RU2677883C1 - Применение 6-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина в качестве гепатопротектора - Google Patents
Применение 6-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина в качестве гепатопротектора Download PDFInfo
- Publication number
- RU2677883C1 RU2677883C1 RU2017136371A RU2017136371A RU2677883C1 RU 2677883 C1 RU2677883 C1 RU 2677883C1 RU 2017136371 A RU2017136371 A RU 2017136371A RU 2017136371 A RU2017136371 A RU 2017136371A RU 2677883 C1 RU2677883 C1 RU 2677883C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- liver
- activity
- dihydroquinoline
- trimethyl
- antioxidant
- Prior art date
Links
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- QSINDHMECZQCAW-UHFFFAOYSA-N 2,2,4-trimethyl-1h-quinolin-6-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C)=CC(C)(C)NC2=C1 QSINDHMECZQCAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 21
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 14
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 abstract description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 abstract 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 24
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 22
- DECIPOUIJURFOJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyquin Chemical compound N1C(C)(C)C=C(C)C2=CC(OCC)=CC=C21 DECIPOUIJURFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- 235000019285 ethoxyquin Nutrition 0.000 description 20
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 19
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 19
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 19
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 19
- 239000004258 Ethoxyquin Substances 0.000 description 18
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- 229940093500 ethoxyquin Drugs 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 13
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 11
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 11
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 10
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 8
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 8
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 7
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 229960004245 silymarin Drugs 0.000 description 7
- 235000017700 silymarin Nutrition 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 6
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 5
- -1 oxy- Chemical class 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 4
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- OHJMTUPIZMNBFR-UHFFFAOYSA-N biuret Chemical compound NC(=O)NC(N)=O OHJMTUPIZMNBFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 4
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 3
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 3
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 3
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 3
- 108020004206 Gamma-glutamyltransferase Proteins 0.000 description 3
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 231100000005 chromosome aberration Toxicity 0.000 description 3
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 3
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 3
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- ZNRLMGFXSPUZNR-UHFFFAOYSA-N 2,2,4-trimethyl-1h-quinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)=CC(C)(C)NC2=C1 ZNRLMGFXSPUZNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 244000036975 Ambrosia artemisiifolia Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 2
- VSOYJNRFGMJBAV-UHFFFAOYSA-N N.[Mo+4] Chemical compound N.[Mo+4] VSOYJNRFGMJBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010841 Silybum marianum Nutrition 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N alpha-Lipoic acid Natural products OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P ammonium molybdate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 2
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 2
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 230000008811 mitochondrial respiratory chain Effects 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000003244 pro-oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYTCTRAEJYIZRX-UHFFFAOYSA-N (9a-hydroxy-3,5a-dimethyl-9-methylidene-2-oxo-3,3a,4,5,6,7,8,9b-octahydrobenzo[g][1]benzofuran-6-yl) acetate Chemical compound C1CC2(C)C(OC(C)=O)CCC(=C)C2(O)C2C1C(C)C(=O)O2 CYTCTRAEJYIZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGNXVBOIDPPRJJ-PSASIEDQSA-N 1-[(1r,6r)-9-azabicyclo[4.2.1]non-4-en-5-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CCC[C@@H]2CC[C@H]1N2 SGNXVBOIDPPRJJ-PSASIEDQSA-N 0.000 description 1
- MSYQJZMDTZWNQZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]acetic acid;morpholine Chemical compound C1COCC[NH2+]1.CC1=NC(SCC([O-])=O)=NN1 MSYQJZMDTZWNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSQVHYANHDSFFI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(2-methylphenyl)aniline Chemical group C1=C(N)C(C)=CC(C=2C(=CC=CC=2)C)=C1 HSQVHYANHDSFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLDDCEXDGNXCIO-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxy-2,2,4-trimethyl-3,4-dihydro-1h-quinoline Chemical compound N1C(C)(C)CC(C)C2=CC(OCC)=CC=C21 YLDDCEXDGNXCIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003133 Ambrosia artemisiifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000003129 Ambrosia artemisiifolia var elatior Nutrition 0.000 description 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- QRYRORQUOLYVBU-VBKZILBWSA-N Carnosic acid Natural products CC([C@@H]1CC2)(C)CCC[C@]1(C(O)=O)C1=C2C=C(C(C)C)C(O)=C1O QRYRORQUOLYVBU-VBKZILBWSA-N 0.000 description 1
- 108010087806 Carnosine Proteins 0.000 description 1
- 108091060290 Chromatid Proteins 0.000 description 1
- 208000037088 Chromosome Breakage Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000005971 DNA damage repair Effects 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 101710107035 Gamma-glutamyltranspeptidase Proteins 0.000 description 1
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101710173228 Glutathione hydrolase proenzyme Proteins 0.000 description 1
- 208000025309 Hair disease Diseases 0.000 description 1
- 235000014179 Helenium amarum Nutrition 0.000 description 1
- 235000006900 Helenium autumnale Nutrition 0.000 description 1
- 206010019670 Hepatic function abnormal Diseases 0.000 description 1
- 206010019728 Hepatitis alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 241000610693 Hymenoxys Species 0.000 description 1
- 206010058490 Hyperoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- CYGIJEJDYJOUAN-UHFFFAOYSA-N Isosilychristin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C3C=C(C4C(C3=O)(O)OCC42)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 CYGIJEJDYJOUAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000009456 Liv 52 Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HSMNQINEKMPTIC-UHFFFAOYSA-N N-(4-aminobenzoyl)glycine Chemical compound NC1=CC=C(C(=O)NCC(O)=O)C=C1 HSMNQINEKMPTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N N-beta-alanyl-L-histidine Natural products NCCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CN=CN1 CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-O S-adenosyl-L-methionine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-O 0.000 description 1
- 241000320380 Silybum Species 0.000 description 1
- 244000272459 Silybum marianum Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 208000002353 alcoholic hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 239000003948 anatoxin Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 235000003484 annual ragweed Nutrition 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000008436 biogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 235000006263 bur ragweed Nutrition 0.000 description 1
- 239000012482 calibration solution Substances 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 229940044199 carnosine Drugs 0.000 description 1
- CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N carnosine Chemical compound [NH3+]CCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CNC=N1 CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 238000003421 catalytic decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001587 cholestatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004756 chromatid Anatomy 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 235000003488 common ragweed Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000004209 confusion Diseases 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 229920003020 cross-linked polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004703 cross-linked polyethylene Substances 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 208000034653 disorder of pilosebaceous unit Diseases 0.000 description 1
- 206010013395 disorientation Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 230000004730 hepatocarcinogenesis Effects 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000222 hyperoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002977 hyperthermial effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-M leukotriene B4(1-) Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC([O-])=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-M 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000936 membranestabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002741 methionine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011785 micronutrient Substances 0.000 description 1
- 235000013369 micronutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N nitro blue tetrazolium(2+) Chemical compound COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 229940011059 p-aminohippurate Drugs 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002633 protecting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 235000009736 ragweed Nutrition 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008664 renal activity Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000019254 respiratory burst Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229950000628 silibinin Drugs 0.000 description 1
- 229950004304 silidianin Drugs 0.000 description 1
- 235000014899 silybin Nutrition 0.000 description 1
- CYGIJEJDYJOUAN-JSGXPVSSSA-N silydianin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@H]2[C@H]3C=C([C@@H]4[C@@](C3=O)(O)OC[C@@H]42)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 CYGIJEJDYJOUAN-JSGXPVSSSA-N 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N sodium silicate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Si]([O-])=O NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 210000002831 submitochondrial particle Anatomy 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000378 teratogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUUHXGOJWVMBDY-UHFFFAOYSA-L tetrazolium blue Chemical compound [Cl-].[Cl-].COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 MUUHXGOJWVMBDY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical class [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N urea hydrogen peroxide Chemical compound OO.NC(N)=O AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, а именно к противогепатитным средствам, и может быть использовано для лечения и профилактики заболеваний печени. Предложено применение в качестве гепатопротекторного средства 6-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина общей формулы I. Технический результат заключается в расширении ассортимента гепатопротекторов за счет нового более активного средства, которое снижает степень развития окислительного стресса при токсическом гепатите. 3 ил.
Description
Изобретение относится к области медицины, а именно к противогепатитным средствам, и может быть использовано для лечения и профилактики заболеваний печени.
Токсические поражения печени являются одной из актуальных проблем современной медицины, что обусловлено, в первую очередь, лавинообразным ростом числа новых лекарственных препаратов, внедряемых в клиническую практику, широким и часто бесконтрольным использованием биологически активных добавок и средств нетрадиционной медицины.
Одним из ключевых факторов развития различных патологических состояний, включая токсический гепатит (ТГ), является окислительный стресс (ОС) [Vrba J. Oxidative burst of Kupffer cells: target for liver injury treatment / J. Vrba, M. Modriansky // Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. - 2002. - V. 146, №2. - P. 15-20]. Повреждение печени, как правило, включает совокупность процессов апоптоза, некроза, воспаления, иммунного ответа, фиброза, ишемии, изменения экспрессии генов и регенерации, с вовлечением гепатоцитов, звездчатых, эндотелиальных клеток и клеток Купфера [Loguercio С. Oxidative stress in viral and alcoholic hepatitis / C. Loguercio, A. Federico // Free Radic Biol Med. - 2003. - V. 34, №1. - P. 1-10; Stehbens W.E. Oxidative stress in viral hepatitis and AIDS / W.E. Stehbens // Exp Mol Pathol. - 2004. - V. 77, №2. - P. 121-32]. Тяжелый ОС при этом приводит к некрозу гепатоцитов, тогда как менее выраженный - к апоптозу.
В настоящее время остается высокой потребность в гепатопротекторных средствах, повышающих резистентность печени к действию химических агентов и нормализующих ее метаболизм в условиях напряжения детоксицирующей функции.
Имеются литературные данные о клиническом и экспериментальном применении гепатопротекторных средств, обладающих антиоксидантной активностью при нарушениях функции печени [Новиков В.Е. Фармакология гепатопротекторов / В.Е. Новиков, Е.И. Климкина // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2005. - Т. 4, №1. - С. 2-20; Венгеровский А.И. Фармакологические подходы к регуляции функции печени / А.И. Венгеровский // Бюллетень сибирской медицины. - 2002. - №1. - С. 25-29; Матвеев А.В. Гепатопротекторы. Анализ международных исследований по препаратам группы лекарств для печени - Симферополь: ИТ «АРИАЛ», 2013. - 384 с; Макеева А.В. Действие тиоктовой кислоты на функционирование антиоксидантной глутатионзависимой системы при токсическом гепатите у крыс / А.В. Макеева, Т.Н. Попова, Л.В. Матасова // Биомедицинская химия. - 2007. - Т. 53, вып. 2. - С. 181-189; Гепатопротекторы в клинической практике. Алгоритм выбора / Е.И. Бусалаева, Л.В. Тарасова, Т.С.Матвеева // Здравоохранение Чувашии. - 2015. - №2. - С. 56-64]. Известно, что фосфолипидные препараты, обладающие способностью восполнять дефицит фосфолипидов клеточной мембраны и снижать активность пероксидного окисления липидов, при острых и хронических вирусных гепатитах могут способствовать усилению холестатического синдрома и увеличению цитолиза гепатоцитов. Адеметионин, производное метионина и аденозина, обладает антиоксидантным и детоксицирующим эффектами, однако результаты исследований по его клинической эффективности в настоящее время являются отрывочными и спорными. Ряд препаратов растительного происхождения, в частности Лив-52, способен оказывать антитоксический эффект и стимулировать регенерацию клеток печени. Вместе с тем, имеются данные, свидетельствующие о возможности усугубления выраженности цитолитического и мезенхимально-воспалительного синдромов на фоне приема данного препарата при острой патологии печени. Известно использование синтетического гепатопротектора тиотриазолина из группы тиазола, обладающего антиоксидантным действием, в составе лекарственного средства комбинированного действия [патент РФ 2597785, МПК A61K 31/198, A61K 31/41, А61Р 9/00, опубл. 20.09.2016]. Его эффективность была показана при лечении больных с хроническим гепатитом [Харченко, Н.В. Современные гепатопротекторы в комплексном лечении больных хроническим гепатитом / Н.В. Харченко, Т.В. Бородина // Провизор. - 1999. - Вып. 5. - URL: http://www.provisor.com.ua/]. Вместе с тем, применение данного средства может вызывать гипертермическую реакцию, лихорадку, кожные высыпания [Ушкалова Е.А. Проблемы применения гепатопротекторов / Е.А. Ушкалова // Фарматека. - 2004. - №4. - С. 45-55].
На рынке среди гепатопротекторов основную долю занимают препараты, содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды расторопши пятнистой (Silybum marianum). В настоящее время в России широко применяется гепатопротектор Карсил (®Sopharma, Болгария), который был выбран для проведения исследований в качестве прототипа. Главным действующим компонентом Карсила® является силимарин, представляющий собой смесь четырех основных изомерных соединений - силикристина, силидианина, силибинина и изосилибина. Известно также гепатопротекторное средство по патенту РФ 2205637 (МПК A61K 31/357, A61K 35/78, A61K 9/20, А61Р 1/00, опубл. 10.06.2003), содержащее в качестве активного вещества силимарин в количестве 10-20% от массы ядра таблетки и целевые добавки. Клинические исследования показали, что применение силимарина с потенциально гепатотоксичными лекарствами уменьшает или предотвращает нежелательные эффекты последних. Рациональность такой комбинации связана с антиоксидантной активностью и антиапоптотическим действием силимарина. Положительное воздействие силимарина при лекарственных поражениях печени традиционно связывают с выраженным антиоксидантным потенциалом, а также с мембраностабилизирующим действием. Антиоксидантный эффект силимарина обусловлен его взаимодействием со свободными радикалами в печени и превращением их в менее агрессивные соединения, тем самым прерывается процесс перекисного окисления липидов и не происходит дальнейшего разрушения клеточных структур. Силимарин выявляет метаболические и клеточно-регулирующие эффекты, контролируя проницаемость клеточной мембраны, подавляя 5-липооксигеназный путь, особенно лейкотриена В4, а также связываясь с активными формами кислорода (АФК).
Однако прием карсила может сопровождаться рядом нежелательных побочных эффектов, таких как диарея, рвота, дезориентация в пространстве. Кроме того, для достижения значимого эффекта, как правило, назначают достаточно длительные курсы приема препарата (до трех месяцев). Таким образом, интерес представляют исследования, направленные на поиск новых веществ - аналогов имеющихся лекарственных средств.
Помимо этого, имеются сведения о наличии гепатопротекторных свойств у сантохина - 6-этокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина. Так, известен способ профилактики патологии печени у свиней с помощью средства на основе антиоксиданта сантохина и неочищенной морской соли, которые вводят в дозах 250 г и 50 кг на тонну комбикорма [RU 2483695 С1 10.06.2013]. Существуют также данные о применении этоксихина в качестве протектора для защиты печени от канцерогенеза [Cha Y.N. Comparative effects of dietary administration of antioxidants and inducers on the activities of several hepatic enzymes in mice / Y.N. Cha, H.S. Heine, S. Ansher // Drug Nutr Interact. - 1983. - V. 2, N 1. - P. 35-45; Metabolic basis for the protective effect of the antioxidant ethoxyquin on anatoxin B1 hepatocarcinogenesis in the rat // H.G. Mandel [et al.] // Cancer Res. - 1987. - V. 47, N 19. - P. 5218-5223] и токсического действия амброзии трехнадрезной [Protective effects of antioxidants on bitterweed (Hymenoxys odorata DC) toxicity in sheep / H.L. Kim [et al.] // Am J Vet Res. - 1982. - V. 43, N 11. - P. 1945-1950]. Наряду с этим, имеются сведения о токсических и прооксидантных свойствах этоксихина. Так, у собак, получавших с пищей данное соединение, наблюдались такие симптомы, как печеночная, почечная, щитовидная и репродуктивная дисфункция, тератогенные и канцерогенные эффекты, аллергические реакции, нарушения кожных и волосяных покровов [Dzanis D.A. Safety of ethoxyquin in dog foods / D.A. Dzanis // J Nutr. - 1991. - V. 121 (11 Suppl). - P. 163-164]. Негативные эффекты этоксихина наблюдались также при проведении экспериментов на уровне метаболизма клеток. Было проанализировано влияние сантохина на метаболические пути крысиных почечных и печеночных клеток, а также на митохондрии и субмитохондриальные частицы, полученные из бычьего сердца и почек. Показано, что этоксихин ингибировал почечную активность Na+, K+-АТФазы, связанную с переносом ионов. Авторы предположили, что этоксихин взаимодействует с комплексом I митохондриальной дыхательной цепи, что приводит к ингибированию потребления кислорода в митохондриях почек и клеток печени при использовании глюкозы в качестве энергетического субстрата [Inhibition of the renal uptake of p-aminohippurate and tetraethylammonium by the antioxidant ethoxyquin in the rat / M.E. Hernández [et al.] // Food Chem Toxicol. - 1993. - V. 31, N 5. - P. 363-367; Inhibitory effect of the antioxidant ethoxyquin on electron transport in the mitochondrial respiratory chain / J.L. Reyes [et al.] // Biochem Pharmacol. - 1995. - V. 49, N 3. - P. 283-289]. Существуют определенные сведения о наличии у этоксихина способности усиливать мутагенные свойства других соединений [Effect of micronutrients, antioxidants and related compounds on the mutagenicity of 3,2'-dimethyl-4-aminobiphenyl, a colon and breast carcinogen / B.S. Reddy [et al.] // Food Chem Toxicol. - 1983. - V. 21, N 2.=P. 129-132]. Этоксихин вызывал также повреждение ДНК, выявленное путем кометного анализа [ A. DNA damage induced by ethoxyquin in human peripheral lymphocytes / A. // Toxicol Lett. - 2006. - V. 163, N 1. - P. 77-83], однако большинство повреждений могли быть восстановлены с помощью систем репарации клеточной ДНК [Modulation of ethoxyquin genotoxicity by free radical scavengers and DNA damage repair in human lymphocytes / J.J. Skolimowski [et al.] // Toxicol Lett. - 2010. - V. 193, N 2. - P. 194-199]. С другой стороны, результаты, полученные с использованием теста на аберрацию хромосом, показали, что повреждение ДНК без восстановления, вызванное этоксихином, может привести к постоянным изменениям в генетическом материале. Показано, что это вещество индуцирует хромосомные аберрации, такие как разрывы, дицентризм, атипичность транслоцированных хромосом или хроматидные обмены в лимфоцитах человека и клетках яичника китайского хомяка [Blaszczyk A. Induction of chromosome aberrations in cultured human lymphocytes treated with ethoxyquin / A. Blaszczyk, R. Osiecka, J. Skolimowski // Mutat Res. - 2003. - V. 542 (1-2). - P. 117-128; Effect of antioxidants on hyperoxia-induced chromosomal breakage in Chinese hamster ovary cells: protection by carnosine / J.J. Gille [et al.] // Mutagenesis. - 1991. - V. 6, N 4. - P. 313-318]. Известно, что эти аберрации имеют серьезные биологические последствия [Rabbitts Т.Н. Chromosomal translocations in human cancer / Т.Н. Rabbitts // Nature. - 1994. - V. 372, N 6502. - P. 143-149].
Технический результат заключается в расширении ассортимента гепатопротекторов за счет нового более активного средства.
Технический результат достигается применением в качестве гепатопротекторного средства 6-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина общей формулы I:
Соединение I известно из патента US 20140303203 (МПК C07D 215/20, C12Q 1/34, C07D 215/48, G01N 33/50, опубл. 09.10.2014) как обладающее способностью предотвращать нервную дегенерацию при периферических невропатиях и других нейродегенеративных заболеваниях, включая вызванную химиотерапией периферическую невропатию.
Известно, что в ряду производных хинолина имеются вещества с антиоксидантным свойствами. Так, 2,2,4-триметил-6-этокси-1,2-дигидрохинолин (коммерческие названия Хинол ЭД, Антиоксидант ES) и поли-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин (Ацетонанил Н) применяются как антиоксиданты для стабилизации каучуков и сшитого полиэтилена. 2,2,4-триметил-6-этокси-1,2-дигидрохинолин под названиями Этоксихин и Сантохин применяется в качестве пищевой добавки-антиоксиданта Е324, в частности, при производстве специй и кормов для животных [Наставление по применению этоксихина (сантохина) в животноводстве и при производстве травяной муки. Департамент ветеринарии, Минсельхозпрод России №13-5-2/1144. ТУ 6-02-1288-84 ИЗМ, 1-5, 07.09.2004]. Препарат дигидроэтоксихин представляет собой гидрированное производное антиоксиданта этоксихина и используется для повышения продуктивности цыплят-бройлеров [Патент РФ №2364246, МПК A23K 1/00, опубл. 20.08. 2009].
Технический результат подтверждают проведенные исследования с выявлением гепатопротекторного действия 6-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина.
На фиг. 1 приведена Таблица 1 вариантов объемных соотношений (мл) компонентов рабочих калибровочных растворов белка и концентраций белка в них (г/л);
На фиг. 2 приведена Таблица 2 значений маркерных показателей цитолиза клеток печени - активности ферментов (мккат/л), анализируемых в сыворотке крови крыс в норме (1), при развитии ТГ (2), с введением карсила (3) и соединения I (4) на фоне развития патологии;
На фиг. 3 приведена Таблица 3 значений параметров окислительно-восстановительного гомеостаза, анализируемые в сыворотке крови (а) и печени (б) крыс в норме (1), при развитии ТГ без лечения (2), при введении карсила (3) и соединения I (4) на фоне развития патологии.
6-окси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолин синтезировали дезалкилированием 6-этокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина (этоксихина) при воздействии бромоводородной кислотой по известной методике [Ю.А. Иванов, Н.Л. Зайченко, С.В. Рыков, О.Я. Гринберг, А.А. Дубинский, С.Д. Пирожков, Е.Г. Розанцев, И.Е. Покровская, А.Б. Шапиро // Синтез окси-, ацило-, оксо-, N-окисей оксо- и морфолиллоксопроизводныхгидрированных хинолинов и изучение их радикальных аналогов методом ЭПР / Изв. АН СССР, Сер. хим. - 1979. - Т. 8 - С. 1800-1807]. Выход 48%. Т пл. 173-174°С, лит. т. пл. 173-175°С.
Ниже приведены результаты испытаний гепатопротекторных свойств соединения I в сравнении с Карсилом ®.
Использованные в эксперименте реактивы: четыреххлористый углерод (CCl4, Вектон, Россия), хлорид натрия (NaCl, Вектон, Россия), трис (Panreac, Испания), соляная кислота (HCl, Вектон, Россия), этилендиаминтетраацетат (ЭДТА, Вектон, Россия), β-меркаптоэтанол (Вектон, Россия), калий фосфорнокислый однозамещенный (Вектон, Россия), калий фосфорнокислый двузамещенный (Вектон, Россия), нитросиний тетразолий (Biomol, Германия), феназинметасульфат (ФМС, AppliChem, Германия), никотинамидадениндинуклеотид восстановленный (НАДН, AppliChem, Германия), пероксид водорода (Н2О2, Вектон, Россия), аммоний молибденовокислый (Вектон, Россия), этанол (Вектон, Россия), 2,4-дитионитробензойная кислота (Sigma Aldrich, США), бычий сывороточный альбумин лиофилизированный. (Sigma Aldrich, США), биуретовый реактив (Ольвекс диагностикум, Россия), сульфат железа (II) (Вектон, Россия), гидроперит (Вектон, Россия), гептан (Вектон, Россия), изопропанол (Вектон, Россия).
В качестве объекта исследования были выбраны самцы белых лабораторных крыс массой 200-250 г, которые содержались на стандартном режиме вивария при 12-часовом световом дне. Исследования проводили в соответствии с требованиями ГОСТ ИСО/МЭК 17025-2009, ГОСТ Р ИСО 5725-2002 и «Правил лабораторной практики», утвержденных приказом Минздравсоцразвития РФ от 23 августа 2010 №708н, с соблюдением «Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях» [Directive 2010/63/EU of the European Parliament and of the Council of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes Official Journal L 276, 20.10.2010, p. 33-79 (revising Directive 86/609/EEC).].
В ходе работы было создано четыре экспериментальные группы животных: крысы 1-ой группы (n=8) содержались на стандартном режиме вивария; крысам 2-ой группы (n=8), индуцировали ТГ однократным введением тетрахлорметана (CCl4) в дозе 0,064 мл после суточной пищевой депривации в виде раствора в 1 мл вазелинового масла на 100 г веса животного [Федорова Н.Ю. Состояние системы глутатионпероксидазы-глутатионредуктазы в стимулированном к регенерации органе и ее роль в клеточной пролиферации: дисс. канд. биол. наук. Воронежская государсвтенная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко, Воронеж, 1999]; 3-я группа (n=8) - животные, которым после индуцирования ТГ вводили внутрибрюшинно карсил в дозе 50 мг/кг веса животного в виде раствора в 0,9% NaCl ежедневно в течение 3-х дней; крысам 4-й (n=8) группы после индукции патологии вводили внутрибрюшинно соединение I в дозе 50 мг/кг веса животного по вышеуказанной схеме.
Материал для исследования забирали на 3 день после начала эксперимента.
Для получения гомогената навеску печени крысы гомогенизировали в четырехкратном объеме охлажденной среды выделения (0,1М трис-HCl-буфер (pH 7,8), содержащий 1 мМ ЭДТА, 1% β-меркаптоэтанол) и центрифугировали при 5000 g в течение 15 мин. Для получения сыворотки использовали венозную кровь.
Активность ферментов: аланинаминотраснферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП), оценивали с помощью диагностических наборов фирмы «Витал Девелопмент Корпорэйшн» (Россия) на спектрофотометре Hitachi U1800 (Япония).
Интенсивность процессов свободнорадикального окисления (СО) оценивали с помощью метода железоиндуцированной хемилюминесценции пероксидом водорода, в основе которого лежит каталитическое разложение Н2О2 ионами металла с переходной валентностью (Fe2+) по реакции Фентона: . Образующиеся при этом АФК (, , , , ) инициируют СО в исследуемом биологическом образце. Рекомбинация образовавшихся радикалов приводит к генерации неустойчивого тетроксида, разложение которого происходит с выделением кванта света. Интенсивность свободнорадикальных процессов анализировали при помощи биохемилюминометра БХЛ-07М. Кинетическую кривую биохемилюминесценции (БХЛ) регистрировали на протяжении 30 секунд (периода наибольшей информации о ее динамике) и оценивали следующие параметры: светосумму хемилюминесценции (S) и интенсивность вспышки (Imax), отражающие интенсивность свободнорадикальных процессов, и величину тангенса угла наклона кривой (tgα2), характеризующую общую антиоксидантную активность [Журавлев А.И. Биохемилюминесценция / А.И. Журавлев. - М.: Наука, 1983. - 298 с; Хемилюминесцентные методы в оценке свободнорадикальных реакций / В.А. Косолапов, О.В. Островский, А.А. Спасов // Клиническая и лабораторная диагностика. - 1999. - Т. 9. - С. 41]. Активность исследуемого процесса зависит от воздействия полного комплекса соединений, обладающих как прооксидантным, так и антиоксидантным эффектом, что дает возможность оценить уровень компенсаторных механизмов свободнорадикального окисления в тканях. Помимо этого, данный метод является высокочувствительным по отношению к патологическим процессам в организме.
Для определения интенсивности биохемилюминесценции использовали среду следующего состава: 0,4 мл 0,1М калий-фосфатного буфера (pH 7,5), 0,4 мл 0,01 мМ FeSO4, 0,2 мл 2%-ного раствора Н2О2 (вносимого непосредственно перед измерением). Исследуемый образец вносили в количестве 0,1 мл перед добавлением 2%-ного раствора Н2О2.
Концентрацию диеновых конъюгатов (ДК) определяли спектрофотометрическим методом. Принцип данного метода состоит в том, что в процессе перекисного окисления липидов (ПОЛ) на стадии образования свободных радикалов в молекулах полиненасыщенных жирных кислот образуется система сопряженных двойных связей, ассоциированная с появлением максимума в спектре поглощения при 233 нм [Стальная И.Д. Метод определения диеновой конъюгации ненасыщенных высших жирных кислот / И.Д. Стальная // Современные методы в биохимии / Под ред. В.Н. Ореховича. - М.: Медицина, 1972. - С. 63-64].
К 0,125 мл исследуемого образца приливали 0,125 мл физиологического раствора, затем гептан с изопропиловым спиртом по 1,5 мл. Полученную суспензию помещали в пробирки с плотно закрывающимися пробками и центрифугировали при 3000 g в течение 10 мин. Супернатант переносили в градуированные пробирки и приливали 1/10 объема дистиллированной воды. После встряхивания и расслаивания фаз отбирали в новую пробирку гептановую фазу, к которой приливали по 0,5 мл этиловый спирт в объемном отношении 1:5 - 1:10. В качестве контроля использовали 96% этанол.
Содержание диеновых конъюгатов в гомогенатах тканей (б) рассчитывали по формуле:
где [ДК] - концентрация диеновых конъюгатов; Vобщ - объем полученного образца, мл; D - величина оптической плотности, ед.; L - длина оптического пути, см; Е - коэффициент молярной экстинкции, равный 2,2*105 M-1c-1; Vвнес - объем вносимой пробы, мл.
В сыворотке (а) содержание ДК определяли по формуле:
где С - концентрация ДК, мкмоль/мл; D - величина оптической плотности, ед.; L - длина оптического пути, см; 2,2*105 - коэффициент молярной экстинкции, M-1с-1; Vвнес - объем вносимой пробы, мл.
Анализ активности супероксиддисмутазы (СОД) осуществляли спектрофотометрически при длине волны 540 нм. Активность фермента оценивали по ингибированию скорости восстановления тетразолия нитросинего в неэнзимотической системе феназинметасульфата и уикотинамидадениндинуклеотида (НАДН) [Матюшин Б.Н. Определение супероксиддисмутазной активности в материале пункционной биопсии печени при ее хроническом поражении / Б.Н. Матюшин, А.С. Логинов, В.Д. Ткачев // Лаб. дело. - 1991. - №7. - С. 16-19]. Исследование активности СОД производили в среде следующего состава: 0,1 М калий-фосфатный-буфер (pH 7,8); содержащий 0,33 мМ ЭДТА; 0,41 мМ нитросинего тетразолия; 0,01 мМ ФМС; 0,8 мМ НАДН. Субстрат вносили из расчета 0,03 мл на 1 мл среды инкубации. Реакцию инициировали добавлением НАДН, детектировали прирост оптической плотности в течение 5 минут. За единицу активности СОД принимали количество фермента, необходимого для 50% ингибирования восстановления нитросинего тетразолия. Расчет осуществляли по формуле:
где Е0 и EK - среднее значение прироста экстинции за 5 минут в опытной и контрольной пробах соответственно.
Активность каталазы определяли спектрофотометрически при длине волны 410 нм. В основе данного метода лежит способность Н2О2 и молибдата аммония образовывать стойкий окрашенный комплекс, имеющий максим поглощения при 410 нм [Мирошниченко О.С. Биогенез, физиологическая роль и свойства каталазы / О.С. Мирошниченко // Биополимеры и клетка. - 1992. - Т 8, №6. - С. 3-9]. Реактивы для проведения анализа: 0,08% раствор Н2О2; 4,5% раствор аммония молибденовокислого; 0,1 М трис-HCl-буфер, pH 7,4; буферно-субстратная смесь (10 мл трис-HCl-буфера pH 7,4+30 мл 0,08% Н2О2). В контрольную и опытную пробирки вносили по 2 мл буферно-субстратной смеси, инкубировали 10 минут при 37°С. После этого в опытную пробирку добавляли 0,1 мл исследуемого образца, инкубировали при 37°С еще 3 минуты. Затем в обе пробирки приливали по 2 мл раствора аммония молибденовокислого, после чего в контрольную пробирку добавляли 0,1 мл исследуемого образца. Измеряли оптическую плотность опытного (Еo) и контрольного (Ек) растворов.
Расчет результата
4,1 - конечный объем пробы;
1,0×104 фактор разведения;
106 - коэффициент пересчета на мкм;
22,2×106 - коэффициент молярной экстинции Н2О2;
3 минуты - время инкубации.
Активность СОД и каталазы в тканях крыс выражали в Е на грамм сырой массы (б), Е на мл сыворотки (а) и Е на мг белка (фиг. 3). За единицу ферментативной активности (Е) принимали количество фермента, катализирующее образование 1 мкМ продукта реакции за 1 мин при температуре 25°С. Активность ферментов исследовали на спектрофотометре Hitachi U-1900 с программным обеспечением.
Содержание глутатиона (GSH) оценивали, основываясь на способности сульфгидрильной группы GSH вступать в реакцию с 5,5-дитио-бис-(2-нитробензойной) кислотой (реактив Эллмана), при этом в эквимолярных количествах образуется тионитрофенильный анион, имеющий желтую окраску и максимум поглощения при 412 нм [Волоскова А.В. Исследование влияния различных доз тиоктовой кислоты на активность глутатионовой системы в печени крыс в норме и при экспериментальном токсическом гепатите / А.В. Волоскова, Т.Н. Попова, Л.В. Матасова // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация - 2005. - №1. - С. 87-90].
Ход определения содержания GSH:
В химическую пробирку наливали 0,5 мл пробы, 3,5 мл 0,1 М фосфатного буфера pH 7,4 и хорошо перемешивали; 2,0 мл разведенной в 8 раз пробы переносили в центрифужную пробирку и добавляли к ней 1,0 мл 20% трихлоруксусной кислоты (ТХУ). Тщательно перемешивали и оставляли в холодильнике на 15-20 минут. Смесь вынимали из холодильника и центрифугировали 15 минут при 3000 об/мин при 0…+4°С. В химические пробирки наливали по 0,5 мл фосфатного буфера и в каждую вносили по 1,0 мл супернатанта. В опытную пробирку №1 приливали 0,05 мл реактива Эллмана, а в контрольную пробирку №2 - 0,05 мл этанола. Содержимое пробирок хорошо перемешивали. Анализировали оптическую плотность опытной и контрольной проб против фосфатного буфера при λ 412 нм в 10 мм-вой кювете. Концентрация GSH рассчитывается по формуле:
где [GSH] - содержание GSH, ммоль/л; Eоп - оптическая плотность опытной пробы; Ек - оптическая плотность контрольной пробы; 13,1*103 - коэффициент молярной экстинкции реактива Эллмана при 412 нм; 72,6 - фактор разведения.
Содержание общего белка определяли унифицированным методом с помощью биуретовой реакции.
Ход определения. В пробирку вносили 5 мл биуретового реактива, добавляли 0,1 мл исследуемого образца, перемешивали. Через 30 мин измеряли оптическую плотность против контроля при длине волны 540-560 нм (зеленый светофильтр). В качестве контроля использовали пробу, которая вместо исследуемого образца содержала физиологический раствор.
Расчет концентрации белка осуществляли по калибровочному графику, для построения которого из калибровочного раствора альбумина готовили рабочие растворы с различной концентрацией белка. Из каждого разведения раствора альбумина отбирали по 0,1 мл и добавляли в пробирки с биуретовым реактивом. Через 30 мин все пробы фотометрировали против контроля при 540-560 нм. По полученным данным строили график зависимости оптической плотности образца от концентрации белка. Калибровочный график линеен до величины экстинкции 0,5. При более высокой величине экстинкции сыворотку разводят изотоническим раствором NaCl в соотношении 1:1 [Меньшикова В.В. Справочник Лабораторные методы исследования в клинике / В.В. Меншикова. - М.: Медицина, 1987. - 368 с].
Опыты проводили в 8-кратных биологических повторностях. Аналитические повторы были проведены дважды для каждой пробы. Для проверки гипотезы о соответствии распределения полученных вариант нормальному распределению использовали критерий Колмогорова-Смирнова в модификации Лиллиефорса. Результаты исследования обрабатывали с использованием показателей описательной статистики:
выборочного среднего , выборочного стандартного отклонения , стандартной ошибки среднего по следующим формулам:
где X - значение параметра, n - объем выборки, s - выборочное стандартное отклонение.
Полученные результаты опытных образцов сравнивали с контролем. В таблицах представлены данные как среднее значение с допустимой погрешностью. Результаты эксперимента анализировали с использованием t-критерия Стьюдента с расчетом среднего значения, стандартного отклонения. Достоверно различающимися считали значения, для которых p≤0,5 [Калаева Е.А. Теоретические основы и практическое применение математической статистики в биологических исследованиях и образовании / Е.А. Калаева, В.Г. Артюхов, В.Н. Калаев. - Воронеж: Издательский дом ВГУ, 2016. - 283 с.; Ллойд Э. Справочник по прикладной статистике / Э. Ллойд, У. Ледерман. - М.: Финансы и статистика, 1990. - 525 с.].
Результаты проведенных тестов показали, что активность маркерных ферментов цитолиза клеток печени, возраставшая при развитии ТГ, снижалась после введения животным карсила и соединения I. Так, активность АлАТ, AcAT и ГГТП в 3-й группе уменьшалась в сыворотке крови крыс в 2,5, 2,2 и 1,4 раза относительно показателей 2-й группы, при этом снижение вышеуказанных параметров в 4-й группе составило 2,9, 2,5 и 3,9 раза соответственно, относительно животных с ТГ (фиг. 2). Полученные данные, позволяют сделать вывод о наличии более мощного гепатопротекторного эффекта у соединения I по сравнению с карсилом.
В ходе работы была проведена оценка ряда показателей окислительно-восстановительного гомеостаза в тканях экспериментальных животных. Показано, что развитие ТГ (2) сопровождалось увеличением в сыворотке крови (а) и печени крыс (б) содержания ДК, представляющих собой первичные продукты пероксидного окисления липидов, в 2,1 и 1,7 раза в сравнении с контролем (1). Применение соединения I (4) способствовало снижению данного параметра в исследуемых тканях в 1,9 и 1,6 раза относительно (2). На содержание ДК тестируемое соединение I воздействовало более эффективно, чем карсил, на 19 и 29% соответственно. Развитие ТГ сопровождалось также возрастанием показателей биохемилюминесценции. Так, Imax, S и tgα2 во 2-й группе возрастали в сыворотке крови (а) в 2,0, 2,4 и 2,2 раза относительно 1-й группы животных. В печени (б) крыс Imax и tgα2 увеличивались в 2,1 раза, а S - в 2,6 раза относительно контроля. Применение соединения I привело к снижению исследуемых параметров практически до уровня контрольных показателей. Карсил при этом оказывал более слабый эффект, однако данные различия были незначительны (фиг. 3).
При тестировании соединения I изучалось также содержание GSH - важнейшего компонента неферментативного звена антиоксидантной системы, и активность СОД и каталазы - ключевых ферментов элиминации супероксидного анион-радикала. Было показано, что развитие ТГ (2) сопровождалось снижением содержания GSH в сыворотке крови (а) животных в 1,2 раза, и увеличением данного параметра в печени (б) в 2,8 раза, относительно показателей контрольной группы (1). При этом, активность СОД, выраженная в Е/мл сыворотки (а) и Е/г сырой массы печени (б), увеличивалась в 1,5 и 2,0 раза, а активность каталазы - в 3,1 и 2,2 раза соответственно (см. фиг. 3). Изменения активности исследуемых ферментов у животных 2-й группы, представленной в виде Е/мг белка, носили схожий характер. По-видимому, развитие ТГ - патологического состояния, сопряженного с ОС, способствовало активации антиоксидантной системы в организме лабораторных животных, носящей адаптационный характер. Содержание GSH в сыворотке крови снижалось в данных условиях, вероятно, вследствие уменьшения его поставки гепатоцитами, обусловленного необходимостью детоксикации больших количеств АФК в клетках печени [Сафонова О.А. Влияние цитрата на функционирование глутатионовой антиоксидантной системы в тканях крыс при экспериментальном токсическом гепатите / О.А. Сафонова, Т.Н. Попова, Л. Саиди // Вестник воронежского государственного университета. Серия: химия. Биология. Фармация. - 2008. - №2. - С. 112-116]. Введение карсила приводило к изменению исследуемых параметров в направлении контрольных значений. Так, активность СОД и каталазы, представленная в виде Е/мл сыворотки крови (а), снижалась в 1,3 и 1,8 раза, в виде Е/г сырой массы печени (б) - в 1,2 и 1,6 раза соответственно, относительно контрольных показателей (1). Удельная активность ферментов изменялась сходным образом. Уровень GSH при этом достоверно не изменялся в сыворотке крови (а) и понижался в печени (б) животных в 2,2 раза (см. фиг. 3). Вместе с тем, было показано, что введение соединения I (4) на фоне ТГ приводило к следующим изменениям. Активность СОД и каталазы, выраженная в Е/мл сыворотки крови (а), снижалась в 1,5 и 2,8 раза, в виде Е/г сырой массы печени (б) - в 1,3 и 2,1 раза соответственно, относительно животных 2 группы. Удельная активность исследуемых ферментов при этом также изменялась в направлении нормы более эффективно по сравнению с данными, полученными на фоне введения карсила (3). Содержание GSH в данных условиях возрастало в сыворотке крови на 13% и снижалось в печени в 2,5 раза, относительно показателей животных с ТГ.
Полученные данные свидетельствуют о снижении нагрузки на показатели, характеризующие степень мобилизации антиоксидантной системы организма животных, что может быть связано с наличием у соединения I антиоксидантной активности. При этом показана более выраженная эффективность воздействия тестируемого соединения по сравнению с карсилом в дозе 50 мг/кг веса тела животного на показатели окислительно-восстановительного гомеостаза. По-видимому, гепатопротекторный эффект соединения I был связан с его способностью снижать степень развития ОС при ТГ.
Таким образом, тестирование соединения I на животных с ТГ выявило наличие у него гепатопротекторных свойств.
Показано, что в дозе 50 мг/кг веса животного соединение I приводило к статистически достоверному снижению активности АлАТ, АсАТ, ГГТП, СОД, каталазы, содержания ДК и нормализации содержания GSH, оказывая действие, подобное карсилу.
Соединение I, вводимое животным на фоне ТГ, статистически достоверно превосходило карсил по влиянию на большинство тестируемых показателей.
Claims (3)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017136371A RU2677883C1 (ru) | 2017-10-13 | 2017-10-13 | Применение 6-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина в качестве гепатопротектора |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017136371A RU2677883C1 (ru) | 2017-10-13 | 2017-10-13 | Применение 6-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина в качестве гепатопротектора |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2677883C1 true RU2677883C1 (ru) | 2019-01-22 |
Family
ID=65085162
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017136371A RU2677883C1 (ru) | 2017-10-13 | 2017-10-13 | Применение 6-гидрокси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина в качестве гепатопротектора |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2677883C1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2800859C1 (ru) * | 2023-03-27 | 2023-07-31 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Воронежский государственный университет" (ФГБОУ ВО "ВГУ") | Способ коррекции оксидативного статуса при болезни паркинсона в эксперименте |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1577391A (en) * | 1977-01-27 | 1980-10-22 | Abic Ltd | Ethoxyquin derivatives |
RU2364246C2 (ru) * | 2007-05-04 | 2009-08-20 | Владимир Анатольевич Галочкин | Способ повышения продуктивности цыплят-бройлеров |
RU2483695C1 (ru) * | 2012-03-05 | 2013-06-10 | Айдар Маратович Багаутдинов | Способ профилактики патологии печени у свиней |
-
2017
- 2017-10-13 RU RU2017136371A patent/RU2677883C1/ru active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1577391A (en) * | 1977-01-27 | 1980-10-22 | Abic Ltd | Ethoxyquin derivatives |
RU2364246C2 (ru) * | 2007-05-04 | 2009-08-20 | Владимир Анатольевич Галочкин | Способ повышения продуктивности цыплят-бройлеров |
RU2483695C1 (ru) * | 2012-03-05 | 2013-06-10 | Айдар Маратович Багаутдинов | Способ профилактики патологии печени у свиней |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
KIM H.L. et al. Protective effects of antioxidants on bitterweed (Hymenoxys odorata DC) toxicity in sheep. * |
MANDEL H.G. et al. Metabolic basis for the protective effect of the antioxidant ethoxyquin on aflatoxin B1 hepatocarcinogenesis in the rat. Cancer Res. 1987. Oct. 1; 47(19): 5218-23, , табл.2-3, фиг.4-6. * |
MANDEL H.G. et al. Metabolic basis for the protective effect of the antioxidant ethoxyquin on aflatoxin B1 hepatocarcinogenesis in the rat. Cancer Res. 1987. Oct. 1; 47(19): 5218-23, реферат, табл.2-3, фиг.4-6. KIM H.L. et al. Protective effects of antioxidants on bitterweed (Hymenoxys odorata DC) toxicity in sheep. Am.J.Vet. Res. 1982. Nov.; 43(11): 1945-50. Реферат [он лайн] [найдено 24.09.2018] (найдено из Интернет: www.ncbi.nlm/nih.gov/pubmed/6891191). CHA Y.N. et al. Comparative effects of dietary administration of antioxidants and inducers on the activities of several hepatic enzymes in mice. Drug Nutr, Interact. 1983; 2(1): 35-45. Реферат [он лайн] [найдено 24.09.2018] (найдено из Интернет: www.ncbi.nlm/nih.gov/pubmed/6678746). * |
БМЭС БОЛЬШОЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЭНЦИКЛОПЕДИЧЕСКИЙ СЛОВАРЬ. М., РИПОЛ КЛАССИК 2007, с.179, статья Гепатопротекторы. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2800859C1 (ru) * | 2023-03-27 | 2023-07-31 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Воронежский государственный университет" (ФГБОУ ВО "ВГУ") | Способ коррекции оксидативного статуса при болезни паркинсона в эксперименте |
RU2808989C1 (ru) * | 2023-03-30 | 2023-12-05 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | Применение метил 2-(2-амино-2-оксо-1-цианоэтил)-4-(4-гидрокси-1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)-5-оксо-1-фенил-2-(4-хлорфенил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксилата в качестве средства, обладающего антиоксидантной активностью |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Badary et al. | Naringenin attenuates cisplatin nephrotoxicity in rats | |
Yousef et al. | Protective effect of grape seed proanthocyanidin extract against oxidative stress induced by cisplatin in rats | |
Milošević et al. | Role of selenium and vitamin C in mitigating oxidative stress induced by fenitrothion in rat liver | |
Adaramoye et al. | Changes in antioxidant status and biochemical indices after acute administration of artemether, artemether‐lumefantrine and halofantrine in rats | |
Demir et al. | The effects of Nigella sativa oil, thymoquinone, propolis, and caffeic acid phenethyl ester on radiation-induced cataract | |
Gautam et al. | Oral supplementation of gossypin during lead exposure protects alteration in heme synthesis pathway and brain oxidative stress in rats | |
Mehrabani et al. | Crocin: a protective natural antioxidant against pulmonary fibrosis induced by bleomycin | |
Meydan et al. | Protective effect of lycopene against radiation-induced hepatic toxicity in rats | |
Rotimi et al. | Exploring Nrf2 as a therapeutic target in testicular dysfunction | |
Yousef et al. | Study of the protective effect of ascorbic acid against the toxicity of stannous chloride on oxidative damage, antioxidant enzymes and biochemical parameters in rabbits | |
Inkielewicz-Stępniak et al. | Effect of exposure to fluoride and acetaminophen on oxidative/nitrosative status of liver and kidney in male and female rats | |
Halliwell et al. | Diet-derived antioxidants: the special case of ergothioneine | |
Mabrouk et al. | Thymoquinone supplementation reverses lead-induced oxidative stress in adult rat testes | |
Sharoud | Protective effect of Spirulina against paracetamol-induced hepatic injury in rats. | |
Arslan et al. | Potential ameliorative effect of dietary quercetin against lead-induced oxidative stress, biochemical changes, and apoptosis in laying Japanese quails | |
Aleisa et al. | Reversal of cisplatin‐induced carnitine deficiency and energy starvation by propionyl‐L‐carnitine in rat kidney tissues | |
Dos Santos et al. | Anticlastogenic and antigenotoxic effects of selenomethionine on doxorubicin-induced damage in vitro in human lymphocytes | |
Kadiri et al. | The chronic effects of cyanide on oxidative stress indices in the domestic chicken (Gallus domesticus L.) | |
Waseem et al. | Ameliorative efficacy of quercetin against cisplatin‑induced mitochondrial dysfunction: Study on isolated rat liver mitochondria | |
Nurrochmad et al. | Hepatoprotective and antioxidant activity of pentagamavunon-0 against carbon tetrachloride-induced hepatic injury in rats | |
US20140314731A1 (en) | Composition for protection against cell-damaging effects | |
Ray et al. | Proanthocyanidin exposure to B6C3F1 mice significantly attenuates dimethylnitrosamine-induced liver tumor induction and mortality by differentially modulating programmed and unprogrammed cell deaths | |
Reis et al. | Interface of aging and acute peripheral neuropathy induced by oxaliplatin in mice: target-directed approaches for Na+, K+—ATPase, oxidative stress, and 7-chloro-4-(phenylselanyl) quinoline therapy | |
Nisar et al. | Experimental study on the effect of vitamin C administration on lipid peroxidation and antioxidant enzyme activity in rats exposed to chlorpyriphos and lead acetate | |
Wilhelm et al. | p-Methoxyl-diphenyl diselenide protects against cisplatin-induced renal toxicity in mice |