RU2668548C1

RU2668548C1 - Method for producing ethoxysuccinic acid

Info

Publication number: RU2668548C1
Application number: RU2018128539A
Authority: RU
Inventors: Александр Иванович Калашников; Сергей Викторович Сысолятин; Екатерина Георгиевна Сонина
Priority date: 2018-08-02
Filing date: 2018-08-02
Publication date: 2018-10-02

Abstract

FIELD: chemistry.

SUBSTANCE: invention relates to the chemical industry, in particular to a process for the preparation of ethoxysuccinic acid. Proposed method involves the preparation of ethoxysuccinic acid by treatment of maleic anhydride with ethyl alcohol in the presence of aluminum ethylate in an ethyl alcohol or xylene medium. Resulting aluminum salt of ethoxysuccinic acid ethyl ester is hydrolyzed according to a known scheme. Desired product is isolated by extraction with hot 1,2-dichloroethane.

EFFECT: method for the preparation of ethoxysuccinic acid is proposed.

1 cl, 4 ex

Description

Изобретение относится к способу получения этоксиянтарной кислоты формулы (I):The invention relates to a method for producing ethoxy succinic acid of the formula (I):

Этоксиянтарная кислота используется для получения дезинфицирующих средств (WO 9804659, 1998), для получения имидов обладающих фунгицидной активностью (US 4460782). Недавно было установлено, что применение соли осельтамивира с этоксиянтарной кислотой (противовирусный препарат) значительно увеличивает эффективность применения препарата (RU 2639158) по сравнению с используемым фосфатом осельтамивира.Ethoxy succinic acid is used to obtain disinfectants (WO 9804659, 1998), to obtain imides with fungicidal activity (US 4460782). Recently it was found that the use of oseltamivir salt with ethoxy succinic acid (an antiviral drug) significantly increases the effectiveness of the drug (RU 2639158) compared with the oseltamivir phosphate used.

Известный метод получения этоксиянтарной кислоты предусматривает использование диэтилового эфира малеиновой кислоты или фумаровой кислоты. Эфиры получают длительной обработкой малеинового ангидрида или сотвествующих кислот этанолом в присутствии кислотного катализатора. Длительность стадии составляет от 18 до 24 часов. Образующийся диэтиловый эфир малеиновой или фумаровой кислот очищают перегонкой под вакуумом. На следующей стадии полученный эфир в течение 24 ч. обрабатывают этилатом натрия (схема 1) в среде абсолютного этанола (Реактивы и особо чистые вещества. Выпуск 6. М., НИИТЭХИМ 1978 г.). Образующийся этиловый эфир этоксиянтарной кислоты очищают фракционной перегонкой под вакуумом, а затем подвергают щелочному гидролизу.A known method for producing ethoxy succinic acid involves the use of maleic acid or fumaric acid diethyl ester. Esters are obtained by long-term treatment of maleic anhydride or the combined acids with ethanol in the presence of an acid catalyst. The duration of the stage is from 18 to 24 hours. The resulting maleic or fumaric acid diethyl ester is purified by vacuum distillation. In the next stage, the obtained ether is treated with sodium ethylate (Scheme 1) for 24 hours in absolute ethanol (Reagents and highly pure substances. Issue 6. M., NIITEKHIM 1978). The ethoxysuccinic acid ethyl ester formed is purified by fractional distillation under vacuum, and then subjected to alkaline hydrolysis.

Полученную динатриевую соль этоксиянтарной кислоты подкисляют кислотой и затем выделяют целевой продукт. При этом выход промежуточного этилового эфира этоксиянтарной кислоты в пересчете на исходную кислоту не превышает 60-70%. Этот же метод получения алкоксиянтарных кислот, в том числе и этоксиянтарной, кислоты описан в патенте US 4460782, посвященному получению фунгицида 2-этокси-N-(3,5-дихлорфенил)сукцинимида. При получении метоксиянтарной кислоты из диметилового эфира малеиновой кислоты выход продукта составил 70,4%. Метод обеспечивает получение чистого продукта, но требует перегонки двух промежуточных продуктов под глубоким вакуумом (Рост=5-7 мм рт. ст.).The resulting disodium salt of ethoxy succinic acid is acidified with acid and then the desired product is isolated. In this case, the yield of ethyl ethoxy succinic acid ethyl ester in terms of the starting acid does not exceed 60-70%. The same method for the production of alkoxy succinic acids, including ethoxy succinic acid, is described in US Pat. Upon receipt of methoxy succinic acid from maleic acid dimethyl ether, the product yield was 70.4%. The method provides a pure product, but requires the distillation of two intermediate products under high vacuum (Growth = 5-7 mm RT. Art.).

Другой описанный в литературе двухстадийный метод (Santosh В. Mhaske, Narshinha P. Argade. Base-Induced Alcoholysis of N-Arylmaleimides: Facile in situ Oxa-Michael Addition to Alkyl Maleanilates: Two-Step One-Pot Rapid Access to Alkoxysuccinic Acids. Synthesis 2003, No. 6, 863-870) предусматривает получение имида малеиновой кислоты из малеинового ангидрида и п-толуидина (схема 2).Another two-step method described in the literature (Santosh B. Mhaske, Narshinha P. Argade. Base-Induced Alcoholysis of N-Arylmaleimides: Facile in situ Oxa-Michael Addition to Alkyl Maleanilates: Two-Step One-Pot Rapid Access to Alkoxysuccinic Acids. Synthesis 2003, No. 6, 863-870) provides for the production of maleic acid imide from maleic anhydride and p-toluidine (Scheme 2).

Полученный имид достаточно легко в присутствии углекислого калия присоединяет этанол по двойной связи с образованием имида этоксиянтарной кислоты. После кипячения в соляной кислоте реакционную смесь упаривают под вакуумом и экстракцией этилацетатом извлекают этоксиянтарную кислоту (схема 3).The resulting imide easily enough in the presence of potassium carbonate attaches ethanol in a double bond to form ethoxy succinic acid imide. After boiling in hydrochloric acid, the reaction mixture was evaporated in vacuo and ethoxy succinic acid was extracted with ethyl acetate (Scheme 3).

Выход этоксиянтарной кислоты в пересчете на малеиновый ангидрид (без учета стадии очистки) составляет 80%. Несмотря на достаточно высокий выход продукта и сравнительно небольшую продолжительность каждой стадии процесса (от 1 до 3 часов) метод требует выделения промежуточных продуктов. Кроме того, метод не гарантирует получения продукта, пригодного для изготовления фармацевтического препарата, поскольку очистка этоксиянтарной кислоты от солей толуидина представляет собой сложную задачу.The yield of ethoxy succinic acid in terms of maleic anhydride (excluding the purification stage) is 80%. Despite the rather high yield of the product and the relatively short duration of each stage of the process (from 1 to 3 hours), the method requires the isolation of intermediate products. In addition, the method does not guarantee the receipt of a product suitable for the manufacture of a pharmaceutical preparation, since the purification of ethoxy succinic acid from toluidine salts is a difficult task.

В литературе (J. Westrenen, R. М. Roggen, М. A. Hoefnagel, J. A. Peters, A. P.G. Kieboom, Н. Веккит.Tetrahedron Vol. 46, No. 16, pp. 5741-5758, 1990) описано присоединение спиртов к солям малеиновой кислоты, катализируемое ионами поливалентных металлов. Лучшие результаты при присоединении этиленгликоля получены при использовании La(III), Nd(III), Eu(III), Ho(III), Yb(III). Определенную активность проявляют соли Со(II), Ni(II), Zn(II), Al (III), Fe(III), Zr(IV), Ti(IV). При этом в качестве исходного вещества использовали хорошо растворимую в спиртах литиевую соль малеиновой кислоты и хлориды указанных металлов.The literature (J. Westrenen, R. M. Roggen, M. A. Hoefnagel, JA Peters, APG Kieboom, N. Weckit. Tetrahedron Vol. 46, No. 16, pp. 5741-5758, 1990) describes the addition of alcohols to salts of maleic acid, catalyzed by polyvalent metal ions. The best results for the addition of ethylene glycol were obtained using La (III), Nd (III), Eu (III), Ho (III), Yb (III). Salts of Co (II), Ni (II), Zn (II), Al (III), Fe (III), Zr (IV), Ti (IV) exhibit a certain activity. In this case, the lithium salt of maleic acid and chlorides of these metals, which are highly soluble in alcohols, were used as the starting material.

В другой статье описана возможность получения этоксиянтарной кислоты присоединением этанола к малеиновой кислоте в присутствии ионов лантана (Е. G.K. Quartey, J.A. Peters, Н. van Веккит, Т. Anthonsen. Acta Chemica Scansdiavica, vol. 50; №9; 1996; p. 825-831). При обработке литиевой соли малеиновой кислоты хлоридом лантана в среде сухого этанола в течение 24 часов при температуре 175°С с выходом 79,5% образуется этоксиянтарная кислота. Поскольку и катализатор (LaCl₃⋅Н₂О) и малеат лития (Li₂C₄H₂O₄⋅H₂O) содержат в своем составе воду, которая также может присоединяться по двойной связи, в качестве примеси с выходом 15,5% образуется яблочная кислота. Другой примесью является фумаровая кислота (выход 3,0%). Справочные данные (Д.Р. Стел, Таблицы давления паров индивидуальных веществ, М.: Изд-во Иностранной литературы, 1949, 71 с) указывают, что при температуре 175°С давление паров спирта достигает почти 20 атм. Следовательно описанный метод требует применения оборудования рассчитанного на высокое давление (20 атм) и использование высокотемпературного теплоносителя для обеспечения температуры 175°С.Another article describes the possibility of producing ethoxy succinic acid by adding ethanol to maleic acid in the presence of lanthanum ions (E. GK Quartey, JA Peters, N. van Vekkit, T. Anthonsen. Acta Chemica Scansdiavica, vol. 50; No. 9; 1996; p. 825-831). When the lithium salt of maleic acid is treated with lanthanum chloride in dry ethanol for 24 hours at a temperature of 175 ° C, ethoxy succinic acid is formed in 79.5% yield. Since both the catalyst (LaCl ₃ ⋅ Н ₂ О) and lithium maleate (Li ₂ C ₄ H ₂ O ₄ ⋅H ₂ O) contain water, which can also be attached via a double bond, as an impurity with a yield of 15.5 % malic acid is formed. Another impurity is fumaric acid (yield 3.0%). Reference data (DR Stel, Tables of vapor pressure of individual substances, M .: Foreign Literature Publishing House, 1949, 71 s) indicate that at a temperature of 175 ° C the vapor pressure of alcohol reaches almost 20 atm. Therefore, the described method requires the use of equipment designed for high pressure (20 atm) and the use of a high-temperature coolant to ensure a temperature of 175 ° C.

Задачей изобретения является создание технологичного способа получения этоксиянтарной кислоты, позволяющего получать продукт пригодный для получения фармацевтической субстанции.The objective of the invention is to provide a technologically advanced method for the production of ethoxy succinic acid, which allows to obtain a product suitable for the preparation of a pharmaceutical substance.

Поставленная задача решается предложенным способом получения этоксиянтарной кислоты, а именно обработкой доступного малеинового ангидрида этиловым спиртом в присутствии этилата алюминия с последующим гидролизом образующегося моноэфира по известной схеме и экстракцией целевого продукта горячим 1,2-дихлорэтаном. Реакция может проводиться в среде сухого этилового спирта или в среде ксилола.The problem is solved by the proposed method for the production of ethoxy succinic acid, namely, the treatment of available maleic anhydride with ethyl alcohol in the presence of aluminum ethylate, followed by hydrolysis of the resulting monoester according to the known scheme and extraction of the target product with hot 1,2-dichloroethane. The reaction may be carried out in dry ethyl alcohol or in xylene.

При смешении компонентов одновременно протекают две реакции (схема 4).When the components are mixed, two reactions proceed simultaneously (Scheme 4).

Малеиновый ангидрид реагирует с этанолом, образуя моноэфир малеиновой кислоты, который с этилатом алюминия образует алюминиевую соль этилового эфира малеиновой кислоты. Одновременно малеиновый ангидрид напрямую реагирует с этилатом алюминия с выделением тепла и образованием алюминиевой соли этилового эфира малеиновой кислоты. Поскольку алюминий имеет валентность III, в образующейся соли на один атом алюминия может приходиться от одной до трех молекул моноэфира малеиновой кислоты. При дальнейшем нагревании происходит присоединение этанола по двойной связи алюминиевой соли моноэфира малеиновой кислоты и образование алюминиевой соли этилового эфира этоксиянтарной кислоты.Maleic anhydride reacts with ethanol to form maleic acid monoester, which forms aluminum salt of maleic acid ethyl ester with aluminum ethylate. At the same time, maleic anhydride directly reacts with aluminum ethylate with the release of heat and the formation of the aluminum salt of maleic acid ethyl ester. Since aluminum has a valency of III, from one to three molecules of maleic acid monoester can occur in a salt formed per aluminum atom. With further heating, ethanol joins in a double bond of the aluminum salt of maleic acid monoester and the formation of the aluminum salt of ethoxysuccinic acid ethyl ester.

При проведении реакции в среде этанола компоненты смешивают в автоклаве и выдерживают 3-4 часа при температуре 130-135°С (схема 4). Давление паров при этой температуре не превышает 5 атм.When carrying out the reaction in ethanol, the components are mixed in an autoclave and incubated for 3-4 hours at a temperature of 130-135 ° C (Scheme 4). Vapor pressure at this temperature does not exceed 5 atm.

Этилат алюминия может использоваться в виде раствора в ксилоле. Такой раствор первоначально образуется при взаимодействии алюминия с этанолом в среде ксилола (SU 1065399). В этом случае реакция протекает аналогичным образом в среде ксилола (схема 4). Благодаря высокой температуре кипения ксилола (136°С для п-ксилола) реакция протекает при атмосферном давлении и температуре кипения реакционной массы (110-122°С). Для получения алюминиевой соли этилового эфира этоксиянтарной кислоты достаточно 4-5 ч кипячения.Aluminum ethylate can be used as a solution in xylene. Such a solution is initially formed by the interaction of aluminum with ethanol in xylene (SU 1065399). In this case, the reaction proceeds similarly in xylene medium (Scheme 4). Due to the high boiling point of xylene (136 ° C for p-xylene), the reaction proceeds at atmospheric pressure and the boiling point of the reaction mixture (110-122 ° C). To obtain the aluminum salt of ethyl ester of ethoxy succinic acid, 4-5 hours of boiling are sufficient.

Выход этоксиянтарной кислоты зависит от соотношения этилата алюминия и малеинового ангидрида. При проведении реакции в сухом этиловом спирте и использовании 0,33 моля и 0,2 молей этилата алюминия на один моль малеинового ангидрида выход этокиянтарной кислоты составляет 94% и 85%) соответственно. При снижении количества этилата алюминия до 0,1 моля на 1 моль ангидрида выход этоксиянтарной кислоты снижается до 80%. При проведении реакции в среде ксилола и соотношении 0,36 моля этилата алюминия (ксилольный раствор) на один моль малеинового ангидрида выход этоксиянтарной кислоты составляет 91%. При снижении количества этилата алюминия до 0,3 моля на один моль малеинового ангидрида выход целевого продукта снижается до 81%.The yield of ethoxy succinic acid depends on the ratio of aluminum ethylate and maleic anhydride. When carrying out the reaction in dry ethyl alcohol and using 0.33 moles and 0.2 moles of aluminum ethylate per mole of maleic anhydride, the yield of ethoxy succinic acid is 94% and 85%), respectively. When reducing the amount of aluminum ethylate to 0.1 mol per 1 mol of anhydride, the yield of ethoxy succinic acid decreases to 80%. When carrying out the reaction in xylene medium and a ratio of 0.36 mol of aluminum ethylate (xylene solution) per mole of maleic anhydride, the yield of ethoxy succinic acid is 91%. With a decrease in the amount of aluminum ethylate to 0.3 moles per mole of maleic anhydride, the yield of the target product decreases to 81%.

Полученную алюминиевую соль этилового эфира этоксиянтарной кислоты гидролизуют по известной схеме (US 4460782) обработкой щелочью и последующим подкислением соляной кислотой (схема 5).The resulting aluminum salt of ethoxy succinic acid ethyl ester is hydrolyzed according to the known scheme (US 4,460,782) by treatment with alkali and subsequent acidification with hydrochloric acid (Scheme 5).

Для этого в спиртовый раствор алюминиевой соли этилового эфира этоксиянтарной кислоты, полученный после завершения выдержки, добавляют водный раствор гидроокиси натрия в количестве 2,2 моля (на моль исходного) и кипятят реакционную массу течение 3-4 часов с отгонкой этанола. Этого времени достаточно для полного гидролиза и образования динатриевой соли этоксиянтарной кислоты. Полученный раствор подкисляют соляной кислотой до рН=6-7 для нейтрализации избыточной щелочи и полного выпадения гидроокиси алюминия. Выделившуюся гидроокись алюминия удаляют фильтрованием либо на центрифуге. Полученный раствор динатриевой соли этоксиянтарной кислоты (схема 5) подкисляют соляной кислотой (избыток 3-5%) и после упаривания под вакуумом получают смесь этоксиянтарной кислоты с хлористым натрием.For this, an aqueous solution of sodium hydroxide in an amount of 2.2 mol (per mol of the source) is added to the alcohol solution of the aluminum salt of ethoxysuccinic acid ethyl ester obtained after completion of exposure, and the reaction mixture is boiled for 3-4 hours with distillation of ethanol. This time is sufficient for complete hydrolysis and the formation of the disodium salt of ethoxy succinic acid. The resulting solution was acidified with hydrochloric acid to pH = 6-7 to neutralize excess alkali and complete precipitation of aluminum hydroxide. The released aluminum hydroxide is removed by filtration or in a centrifuge. The resulting solution of disodium salt of ethoxy succinic acid (Scheme 5) is acidified with hydrochloric acid (excess 3-5%) and after evaporation under vacuum, a mixture of ethoxy succinic acid with sodium chloride is obtained.

При проведении реакции в смеси ксилола с этанолом гидролиз этилового эфира этоксиянтарной кислоты совмещают с отгонкой ксилола. Для этого после добавления щелочи смесь нагревают до кипения и проводят азеотропную отгонку ксилола. После завершения отгонки получают водный раствор динатриевой соли этоксиянтарной кислоты с осадком гидроокиси алюминия. Полученную суспензию подкисляют соляной кислотой до рН=6-7 и отделяют фильтрованием гидроокись алюминия. После подкисления фильтрата соляной кислотой и упаривания под вакуумом получают смесь этоксиянтарной кислоты с хлористым натрием.When carrying out the reaction in a mixture of xylene with ethanol, the hydrolysis of ethoxy succinic acid ethyl ester is combined with the distillation of xylene. To do this, after adding alkali, the mixture is heated to boiling and xylene is azeotroped. After completion of the distillation, an aqueous solution of disodium salt of ethoxy succinic acid with a precipitate of aluminum hydroxide is obtained. The resulting suspension was acidified with hydrochloric acid to pH = 6-7 and aluminum hydroxide was separated by filtration. After acidification of the filtrate with hydrochloric acid and evaporation in vacuo, a mixture of ethoxy succinic acid with sodium chloride is obtained.

Этокиянтарную кислоту выделяют экстракцией. В качестве экстрагента можно использовать этилацетат, диэтиловый эфир, 1,2-дихлорэтан. Поскольку реакция проходит не количественно, в смеси этоксиянтарной кислоты с хлористым натрием присутствует фумаровая кислота. При использовании в качестве экстрагентов этилацетата и эфира почти вся фумаровая кислота экстрагируется вместе с этоксиянтарной кислотой. Поэтому содержание фумаровой кислоты в целевом продукте может достигать 5%. При использовании в качестве экстрагента горячего 1,2-дихлорэтана продукт полностью выделяется в кристаллическом виде после охлаждения экстракта, а содержание фумаровой кислоты в целевом продукте при любых условия синтеза не превышает 1,8%.Ethanosuccinic acid is isolated by extraction. Ethyl acetate, diethyl ether, 1,2-dichloroethane can be used as extractant. Since the reaction does not proceed quantitatively, fumaric acid is present in the mixture of ethoxy succinic acid and sodium chloride. When ethyl acetate and ether are used as extractants, almost all fumaric acid is extracted together with ethoxy succinic acid. Therefore, the content of fumaric acid in the target product can reach 5%. When using hot 1,2-dichloroethane as an extractant, the product completely crystallizes out after cooling the extract, and the content of fumaric acid in the target product under any synthesis conditions does not exceed 1.8%.

Применение заявленного изобретения позволяет в несколько раз снизить длительность синтеза и тем самым уменьшить трудоемкость получения целевого продукта, а также получать целевой продукт, пригодный для изготовления из него фармацевтической субстанции. Суммарное время синтеза (с учетом гидролиза) не превышает 8 часов, максимальная температура реакционной массы не превышает 135°С, а давление не превышает 5 атм. Это позволяет использовать для получения целевого продукта стандартное оборудование. Содержание фумаровой кислоты в целевом продукте при любых условия синтеза, согласно заявленному изобретению, не превышает 1,8%. В синтезе используют этилат алюминия полученный по известному методу (SU 1065399) с применением в качестве активатора этилата натрия. Поэтому этилат алюминия содержит в своем составе до 1,0% этилата натрия, который также способствует протеканию реакции.The use of the claimed invention allows several times to reduce the duration of the synthesis and thereby reduce the complexity of obtaining the target product, as well as to obtain the target product suitable for the manufacture of pharmaceutical substance from it. The total synthesis time (including hydrolysis) does not exceed 8 hours, the maximum temperature of the reaction mass does not exceed 135 ° C, and the pressure does not exceed 5 atm. This allows you to use standard equipment to obtain the target product. The content of fumaric acid in the target product under any synthesis conditions, according to the claimed invention, does not exceed 1.8%. In the synthesis using aluminum ethylate obtained by the known method (SU 1065399) using sodium ethylate as an activator. Therefore, aluminum ethylate contains up to 1.0% sodium ethylate, which also contributes to the reaction.

Примеры, иллюстрирующие изобретение.Examples illustrating the invention.

Пример 1. В автоклав из нержавеющей стали с мешалкой загружают 42,5 г (0,434 моля) малеинового ангидрида, 23,2 г (0,143 моля) этилата алюминия, 100 мл безводного этанола и герметизируют. Включают перемешивание, подают обогрев и за 20-30 мин поднимают температуру до 132-135°С. Реакционную массу выдерживают при этой температуре 4 часа и охлаждают до температуры 50-60°С. Во время выдержки давление в автоклаве достигает 4,5-5,0 атм. Автоклав вскрывают, полученный раствор приливают в колбу с раствором 37,4 г (0,868 моля) NaOH в 220 мл воды, смесь нагревают до кипения и кипятят в течение 2-3 часов с отгонкой спирта до достижения температуры в парах 95-100°С. Образующуюся суспензию охлаждают, добавляют 15 мл 36% соляной кислоты до рН=6-7 и выдерживают до 1 часа для полного осаждения гидроокиси алюминия. Суспезию фильтруют либо центрифугируют, осадок гидроокиси алюминия промывают водой. Полученный раствор подкисляют 60 мл 36% соляной кислоты и упаривают досуха под вакуумом. Смесь этоксиянтарной кислоты и NaCl обрабатывают 400 мл 1,2-дихлорэтана при температуре 75-80°С и фильтруют в горячем виде под вакуумом. Осадок хлористого натрия промывают 40 мл горячего 1,2-дихлорэтана. Фильтрат охлаждают и выдерживают при перемешивании и комнатной температуре не менее 4 ч. Осадок отфильтровывают, промывают 2×30 мл 1,2-дихлорэтана. После сушки на воздухе получают 66,5 г (94,5%) этоксиянтарной кислоты с Тпл.=87-88°С и содержанием фумаровой кислоты 1,0%.Example 1. In a stainless steel autoclave with a stirrer, 42.5 g (0.434 mol) of maleic anhydride, 23.2 g (0.143 mol) of aluminum ethylate, 100 ml of anhydrous ethanol are charged and sealed. Mixing is turned on, heating is supplied and the temperature is raised to 132-135 ° C in 20-30 minutes. The reaction mass is maintained at this temperature for 4 hours and cooled to a temperature of 50-60 ° C. During exposure, the pressure in the autoclave reaches 4.5-5.0 atm. The autoclave is opened, the resulting solution is poured into a flask with a solution of 37.4 g (0.868 mol) of NaOH in 220 ml of water, the mixture is heated to boiling and boiled for 2-3 hours with distillation of the alcohol to reach a temperature in pairs of 95-100 ° C. The resulting suspension is cooled, add 15 ml of 36% hydrochloric acid to pH = 6-7 and incubated for up to 1 hour for complete precipitation of aluminum hydroxide. The suspension is filtered or centrifuged, the precipitate of aluminum hydroxide is washed with water. The resulting solution was acidified with 60 ml of 36% hydrochloric acid and evaporated to dryness in vacuo. A mixture of ethoxy succinic acid and NaCl is treated with 400 ml of 1,2-dichloroethane at a temperature of 75-80 ° C and filtered while hot under vacuum. The sodium chloride precipitate was washed with 40 ml of hot 1,2-dichloroethane. The filtrate is cooled and kept under stirring at room temperature for at least 4 hours. The precipitate is filtered off, washed with 2 × 30 ml of 1,2-dichloroethane. After drying in air, 66.5 g (94.5%) of ethoxy succinic acid are obtained with a melting point of 87-88 ° C and a fumaric acid content of 1.0%.

Спектр ЯМР ¹Н (ацетон-d₆, δ м.д.) 2,04-2,08 (м, 3 Н, СН₃), 2,60-2,84 (м, 2 Н, СН₂), 3,48-3,59 (м, 1 Н, СН₂), 3,58-3,78 (м, 1 Н, СН₂), 4,24-4,30 (м, 1 Н, СН), 8,0-11,0 (уш. с., 2 Н, ОН). Спектр ЯМР ¹³С (ацетон-d₆, δ м.д.) 172,18 (С=O); 170,86 (С=O); 74,93 (СН); 65,99 (СН₂); 37,31 (СН₂); 14,54 (СН₃). ¹ H NMR spectrum (acetone-d ₆ , δ ppm) 2.04-2.08 (m, 3 N, CH ₃ ), 2.60-2.84 (m, 2 N, CH ₂ ), 3.48-3.59 (m, 1 H, CH ₂ ), 3.58-3.78 (m, 1 H, CH ₂ ), 4.24-4.30 (m, 1 H, CH), 8.0-11.0 (br.s., 2 N, OH). ¹³ C NMR spectrum (acetone-d ₆ , δ ppm) 172.18 (C = O); 170.86 (C = O); 74.93 (CH); 65.99 (CH ₂ ); 37.31 (CH ₂ ); 14.54 (CH ₃ ).

Пример 2. Проводят аналогично примеру 1, но используют 14,1 г (0,0868 моля) этилата алюминия и увеличивают время выдержки в автоклаве до 6 ч. После сушки на воздухе получают 59,8 г (85,0%) этоксиянтарной кислоты с Тпл.=86-88°С и содержанием фумаровой кислоты 1,8%.Example 2. Carried out analogously to example 1, but using 14.1 g (0.0868 mol) of aluminum ethylate and increase the exposure time in an autoclave to 6 hours. After drying in air, 59.8 g (85.0%) of ethoxy succinic acid are obtained with Mp. = 86-88 ° C and a content of fumaric acid of 1.8%.

Пример 3. В колбу, снабженную мешалкой, термометром, обратным холодильником загружают 222 г раствора этилата алюминия в п-ксилоле с содержанием 53,5 г (0,33 моля) этилата алюминия. Включают перемешивание и за 3-5 мин добавляют 89,3 г (0,911 моля) малеинового ангидрида и затем приливают 85,0 мл (1,48 моля) абсолютного этанола. Через 5-10 мин после окончания теплого эффекта подают обогрев и за 30 мин нагревают массу до кипения (110°С). Реакционную массу кипятят с обратным холодильником 4 часа и охлаждают до температуры 50-60°С. Полученную реакционную массу смешивают в другой колбе с раствором 80,0 г (2 моля) NaOH в 480 мл воды. Подсоединяют насадку для азеотропной отгонки и отгоняют п-ксилол, затем водный этанол до достижения температуры паров 99-100°С. Остаток в колбе охлаждают, нейтрализуют избыток щелочи 36% соляной кислотой (15 мл) до рН=5,5. Через полчаса суспезию фильтруют, осадок гидроокиси алюминия промывают водой. Полученный раствор подкисляют 170 мл 36% соляной кислоты и упаривают досуха под вакуумом. Смесь этоксиянтарной кислоты и NaCl обрабатывают 800 мл 1,2-дихлорэтана при температуре 75-80°С и фильтруют в горячем виде под вакуумом. Осадок хлористого натрия промывают тремя порциями по 50 мл горячего 1,2-дихлорэтана. Фильтрат охлаждают и выдерживают при перемешивании и комнатной температуре не менее 4 ч. Осадок отфильтровывают, промывают двумя порциями по 60 мл 1,2-дихлорэтана. После сушки на воздухе получают 134,6 г (91,2%) этоксиянтарной кислоты с Тпл.=85-88°С и содержанием фумаровой и малеиновой кислот 1,28% и 0,04% соответственно.Example 3. In a flask equipped with a stirrer, thermometer, reflux condenser, load 222 g of a solution of aluminum ethylate in p-xylene containing 53.5 g (0.33 mol) of aluminum ethylate. Stirring is started and 89.3 g (0.911 mol) of maleic anhydride are added in 3-5 minutes and then 85.0 ml (1.48 mol) of absolute ethanol are added. 5-10 minutes after the end of the warm effect, heating is applied and the mass is heated to boiling for 30 minutes (110 ° C). The reaction mass is refluxed for 4 hours and cooled to a temperature of 50-60 ° C. The resulting reaction mass is mixed in another flask with a solution of 80.0 g (2 mol) NaOH in 480 ml of water. Connect the nozzle for azeotropic distillation and distill off p-xylene, then aqueous ethanol until a vapor temperature of 99-100 ° C is reached. The residue in the flask is cooled, the excess alkali is neutralized with 36% hydrochloric acid (15 ml) to pH = 5.5. After half an hour, the suspension is filtered, the precipitate of aluminum hydroxide is washed with water. The resulting solution was acidified with 170 ml of 36% hydrochloric acid and evaporated to dryness in vacuo. A mixture of ethoxy succinic acid and NaCl is treated with 800 ml of 1,2-dichloroethane at a temperature of 75-80 ° C and filtered while hot under vacuum. The precipitate of sodium chloride is washed with three portions of 50 ml of hot 1,2-dichloroethane. The filtrate is cooled and kept under stirring at room temperature for at least 4 hours. The precipitate is filtered off, washed with two portions of 60 ml of 1,2-dichloroethane. After drying in air, 134.6 g (91.2%) of ethoxy succinic acid are obtained with a melting point of 85-88 ° C and a content of fumaric and maleic acids of 1.28% and 0.04%, respectively.

Пример 4. Проводят аналогично примеру 3, но используют 184 г раствора этилата алюминия в п-ксилоле с содержанием 44,2 г (0,273 моля) этилата алюминия и увеличивают время кипячения до 6 ч. После сушки на воздухе получают 119,5 г (81,0%) этоксиянтарной кислоты с Тпл.=85-87°С и содержанием фумаровой и малеиновой кислот 1,12% и 0,37% соответственно.Example 4. Carried out analogously to example 3, but use 184 g of a solution of aluminum ethylate in p-xylene containing 44.2 g (0.273 mol) of aluminum ethylate and increase the boiling time to 6 hours. After drying in air, 119.5 g (81 , 0%) of ethoxy succinic acid with a melting point of 85-87 ° C and a content of fumaric and maleic acids of 1.12% and 0.37%, respectively.

Claims

The method of producing ethoxy succinic acid of the formula (I)

characterized in that the target product is obtained by treating maleic anhydride with ethyl alcohol in the presence of aluminum ethylate in ethyl alcohol or xylene, followed by hydrolysis of the resulting aluminum salt of ethoxy succinic acid ethyl ester and extraction of the target product with hot 1,2-dichloroethane.