RU2680967C2 - Solid pharmaceutical form of indole-3-carbinol - Google Patents
Solid pharmaceutical form of indole-3-carbinol Download PDFInfo
- Publication number
- RU2680967C2 RU2680967C2 RU2017112352A RU2017112352A RU2680967C2 RU 2680967 C2 RU2680967 C2 RU 2680967C2 RU 2017112352 A RU2017112352 A RU 2017112352A RU 2017112352 A RU2017112352 A RU 2017112352A RU 2680967 C2 RU2680967 C2 RU 2680967C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carbinol
- indole
- lactose
- starch
- magnesium
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
Abstract
Description
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности, к технологии получения твердой пероральной лекарственной формы биологически активного соединения индол-3 карбинола (1) и касается способа ее получения для использования в качестве противоопухолевого средства.The invention relates to the pharmaceutical industry, in particular, to a technology for producing a solid oral dosage form of a biologically active compound indole-3 carbinol (1) and relates to a method for its preparation for use as an antitumor agent.
Разработка новых лекарственных форм повышающих биодоступность и эффективность действия уже имеющихся лекарств - альтернатива внедрению новых препаратов, позволяющая существенно сократить сроки и расходы связанные с фармразработкой, приобрела в последние десятилетия несомненную практическую и научную значимость. Так, препараты на основе индол-3 карбинола являются широко используемыми средствами.The development of new dosage forms that increase the bioavailability and effectiveness of existing drugs - an alternative to the introduction of new drugs, which can significantly reduce the time and costs associated with pharmaceutical development, has gained undoubted practical and scientific importance in recent decades. So, preparations based on indole-3 carbinol are widely used agents.
Индол-3-карбинол впервые был выделен из растений семейства крестоцветных в 1960 году. Это вещество содержится во всех видах капусты - брокколи, цветной, белокочанной, кольраби. Индол-3-карбинол (И3К) является уникальным химическим соединением, обладающим широким спектром противоопухолевой активности и способным воздействовать на самые различные механизмы канцерогенеза.Indole-3-carbinol was first isolated from cruciferous plants in 1960. This substance is found in all types of cabbage - broccoli, cauliflower, white cabbage, kohlrabi. Indole-3-carbinol (I3K) is a unique chemical compound with a wide spectrum of antitumor activity and capable of affecting a wide variety of carcinogenesis mechanisms.
И3К ингибирует экспрессию онкогенов (ВГ4 и Е6, Е7), останавливая таким образом процесс канцерогеноза. Эффективен при лечении и профилактике дисплазий рака шейки матки, опухолей молочной железы, папиломатоза гортани.I3K inhibits the expression of oncogenes (HB 4 and E 6 , E 7 ), thus stopping the carcinogenesis process. Effective in the treatment and prevention of cervical cancer dysplasia, breast tumors, laryngeal papillomatosis.
Индол-3 карбинол обладает также выраженным противовирусным действием в отношении вируса папилломатоза человека (ВПЧ) и вызывает избирательную гибель клеток (апоптоз) зараженных ВПЧ, в том числе и клеток, подвергшихся опухолевой трансформации вызванной этим вирусом.Indole-3 carbinol also has a pronounced antiviral effect against human papillomatosis virus (HPV) and causes selective death of cells (apoptosis) of infected HPV, including cells that underwent tumor transformation caused by this virus.
Пероральный способ применения препаратов на основе И3К является наиболее предпочтительным, поскольку он имеет целый ряд преимуществ перед другими способами дозирования, таких как наибольший комфорт для пациента, возможность применения гибких схем лечения, а также низкую стоимость лечения.The oral route of administration of I3K-based drugs is most preferable because it has a number of advantages over other dosing methods, such as the greatest comfort for the patient, the possibility of using flexible treatment regimens, and the low cost of treatment.
Поступление лекарственного вещества в системный кровоток происходит путем освобождения его из лекарственной формы и последующего всасывания через биологические мембраны. Освобождение биологически активного вещества из лекарственной формы определяется скоростью дезинтеграции лекарственной формы и временем растворения вещества в биологических жидкостях. Основным параметром характеризующим количество вещества усвоенного при этом организмом является его биодоступность (БД).The drug enters the systemic circulation by releasing it from the dosage form and then absorbing it through biological membranes. The release of a biologically active substance from a dosage form is determined by the rate of disintegration of the dosage form and the time of dissolution of the substance in biological fluids. The main parameter characterizing the amount of substance absorbed by the body is its bioavailability (DB).
Одним из факторов существенно влияющих на биодоступность лекарств, предназначенных для перорального приема, является их растворимость в воде. Плохая биологическая доступность представляет значительную проблему, возникающую при разработке фармацевтических составов, особенно тех, которые содержат активный ингредиент плохо растворимый в воде. Плохо растворимые в воде лекарственные средства, т.е. те, растворимость которых составляет менее 10 мг/мл, обычно удаляются из желудочно-кишечного тракта до их поступления в систему кровообращения.One of the factors significantly affecting the bioavailability of drugs intended for oral administration is their solubility in water. Poor bioavailability poses a significant problem when developing pharmaceutical formulations, especially those that contain an active ingredient that is poorly soluble in water. Poorly water soluble drugs, i.e. those whose solubility is less than 10 mg / ml are usually removed from the gastrointestinal tract before they enter the circulatory system.
Биологическая доступность кристаллического И3К при пероральном применении сильно ограничена из-за его очень низкой растворимости в воде и биологических жидкостях и низкой степени абсорбции в тонком кишечнике, поэтому главное внимание при создании лекарственных форм индол-3 карбинола сосредоточено на создании условий, обеспечивающих увеличение растворимости, скорости растворения и соответственно биодоступности препарата.The oral bioavailability of crystalline I3K is severely limited due to its very low solubility in water and biological fluids and a low degree of absorption in the small intestine; therefore, the main attention when creating dosage forms of indole-3 carbinol is focused on creating conditions providing an increase in solubility, speed dissolution and, accordingly, the bioavailability of the drug.
Исследователями предпринимались попытки создания различных лекарственных форм индол-3-карбинола. Из уровня техники известен ряд решений, касающихся лекарственных форм И3К.Researchers have attempted to create various dosage forms of indole-3-carbinol. A number of solutions are known from the prior art regarding I3K dosage forms.
Так, известно лекарственное средство для лечения масталгии и эндометриоза (US 6689387, 10.02.2004), представляющее собой частицы И3К помещенные в крахмальную матрицу и используемые для изготовления твердых лекарственных форм для орального введения.So, it is known a drug for the treatment of mastalgia and endometriosis (US 6689387, 02/10/2004), which is an I3K particle placed in a starch matrix and used to make solid dosage forms for oral administration.
Описано средство для лечения неопластических заболеваний на основе И3К (US 6399645, 2002). Данное средство может быть выполнено в виде капсулы или таблетки, содержащей в качестве вспомогательных веществ лактозу, крахмал, производные целлюлозы.An agent for the treatment of neoplastic diseases based on I3K is described (US 6399645, 2002). This tool can be made in the form of a capsule or tablet containing as auxiliary substances lactose, starch, cellulose derivatives.
Известны также различные лекарственные формы для лечения мастопатии и эндометриоза на основе производных И3К с повышенной степенью абсорбции, в том числе в виде таблеток, например, содержащих связующее, ПАВ и воду (US 2004/0156910.) Таблетки могут быть покрыты оболочкой.Various dosage forms are also known for the treatment of mastopathy and endometriosis based on derivatives of I3K with an increased degree of absorption, including in the form of tablets, for example, containing a binder, surfactant and water (US 2004/0156910.) The tablets may be coated.
Описано антиэстрогенное и антипролиферативное средство для лечения и профилактики заболеваний женской репродуктивной системы, представляющее собой таблетку покрытую оболочкой, содержащую индол-3-карбинол, а также вспомогательные вещества, при этом оно содержит в качестве вспомогательных веществ лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, бутилгидроксианизол, крахмал кукурузный модифицированный, магния стеарат или кальция стеарат, а в качестве оболочки кишечнорастворимое покрытие акрилиз (RU 2315594, 27.01.2008).An anti-estrogenic and antiproliferative agent for treating and preventing diseases of the female reproductive system is described, which is a coated tablet containing indole-3-carbinol, as well as excipients, while it contains lactose, microcrystalline cellulose, butylhydroxyanisole, and modified starch maize as excipients , magnesium stearate or calcium stearate, and as an envelope enteric coating acrylization (RU 2315594, 01.27.2008).
Прототипом настоящего изобретения является способ получения лекарственной формы И3К в виде таблеток и капсул содержащих в качестве вспомогательных веществ лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал кукурузный модифицированный, магния стеарат или кальция стеарат (RU 2601893, 30.11.15).The prototype of the present invention is a method for the preparation of an I3K dosage form in the form of tablets and capsules containing lactose, microcrystalline cellulose, modified corn starch, magnesium stearate or calcium stearate as adjuvants (RU 2601893, 11.30.15).
Все описанные лекарственные формы И3К имеют существенные недостатки касающиеся стабильности препарата и его достаточно низкой биодоступности. Поэтому вопрос получения более совершенных лекарственных форм препарата по-прежнему актуален.All described dosage forms of I3K have significant drawbacks regarding the stability of the drug and its rather low bioavailability. Therefore, the issue of obtaining more advanced dosage forms of the drug is still relevant.
Задачей стоявшей перед авторами являлось получение стабильной твердой лекарственной формы препарата с улучшенными фармакологическими характеристиками (увеличенной растворимостью, скоростью растворения, распадаемостью лекформы) и, как следствие, увеличенной биодоступностью.The objective of the authors was to obtain a stable solid dosage form of the drug with improved pharmacological characteristics (increased solubility, dissolution rate, disintegration of the leform) and, as a result, increased bioavailability.
Поставленная задача была решена путем микронизации активного инградиента (И3К) и подбора качественного и количественного состава вспомогательных веществ используемых для получения лекарственной формы И3К.The problem was solved by micronization of the active ingredient (I3K) and the selection of qualitative and quantitative composition of excipients used to obtain the dosage form I3K.
Одной из трудно решаемых задач фармации и клинической фармакологии является создание оптимальных условий для растворения и абсорбции (всасывания) препарата, принимаемого внутрь. От этого зависит и скорость наступления эффекта, и установление максимальной концентрации (во временном и абсолютном значении), и ряд других факторов.One of the difficult tasks of pharmacy and clinical pharmacology is to create optimal conditions for the dissolution and absorption (absorption) of the drug taken orally. The speed of the onset of the effect, and the establishment of the maximum concentration (in the temporal and absolute values), and a number of other factors depend on this.
Как правило, между скоростью растворения лекарственного вещества в биологических жидкостях и его БД имеется линейная зависимость. Для практически нерастворимых в воде лекарственных веществ, таких как ИЗК, скорость абсорбции часто определяется скоростью их растворения. Таким образом, повышение растворимости и скорости растворения лекарственного вещества будет способствовать как ускоренному высвобождению его из лекарственной формы, так и прохождению через биологические мембраны - всасыванию.As a rule, there is a linear relationship between the dissolution rate of a drug substance in biological fluids and its DB. For drugs that are practically insoluble in water, such as IZK, the rate of absorption is often determined by the rate of dissolution. Thus, an increase in the solubility and dissolution rate of the drug substance will contribute to both its accelerated release from the dosage form and passage through biological membranes - absorption.
Для повышения растворимости лекарств используют различные физико-химические подходы: уменьшение размеров частиц, модификацию кристаллической структуры, получение твердых дисперсий лекарственных веществ и т.д.Various physicochemical approaches are used to increase the solubility of drugs: reducing particle sizes, modifying the crystal structure, obtaining solid dispersions of drugs, etc.
Микронизация лекарственного вещества, как правило, позволяет увеличить площадь всасывания и степень проникновения препарата в сосудистое русло в десятки раз.Micronization of a drug substance, as a rule, allows you to increase the absorption area and the degree of penetration of the drug into the vascular bed tenfold.
Существенным условием для улучшения растворимости и скорости растворения в данном изобретении является получение гранулометрического состава с определенными размерами микронизированного порошка используемой субстанции (И3К). Степень дисперсности оказывает большое влияние на процесс всасывания и терапевтическую эффективность. Как правило, последняя возрастает с уменьшением размера частиц лекарственного вещества.An essential condition for improving the solubility and dissolution rate in this invention is to obtain a particle size distribution with certain sizes of micronized powder of the substance used (I3K). The degree of dispersion has a great influence on the absorption process and therapeutic efficacy. As a rule, the latter increases with decreasing particle size of the drug substance.
Теоретически скорость растворения лекарственного вещества может быть повышена за счет уменьшением размера его частиц. Однако, это также приводит к увеличению свободной энергии и соответственно может служить причиной снижения стабильности при хранении и также негативно повлиять на технологические характеристики субстанции. При микронизации происходит резкое увеличение удельной поверхности частиц и вместе с тем усиливается притяжение между неполярными молекулами, что способствует процессам агломерации и агрегации. Кроме этого необходимо учитывать, что использование этого технологического приема может вызвать появление электростатического заряда на поверхности измельченного вещества, что неизбежно приведет к потере сыпучести, плохой смачиваемости, понижению химической стабильности и др. негативным явлениям.Theoretically, the dissolution rate of a drug substance can be increased by reducing the size of its particles. However, this also leads to an increase in free energy and, accordingly, can cause a decrease in storage stability and also adversely affect the technological characteristics of the substance. During micronization, a sharp increase in the specific surface area of particles occurs, and at the same time, attraction between nonpolar molecules increases, which contributes to the processes of agglomeration and aggregation. In addition, it must be borne in mind that the use of this technological technique can cause the appearance of an electrostatic charge on the surface of the crushed substance, which will inevitably lead to loss of flowability, poor wettability, lower chemical stability and other negative phenomena.
Кристаллическое вещество (субстанция лекарственного вещества) должно быть микронизировано до размеров частиц, оптимальных для использования в лекарственной форме. Для кристаллических веществ микронизация, по-видимому, создает аморфный внешний слой на частице, что делает ее более чувствительной к влаге и способствует увеличению растворимости субстанции ЛВ.The crystalline substance (substance of the drug substance) must be micronized to a particle size optimal for use in the dosage form. For crystalline substances, micronization, apparently, creates an amorphous outer layer on the particle, which makes it more sensitive to moisture and increases the solubility of the drug substance.
Авторы для уменьшения размера частиц И3К, применили метод сухого помола на роторной мельнице Retsch, позволяющей не только осуществлять процесс размола, но и с одновременно просеивать продукт через калиброванное сито. Был установлен предел измельчения, который достигается в диапазоне 100 микрон (100000 нм), после чего материал начинает компоноваться в измельчающей камере.To reduce the particle size of I3K, the authors used the dry grinding method at the Retsch rotary mill, which allows not only to carry out the grinding process, but also to sift the product through a calibrated sieve. The grinding limit was set, which is achieved in the range of 100 microns (100,000 nm), after which the material begins to compose in the grinding chamber.
Было также установлено, что процесс микронизации должен проводиться при температуре, которая не вызывает деструктивных изменений лекарственного средства. Так как И3К является лабильным соединением, то для его микронизации предпочтение было отдано температурам обработки в интервале не превышающем 30 до 40°С.It was also found that the micronization process should be carried out at a temperature that does not cause destructive changes in the drug. Since I3K is a labile compound, for its micronization, preference was given to processing temperatures in the range not exceeding 30 to 40 ° C.
Для создания лекарственной формы практически во всех случаях необходимо применение тех или иных вспомогательных веществ. Создание эффективных лекарственных препаратов требует применения большого числа вспомогательных веществ. До недавнего времени к вспомогательным веществам предъявляли требования фармакологической и химической индифферентности. Однако выяснилось, что эти вещества могут в значительной степени влиять на фармакологическую активность лекарственных веществ: усиливать действие лекарственных веществ или снижать их активность, изменять характер действия под влиянием разных причин, а именно комплексообразования, молекулярных реакций, интерференции и др.To create a dosage form in almost all cases, the use of certain auxiliary substances is necessary. The creation of effective drugs requires the use of a large number of excipients. Until recently, the requirements for pharmacological and chemical indifference were imposed on excipients. However, it turned out that these substances can significantly affect the pharmacological activity of drugs: increase the effect of drugs or reduce their activity, change the nature of the action under the influence of various reasons, namely, complexation, molecular reactions, interference, etc.
Природа, количество и соотношение используемых для изготовления лекарственной формы вспомогательных веществ существенно влияют на растворимость, скорость растворения и другие характеристики технологической смеси используемой для получения твердых лекарственных форм.The nature, quantity and ratio of auxiliary substances used for the manufacture of the dosage form significantly affect the solubility, dissolution rate and other characteristics of the technological mixture used to obtain solid dosage forms.
В результате анализа литературных данных авторами был теоретически обоснован, подобран и экспериментально проверен качественный и количественный состав вспомогательных веществ для изготовления твердых лекарственных форм препарата на основе И3К (в двух вариантах) в состав которого были включены для состава 1: As a result of the analysis of literature data, the authors theoretically justified, selected and experimentally tested the qualitative and quantitative composition of excipients for the manufacture of solid dosage forms of the drug based on I3K (in two versions), the composition of which was included for composition 1:
лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал кукурузный модифицированный, соли стеариновой кислоты кальциевая или магниевая, натрий крахмала гликолят в следующих соотношениях:lactose, microcrystalline cellulose, modified corn starch, calcium or magnesium stearic acid salts, sodium starch glycolate in the following proportions:
Вспомогательные вещества:Excipients:
Для состава 2: лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал кукурузный модифицированный, соли стеариновой кислоты кальциевая или магниевая, кроскармеллоза натрия в следующих соотношениях: For composition 2: lactose, microcrystalline cellulose, modified corn starch, salts of calcium or magnesium stearic acid, croscarmellose sodium in the following proportions:
Вспомогательные вещества:Excipients:
Заявляемые соотношения компонентов, найденные экспериментальным путем, являются оптимальными и позволяют при использовании микронизированного лекарственного вещества И3К получить технический результат, соответствующий поставленной задаче.The claimed ratios of the components found experimentally are optimal and allow using the micronized medicinal substance I3K to obtain a technical result corresponding to the task.
Технический результат достигается созданием фармацевтических композиций (состава 1 и состава 2) на основе индол-3 карбинола в виде твердых капсул, получаемых путем микронизации И3К на мельнице Retsch с одновременным просеиванием И3К (сито с размером пор 100 микрон), последующем добавлении вспомогательных веществ: лактозы, микрокристаллической целлюлозы, крахмала кукурузного модифицированного, солей стеариновой кислоты кальциевой или магниевой, натрий крахмала гликолята (состав 1) или лактозы, микрокристаллической целлюлозы, крахмала кукурузного модифицированного, солей стеариновой кислоты кальциевой или магниевой, кроскармеллозы натрия (состав 2), перемешивании компонентов фармацевтической композиции и наполнении твердых желатиновых или целлюлозных капсул полученной смесью при следующем соотношении компонентов, г/ капсулу: The technical result is achieved by the creation of pharmaceutical compositions (composition 1 and composition 2) based on indole-3 carbinol in the form of hard capsules obtained by micronization of I3K in a Retsch mill with simultaneous sieving of I3K (sieve with a pore size of 100 microns), followed by the addition of auxiliary substances: lactose , microcrystalline cellulose, modified corn starch, stearic acid, magnesium or calcium salts, sodium starch glycolate (composition 1) or lactose, microcrystalline cellulose, maize starch th modified, stearic acid, magnesium or calcium salts, croscarmellose sodium (composition 2) stirring the components of the pharmaceutical composition and filling hard gelatin capsules or cellulose mixture obtained in the following ratio, z / capsule
Состав 1Composition 1
Вспомогательные вещества:Excipients:
Состав 2Composition 2
Вспомогательные вещества:Excipients:
Технологические особенности производства заявляемой твердой лекарственной формы И3К не создают сложностей при ее массовом производстве, а потребительская форма обладает повышенной биологической доступностью и удобством при приеме и хранении.Technological features of the production of the inventive solid dosage form I3K do not create difficulties in its mass production, and the consumer form has increased bioavailability and convenience in reception and storage.
Биологическую доступность полученного лекарственного средства можно установить тремя различными путями: методами in vitro с помощью приборов; методами in vivo на животных или у здоровых людей-добровольцев.The bioavailability of the resulting drug can be established in three different ways: in vitro methods using instruments; in vivo methods in animals or in healthy human volunteers.
Установление биологической доступности методами in vitro основано на корреляционной зависимости между скоростью всасывания и скоростью растворения лекарственного вещества. Поэтому метод определения растворимости и скорости растворения служит одним из основных методов определения эффективности лекарственного вещества.The establishment of bioavailability by in vitro methods is based on a correlation between the absorption rate and the dissolution rate of the drug substance. Therefore, the method for determining the solubility and dissolution rate is one of the main methods for determining the effectiveness of a drug substance.
Принцип действия созданных для этого многочисленных приборов заключается в механическом разрушении лекарственной формы и диффузии лекарственного вещества в воду или другую растворяющую среду, имитирующую биологическую жидкость. По мере высвобождения или после полного высвобождения лекарственного вещества растворяющую жидкость удаляют из прибора. Полученные пробы подвергают анализу, используя химические или физико-химические методы. Лекарственная форма признается соответствующей требованиям скорости высвобождения, если в течение установленного интервала времени в раствор переходит не менее 80% исследуемого вещества.The principle of operation of the numerous devices created for this is the mechanical destruction of the dosage form and the diffusion of the drug into water or another solvent medium that mimics a biological fluid. As or when the drug is completely released, the solvent liquid is removed from the device. The samples obtained are analyzed using chemical or physico-chemical methods. A dosage form is recognized as meeting the requirements of the rate of release if at least 80% of the test substance passes into the solution within a specified time interval.
Заявляемая фармацевтическая композиция успешно прошла испытания in vitro и в результате было показано, что с помощью новых составов (1 и 2) фармацевтических композиций удалось существенно увеличить скорость растворения и растворимость и соответственно биодоступность действующего вещества - индол-3 карбинола (Фиг. 1).The claimed pharmaceutical composition was successfully tested in vitro and as a result, it was shown that using the new compositions (1 and 2) of the pharmaceutical compositions, it was possible to significantly increase the dissolution rate and solubility and, accordingly, the bioavailability of the active substance, indole-3 carbinol (Fig. 1).
Заявляемые фармацевтические композиции позволяют получить технический результат, соответствующий поставленной задаче: получены лекарственные препараты обладающие увеличенной степенью растворения, скоростью растворения, распадаемостью лекформы и, как следствие, увеличенной биодоступностью, по качеству отвечающие требованиям Государственной Фармакопеи XI и XII изданий, имеющие срок годности не менее 2-х лет и обеспечивающие высокий фармакотерапевтический эффект активного вещества.The inventive pharmaceutical compositions allow to obtain a technical result that is consistent with the task: obtained drugs with an increased degree of dissolution, dissolution rate, disintegration of the leform and, as a consequence, increased bioavailability, in quality meeting the requirements of the State Pharmacopoeia of the 11th and 12th editions, with a shelf life of at least 2 years and providing a high pharmacotherapeutic effect of the active substance.
Реализация заявляемого изобретения иллюстрируется конкретными примерами, но не ограничивается ими.The implementation of the claimed invention is illustrated by specific examples, but is not limited to.
Пример 1Example 1
Микронизации И3КMicronization I3K
Для размола индол-3 карбинола авторы использовали ультрацентробежную мельницу Retsch ZM-200.For grinding indole-3 carbinol, the authors used a Retsch ZM-200 ultracentrifugal mill.
За счет вибрационного питателя, который подключается к мельнице через специальный разъем гарантируется равномерное измельчение и просеивание при максимальной пропускной способности. Особое значение имеет использование циклона, которым оснащена мельница. Материал (лекарственное вещество) дополнительно охлаждается потоком воздуха, что важно для поддержания температуры размола в пределах нет превышающих 30-40°С.Due to the vibrating feeder, which is connected to the mill through a special connector, uniform grinding and sifting is guaranteed at maximum throughput. Of particular importance is the use of the cyclone with which the mill is equipped. The material (drug substance) is additionally cooled by air flow, which is important to maintain the grinding temperature in the range not exceeding 30-40 ° C.
В мельницу загружают индол-3 карбинол имеющий размер частиц 300-400 микрон и, предварительно установив на мельницу сито с размером пор 100 микрон при скорости 8000 об/мин, проводят процесс микронизации.The indole-3 carbinol having a particle size of 300-400 microns is loaded into the mill and, having previously installed a sieve with a pore size of 100 microns at a speed of 8000 rpm, the micronization process is carried out.
В результате получают порошок с размером частиц менее 100 микрон. (90-95% порошка И3К при этом имеют размер частиц 87-90 микрон).The result is a powder with a particle size of less than 100 microns. (90-95% of I3K powder at the same time have a particle size of 87-90 microns).
Пример 2.Example 2
Получение фармацевтической композиции состава 1Obtaining a pharmaceutical composition composition 1
В смеситель загружают 200 г микронизированного И3К и 110 г лактозы просеянной и перемешивают в течение 5 минут. Затем добавляют 64 г целлюлозы микрокристаллической просеянной, 95 г крахмала кукурузного модифицированного сухого просеянного и 30 г натрия крахмал гликолята просеянного. Смесь перемешивают в течение 7-10 минут, затем прибавляют 1,0 г магния стеариновокислого просеянного, перемешивают смесь в течение 5-7 минут.200 g of micronized I3K and 110 g of sifted lactose are loaded into the mixer and mixed for 5 minutes. Then add 64 g of microcrystalline sifted cellulose, 95 g of modified modified sifted corn starch and 30 g of sifted glycolate starch. The mixture is stirred for 7-10 minutes, then 1.0 g of sieved stearic acid magnesium is added, the mixture is stirred for 5-7 minutes.
Получают 500 г однородного порошка, содержащего 200 г ИЗК, стабильного в течение 2 лет и соответствующего требованиям предъявляемым к фармацевтическим средствам. Готовый продукт капсулируют используя твердые желатиновые или целлюлозные капсулы.Get 500 g of a homogeneous powder containing 200 g of IZK, stable for 2 years and corresponding to the requirements for pharmaceuticals. The finished product is encapsulated using hard gelatin or cellulose capsules.
Пример 3.Example 3
Получение фармацевтической композиции состава 2Obtaining a pharmaceutical composition of composition 2
В смеситель загружают 200 г микронизированного И3К и 140 г лактозы моногидрата просеянной и перемешивают в течение 5 минут. Затем добавляют 34 г целлюлозы микрокристаллической просеянной, 95 г крахмала кукурузного модифицированного сухого просеянного и 30 г кроскармеллозы натрия просеянного. Смесь перемешивают в течение 7-10 минут, затем прибавляют 1,0 г магния стеариновокислого просеянного, перемешивают смесь в течение 5-7 минут.200 g of micronized I3K and 140 g of sifted lactose monohydrate are loaded into the mixer and mixed for 5 minutes. Then add 34 g of microcrystalline sifted cellulose, 95 g of modified modified sifted corn starch and 30 g of sifted croscarmellose sodium. The mixture is stirred for 7-10 minutes, then 1.0 g of sieved stearic acid magnesium is added, the mixture is stirred for 5-7 minutes.
Получают 500 г однородного порошка, содержащего 200 г И3К, стабильного в течение 2 лет и соответствующего требованиям предъявляемым к фармацевтическим средствам. Готовый продукт капсулируют используя твердые желатиновые или целлюлозные капсулы.Get 500 g of a homogeneous powder containing 200 g IK, stable for 2 years and meets the requirements for pharmaceuticals. The finished product is encapsulated using hard gelatin or cellulose capsules.
Пример 4Example 4
Методика определения скорости и степени высвобождения индол-3 карбинола из твердых желатиновых капсул.Methodology for determining the rate and degree of release of indole-3 carbinol from hard gelatin capsules.
Определение степени высвобождения И3К из твердых желатиновых капсул для «состава 1» и «состава 2» проводят используя прибор «Лопастная мешалка». Среда растворения - фосфатный буферный раствор с рН=6,8; объем - 900 мл. Скорость вращения мешалки - 100 об/мин, время растворения - 45 мин.The determination of the degree of release of I3K from hard gelatin capsules for “composition 1” and “composition 2” is carried out using the “Paddle mixer” device. Dissolution medium - phosphate buffer solution with pH = 6.8; volume - 900 ml. The speed of rotation of the mixer is 100 rpm, the dissolution time is 45 minutes.
В сосуды для растворения помещают по 1 капсуле испытуемого препарата. Через 45 мин из каждого сосуда отбирают пробу, фильтруют через бумажный фильтр «синяя лента», отбрасывая первые порции фильтрата.1 capsule of the test drug is placed in dissolution vessels. After 45 minutes, a sample was taken from each vessel, filtered through a blue ribbon paper filter, discarding the first portions of the filtrate.
5 мл фильтрата помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора фосфатным буферным раствором с рН=6,8 до метки и перемешивают (испытуемый раствор).5 ml of the filtrate was placed in a volumetric flask with a capacity of 100 ml, the volume of the solution was adjusted with a phosphate buffer solution with pH = 6.8 to the mark and stirred (test solution).
Измеряют оптическую плотность каждого фильтрата относительно среды растворения на спектрофотометре в максимуме поглощения при дине волны 278±2 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм.The optical density of each filtrate relative to the dissolution medium is measured on a spectrophotometer at the absorption maximum at a wavelength of 278 ± 2 nm in a cell with a layer thickness of 10 mm.
Раствор сравнения - фосфатный буферный раствор с рН=6,8.The comparison solution is a phosphate buffer solution with pH = 6.8.
Параллельно измеряют оптическую плотность раствора стандартного образца И3К.In parallel, the optical density of the solution of the standard sample IK is measured.
Количественное определение И3К.Quantitative determination of I3K.
Количественный анализ проводят методом УФ-спектрофотометрии. Оптическую плотность проб измеряют на спектрофотометре Cary 50, «Varian Inc.», оснащенным программой для обработки данных, при длине волны 278 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм. Параллельно измеряют оптическую плотность раствора стандарта индол-3 карбинола с концентрацией 0,01 мг/мл в соответствующем буфере. В качестве раствора сравнения берут тот же буферный раствор, который использовался в качестве среды растворения.Quantitative analysis is carried out by UV spectrophotometry. The optical density of the samples was measured on a Vary Inc. Cary 50 spectrophotometer equipped with a data processing program at a wavelength of 278 nm in a cuvette with a layer thickness of 10 mm. At the same time, the optical density of a solution of the standard indole-3 carbinol concentration of 0.01 mg / ml in an appropriate buffer is measured. As a comparison solution, take the same buffer solution that was used as the dissolution medium.
22 . Профиль растворения.. Dissolution Profile
Определяют скорость и степень высвобождение И3К из твердых желатиновых капсул.The rate and extent of I3K release from hard gelatin capsules is determined.
Последовательный отбор проб проводят через 10, 15, 20, 30, 45 мин по 5 мл, причем такой же объем соответствующего буферного раствора добавляется в среду растворения для сохранения объема. Полученные пробы охлаждают до комнатной температуры в течение 20-30 мин, затем фильтруют через бумажный фильтр «синяя лента». Для получения статистически достоверных результатов исследование проводили 12 раз для каждого вида капсулSequential sampling is carried out after 10, 15, 20, 30, 45 minutes in 5 ml, and the same volume of the corresponding buffer solution is added to the dissolution medium to maintain volume. The resulting samples are cooled to room temperature for 20-30 minutes, then filtered through a blue ribbon paper filter. To obtain statistically reliable results, the study was performed 12 times for each type of capsule.
Результаты. Данные, полученные в результате тестов (Табл. 1-3) отвечают заданным критериям приемлемости. Results The data obtained as a result of the tests (Table 1-3) meet the specified acceptance criteria.
Claims (10)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017112352A RU2680967C2 (en) | 2017-04-11 | 2017-04-11 | Solid pharmaceutical form of indole-3-carbinol |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017112352A RU2680967C2 (en) | 2017-04-11 | 2017-04-11 | Solid pharmaceutical form of indole-3-carbinol |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017112352A RU2017112352A (en) | 2018-10-11 |
| RU2017112352A3 RU2017112352A3 (en) | 2018-10-11 |
| RU2680967C2 true RU2680967C2 (en) | 2019-03-01 |
Family
ID=63863607
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017112352A RU2680967C2 (en) | 2017-04-11 | 2017-04-11 | Solid pharmaceutical form of indole-3-carbinol |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2680967C2 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2760000C1 (en) * | 2021-03-24 | 2021-11-22 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-внедренческий центр Агроветзащита" | Method for producing indole-3-carbinol |
| RU2787538C1 (en) * | 2022-01-27 | 2023-01-10 | Дмитрий Николаевич Сидорин | Solid oral dosage form of indole-3-carbinol |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010125572A1 (en) * | 2009-04-29 | 2010-11-04 | Hetero Research Foundation | Compressed tablets and capsules containing efavirenz |
| RU2540519C2 (en) * | 2013-02-05 | 2015-02-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" | Dosage form of clopidogrel |
| EA201301112A1 (en) * | 2013-10-31 | 2015-05-29 | Ооо "Тева" | N-CARBAMOILMETHYL-4-PHENYL-2-PYRROLIDONE DOSAGE FORM, METHOD FOR ITS PREPARATION AND APPLICATION |
-
2017
- 2017-04-11 RU RU2017112352A patent/RU2680967C2/en active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010125572A1 (en) * | 2009-04-29 | 2010-11-04 | Hetero Research Foundation | Compressed tablets and capsules containing efavirenz |
| RU2540519C2 (en) * | 2013-02-05 | 2015-02-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" | Dosage form of clopidogrel |
| EA201301112A1 (en) * | 2013-10-31 | 2015-05-29 | Ооо "Тева" | N-CARBAMOILMETHYL-4-PHENYL-2-PYRROLIDONE DOSAGE FORM, METHOD FOR ITS PREPARATION AND APPLICATION |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| ("Технология лекарственных форм" / под редакцией Т.С. Кондратьевой // М.: Медицина, 1991 г., том 1, с.75. * |
| ("Технология лекарственных форм" / под редакцией Т.С. Кондратьевой // М.: Медицина, 1991 г., том 1, с.75. Чуешов В.И. и др. промышленная технология лекарств: Учебник. В 2-х т. Том 1. Под ред. В.И. Чуешова. - Х.: МТК-Книга; Издательство НФАУ, 2002, 560 с. * |
| Чуешов В.И. и др. промышленная технология лекарств: Учебник. В 2-х т. Том 1. Под ред. В.И. Чуешова. - Х.: МТК-Книга; Издательство НФАУ, 2002, 560 с. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2760000C1 (en) * | 2021-03-24 | 2021-11-22 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-внедренческий центр Агроветзащита" | Method for producing indole-3-carbinol |
| RU2787538C1 (en) * | 2022-01-27 | 2023-01-10 | Дмитрий Николаевич Сидорин | Solid oral dosage form of indole-3-carbinol |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2017112352A (en) | 2018-10-11 |
| RU2017112352A3 (en) | 2018-10-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109078006B (en) | Medicinal preparation of palbociclib and preparation method thereof | |
| JP2017137343A (en) | Novel pharmaceutical composition | |
| BR112015005432B1 (en) | AMORPHA ENZALUTAMIDE, PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME, PREPARATION PROCESS AND USE THEREOF | |
| Prakhar et al. | A comprehensive review on sustained release matrix tablets: a promising dosage form | |
| CN102988296A (en) | Celecoxib solid dispersion and preparation method thereof | |
| CN109044977A (en) | A kind of pleasure is cut down for Buddhist nun's solid dispersions and preparation method thereof and preparation | |
| RU2680967C2 (en) | Solid pharmaceutical form of indole-3-carbinol | |
| JP2023509560A (en) | Pharmaceutical composition of sorafenib with high bioavailability and its application | |
| JP6626891B2 (en) | Oral administration preparation of A-nor-5α androstane compound | |
| CN110179796A (en) | A kind of composition and preparation method of benzofuran derivative | |
| EA008585B1 (en) | Fluconazole capsules with improved release | |
| CN102068415B (en) | Carbazole sulfonamide anti-tumor medicine dispersible tablets and preparation method thereof | |
| CN113456639B (en) | Anti-arrhythmia pharmaceutical composition and preparation method thereof | |
| JP7419333B2 (en) | Pharmaceutical composition containing metaarsenite and manufacturing method | |
| RU2787538C1 (en) | Solid oral dosage form of indole-3-carbinol | |
| WO2019008426A1 (en) | Novel composition of enzalutamide oral dosage form and method of manufacturing thereof | |
| PH12014502148B1 (en) | Capsule formulation | |
| Mukhopadhyay et al. | Formulation Development and Evaluation of Diacerein Loaded Microsphere by Spray Coating (Wurster Method) | |
| CN105362228B (en) | Mei Suoshuli dry suspensoid agents and preparation method thereof | |
| BR102012027409B1 (en) | pharmaceutical composition and its method of preparation | |
| ES2927618T3 (en) | Eslicarbazepine acetate-containing granules, their production, pharmaceutical preparations containing them, and their use | |
| Manikandan | Formulation development, in vitro evaluation, and cytotoxic effect of flutamide-loaded matrix tablets | |
| CN111053772A (en) | Levatinib pharmaceutical composition and application thereof | |
| CN106913542B (en) | Prasugrel tablet and preparation method thereof | |
| Ayre et al. | Formulation and Evaluation of Oro-dispersible Bromhexine Hydrochloride Granules Using Sachelac-80. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20210426 |
|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20211208 Effective date: 20211208 |