect of prostaglandins upon the induction of labor is the activation of collagenase, remodeling of the extracellular matrix, which contributes to the maturation of the cervix and stimulation of uterine contractions [34]. It has been shown that prostaglandins (PGE1 and PGE2) increase the incidence of labor within 24 hours after the start of induction, while reducing the need for subsequent administration of oxytocin without increasing the frequency of cesarean section in women without a scar on the uterus [23], [25], [ 21].

В акушерстве и гинекологии применяются синтетические аналоги натуральных простагландинов: мизопростол (PGE1) и динопростон (PGE2). Искусственный аналог простагландина Е2, динопростон, разрешен к применению и с целью индукции и успешно используется в США, Европе и РФ, можно вводить вагинально, но он нестабилен при комнатной температуре и является дорогостоящим. Мизопростол для перорального применения является дешевым и термостойким синтетическим аналогом простагландина Е1 [1].In obstetrics and gynecology, synthetic analogues of natural prostaglandins are used: misoprostol (PGE1) and dinoprostone (PGE2). The artificial analogue of prostaglandin E2, dinoprostone, is approved for use and for the purpose of induction and successfully used in the USA, Europe and the Russian Federation, can be administered vaginally, but it is unstable at room temperature and is expensive. Misoprostol for oral use is a cheap and heat-resistant synthetic analogue of prostaglandin E1 [1].

Но мизопростол (простагландин Е1) одобрен FDA для применения только в пероральной форме для устранения НПВС-индуцированных язв желудка. Таким образом, данный препарат с целью преиндукции и индукции родов в акушерстве назначается «off-label» [25], [26], [27].But misoprostol (prostaglandin E1) is approved by the FDA for use only in oral form to eliminate NSAID-induced gastric ulcers. Thus, this drug is prescribed “off-label” for the purpose of pre-induction and induction of labor in obstetrics [25], [26], [27].

В последние годы в Российской Федерации широкое распространение в качестве средства преиндукции и индукции родов при доношенной беременности и живом плоде получил мифепристон [44]. Мифепристон включен в стандарт оказания акушерско-гинекологической помощи при нарушениях родовой деятельности и в Порядок оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология» [51]. Мифепристон (RU 486) представляет собой 19-норстероид, который прочно связывается с прогестероновыми рецепторами и устраняет действие прогестерона [29]. Повышает сократительную способность миометрия, стимулируя высвобождение интерлейкина-8 в хориодецидуальных клетках и повышая чувствительность миометрия к простагландинам. В результате отмены ингибирующего эффекта прогестерона, возрастает синтез простагландинов и происходит ингибирование простагландиндегидрогеназы. [35], [9].In recent years, in the Russian Federation, mifepristone has been widely used as a means of pre-induction and induction of labor during full-term pregnancy and a live fetus [44]. Mifepristone is included in the standard for the provision of obstetric and gynecological care for violations of labor and in the Procedure for the provision of medical care in the profile of obstetrics and gynecology [51]. Mifepristone (RU 486) is a 19-norsteroid that binds strongly to progesterone receptors and eliminates the effects of progesterone [29]. It increases the contractility of the myometrium, stimulating the release of interleukin-8 in choriodecidual cells and increasing the sensitivity of the myometrium to prostaglandins. As a result of the abolition of the inhibitory effect of progesterone, the synthesis of prostaglandins increases and prostaglandin dehydrogenase is inhibited. [35], [9].

При использовании мифепристона как единственного средства для подготовки шейки матки к родам, рекомендуемая производителем схема включает прием 200 мг (1 таблетка) дважды с интервалом 24 часа. Благодаря блокирующему действию на рецепторы прогестерона мифепристон способствует ускоренному «созреванию» шейки матки вследствие эффектов эстрогена, таких как повышение активности коллагеназы и простагландин-синтетазы в шейке матки, а также увеличение активности фермента stromelysin-1 (ММР-3) [15], [33].When using mifepristone as the only means to prepare the cervix for childbirth, the manufacturer's recommended regimen includes taking 200 mg (1 tablet) twice with an interval of 24 hours. Due to the blocking effect on progesterone receptors, mifepristone promotes accelerated “maturation” of the cervix due to estrogen effects, such as increased collagenase and prostaglandin synthetase activity in the cervix, as well as increased activity of the stromelysin-1 enzyme (MMP-3) [15], [33] ].

Мифепристон, с одной стороны, восстанавливает чувствительность клеток миометрия к окситоцину, сниженную под действием прогестерона. С другой стороны, отмечается снижение чувствительности утеромиоциотов к экзогенному окситоцину, а также уменьшение потребности в назначении окситоцина в родах с целью родостимуляции [12], [13], [38].Mifepristone, on the one hand, restores the sensitivity of myometrial cells to oxytocin, reduced by progesterone. On the other hand, there is a decrease in the sensitivity of uteriomyocytes to exogenous oxytocin, as well as a decrease in the need for prescribing oxytocin in labor for the purpose of rhodostimulation [12], [13], [38].

Обзор базы данных Cochrane показал, что применение мифепристона значительно чаще, чем плацебо вызывает созревание шейки матки или развитие родовой деятельности в течение 48 часов (RR 2.41, 95% CI 1.70-3.42). [16], [49].A review of the Cochrane database showed that mifepristone was significantly more likely than placebo to cause cervical maturation or labor to develop within 48 hours (RR 2.41, 95% CI 1.70-3.42). [16], [49].

Таким образом, использование мифепристона является эффективным методом подготовки к родам, снижает потребность в применении простагландинов и окситоцина, ускоряет их наступление. Мнения в отношении влияния метода родовозбуждения с использованием мифепристона на частоту родоразрешения путем кесарева сечения расходятся. M.S. Edwards считает, что частота абдоминального родоразрешения не снижается, тогда как результаты исследования J.P. Neilson указывают на ее уменьшение. [11], [26].Thus, the use of mifepristone is an effective method of preparing for childbirth, reduces the need for prostaglandins and oxytocin, and accelerates their onset. Opinions regarding the effect of the maternal excitation method using mifepristone on cesarean delivery rate differ. M.S. Edwards believes that the frequency of abdominal delivery does not decrease, while the results of the J.P. Neilson indicate its decrease. [11], [26].

Доза мифепристона 200 мг по сравнению с плацебо достоверно чаще способствует созреванию шейки матки. В литературе отсутствуют достоверные данные о негативном влиянии мифепристона на состояние новорожденных [45], [13], [26], [36].A dose of mifepristone 200 mg compared with placebo significantly more often contributes to the maturation of the cervix. There are no reliable data in the literature on the negative effect of mifepristone on the condition of newborns [45], [13], [26], [36].

Мифепристон обладает преимуществом перед аналогами простагландина Е2 (выпускается в виде гелей, требует низкотемпературного хранения), так как является таблетированным препаратом, не требующим специальных условий хранения. Введение аналогов простагландина Е2 также требует специальных условий (гинекологическое кресло, гинекологическое зеркало, стерильность).Mifepristone has an advantage over prostaglandin E2 analogues (available as gels, requires low-temperature storage), as it is a tablet preparation that does not require special storage conditions. The introduction of prostaglandin E2 analogues also requires special conditions (gynecological chair, gynecological mirror, sterility).

Преимуществами механических методов подготовки шейки матки к родам являются низкий риск гиперстимуляции матки, дистресс-синдрома плода, побочных эффектов, а также сопоставимая с фармакологическими методами эффективность [23].The advantages of mechanical methods for preparing the cervix for childbirth are a low risk of uterine hyperstimulation, fetal distress syndrome, side effects, as well as efficacy comparable with pharmacological methods [23].

По данным Кокрейновского обзора, механические методы были столь же эффективны, как и простагландины, в достижении родоразрешения в течение 24 часов с начала процедуры, с меньшим числом случаев гиперстимуляции матки. Риск кесарева сечения не различался. В нескольких исследованиях рассматривался риск инфекции, который, как представляется, не был выше при использовании механических методов. Таким образом, можно считать, что механические методы имеют меньше побочных эффектов по сравнению с простагландинами. Механические методы также были более эффективными, чем индукция окситоцином. Не сообщалось о серьезных побочных эффектах у новорожденных и матерей, и они не отличались между вмешательствами [21].According to the Cochrane review, mechanical methods were just as effective as prostaglandins in achieving delivery within 24 hours of the procedure, with fewer cases of uterine hyperstimulation. The risk of caesarean section did not differ. Several studies examined the risk of infection, which did not appear to be higher using mechanical methods. Thus, it can be considered that mechanical methods have fewer side effects compared with prostaglandins. Mechanical methods were also more effective than oxytocin induction. Serious side effects in newborns and mothers were not reported, and they did not differ between interventions [21].

Известен способ механической подготовки шейки матки к родам используют баллонный катетер (Фолея) [40]. Но данный метод не сертифицирован на территории РФ для проведения индукции родов.A known method of mechanical preparation of the cervix for childbirth using a balloon catheter (Foley) [40]. But this method is not certified in the territory of the Russian Federation for induction of labor.

Dilapan-S представляет собой расширитель цервикального канала, производимый из запатентованного полиакрилонитрилового гидрогеля «Аквакрил». Благодаря гидрофильным свойствам материала после введения в цервикальный канал шейки матки Dilapan-S начинает впитывать влагу из половых путей. Дилататор постепенно разбухает, увеличивается в диаметре и оказывает радиальное давление на стенки канала, в результате чего шейка матки равномерно расширяется. Расширение шейки матки происходит безболезненно и без травм [48]. Помимо этого, в ответ на механический стимул (разбухание стержня осмотического дилататора и расширение цервикального канала) происходит локальное высвобождение простагландинов, ускоряющее созревание шейки матки.Dilapan-S is a cervical canal dilator made from Aquacryl, the patented polyacrylonitrile hydrogel. Due to the hydrophilic properties of the material, after the cervical canal is inserted into the cervical canal, Dilapan-S begins to absorb moisture from the genital tract. The dilator gradually swells, increases in diameter and exerts radial pressure on the walls of the canal, as a result of which the cervix expands uniformly. Dilation of the cervix occurs painlessly and without injury [48]. In addition, in response to a mechanical stimulus (swelling of the osmotic dilator rod and expansion of the cervical canal), local release of prostaglandins occurs, accelerating the maturation of the cervix.

Известно, что спонтанная родовая деятельность не всегда развивается при использовании механических методов подготовки шейки матки к родам. В связи с этим, к недостаткам механических методов индукции можно отнести отсутствие родоразрешения в течение 24 часов от начала процедуры подготовки шейки матки [42], что требует проведения родовозбуждении путем амниотомии и родостимуляции посредством назначения окситоцина со всеми возможными неблагоприятными эффектами и осложнениями. В таком случае, невозможно достичь снижения медикаментозной нагрузки на беременную, очень трудно избежать агрессивной тактики ведения родов и возрастания частоты кесарева сечения.It is known that spontaneous labor is not always developed when using mechanical methods of preparing the cervix for childbirth. In this regard, the disadvantages of mechanical methods of induction include the lack of delivery within 24 hours from the start of the cervical preparation procedure [42], which requires labor excitation by amniotomy and rhodostimulation by the appointment of oxytocin with all possible adverse effects and complications. In this case, it is impossible to achieve a reduction in the drug load on the pregnant woman, it is very difficult to avoid aggressive tactics of labor management and an increase in the frequency of cesarean section.

Исходя из вышесказанного, логичным и рациональным представляется комбинирование механических и медикаментозных (фармакологических) способов подготовки шейки матки к родам, что позволит объединить сильные стороны каждого способа и привести к желаемому благоприятному исходу индукции родов.Based on the foregoing, it is logical and rational to combine mechanical and drug (pharmacological) methods of preparing the cervix for childbirth, which will combine the strengths of each method and lead to the desired favorable outcome of labor induction.

В последние годы стали публиковаться работы, посвященные комбинированию фармакологических и механических методов подготовки шейки матки и индукции родов.In recent years, works have begun to be published on the combination of pharmacological and mechanical methods for preparing the cervix and induction of labor.

При комбинировании мизопростола с баллонным катетером (Фолея) удается снизить временной интервал от начала индукции до развития родовой деятельности по сравнению с индукцией родов только мизопростолом или только с помощью катетера Фолея (13 ч vs. 18 ч vs. 18 ч; р<0.001), снизить частоту кесарева сечения в связи с отсутствием эффекта от индукции родов по сравнению с индукцией родов только мизопростолом или только с помощью катетера Фолея. [3], [23].By combining misoprostol with a balloon catheter (Foley), it is possible to reduce the time interval from the beginning of induction to the development of labor in comparison with the induction of labor by misoprostol alone or only with the help of a Foley catheter (13 hours vs. 18 hours vs. 18 hours; p <0.001), reduce the frequency of cesarean section due to the lack of effect from the induction of labor in comparison with the induction of labor by misoprostol alone or only with the help of a Foley catheter. [3], [23].

Комбинация итрацервикального катетера с простагландинами повышает вероятность успешности индукции родов в течение 24 часов без увеличения частоты кесарева сечения [20]. Частота гиперстимуляции матки с изменением сердечного ритма плода реже отмечалась в группе комбинированного применения катетера и мизопростола по сравнению с группой, где индукция родов проводилась только мизопростолом. В то же время, мета-анализ показал возрастание частоты хорионамнионита при комбинированном методе индукции по сравнению с группой индукции мизопростолом [8].The combination of an itracervical catheter with prostaglandins increases the likelihood of successful induction of labor within 24 hours without increasing the frequency of cesarean section [20]. The frequency of uterine hyperstimulation with a change in the fetal heart rate was less often observed in the combined use of a catheter and misoprostol compared to the group where labor was induced only with misoprostol. At the same time, a meta-analysis showed an increase in the frequency of chorionamnionitis with the combined induction method compared to the induction group misoprostol [8].

Известен способ, когда созревание шейки матки происходит при назначении окситоцина одновременно с интрацервикальной установкой катетера Фолея [27].There is a method when the maturation of the cervix occurs with the appointment of oxytocin simultaneously with the intracervical installation of the Foley catheter [27].

В результате проведенных работ по комбинированию фармакологических и механических методов индукции родов получены противоречивые результаты: некоторые исследования показали, что использование комбинированного метода снижает частоту кесарева сечения [6], [18], в то время как результаты других работ свидетельствуют об обратном [10], [29], [4], [30].As a result of the work on combining the pharmacological and mechanical methods of induction of labor, conflicting results were obtained: some studies have shown that the use of the combined method reduces the frequency of cesarean section [6], [18], while the results of other works suggest the opposite [10], [29], [4], [30].

В качестве ближайшего аналога предлагаемого способа выбран известный способ комбинированной последовательной подготовки шейки матки к родам мифепристоном и осмотическими расширителями, опубликованный в 2017 году. В одной из исследуемых групп проводилась подготовка к родам посредством двукратного назначения мифепристона 200 мг с интервалом 24 часа. После приема второй дозы мифепристона производили установку цервикальных расширителей Dilapan-S с последующим извлечением через 12 часов или с началом родовой деятельности. Авторы предположили, что такой способ подготовки шейки матки будет более эффективным по сравнению только с механическим (баллон-катетер Фолея или Dilapan-S) или только медикаментозным (гель динопростон интрацервикально). Однако статистически подтвердить это предположение им не удалось. В данной работе не было группы с индукцией родов только мифепристоном, или комбинации катетера Фолея с фармакологическим средством, или комбинации динопростона с механическим средством. Группы были не сопоставимы по численности пациенток. Статистически значимо различался вес новорожденных в группе, где производилась комбинированная индукция мифепристоном с Dilapan-S (3277±460 г) по сравнению со всеми остальными группами [45]. В связи с тем, что масса тела новорожденных у женщин с комбинированным применением была достоверно меньше, этот фактор определил преимущественный результат исходов в этой группе. Кроме того, при проведении своего исследования авторы не учли фармакокинетику и фармакодинамику препарата мифепристон. Описываемый авторами метод представляет собой попытку добавить механическое воздействие на шейку матки после осуществления медикаментозной подготовки, то есть речь идет, по сути, о последовательном использовании различных способов, а не их комбинации. Такая тактика, возможно, будет способствовать сокращению временного интервала от начала подготовки до начала родовой деятельности, но это не позволит уменьшить частоту осложнений в родах, снизить медикаментозную нагрузку на беременную, сократить финансовые затраты и время пребывания в стационаре.As the closest analogue of the proposed method, the well-known method of combined sequential preparation of the cervix for childbirth with mifepristone and osmotic dilators, published in 2017, was selected. In one of the study groups, preparation for childbirth was carried out by double administration of mifepristone 200 mg with an interval of 24 hours. After taking the second dose of mifepristone, Dilapan-S cervical dilators were installed, followed by removal after 12 hours or with the onset of labor. The authors suggested that this method of preparing the cervix would be more effective compared to only mechanical (balloon Foley catheter or Dilapan-S) or only medication (dinoprostone gel intracervical). However, they failed to statistically confirm this assumption. In this work, there was no group with induction of labor only with mifepristone, or a combination of a Foley catheter with a pharmacological agent, or a combination of dinoprostone with a mechanical agent. The groups were not comparable in the number of patients. The weight of the newborns was statistically significantly different in the group where the combined induction of mifepristone with Dilapan-S (3277 ± 460 g) was performed compared with all other groups [45]. Due to the fact that the body weight of newborns in women with combined use was significantly lower, this factor determined the predominant outcome outcome in this group. In addition, when conducting their research, the authors did not take into account the pharmacokinetics and pharmacodynamics of the drug mifepristone. The method described by the authors is an attempt to add a mechanical effect on the cervix after drug preparation, that is, we are talking, in fact, about the consistent use of various methods, and not their combination. Such tactics will probably help to reduce the time interval from the beginning of preparation to the start of labor, but this will not reduce the frequency of complications in childbirth, reduce the medical load on the pregnant woman, and reduce financial costs and time spent in the hospital.

Вместе с тем учет этих особенностей имеет важное значение для определения времени появления ожидаемого эффекта, что особенно полезно для достижения синергического эффекта при использовании препарата в комбинации с другими средствами. Между тем, после однократного приема 200 мг мифепристона максимальная концентрация 1,98 мг/л достигается через 1,3 часа-2 часа. Абсолютная биодоступность составляет 69%. В плазме мифепристон на 98% связывается с белками: альбумином и кислым альфа 1-гликопротеином. После фазы распределения выведение сначала происходит медленно, концентрация уменьшается в 2 раза между 12-72 часами, затем более быстро. Период полувыведения составляет от 18 до 25 часов [18].At the same time, taking these features into account is important for determining the time of the appearance of the expected effect, which is especially useful for achieving a synergistic effect when using the drug in combination with other agents. Meanwhile, after a single dose of 200 mg of mifepristone, the maximum concentration of 1.98 mg / l is reached after 1.3 hours and 2 hours. Absolute bioavailability is 69%. In plasma, mifepristone is 98% bound to proteins: albumin and acid alpha 1-glycoprotein. After the distribution phase, elimination first occurs slowly, the concentration decreases by 2 times between 12-72 hours, then more quickly. The half-life is from 18 to 25 hours [18].

Как показывают результаты исследований, однократный прием 1 таблетки мифепристона (200 мг) [17]. способствует повышению чувствительности миометрия к эндогенным простагландинам, которые высвобождаются при механическом воздействии на шейку, поэтому в последующие 24 часа нецелесообразно назначение повторной дозы мифепристона.According to research results, a single dose of 1 tablet of mifepristone (200 mg) [17]. helps to increase the sensitivity of the myometrium to endogenous prostaglandins, which are released by mechanical action on the neck, therefore, in the next 24 hours, the appointment of a repeated dose of mifepristone is inappropriate.

Как было показано ранее, увеличение диаметра стержней осмотического расширителя цервикального канала интенсивно прогрессирует в течение первых 4-6 часов и экспозиция на 12 часов является достаточной для достижения максимального эффекта [41]. Этот факт не учитывался ранее. При установке осмотического расширителя цервикального канала после назначения 200 мг мифепристона через интервал времени достаточный для достижения плато его концентрации в крови [18] и с учетом времени увеличения диаметра расширителей в шейке матки можно ожидать более высокую эффективность подготовки шейки матки и снижение общей продолжительности подготовки за счет совместного, а не последовательного применения методов. Кроме того, исключение второй дозы мифепристона будет иметь положительный экономический эффект и снизит медикаментозную нагрузку на пациентку. Однако вышеизложенные данные ранее не учитывались и не использовались для улучшения исходов индукции родов.As was shown earlier, an increase in the diameter of the cores of the osmotic dilator of the cervical canal intensively progresses during the first 4-6 hours and exposure for 12 hours is sufficient to achieve the maximum effect [41]. This fact has not been taken into account earlier. When installing an osmotic cervical dilator after administration of 200 mg of mifepristone at a sufficient time interval to reach a plateau of its concentration in the blood [18] and taking into account the time of increasing the diameter of the dilators in the cervix, a higher efficiency of cervical preparation and a decrease in the total duration of preparation due to joint, but not consistent application of methods. In addition, the exclusion of the second dose of mifepristone will have a positive economic effect and reduce the drug load on the patient. However, the above data were not previously taken into account and were not used to improve the outcome of labor induction.

Задачей предполагаемого изобретения является разработка способа подготовки шейки матки к родам комбинированным применением мифепристона и осмотических расширителей на основе имеющихся данных о фармакокинетических и фармакодинамических свойствах мифепристона и скорости расширения осмотических дилататоров цервикального канала.The objective of the alleged invention is to develop a method of preparing the cervix for childbirth by combined use of mifepristone and osmotic dilators based on the available data on the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of mifepristone and the expansion rate of osmotic dilators of the cervical canal.

Технический результат от использования предлагаемого изобретения заключается в повышении эффективности подготовки шейки матки к родам, уменьшении частоты осложнений, снижения медикаментозной нагрузки на беременную, сокращение сроков пребывания пациентки в стационаре и, вытекающем отсюда снижении экономических затрат.The technical result from the use of the present invention consists in increasing the efficiency of preparing the cervix for childbirth, reducing the frequency of complications, reducing the drug load on the pregnant woman, reducing the length of the patient’s stay in the hospital and, consequently, reducing economic costs.

Заявленный технический результат достигается использованием схемы комбинированной подготовки шейки матки к родам, базирующейся на комплексном эффекте от совместного применения мифепристона и осмотических расширителей цервикального канала.The claimed technical result is achieved using the scheme of combined preparation of the cervix for childbirth, based on the integrated effect of the combined use of mifepristone and osmotic dilators of the cervical canal.

Мифепристон (RU 486) представляет собой 19-норстероид, который прочно связывается с прогестероновыми рецепторами и устраняет действие прогестерона. После однократного приема 200 мг мифепристона максимальная концентрация через 1,3 часа-2 часа. После фазы распределения выведение сначала происходит медленно, концентрация уменьшается в 2 раза между 12-72 часами, затем более быстро. Период полувыведения составляет от 18 до 25 часов. Благодаря блокирующему действию на рецепторы прогестерона мифепристон способствует ускоренному «созреванию» шейки матки вследствие эффектов эстрогена, таких как повышение активности коллагеназы и простагландин-синтетазы в шейке матки. Увеличение диаметра стрежней осмотического дилататора цервикального канала, в свою очередь, интенсивно прогрессирует в течение первых 4-6 часов и экспозиция на 12 часов является достаточной для достижения максимального эффектаMifepristone (RU 486) is a 19-norsteroid that binds strongly to progesterone receptors and eliminates the effects of progesterone. After a single dose of 200 mg of mifepristone, the maximum concentration after 1.3 hours and 2 hours. After the distribution phase, elimination first occurs slowly, the concentration decreases by 2 times between 12-72 hours, then more quickly. The elimination half-life makes from 18 to 25 hours. Due to the blocking effect on progesterone receptors, mifepristone promotes accelerated "maturation" of the cervix due to the effects of estrogen, such as increased collagenase and prostaglandin synthetase activity in the cervix. The increase in the diameter of the rods of the osmotic cervical canal dilator, in turn, intensively progresses during the first 4-6 hours and the exposure for 12 hours is sufficient to achieve maximum effect

При этом с учетом времени достижения концентрации мифепристона и периода его полувыведения, а также времени увеличения диаметра осмотических расширителей используется интервал 8 часов между приемом одной дозы (200 мг) мифепристона и интрацервикальным введением осмотических расширителей. Этот интервал обеспечивает совпадение плато концентрации мифепристона с эффективным расширяющим действием дилататоров.In this case, taking into account the time to achieve the concentration of mifepristone and its half-life, as well as the time to increase the diameter of the osmotic dilators, an interval of 8 hours is used between taking a single dose (200 mg) of mifepristone and the intracervical administration of osmotic dilators. This interval ensures that the plateau of mifepristone concentration coincides with the effective expanding effect of the dilatators.

Для проверки сделанного предположения нами было проведено клиническое испытание в сопоставимых группах пациенток по сравнению комбинированного метода индукции родов посредством назначения одной таблетки мифепристона 200 мг с установкой через 8 часов осмотических расширителей цервикального канала (80 женщин) и подготовки шейки матки только с помощью осмотических расширителей цервикального канала (75 женщин).To verify this assumption, we conducted a clinical trial in comparable groups of patients comparing the combined method of induction of labor by administering one 200 mg mifepristone tablet with the installation of osmotic cervical dilators (80 women) after 8 hours and preparing the cervix using only osmotic cervical dilators (75 women).

Полученные результаты показали, что прирост оценки по шкале Бишоп оказался выше в группе комбинированного применения мифепристона и осмотических расширителей цервикального канала, чем только осмотических расширителей цервикального канала (3.40±1.21 против 3.01±0.71б р<0.03). Интервал от извлечения осмотических расширителей цервикального канала до начала родовой деятельности был достоверно короче при комбинированном применении (86.98±101.04 мин против 131.74±119.07 мин). Кроме того достоверно чаще в группе комбинированного метода подготовки роды начинались еще до извлечения расширителей (30% против 9,3%, р<0.001). При комбинированном применении достоверно реже возникала необходимость применения амниотомии (7,5% против 22,7%, р<0.01) и окситоцина, как следующего этапа индукции (2,5% против 18,7%б р<0.001), короче была продолжительность родов (463.03±158.16 против 528.07±173.87, р<0.02), реже развивалась слабость родовой деятельности (11,2% против 25,3%б р<0.02).The results showed that the increase in the Bishop score was higher in the combined use of mifepristone and osmotic dilators of the cervical canal than only osmotic dilators of the cervical canal (3.40 ± 1.21 versus 3.01 ± 0.71b p <0.03). The interval from the extraction of osmotic dilators of the cervical canal to the onset of labor was significantly shorter with combined use (86.98 ± 101.04 min versus 131.74 ± 119.07 min). In addition, significantly more often in the group of the combined preparation method, childbirth began even before the expanders were removed (30% versus 9.3%, p <0.001). In combined use, the need for the use of amniotomy (7.5% versus 22.7%, p <0.01) and oxytocin as the next stage of induction (2.5% versus 18.7% b p <0.001) was significantly less frequently, the duration was shorter childbirth (463.03 ± 158.16 versus 528.07 ± 173.87, p <0.02), the weakness of labor was less likely to develop (11.2% versus 25.3% b p <0.02).

Заявленный способ иллюстрируется клиническими примерами, поясняющими практическую реализацию способа и преимущества по сравнению с подготовкой шейки матки только с помощью осмотических расширителей или только с помощью мифепристона, или последовательном назначении мифепристона и осмотических расширителей цервикального канала.The claimed method is illustrated by clinical examples that explain the practical implementation of the method and the advantages compared with the preparation of the cervix using only osmotic dilators or only using mifepristone, or the sequential administration of mifepristone and osmotic dilators of the cervical canal.

Пример 1. (Способ с использованием только осмотических расширителей)Example 1. (Method using only osmotic expanders)

Пациентка К., 30 лет. Patient K., 30 years old.

Беременность 40 недель 4 дней. Головное предлежаниеPregnancy 40 weeks 4 days. Head presentation

Беременность: 1 Предстоят роды: 1 ИМТ 28Pregnancy: 1 Pending delivery: 1 BMI 28

Влагалищное исследование: Шейка матки отклонена кзади, длиной Зсм, плотная. Ц/канал проходим для 1 п\пальца. Плодный пузырь цел. Предлежит головка плода - прижата ко входу в малый таз. Мыс не достижим. Экзостозов в малом тазу нет.Vaginal examination: The cervix is rejected posteriorly, 3 cm long, dense. C / channel pass for 1 n \ finger. The fetal bladder is intact. The fetal head is presented - pressed to the entrance to the small pelvis. Cape is not reachable. There are no exostoses in the pelvis.

В 19-00 в асептических условиях установлены гигроскопические расширители цервикального канала Dilapan-S №5At 19-00, under aseptic conditions, hygroscopic dilators of the cervical canal Dilapan-S No. 5 were installed

Схватки начались в 07-00 через 12 часов после установки Дилапан-S Роды осложнились плоским плодным пузырем, в связи с чем была произведена амниотомия. Отмечались болезненные схватки, был вызван анестезиолог, проводилась эпидуральная аналгезия.Contractions began at 07-00 12 hours after the installation of Dilapan-S. Childbirth was complicated by a flat fetal bladder, in connection with which an amniotomy was performed. Painful contractions were noted, an anesthesiologist was called, epidural analgesia was performed.

В 16-23 родилась живая доношенная девочка без видимых пороков развития.In 16-23 a live full-term girl was born without visible malformations.

Второй период родов осложнился острой гипоксией плода, что потребовало оперативного завершения родов путем вакуум-экстракции плода.The second stage of labor was complicated by acute fetal hypoxia, which required the prompt completion of labor by fetal vacuum extraction.

Оценка новорожденного по шкале Апгар на 1 минуте 6 баллов, на 5 минуте 8 баллов.Assessment of the newborn on the Apgar scale at 1 minute 6 points, at 5 minutes 8 points.

Масса тела 3430 г. Длина тела 51 см. Окружность головы 35 окружность плеч 38 окружность груди 34 см Длительность родов 9 ч 30 мин. Безводный период 8 ч 30 мин.Body weight 3430 g. Body length 51 cm. Head circumference 35 shoulder circumference 38 chest circumference 34 cm Duration of labor 9 h 30 min. Anhydrous period 8 h 30 min.

Осложнений послеродового периода не было. Кровопотеря 350,0 мл.There were no complications of the postpartum period. Blood loss 350.0 ml.

Пример 2. (Способ с использованием только мифепристона)Example 2. (Method using only mifepristone)

Пациентка П., 32 года.Patient P., 32 years old.

Беременность 40 недель 3 дня. Головное предлежаниеPregnancy 40 weeks 3 days. Head presentation

Беременность: 2 Предстоят роды: 1 ИМТ 25Pregnancy: 2 Pending delivery: 1 BMI 25

Влагалищное исследование: Шейка матки отклонена кзади, длиной 1,5 см, размягчена, цервикальный канал проходим для 1 п/пальца. Плодный пузырь цел, предлежит головка плода, прижата ко входу в малый таз. Экзостозов в малом тазу нет. Мыс не достижим.Vaginal examination: The cervix is deflected posteriorly, 1.5 cm long, softened, the cervical canal pass for 1 p / finger. The fetal bladder is intact, the head of the fetus is presented, pressed against the entrance to the small pelvis. There are no exostoses in the pelvis. Cape is not reachable.

После получения результатов обследования на второй день после госпитализации был назначен мифепристон 200 мг перорально. На третий день ввиду отсутствия родовой деятельности и удовлетворительного состояния беременной и плода был повторно назначен мифепристон 200 мг перорально.After receiving the results of the examination, mifepristone 200 mg orally was prescribed on the second day after hospitalization. On the third day, due to the lack of labor and the satisfactory condition of the pregnant woman and the fetus, mifepristone 200 mg orally was re-prescribed.

Роды произошли на третий день после приема 1 таблетки мифепристона (четвертый день после госпитализации) Роды осложнились угрозой разрыва промежности, была выполнена эпизиотомия. В 03-30 родилась живая доношенная девочка без видимых пороков развития.The birth occurred on the third day after taking 1 tablet of mifepristone (the fourth day after hospitalization). The birth was complicated by the threat of rupture of the perineum, an episiotomy was performed. At 03-30 a live full-term girl was born without visible malformations.

Оценка новорожденного по шкале Апгар на 1 минуте 8 баллов, на 5 минуте 9 баллов.Assessment of the newborn on the Apgar scale at 1 minute 8 points, at 5 minutes 9 points.

Масса тела 3576 г. Длина тела 53 см. Окружность головы 37 окружность плеч 39 окружность груди 37 см Длительность родов 5 ч 40 мин. Безводный период 2 ч 00 мин.Body weight 3576 g. Body length 53 cm. Head circumference 37 Shoulder circumference 39 Breast circumference 37 cm Duration of labor 5 h 40 min. Anhydrous period 2 h 00 min.

Осложнений послеродового периода не было. Кровопотеря 300,0 мл.There were no complications of the postpartum period. Blood loss 300.0 ml.

Пример 3. (Комбинированный способ последовательной подготовки шейки матки к родам мифепристоном и осмотическими расширителями)Example 3. (A combined method of sequential preparation of the cervix for childbirth with mifepristone and osmotic dilators)

Пациентка Л., 43 года, история родов №_/17Patient L., 43 years old, childbirth history No._ / 17

Беременность 40 недель 5 дней. Головное предлежаниеPregnancy 40 weeks 5 days. Head presentation

Беременность: 1 Предстоят роды: 1 ИМТ 26Pregnancy: 1 Pending birth: 1 BMI 26

Влагалищное исследование: Шейка матки относительно проводной оси таза отклонена кзади, длиной 3 см, плотная. Наружный зев пропускает кончик 1 пальца. Через своды пальпируется предлежащая головка плода - над входом в малый таз. Мыс не достижим. Экзостозов в малом тазу нет.Vaginal examination: The cervix relative to the pelvic axis is deflected posteriorly, 3 cm long, tight. The external pharynx passes the tip of 1 finger. Through the arches, the fetal head is palpated above the entrance to the pelvis. Cape is not reachable. There are no exostoses in the pelvis.

После получения результатов обследования был назначен мифепристон 200 мг перорально. На следующий день в 17-00 в асептических условиях установлены гигроскопические расширители цервикального канала Dilapan-S №5After obtaining the results of the examination, mifepristone 200 mg orally was prescribed. The next day at 17-00 in aseptic conditions, hygroscopic dilators of the cervical canal Dilapan-S No. 5 were installed

Схватки начались в 04-00 через 11 часов после установки Дилапан-S и 44 часа после приема 200 мг мифепристона.Contractions began at 04-00 11 hours after the installation of Dilapan-S and 44 hours after taking 200 mg of mifepristone.

Роды осложнились вторичной слабостью родовой деятельности, в связи с чем проводилась родостимуляция окситоцином. Отмечались болезненные схватки, был вызван анестезиолог, проводилась эпидуральная аналгезия.Childbirth was complicated by secondary weakness of labor, in connection with which rhodostimulation with oxytocin was carried out. Painful contractions were noted, an anesthesiologist was called, epidural analgesia was performed.

В 16-41 родилась живая доношенная девочка без видимых пороков развития.In 16-41, a live full-term girl was born without visible malformations.

Масса тела 3255 г. Длина тела 51 см. Окружность головы 35 окружность плеч 38 окружность груди 35 см Длительность родов 12 ч 50 мин. Безводный период 7 ч 41 мин.Body weight 3255 g. Body length 51 cm. Head circumference 35 shoulder circumference 38 chest circumference 35 cm Duration of labor 12 h 50 min. Anhydrous period 7 h 41 min.

Осложнений послеродового периода не было. Кровопотеря 250,0 мл.There were no complications of the postpartum period. Blood loss 250.0 ml.

Пример 4. (Способ подготовки шейки матки к родам, включающий объединение фармакологического и механического эффекта комбинации мифепристона и осмотических расширителей)Example 4. (A method of preparing the cervix for childbirth, comprising combining the pharmacological and mechanical effects of a combination of mifepristone and osmotic dilators)

Пациентка И., 29 лет.Patient I., 29 years old.

Беременность 40 недель 5 дней. Головное предлежание Pregnancy 40 weeks 5 days. Head presentation

Беременность: 1 Предстоят роды: 1 ИМТ 29Pregnancy: 1 Pending birth: 1 BMI 29

Влагалищное исследование: Шейка матки длиной 3 см, отклонена кзади, плотная. Наружный зев закрыт. Через свод головка пальпируется предлежащая головка плода- прижата ко входу в малый таз. Оценка по шкале Bishop 2 балла.Vaginal examination: Cervix 3 cm long, deflected posteriorly, dense. The external pharynx is closed. Through the arch, the head is palpated, the underlying head of the fetus is pressed to the entrance to the small pelvis. Bishop score of 2 points.

Учитывая незрелую шейку матки у первородящей с доношенным сроком беременности, решено провести подготовку родовых путей мифепристоном 200 мг с последующей установкой осмотических расширителей цервикального канала.Given the immature cervix of a primiparous with a full-term gestation, it was decided to prepare the birth canal with mifepristone 200 mg, followed by the installation of osmotic dilators of the cervical canal.

Пациентка приняла 1 таблетку мифепристона 200 мг в 08-00.The patient took 1 tablet of mifepristone 200 mg at 08-00.

В 16-00 того же дня в асептических условиях были установлены гигроскопические расширители цервикального канала Dilapan-S №4.At 16-00 the same day, aseptic conditions were installed hygroscopic dilators of the cervical canal Dilapan-S No. 4.

Схватки начались в 01-00 через 9 часов после установки Dilapan-S и через 17 часов после приема мифепристона 200 мг.Contractions began at 01-00 9 hours after the installation of Dilapan-S and 17 hours after taking mifepristone 200 mg.

На следующий день в 8-08 родилась живая доношенная девочка без видимых пороков развития. Оценка новорожденного по шкале Апгар на 1 минуте 8 баллов, на 5 минуте 9 баллов. Масса тела 3740 г. Длина тела 53 см. Окружность головы 35 окружность плеч 37 окружность груди 34 см Длительность родов 8 ч 20 мин. Безводный период 3 ч 30 мин. Преждевременного отхождения околоплодных вод, слабости родовой деятельности, осложнений после родового периода не было. Кровопотеря 300,0 мл.The next day, at 8-08 a live full-term girl was born without visible malformations. Assessment of the newborn on the Apgar scale at 1 minute 8 points, at 5 minutes 9 points. Body weight 3740 g. Body length 53 cm. Head circumference 35 shoulder circumference 37 chest circumference 34 cm Duration of childbirth 8 h 20 min. Anhydrous period 3 hours 30 minutes. There was no premature discharge of amniotic fluid, weak labor, and no complications after the birth. Blood loss 300.0 ml.

Таким образом, в ходе исследований были подтверждено, что предложенный способ является безопасным и позволяет значительно повысить эффективность подготовки к родам и последующего родовозбуждения, уменьшить частоту осложнений в родах, снизить медикаментозную нагрузку на беременную, сократить финансовые затраты и время пребывания в стационаре, что имеет важное медико-социальное значение.Thus, during the studies it was confirmed that the proposed method is safe and can significantly increase the effectiveness of preparation for childbirth and subsequent delivery, reduce the frequency of complications in childbirth, reduce the drug load on the pregnant woman, reduce financial costs and time spent in hospital, which is important medical and social significance.

Claims

A method of preparing the cervix for childbirth using a combination of mifepristone and osmotic dilators, including combining the pharmacological and mechanical methods of preparing the cervix for childbirth or induction of labor, characterized in that they prescribe a progesterone receptor blocker mifepristone (RU-486) at a dosage of 200 mg per tablet form orally once, then after 8 hours under sterile conditions in the cervical canal set osmotic dilators in the amount of 4-7 pieces.