RU2668375C1 - Means comprising a fat emulsion (variants), its use and a method for increasing the resistance of a mammalian organism to supercooling - Google Patents
Means comprising a fat emulsion (variants), its use and a method for increasing the resistance of a mammalian organism to supercooling Download PDFInfo
- Publication number
- RU2668375C1 RU2668375C1 RU2017128726A RU2017128726A RU2668375C1 RU 2668375 C1 RU2668375 C1 RU 2668375C1 RU 2017128726 A RU2017128726 A RU 2017128726A RU 2017128726 A RU2017128726 A RU 2017128726A RU 2668375 C1 RU2668375 C1 RU 2668375C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- drug
- hypothermia
- resistance
- fat emulsion
- agent
- Prior art date
Links
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000004781 supercooling Methods 0.000 title abstract 2
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 claims abstract description 42
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 22
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 20
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 230000000948 sympatholitic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940043671 antithyroid preparations Drugs 0.000 claims abstract description 10
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims abstract description 10
- ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N ivabradine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229960003825 ivabradine Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 claims abstract description 9
- MDIGAZPGKJFIAH-UHFFFAOYSA-N Serotonin hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 MDIGAZPGKJFIAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 claims abstract description 9
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229940026197 serotonin hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims abstract description 8
- LUALIOATIOESLM-UHFFFAOYSA-N periciazine Chemical compound C1CC(O)CCN1CCCN1C2=CC(C#N)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 LUALIOATIOESLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229960000769 periciazine Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000003200 antithyroid agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940124623 antihistamine drug Drugs 0.000 claims abstract 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 18
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 12
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 claims description 9
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims description 5
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000003208 anti-thyroid effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 4
- 239000001307 helium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- -1 propicyl Substances 0.000 claims 2
- 229940124645 emergency medicine Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 206010021113 Hypothermia Diseases 0.000 description 26
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 4
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 4
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 4
- 210000001013 sinoatrial node Anatomy 0.000 description 4
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000002908 adrenolytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 3
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229940122236 Histamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 2
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000037417 hyperactivation Effects 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- MOSCXNXKSOHVSQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxybutanoate Chemical compound [Na+].CCC(O)C([O-])=O MOSCXNXKSOHVSQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940124056 Histamine H1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 210000000467 autonomic pathway Anatomy 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940125400 channel inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000009189 diving Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008519 endogenous mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003745 esmolol Drugs 0.000 description 1
- AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N esmolol Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002307 glutamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 208000018879 impaired coordination Diseases 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005868 ontogenesis Effects 0.000 description 1
- 229960002035 penbutolol Drugs 0.000 description 1
- KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N penbutolol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=CC=CC=C1C1CCCC1 KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003762 serotonin receptor affecting agent Substances 0.000 description 1
- XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M sodium;4-hydroxybutanoate Chemical compound [Na+].OCCCC([O-])=O XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001331 thermoregulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 229940035936 ubiquinone Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Область техникиTechnical field
Изобретение относится к областям медицины, в частности к неотложной медицине, анестезиологии/реаниматологии, к авиационной и космической медицине, водолазной медицине, а также фармацевтической технологии.The invention relates to the field of medicine, in particular to emergency medicine, anesthesiology / resuscitation, to aviation and space medicine, diving medicine, as well as pharmaceutical technology.
Уровень техникиState of the art
Задача сохранения жизни млекопитающих, в том числе человека, оказавшегося в условиях низких для выживания температур весьма актуальна в настоящее время. Ведется поиск лекарственных средств для повышения резистентности организма млекопитающих к переохлаждению, которые должны сохранить жизнь пострадавших и снизить пагубные последствия гипотермии.The task of preserving the life of mammals, including humans, who find themselves in conditions of low temperatures for survival, is very urgent at the present time. A search is underway for drugs to increase the resistance of the mammalian organism to hypothermia, which should save the lives of victims and reduce the harmful effects of hypothermia.
Известен патент РФ №1520688 [1], в котором целью изобретения является удлинение сроков пребывания млекопитающих в условиях низких температур. Для повышения устойчивости млекопитающих к общему охлаждению животным за 15-30 мин до охлаждения вводят 20-50%-ный раствор полиэтиленоксида (ПЭО) мол.м. 400 или 1500 в дозе 0,001-0,0004 г на 1 г живого веса. Введение этих растворов не вызывает отрицательных явлений, наблюдаемых при введении алкоголя (нарушение координации движений, терморегуляции организма). К недостатку способа относится выявленные колебания токсичности ПЭО-400 и ПЭО-1500 [2].Known patent of the Russian Federation No. 1520688 [1], in which the purpose of the invention is to lengthen the stay of mammals at low temperatures. To increase the resistance of mammals to general cooling, animals are injected with a 20-50% solution of polyethylene oxide (PEO) mol.m. 15-30 minutes before cooling. 400 or 1500 at a dose of 0.001-0.0004 g per 1 g of live weight. The introduction of these solutions does not cause negative effects observed with the introduction of alcohol (impaired coordination of movements, body thermoregulation). The disadvantage of this method is the detected fluctuations in the toxicity of PEO-400 and PEO-1500 [2].
Известен патент РФ №2010569 [3] согласно которому повышение резистентности к переохлаждению, в частности, в воде достигается введением комбинации реланиума 5 мг/кг с оксибутиратом натрия 500 мг/кг за 30 мин до начала охлаждения. Для практического использования рекомендуется совместный прием внутрь 10 мг реланиума с 2 г оксибутирата натрия непосредственно перед охлаждением. Увеличение резистентности организма к переохлаждению в воде под действием средства происходит за счет повышения устойчивости нервных центров к действию холода; увеличения резистентности сердца к охлаждению; положительного воздействия на терморегуляторные механизмы. К недостатку этого и последующего изобретения относится высокая летальность в процессе саморазогрева.Known RF patent No.2010569 [3] according to which an increase in resistance to hypothermia, in particular, in water is achieved by the introduction of a combination of Relanium 5 mg / kg with
В патенте РФ №2268049 [4] приведено аналогичное средство, которое было использовано для восстановления температуры тела в постгипотермическом периоде. В патенте приведены предложения для практического применения фармакологического средства, ускоряющего восстановление температуры тела и уменьшающего летальность в постгипотермическом периоде, после окончания охлаждения организма в холодной воде. Это достигается совместным приемом внутрь реланиума с натрия-оксибутиратом перед началом охлаждения в воде. Дозы обоих компонентов рецептуры могут варьировать в терапевтическом диапазоне.In the patent of the Russian Federation No. 2268049 [4] there is a similar tool that was used to restore body temperature in the posthypothermic period. The patent contains proposals for the practical use of a pharmacological agent that accelerates the restoration of body temperature and reduces mortality in the posthypothermic period, after cooling the body in cold water. This is achieved by joint ingestion of Relanium with sodium hydroxybutyrate before cooling in water. Doses of both components of the formulation may vary in the therapeutic range.
Известно изобретение (патент РФ №2270008) [5], которое относится к созданию лекарственных средств для повышения устойчивости человека и животных к гипотермии. Средство содержит никотиновую и глютаминовую кислоты, рибофлавин, аскорбиновую кислоту, убихинон, янтарную кислоту, полиэтиленоксид и воду в определенном соотношении. Предложен также способ повышения устойчивости человека и животных к гипотермии, заключающийся в том, что для активации жизненно важных биохимических процессов за 30 минут до выполнения работ, связанных с гипотермией, и после их окончания вводят вышеназванное средство. Результаты исследований показывают, что среднее время охлаждения по сравнению с контролем у полиэтиленоксида мол.м. 400 лучше в 1,34 раза, у предлагаемого средства в 2,25 раза, при этом среднее время пребывание в воде 4,0±0,5°С составляет для человека 32,1 минут. К недостатку состава средства можно отнести его воздействие только на обеспечение поддержания тепла за счет утилизации АТФ и запасенной энергии, для обеспечения работы жизненно важных органов и нет данных по восстановлению организма в постгипотермическом периоде. Кроме того, недостатком смеси, судя по составу, можно считать увеличение потребления кислорода, которое она должна вызывать, что, в конечном счете, приведет к еще более быстрому энергетическому истощению и переохлажденного организма [6].Known invention (RF patent No. 2270008) [5], which relates to the creation of drugs to increase the resistance of humans and animals to hypothermia. The product contains nicotinic and glutamic acids, riboflavin, ascorbic acid, ubiquinone, succinic acid, polyethylene oxide and water in a certain ratio. A method is also proposed to increase the resistance of humans and animals to hypothermia, which consists in the fact that to activate vital
Задачи, на решение которых направлено изобретение, заключаются в создании нового средства, его применения для повышения устойчивости организма млекопитающих к переохлаждению, где новое средство, способ и применение свободны от вышеперечисленных недостатков, что на сегодняшний день является актуальной проблемой для лечения подобных заболеваний.The tasks to which the invention is directed are to create a new tool, its use to increase the resistance of the mammalian body to hypothermia, where the new tool, method and application are free from the above disadvantages, which today is an urgent problem for the treatment of such diseases.
Технический результат состоит в том, что заявленное средство позволяет повышать резистентность клеток жизненно важных органов и тканей к переохлаждению.The technical result consists in the fact that the claimed tool allows you to increase the resistance of cells of vital organs and tissues to hypothermia.
Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION
Основным аспектом изобретения является средство для повышения резистентности (устойчивости) организма млекопитающих к переохлаждению. Средство содержит фармацевтическую композицию препаратов входящих в группу состоящую из: адреноблокатора (1), симпатолитика, истощающего и способствующего разрушению депо катехоламинов (2), антагониста H1 гистаминовых рецепторов с противорвотным эффектом или без оного (3), ингибитора If-каналов синусного узла (4), дозозависимо воздействующего серотонинергического средства (5), нейролептического средства с гипотермическим эффектом (6), средства, дозозависимо угнетающего синтез или воздействие основных тиреоидных гормонов (7), препарата, содержащего ионы магния или иные ингибиторы NMDA-рецепторов, обеспечивающего предотвращение эксайтотоксичности (8), где композиция дополнительно содержит иные фармацевтически приемлемые добавки. При этом средство дополнительно содержит носитель на основе жировой эмульсии, которую выбирают из группы, состоящей из липофундина, смофлипида, интерлипида.The main aspect of the invention is a means for increasing the resistance (resistance) of a mammalian organism to hypothermia. The tool contains a pharmaceutical composition of drugs included in the group consisting of: adrenergic blocking agent (1), sympatholytic, which depletes and promotes the destruction of the catecholamine depot (2), histamine receptor antagonist H1 with or without antiemetic effect (3), sinus node If-channel inhibitor (4) ), a dose-dependently acting serotonergic drug (5), an antipsychotic drug with a hypothermic effect (6), a drug that dose-dependently inhibits the synthesis or exposure of the main thyroid hormones (7), the drug, its contents aschego magnesium ions or other inhibitors, NMDA-receptors, providing prevent excitotoxicity (8), wherein the composition further comprises other pharmaceutically acceptable additives. Moreover, the agent further comprises a carrier based on a fat emulsion, which is selected from the group consisting of lipofundin, smoflipid, interlipid.
Следующий аспект изобретения состоит в том, что в своем составе средство для повышения резистентности (устойчивости) организма млекопитающих к переохлаждению содержит фармацевтическую композицию препаратов, состоящую из: бета-блокаторов, симпатолитиков с адренолитическим действием, антагониста H1 гистаминовых рецепторов, антиангинального препарата с противоишемическим эффектом, серотонинергического средства, нейролептического средства с гипотермическим эффектом, антитиреоидного средства, препарата содержащего ионы магния и дополнительно используют носитель на основе жировой эмульсии, насыщенный инертным газом. При этом инертный газ выбирают из группы, состоящей из ксенона, гелия, гексафлюорида.The next aspect of the invention is that in its composition the means for increasing the resistance (resistance) of the mammalian body to hypothermia contains a pharmaceutical composition of drugs, consisting of: beta-blockers, sympatholytics with adrenolytic action, H1 histamine receptor antagonist, antianginal drug with anti-ischemic effect, serotonergic drugs, antipsychotic drugs with hypothermic effect, antithyroid drugs, preparations containing magnesium ions and additional they use a carrier based on a fat emulsion saturated with an inert gas. The inert gas is selected from the group consisting of xenon, helium, hexafluoride.
Следующий аспект изобретения состоит в том, что адреноблокатор является пропранололом или его эффективным аналогом, в качестве антигистаминного препарата с противорвотным эффектом используют дифенгидрамин, в качестве ингибитора If-каналов синусного узла используют ивабрадин, в качестве дозозависимо воздействующего серотонинергического средства выбирают серотонина гидрохлорид или его эффективный аналог, в качестве нейролептического средства с гипотермическим эффектом выбирают перициазин, в качестве средства, дозозависимо угнетающего синтез или воздействие основных тиреоидных гормонов выбирают пропицил, в качестве средства, обеспечивающего предотвращение эксайтотоксичности вследствие гиперактивации NMDA-рецепторов выбирают сульфат магния или его эффективный аналог.The next aspect of the invention is that the adrenergic blocker is propranolol or its effective analogue, diphenhydramine is used as an antihistamine with an antiemetic effect, ivabradine is used as an inhibitor of the If-channels of the sinus node, serotonin hydrochloride or its effective analogue is selected as a dose-dependent serotonergic agent , as a neuroleptic agent with a hypothermic effect, periciazine is chosen, as a means, I depress dose-dependently its synthesis or the effect of thyroid hormone is selected basic propitsil in selected magnesium sulfate or its analog effective as a means of preventing the excitotoxicity due to hyperactivation of NMDA-receptors.
Другим аспектом изобретения является основа фармацевтической композиции, входящей в состав средства, содержит следующее соотношение компонентов, мас. %:Another aspect of the invention is the basis of the pharmaceutical composition included in the composition contains the following ratio of components, wt. %:
Следующий аспект изобретения состоит в том, что в составе средства используют 20% жировую эмульсию, при этом соотношение объемов раствора фармацевтической композиции и объема жирового носителя составляет от 1:2 до 1:3.Another aspect of the invention is that a 20% fat emulsion is used in the composition of the product, while the ratio of the volumes of the solution of the pharmaceutical composition and the volume of the fat carrier is from 1: 2 to 1: 3.
Другим аспектом изобретения является то, что средство дополнительно содержит носитель, где указанный носитель представляет собой жировую эмульсию липофундин, и соотношение объема раствора указанной фармацевтической композиции и объема указанной жировой эмульсии составляет от 1:2 до 1:3 в 1 мл жировой эмульсии содержится от 2 до 2, 5 мл ксенона.Another aspect of the invention is that the agent further comprises a carrier, wherein said carrier is a lipofundin fat emulsion, and the ratio of the solution volume of said pharmaceutical composition to said fat emulsion is 1: 2 to 1: 3 in 1 ml of fat emulsion up to 2.5 ml of xenon.
Другим аспектом изобретения является способ повышения резистентности организма млекопитающих к переохлаждению, по которому терапевтически эффективное количество средства вводят млекопитающему в период перед охлаждением или непосредственно во время охлаждения организмаAnother aspect of the invention is a method of increasing the resistance of a mammalian organism to hypothermia, wherein a therapeutically effective amount of the agent is administered to the mammal in the period prior to cooling or directly during cooling of the body
Другой аспект изобретения состоит в том, что средство вводят однократно в ткани или орган млекопитающего в период перед охлаждением или непосредственно в процессе охлаждения организма.Another aspect of the invention is that the agent is administered once into the tissue or organ of a mammal in the period before cooling or directly in the process of cooling the body.
Другим аспектом изобретения является применение средства для повышения резистентности организма млекопитающих к переохлаждению, где средство содержит фармацевтическую композицию и носитель липофундин, насыщенный инертным газом ксеноном.Another aspect of the invention is the use of an agent for increasing the resistance of a mammalian organism to hypothermia, wherein the agent comprises a pharmaceutical composition and a carrier lipofundin saturated with an inert xenon gas.
Перечень фигурList of figures
Фиг. 1. Проверка результатов применения средства, выполненного на основе фармацевтической композиции и носителя липофундина, для повышения резистентности организма млекопитающих к действию пониженной температуры окружающей среды (0°С). Период охлаждения обозначен горизонтальной линией. Действие фармацевтической композиции и носителя на: А) температуру ядра тела, Б) частоту сердечных сокращений, В) оксигенацию гемоглобина.FIG. 1. Verification of the results of the use of a drug made on the basis of a pharmaceutical composition and a lipofundin carrier to increase the resistance of a mammalian organism to the action of a lowered ambient temperature (0 ° C). The cooling period is indicated by a horizontal line. The effect of the pharmaceutical composition and carrier on: A) the core temperature of the body, B) the heart rate, C) the oxygenation of hemoglobin.
Фиг. 2. Проверка результатов применения средства, выполненного на основе фармацевтической композиции и носителя липофундина, насыщенного ксеноном, для повышения резистентности организма млекопитающих к действию пониженной температуры окружающей среды (0°С). Период охлаждения обозначен горизонтальной линией. Действие всех компонентов средства: фармацевтической композиции и носителя, насыщенного ксеноном, на: А) температуру ядра тела, Б) частоту сердечных сокращений, В) оксигенацию гемоглобина.FIG. 2. Verification of the results of the use of an agent made on the basis of a pharmaceutical composition and a carrier of lipofundin saturated with xenon to increase the resistance of a mammalian organism to the effect of a reduced ambient temperature (0 ° C). The cooling period is indicated by a horizontal line. The action of all components of the product: the pharmaceutical composition and the carrier saturated with xenon, on: A) the core temperature of the body, B) the heart rate, C) the oxygenation of hemoglobin.
Фиг. 3. Проверка результатов применения средства, выполненного на основе фармацевтической композиции и носителя липофундина, насыщенного ксеноном, на потребление кислорода организмом млекопитающих при действии пониженной температуры окружающей среды (0°С). Где: 1 - контроль, 2 - потребление кислорода в нижней точке охлаждения.FIG. 3. Verification of the results of using an agent made on the basis of a pharmaceutical composition and a carrier of lipofundin saturated with xenon for oxygen consumption by a mammalian organism under the influence of a low ambient temperature (0 ° C). Where: 1 - control, 2 - oxygen consumption at the lower cooling point.
Описание изобретенияDescription of the invention
Разработан подход, направленный на предотвращение чрезмерно быстрой гипотермии биообъекта в условиях низких для выживаемости температур с сохранением основных жизненных показателей на уровне стабильного жизнеобеспечения.An approach has been developed aimed at preventing excessively fast hypothermia of a biological object at low temperatures for survival, while maintaining basic vital signs at the level of stable life support.
В процессе разработки средства для повышения резистентности организма млекопитающих, в том числе для профилактики или лечения переохлаждения был обнаружен состав средства, который приводил к действительным результатам: по восстановлению частоты сокращения сердца (ЧСС), по поддержанию и последующему восстановлению температуры ядра тела млекопитающего, что подтверждает действенность средства для повышения резистентности организма млекопитающих к переохлаждению. К новому составу относится средство, содержащее фармакологическую композицию из восьми препаратов используемых в терапевтически эффективном количестве.In the process of developing a tool to increase the resistance of a mammalian organism, including for the prevention or treatment of hypothermia, a composition of the drug was discovered that led to real results: to restore the heart rate (HR), to maintain and subsequently restore the temperature of the mammalian body core, which confirms the effectiveness of a means to increase the resistance of a mammalian organism to hypothermia. The new composition includes an agent containing a pharmacological composition of eight drugs used in a therapeutically effective amount.
При этом фармацевтическая композиция, состоящая из восьми препаратов, содержит адреноблокатор, симпатолитик, антагонист H1 гистаминовых рецепторов, ингибитор If-каналов синусного узла, серотонинергическое средство, нейролептическое средство с гипотермическим эффектом, антитиреоидное средство, препарат, содержащий ионы магния.Moreover, a pharmaceutical composition consisting of eight preparations contains an adrenergic blocker, a sympatholytic, an histamine H1 receptor antagonist, an inhibitor of If channels of the sinus node, a serotonergic agent, a neuroleptic agent with a hypothermic effect, an antithyroid drug, and a preparation containing magnesium ions.
Известно, что адренолитическое средство пропранолол входит в группу адреноблокаторов, в состав которой также входят: картеолол, надолол, пенбутолол, пиндолол, пропранолол, соталол, тимолол, карведилол, лабеталол, метопролол, атенолол, эсмолол, ацебуталол и др. В качестве антиангинального препарата, селективно ингибирующего If-каналы синусового узла, используют ивабрадин. Дифенгидрамин входит в группу седативных агентов, блокирующих гистаминовые Н1-рецепторы и холинорецепторы вегетативных нервных узлов. Пропицил используют как антитиреоидное средство, подавляющее систему интратиреоидной пероксидазы. Перициазин используют как препарат с выраженным противорвотным, антихолинергическим, гипотермным и седативным эффектом, умеренно выраженным адренолитическим и экстрапирамидным действием. Основным фармакологическим свойством резерпина является его симпатолитическое действие, обусловленное эффектом истощения катехоламиновых депо с последующим их разрушением за счет инактивирующего действия моноаминоксидазы (МАО). Сульфат магния в составе композиции применяют как неспецифический ингибитор NMDA-рецепторов для предотвращения эксайтотоксичности, спровоцированной гиперактивацией данных рецепторов при переохлаждении. При этом основа фармацевтической композиции содержит следующее соотношение компонентов, мас. %:It is known that the adrenolytic agent propranolol is included in the group of adrenergic blockers, which also includes: cartolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol, timolol, carvedilol, labetalol, metoprolol, atenolol, esmolol, acebutaloline, and others. selectively inhibiting If-channels of the sinus node, use ivabradine. Diphenhydramine is a member of the group of sedatives that block histamine H1 receptors and cholinergic receptors of autonomic nerve nodes. Propicyl is used as an antithyroid drug that suppresses the intrathyroid peroxidase system. Periciazine is used as a drug with a pronounced antiemetic, anticholinergic, hypothermic and sedative effect, moderately expressed adrenolytic and extrapyramidal effect. The main pharmacological property of reserpine is its sympatholytic effect, due to the effect of depletion of catecholamine depots with their subsequent destruction due to the inactivating effect of monoamine oxidase (MAO). Magnesium sulfate in the composition is used as a non-specific inhibitor of NMDA receptors to prevent excitotoxicity provoked by hyperactivation of these receptors during hypothermia. In this case, the basis of the pharmaceutical composition contains the following ratio of components, wt. %:
Данный вариант композиции включает, но не ограничивает объема изобретения.This embodiment of the composition includes, but is not limited to, the scope of the invention.
В первом варианте заявленный состав фармакологической композиции содержащей терапевтически эффективное количество препаратов дополнительно содержит жировую эмульсию, входящую в группу состоящую из липофундина, смофлипида, интерлипида.In the first embodiment, the claimed composition of the pharmacological composition containing a therapeutically effective amount of preparations further comprises a fat emulsion, which is included in the group consisting of lipofundin, smoflipid, interlipid.
Во втором варианте заявленный состав фармакологической композиции содержащей терапевтически эффективное количество препаратов дополнительно содержит жировую эмульсию которую перед использованием насыщают инертным газом входящим в группу состоящую из ксенона, гелия, гексафлюорида. Используют эмульсии в концентрации от 10% до 20%. Соотношение объемов раствора лекарственной композиции и объема жирового носителя составляет от 1 к 2 до 1 к 3. Концентрация инертного газа ксенона в жировой эмульсии составляет от 2 до 2,5 мл. ксенона в 1 мл 20% жировой эмульсии. В качестве фармацевтически приемлемых добавок используют растворители компонентов композиции. В их состав могут входить физ. раствор, раствор Рингера и другие сбалансированные солевые растворы.In the second embodiment, the claimed composition of the pharmacological composition containing a therapeutically effective amount of preparations additionally contains a fat emulsion which, before use, is saturated with an inert gas included in the group consisting of xenon, helium, hexafluoride. Use emulsions in a concentration of from 10% to 20%. The ratio of the volumes of the solution of the drug composition and the volume of the fat carrier is from 1 to 2 to 1 to 3. The concentration of inert gas of xenon in the fat emulsion is from 2 to 2.5 ml. xenon in 1 ml of a 20% fat emulsion. As pharmaceutically acceptable additives, solvents of the components of the composition are used. They may include physical. solution, Ringer's solution and other balanced saline solutions.
Дозы препаратов, входящих в средство, не выходят за пределы терапевтических диапазонов (Машковский М.Д., 1985, т. 1). Композицию целесообразно вводить млекопитающему непосредственно в качестве профилактического средства или во время экстренного лечения млекопитающего от переохлаждения. В предлагаемом средстве вместо действующих и перечисленных препаратов могут быть использованы их аналоги, как по фармакологической группе, так и по оказываемому эффекту.Doses of drugs included in the tool do not go beyond the therapeutic ranges (Mashkovsky M.D., 1985, v. 1). It is advisable to administer the composition to the mammal directly as a prophylactic or during emergency treatment of the mammal from hypothermia. In the proposed tool, instead of the existing and listed drugs, their analogues can be used both in the pharmacological group and in the effect exerted.
Средство проверено в экспериментах на 20 белых клинически здоровых крысах линии Wistar массой 200-250 граммов, распределенных на 2 группы по 10 животных в каждой. Приведенные ниже примеры включают, но не ограничивают варианты использования аналогов действующих веществ, входящих в состав средства.The tool was tested in experiments on 20 white clinically healthy rats of the Wistar strain weighing 200-250 grams, distributed in 2 groups of 10 animals each. The following examples include, but are not limited to, the use of analogues of the active substances that make up the tool.
Примеры.Examples.
Пример 1. Проверка действия средства в предотвращении переохлаждения у млекопитающих.Example 1. Checking the action of the agent in preventing hypothermia in mammals.
В эксперименте используют крыс линии Wistar, массой 200-250 г, крысы нативные, содержатся в стандартных условиях вивария. В течение 0,5 ч регистрируют контрольные физиологические показатели температуры (ректально), частоты сердечных сокращений, частоты дыхания индивидуально у каждого животного с помощью прибора MouseOxPlus. Оценку метаболизма проводят с помощью измерения потребления кислорода прибором ММС-100. Проводят проверку действия средства, включающего фармкомпозицию из восьми препаратов в комбинации с носителем на основе жировой эмульсии липофундина для повышения резистентности организма млекопитающих к переохлаждению.In the experiment, Wistar rats weighing 200-250 g are used, native rats are kept under standard vivarium conditions. Within 0.5 h, control physiological parameters of temperature (rectally), heart rate, respiratory rate individually in each animal were recorded using the MouseOxPlus device. Metabolism assessment is carried out by measuring the oxygen consumption by the MMS-100 device. The effect of the agent is tested, including a pharmaceutical composition of eight drugs in combination with a carrier based on lipofundin fat emulsion to increase the resistance of the mammalian organism to hypothermia.
Приготавливают раствор фармкомпозиции, содержащей смесь из восьми препаратов при соотношении компонентов: Пропранолол - 0,983 мас. %, Ивабрадин - 0,098 мас. %, Дифенгидрамин - 0,118 мас. %, Резерпин - 0,0197 мас. %, Серотонина гидрохлорид - 0,295 мас. %, Перициазин - 0,029 мас. %, Пропицил - 0,098 мас. %, магния сульфат - 0,098 мас. %. Подготавливают 20% эмульсию липофундина. В качестве растворителей смеси могут быть использованы физ. раствор, раствор Рингера и другие сбалансированные солевые растворы.Prepare a solution of a pharmaceutical composition containing a mixture of eight drugs with a ratio of components: Propranolol - 0.983 wt. %, Ivabradine - 0.098 wt. % Diphenhydramine - 0.118 wt. %, Reserpine - 0.0197 wt. %, Serotonin hydrochloride - 0.295 wt. %, Periciazine - 0.029 wt. %, Propitsil - 0,098 wt. %, magnesium sulfate - 0.098 wt. % A 20% lipofundin emulsion is prepared. As solvents mixtures can be used physical. solution, Ringer's solution and other balanced saline solutions.
До охлаждения проводят внутрибрюшинное однократное введение 4 мл средства, в котором содержится 1 мл раствора композиции и 3 мл липофундина. После этого крысу укладывают на лед.Before cooling, a single intraperitoneal injection of 4 ml of the drug is carried out, which contains 1 ml of a solution of the composition and 3 ml of lipofundin. After that, the rat is laid on ice.
Проводят регистрацию изменения частоты сердечных сокращений (ЧСС), температуры тела млекопитающего, фиксируют данные по оксигенацию гемоглобина и потребление кислорода после введения лекарственных веществ.Changes in heart rate (HR), mammalian body temperature are recorded, and hemoglobin oxygenation and oxygen consumption after drug administration are recorded.
На фиг. 1 приведены результаты проверки воздействия фармакологического средства, содержащего композицию из восьми препаратов. На фиг. 1Б приведена диаграмма изменения ЧСС после введения лекарственных веществ. Сразу после введения наблюдается быстрое снижение ЧСС приблизительно в 3-4 раза (с 400-450 до 130-150 ударов/мин) после чего величина ЧСС поддерживается на постоянном уровне около 150 ударов/мин в течение всего времени регистрации, как во время, так и после охлаждения: около 7-ми часов. На фиг. 1А приведена диаграмма изменения температуры ядра тела после введения лекарственных веществ при помещении крысы на лед. Измерения проводились одновременно с регистрацией ЧСС, представленной на фиг 1Б. Плавное снижение температуры до 18°С-19°С, длящееся около 2,5 ч. происходит на фоне значительно сниженной ЧСС. По стандартному потреблению кислорода в нижней точке охлаждения наблюдается падение уровня метаболизма в 2,3 раза (см. фиг. 3). После охлаждения примерно до 18°С, животное убирали со льда и оставляли при комнатной температуре в режиме саморазогрева. Охлаждение не оказывало влияние на ЧСС и она оставалась на значительно сниженном стационарном уровне и после того, как лед был убран, при этом температура у животного восстанавливалась очень медленно. На фиг. 1В приведены данные по оксигенацию гемоглобина после введения лекарственных веществ. Измерения проводились независимо от представленных выше данных по ЧСС и температуре.In FIG. 1 shows the results of checking the effects of a pharmacological agent containing a composition of eight drugs. In FIG. 1B is a diagram of heart rate changes after drug administration. Immediately after administration, a rapid decrease in heart rate of approximately 3-4 times (from 400-450 to 130-150 beats / min) is observed, after which the heart rate is maintained at a constant level of about 150 beats / min during the entire recording time, both during and after cooling: about 7 hours. In FIG. 1A is a diagram of a change in body core temperature after drug administration when a rat is placed on ice. The measurements were carried out simultaneously with the registration of heart rate shown in Fig 1B. A smooth decrease in temperature to 18 ° C-19 ° C, lasting about 2.5 hours, occurs against the background of a significantly reduced heart rate. According to the standard oxygen consumption at the lower cooling point, a drop in the metabolic rate by 2.3 times is observed (see Fig. 3). After cooling to about 18 ° C, the animal was removed from ice and left at room temperature in the mode of self-heating. Cooling did not affect heart rate and it remained at a significantly reduced stationary level even after the ice was removed, while the animal’s temperature was restored very slowly. In FIG. 1B shows hemoglobin oxygenation data after drug administration. The measurements were carried out independently of the above data on heart rate and temperature.
Пример 2 Применение средства, в состав которого входит композиция и носитель липофундин насыщенный инертным газом, для предотвращения переохлаждения у млекопитающих.Example 2 The use of funds, which includes the composition and carrier lipofundin saturated with an inert gas, to prevent hypothermia in mammals.
Подготавливают раствор фармкомпозиции и смешивают его с 20% жировой эмульсией липофундина по аналогии с примером 1. Проводят насыщение средства инертным газом, в качестве которого выбирают ксенон. Насыщение проводят под давлением 4 атм. Для формирования гипотермии проводят внутрибрюшинное однократное введение 4 мл средства насыщенного ксеноном, в котором содержится 1,0 мл раствора композиции и 3,0 мл липофундина. Затем животное помещают на лед.Prepare a solution of the pharmaceutical composition and mix it with a 20% lipofundin fat emulsion by analogy with Example 1. The agent is saturated with an inert gas, which is selected as xenon. Saturation is carried out under a pressure of 4 atm. To form hypothermia, a single intraperitoneal injection of 4 ml of a xenon-saturated agent containing 1.0 ml of a solution of the composition and 3.0 ml of lipofundin is carried out. Then the animal is placed on ice.
На фиг. 2 приведены результаты проверки средства содержащего раствор фармкомпозиции и эмульсию липофундина насыщенную ксеноном для повышения устойчивости организма млекопитающих к переохлаждению.In FIG. Figure 2 shows the results of testing a drug containing a solution of a pharmaceutical composition and an emulsion of lipofundin saturated with xenon to increase the resistance of a mammalian organism to hypothermia.
Результаты проверки средства показывают, что включение в состав смеси ксенона вызывает почти двукратное пролонгирование по времени достижения животными температуры тела 19-20°С. Получены результаты, указывающие на то, что по сравнению с контрольными крысами, вводимая однократно смесь, состоящая из восьми препаратов, способствует стабилизации физиологических показателей, а также предотвращению чрезмерного охлаждения животных и их выживанию.The results of the verification of the agent show that the inclusion of xenon in the mixture causes an almost twofold prolongation in time of the animals reaching a body temperature of 19-20 ° C. The results obtained indicate that, compared with control rats, a once-administered mixture of eight drugs helps to stabilize physiological parameters, as well as prevent excessive cooling of animals and their survival.
Промышленная применимостьIndustrial applicability
Средство, приведенное в изобретении, позволяет млекопитающим переносить многочасовое охлаждение за счет перевода организма в стационарное состояние со сниженной ЧСС, температурой и метаболизмом. Разработанное средство характеризуется тем, что после удаления источника охлаждения происходит саморазогрев организма с постепенным возвратом в нормотермное состояние. Общим для изобретения является использование адаптационных возможностей организма к критическим воздействиям за счет эндогенных механизмов терморегуляции. В экспериментах установлено, что разработанное средство статистически достоверно повышает резистентность организма млекопитающих к переохлаждению при введении в состояние гипотермии, и при выходе из состояния гипотермии.The tool described in the invention allows mammals to endure many hours of cooling by transferring the body to a stationary state with reduced heart rate, temperature and metabolism. The developed tool is characterized by the fact that after removal of the cooling source, the body self-heats up with a gradual return to the normothermic state. Common to the invention is the use of the adaptive capabilities of the body to critical influences due to the endogenous mechanisms of thermoregulation. It was established in experiments that the developed tool statistically significantly increases the resistance of the mammalian organism to hypothermia when introduced into a state of hypothermia, and upon exiting a state of hypothermia.
Источники информацииInformation sources
1. Мазалов В.К. и др. СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ УСТОЙЧИВОСТИ МЛЕКОПИТАЮЩИХ К ОБЩЕМУ ОХЛАЖДЕНИЮ. Патент РФ №1520688 (27.08.1995).1. Mazalov V.K. et al. METHOD FOR IMPROVING LABOR RESPONSIBILITY TO GENERAL COOLING. RF patent No. 1520688 (08.27.1995).
2. Гучок Г.М. Сравнительное исследование токсичности этиленгликоля, ПЭО-400 и ПЭО-1500 для крыс и мышей в раннем постнатальном онтогенезе.// Криобиология и криомедицина. 1980. 7. С. 34-39.2. Guchok G.M. A comparative study of the toxicity of ethylene glycol, PEO-400 and PEO-1500 for rats and mice in early postnatal ontogenesis. // Cryobiology and cryomedicine. 1980. 7.p. 34-39.
3. Бажанов Н.О. и др. СРЕДСТВО, ПОВЫШАЮЩЕЕ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ ОРГАНИЗМА К ГИПОТЕРМИИ. Патент РФ №2010569 (15.04.1994).3. Bazhanov N.O. et al. MEANS TO INCREASE ORGANISM RESISTANCE TO HYPOTHERMIA. RF patent No.2010569 (04/15/1994).
4. Бажанов Н.О. СРЕДСТВО, ПОВЫШАЮЩЕЕ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ ОРГАНИЗМА В ПОСТГИПОТЕРМИЧЕСКОМ ПЕРИОДЕ. Патент РФ №2268049 (20.01.2006).4. Bazhanov N.O. MEANS FOR INCREASING THE RESISTANCE OF THE ORGANISM IN THE POST-HYPOTHERMAL PERIOD. RF patent No. 2268049 (01/20/2006).
5. Доронин Ю.К. и др. СРЕДСТВО И СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ УСТОЙЧИВОСТИ ЧЕЛОВЕКА И ЖИВОТНЫХ К ГИПОТЕРМИИ АКТИВИРОВАНИЕМ ЖИЗНЕННО ВАЖНЫХ БИОХИМИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ. Патент РФ №2270008 (20.02.2006).5. Doronin Yu.K. et al. MEANS AND METHOD FOR INCREASING THE STABILITY OF HUMAN AND ANIMALS TO HYPOTHERMIA BY ACTIVATION OF VITALLY IMPORTANT BIOCHEMICAL PROCESSES. RF patent No. 2270008 (02.20.2006).
6. Кулинский В.И., Ольховский И.А. Две адапатционные стратегии в неблагоприятных условиях - резистентная и толерантная. Роль гормонов и рецепторов. //Успехи современной биологии. 1992. Т. 112 (5-6). С. 697-715.6. Kulinsky V.I., Olkhovsky I.A. Two adaptive strategies under adverse conditions are resistant and tolerant. The role of hormones and receptors. // Successes of modern biology. 1992.V. 112 (5-6). S. 697-715.
Claims (12)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017128726A RU2668375C1 (en) | 2017-08-11 | 2017-08-11 | Means comprising a fat emulsion (variants), its use and a method for increasing the resistance of a mammalian organism to supercooling |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017128726A RU2668375C1 (en) | 2017-08-11 | 2017-08-11 | Means comprising a fat emulsion (variants), its use and a method for increasing the resistance of a mammalian organism to supercooling |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2668375C1 true RU2668375C1 (en) | 2018-09-28 |
Family
ID=63798110
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017128726A RU2668375C1 (en) | 2017-08-11 | 2017-08-11 | Means comprising a fat emulsion (variants), its use and a method for increasing the resistance of a mammalian organism to supercooling |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2668375C1 (en) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004017876A2 (en) * | 2002-08-20 | 2004-03-04 | Serene Medical, Inc. | System and method using the rectal mucosal membrane for inducing hypotermia and warming |
| RU2270008C1 (en) * | 2005-05-19 | 2006-02-20 | Юрий Георгиевич Доронин | Agent and method for enhancing human and animal resistance to hypothermia by activation of vital essential biochemical processes |
| US20100029739A1 (en) * | 2006-10-04 | 2010-02-04 | Uno Jakob Weber | Use of a combination of hypothermia inducing drugs |
| US20150133372A1 (en) * | 2009-06-10 | 2015-05-14 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Methods and compositions for the induction of hypothermia |
| US20150238513A1 (en) * | 2014-02-27 | 2015-08-27 | University Of Alaska Fairbanks | Methods and compositions for the treatment of ischemic injury to tissue using therapeutic hypothermia |
-
2017
- 2017-08-11 RU RU2017128726A patent/RU2668375C1/en active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004017876A2 (en) * | 2002-08-20 | 2004-03-04 | Serene Medical, Inc. | System and method using the rectal mucosal membrane for inducing hypotermia and warming |
| RU2270008C1 (en) * | 2005-05-19 | 2006-02-20 | Юрий Георгиевич Доронин | Agent and method for enhancing human and animal resistance to hypothermia by activation of vital essential biochemical processes |
| US20100029739A1 (en) * | 2006-10-04 | 2010-02-04 | Uno Jakob Weber | Use of a combination of hypothermia inducing drugs |
| US20150133372A1 (en) * | 2009-06-10 | 2015-05-14 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Methods and compositions for the induction of hypothermia |
| US20150238513A1 (en) * | 2014-02-27 | 2015-08-27 | University Of Alaska Fairbanks | Methods and compositions for the treatment of ischemic injury to tissue using therapeutic hypothermia |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9757431B2 (en) | Methods and compositions for the induction of hypothermia | |
| ES2773834T5 (en) | Methods and compositions for treating depression using cyclobenzaprine | |
| EA021962B1 (en) | Method for treating schizophrenia | |
| US20220125811A1 (en) | Injectable composition for inducing lipolysis and method using the same | |
| EP3137065A2 (en) | Compositions, methods and uses for the treatment of diabetic neuropathies | |
| Shurygina et al. | Comparative analysis of antioxidant properties of comenic acid and potassium comenate in modeled immobilization stress | |
| RU2668375C1 (en) | Means comprising a fat emulsion (variants), its use and a method for increasing the resistance of a mammalian organism to supercooling | |
| EP1414431B1 (en) | AMINO-ACID-BASED therapeutic COMPOSITIONS, FOR THE HEALING AND/OR MENDING OF WOUNDS AND LESIONS, IN PARTICULAR IN THE OPHTHALMIC FIELD | |
| TWI223594B (en) | Pharmaceutical composition for enhancing pharmacokinetic characteristics of alpha-2-adrenergic agonist | |
| RU2665964C1 (en) | Agent comprising a perfluorocarbon emulsion (options), its application and method for improving resistance of mammal organism to supercooling | |
| RU2665963C1 (en) | Agent, its application and method for improving resistance of mammal organism to supercooling | |
| RU2669400C1 (en) | Agent, its use and method of creating reversible pharmacologically induced hypometabolism and hypothermia | |
| RU2669398C1 (en) | Means including perfluoridecarbon emulsion (variants), its use and method of creating reversible pharmacologically induced hypometabolism and hypothermia | |
| RU2668374C1 (en) | Means including fat emulsion (variants), its use and method of creating reversible pharmacologically induced hypometabolism and hypothermia | |
| US3644643A (en) | Method of reducing intraocular pressure using glycine | |
| JP2957618B2 (en) | Cardioprotective pharmaceutical composition comprising amiodarone, a nitro derivative, especially isosorbitol dinitrate, and optionally a β-blocker | |
| CN108969525B (en) | Composition for treating postherpetic neuralgia and preparation method thereof | |
| WO2021008084A1 (en) | Adrenaline injection and preparation method therefor | |
| RU2669399C1 (en) | Agent including cyclic glucose oligomer (options), its application and method of creating reversible pharmacologically induced hypometabolism and hypothermia | |
| Greey et al. | Sulphanilamide and related compounds in experimental tuberculosis | |
| CN115531302B (en) | An ophthalmic composition for the treatment of corneal angiogenesis | |
| UA112652C2 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF PREMONTAL EJACULATION AND METHOD FOR TREATMENT OF PRE-TEMPORARY EJACULATION | |
| EA015073B1 (en) | Combination preparations comprising slv308 and a l-dopa | |
| US20240041806A1 (en) | Eyedrops for Inhibiting Myopia Progression in Children and Screening Method for Inhibitor of Myopia Progression in Children | |
| KR20090103656A (en) | Therapeutic agent for fibromyalgia |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20210205 Effective date: 20210205 |