RU2667002C1 - Method for selective separation of salbutamol racemic mixture - Google Patents
Method for selective separation of salbutamol racemic mixture Download PDFInfo
- Publication number
- RU2667002C1 RU2667002C1 RU2017146314A RU2017146314A RU2667002C1 RU 2667002 C1 RU2667002 C1 RU 2667002C1 RU 2017146314 A RU2017146314 A RU 2017146314A RU 2017146314 A RU2017146314 A RU 2017146314A RU 2667002 C1 RU2667002 C1 RU 2667002C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- salbutamol
- mixture
- alcohol
- racemic mixture
- salt
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/54—Improvements relating to the production of bulk chemicals using solvents, e.g. supercritical solvents or ionic liquids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области фармакологии, а именно к способам получения терапевтически активных соединений, а именно R-энантиомера сальбутамола, который может быть использован при лечении заболеваний дыхательных путей и входить в состав противоастматических препаратов.The invention relates to the field of pharmacology, and in particular to methods for producing therapeutically active compounds, namely the R-enantiomer of salbutamol, which can be used in the treatment of respiratory tract diseases and be part of anti-asthma drugs.
1. Сальбутамол (другое название - альбутерол) - синтетическое лекарственное средство, которое используется в ингаляционной форме при хронической астме и некоторых других заболеваниях дыхательных путей [https://beta.nhs.uk/medicines/salbutamol-inhaler]. Сальбутамол хирален, и нужной терапевтической активностью обладает только его R-энантиомер [Penn R.B., Frielle Т., McCullough J.R. et al. Clin. Rev. Allergy Immunol. 1996. Vol. 14. No. 1. P. 37.]. Обычно считается, что S-изомер - нейтральный балласт, и большинство производителей препаратов на основе сальбутамола используют рацемат. Но есть сведения, что S-изомер гораздо медленнее всасывается в кровь из бронхов [Matera M.G., Calzetta L., Roglianni P. et al. Pulm. Pharmacol. Ther. 2011. Vol. 24. No. 2. P. 221.]. Считают, что из-за этого при долгом постоянном употреблении S-изомер может накапливаться в бронхах, формировать там микроотложения, которые будут ухудшать астму и приводить к появлению нежелательных побочных эффектов [Matera M.G., Calzetta L., Roglianni P. et al. Pulm. Pharmacol. Ther. 2011. Vol. 24. No. 2. P. 221., M. Patel, N.C. Thomson. Expert Opin. Pharmacother. 2011. Vol. 12. No. 7. P. 1133.]. В связи с этим в настоящее время производители противоастматических препаратов прикладывают усилия для получения лекарств на основе чистого R-изомера сальбутамола.1. Salbutamol (another name is albuterol) is a synthetic drug that is used in an inhalation form for chronic asthma and some other respiratory diseases [https://beta.nhs.uk/medicines/salbutamol-inhaler]. Salbutamol is chiral, and only its R enantiomer possesses the desired therapeutic activity [Penn R. B., Frielle T., McCullough J. R. et al. Clin. Rev. Allergy Immunol. 1996. Vol. 14.No. 1. P. 37.]. It is generally believed that the S-isomer is neutral ballast, and most manufacturers of salbutamol-based drugs use racemate. But there is evidence that the S-isomer is much more slowly absorbed into the blood from the bronchi [Matera M.G., Calzetta L., Roglianni P. et al. Pulm. Pharmacol Ther. 2011. Vol. 24.No. 2. P. 221.]. It is believed that because of this, with long-term use, the S-isomer can accumulate in the bronchi, form micro-deposits there that will worsen asthma and lead to undesirable side effects [Matera M.G., Calzetta L., Roglianni P. et al. Pulm. Pharmacol Ther. 2011. Vol. 24.No. 2. P. 221., M. Patel, N.C. Thomson. Expert Opin. Pharmacother 2011. Vol. 12. No. 7. P. 1133.]. In this regard, currently manufacturers of anti-asthma drugs are making efforts to obtain drugs based on the pure R-isomer of salbutamol.
Известны патенты, посвященные выделению чистого R-энантиомера сальбутамола. В патентах US 7247750 и US 7049469 раскрывается способ получения левосальбутамола или его фармакологически приемлемых солей, включающий в себя асимметричное гидрирование прохирального левосальбутамола в присутствии родия и хирального бидентантного фосфинового лиганда в качестве катализирующей системы и последующее получение соли левосальбутамола с помощью кислоты. В качестве лиганда, в частности, используют (2R,4R)-4-(дициклогексилфосфино)-2-(дифенилфосфинометил)-N-метиламинокарбонилпирролидин.Patents are known for isolating the pure R-enantiomer of salbutamol. US Pat. Nos. 7,247,750 and US 7,049,469 disclose a process for the preparation of levosalbutamol or its pharmacologically acceptable salts, comprising asymmetric hydrogenation of the prochiral levosalbutamol in the presence of rhodium and a chiral bidentant phosphine ligand as a catalyst system and the subsequent preparation of the levosalbutamol salt using an acid. As the ligand, in particular, (2R, 4R) -4- (dicyclohexylphosphino) -2- (diphenylphosphinomethyl) -N-methylaminocarbonylpyrrolidine is used.
Предложенные способы являются достаточно дорогостоящими и сложными в исполнении.The proposed methods are quite expensive and difficult to implement.
Другой подход - это селективная кристаллизация для разделения энантиомеров сальбутамола. Так, в патентах US RE43984, US RE43844 и US 6995286 предложен способ получения оптически чистого (R) сальбутамола или его фармацевтически приемлемых солей, имеющий значение энантиомерного избытка 95% или более. Способ позволяет получать либо R-изомер сальбутамола, либо его предшественника (4-бензил-албутерол или метил-5-[2-[(1,1-диметилэтил)амино]-1-гидроксиэтил]-2-(фенилметокси)-бензоат) в оптически чистой форме. Процесс получения включает в себя растворение смеси энантиомеров сальбутамола, 4-бензил-албутерола или метил-5-[2-[(1,1-диметилэтил)амино]-1-гидроксиэтил]-2-(фенилметокси)-бензоата с L-винной кислотой (в мольном избытке) в растворителе; охлаждение раствора до кристаллизации соли одного из энантиомеров; отделение соли от раствора; выделение энантиомера из соли. В случае когда в качестве исходных веществ используют 4-бензил-албутерол или метил-5-[2-[(1,1-диметилэтил)амино]-1-гидроксиэтил]-2-(фенилметокси)-бензоат, проводят дебензилирование энантиомера и получают R-энантиомер сальбутамола. Впоследствии полученное соединение может быть переведено в фармакологически приемлемую соль. В патенте US 8063251 показан другой способ. Он включает в себя растворение рацемической смеси 4-бензилсалбутамола и (+) 4-нитротартраниловой кислоты в бинарной системе растворителей, содержащей алкилацетат и спирт, при температуре кипения с обратным холодильником с образованием раствора; охлаждение раствора для кристаллизации соли 4-нитротартраниловой кислоты R-изомера 4-бензилсальбутамола; фильтрацию раствора для отделения соли 4-нитротартраниловой кислоты S-изомера 4-бензилсальбутамола; очистку соли 4-нитротартраниловой кислоты R-изомера 4-бензилсальбутамола путем обработки бинарной системой растворителей, содержащей алкилацетат и спирт; обработку соли 4-нитротартраниловой кислоты R-изомера 4-бензилсальбутамола 5-15% раствором муравьиной кислоты с получением соли муравьиной кислоты R-изомера 4-бензилсальбутамола; отделение (+) 4-нитротартраниловой кислоты путем фильтрации; охлаждение фильтрата, содержащего соль муравьиной кислоты R-изомера 4-бензилсальбутамола до 5-10°С с последующим подщелачиванием фильтрата до pH 9-9,5 добавлением основания для получения энантиомерного чистого R-изомера 4-бензилсальбутамола; выделение R-изомера путем экстрагирования его метиленхлоридом с последующим удалением растворителя с получением остатка; обработку остатка толуолом при температуре от 80 до 85°С, охлаждение раствора до 0-5°С для осаждения оптически чистого R-изомера и фильтрацию оптически чистого R-изомера; а также дебензилирование R-изомера 4-бензилсальбутамола с получением оптически чистого R-изомера сальбутамола. В патенте RU 1697383 также рассматривается способ перекристаллизации. Изобретение касается аминоспиртов, в частности выделения сальбутамола из водных или водно-спиртовых растворов, образующихся в указанном производстве. Целью изобретения является повышение качества и выхода целевого продукта. Для этого ведут концентрирование указанных растворов [полученных восстановлением 1-(4-окси-3-оксиметилфенил)-2-(N-трет-бутилбензиламино)-этанона гидрохлорида дигидрата] до содержания воды 10-30% с последующим подщелачиванием, экстракцией сальбутамола и перекристаллизацией технического продукта из низших алифатических спиртов или их смесей с этил ацетатом. При этом для экстракции однократно используют маточные растворы от перекристаллизации технического продукта. Эти условия повышают выход целевого продукта фармакопейной чистоты с 39,5 до 77,2%.Another approach is selective crystallization to separate the enantiomers of salbutamol. Thus, in US patents RE43984, US RE43844 and US 6995286 a method for producing optically pure (R) salbutamol or its pharmaceutically acceptable salts having an enantiomeric excess of 95% or more is proposed. The method allows to obtain either the R-isomer of salbutamol or its precursor (4-benzyl-albuterol or methyl-5- [2 - [(1,1-dimethylethyl) amino] -1-hydroxyethyl] -2- (phenylmethoxy) benzoate) in optically pure form. The preparation process involves dissolving a mixture of the enantiomers of salbutamol, 4-benzyl-albuterol or methyl 5- [2 - [(1,1-dimethylethyl) amino] -1-hydroxyethyl] -2- (phenylmethoxy) benzoate with L-tartaric acid (in molar excess) in a solvent; cooling the solution to crystallize the salt of one of the enantiomers; separation of salt from the solution; isolation of enantiomer from salt. When 4-benzyl-albuterol or methyl-5- [2 - [(1,1-dimethylethyl) amino] -1-hydroxyethyl] -2- (phenylmethoxy) benzoate is used as starting material, the enantiomer is debenzylated and obtained R-enantiomer of salbutamol. Subsequently, the resulting compound can be converted into a pharmacologically acceptable salt. US 8063251 shows another method. It involves dissolving a racemic mixture of 4-benzylsalbutamol and (+) 4-nitrotartranilic acid in a binary solvent system containing alkyl acetate and alcohol at the boiling temperature under reflux to form a solution; cooling the solution for crystallization of the salt of 4-nitrotartranilic acid of the R-isomer of 4-benzylsalbutamol; filtering the solution to separate the 4-nitrotartranilic acid salt of the S-isomer of 4-benzylsalbutamol; purification of the salt of 4-nitrotartranilic acid of the R-isomer of 4-benzylsalbutamol by treatment with a binary solvent system containing alkyl acetate and alcohol; treating the 4-nitrotartranilic acid salt of the R-isomer of 4-benzylsalbutamol with a 5-15% solution of formic acid to obtain the formic acid salt of the R-isomer of 4-benzylsalbutamol; separating (+) 4-nitrotartranilic acid by filtration; cooling the filtrate containing the formic acid salt of the R-isomer of 4-benzylsalbutamol to 5-10 ° C, followed by alkalizing the filtrate to a pH of 9-9.5 with the addition of a base to obtain the enantiomeric pure R-isomer of 4-benzylsalbutamol; isolation of the R-isomer by extraction with methylene chloride, followed by removal of the solvent to obtain a residue; treating the residue with toluene at a temperature of from 80 to 85 ° C, cooling the solution to 0-5 ° C to precipitate an optically pure R-isomer and filtering the optically pure R-isomer; and debenzylation of the R-isomer of 4-benzylsalbutamol to obtain the optically pure R-isomer of salbutamol. RU 1697383 also discloses a recrystallization process. The invention relates to amino alcohols, in particular the allocation of salbutamol from aqueous or aqueous-alcoholic solutions formed in the specified production. The aim of the invention is to improve the quality and yield of the target product. To this end, these solutions are concentrated [obtained by reducing 1- (4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl) -2- (N-tert-butylbenzylamino) ethanone dihydrate hydrochloride] to a water content of 10-30%, followed by alkalization, extraction of salbutamol and recrystallization technical product from lower aliphatic alcohols or mixtures thereof with ethyl acetate. Moreover, for extraction, mother liquors from recrystallization of a technical product are used once. These conditions increase the yield of the target product of pharmacopeia purity from 39.5 to 77.2%.
Недостатками селективной перекристаллизации является многостадийность процесса и возможность получения чистого продукта только через несколько циклов.The disadvantages of selective recrystallization is the multi-stage process and the ability to obtain a pure product only after a few cycles.
Еще один из подходов получения чистого R-изомера сальбутамола - хроматографическое разделение энантиомеров. В патенте US 9809706 раскрывается изобретение, относящееся к способу разделения энантиомеров (в том числе сальбутамола) с использованием полимерных гранул с высокой площадью поверхности. Кроме того, изобретение относится к получению функционализированного полимера, содержащего сердцевину с сополимером из мономеров, выбранных из неароматического акрилата, этилендиметакрилата и дивинилбензола, а также оболочку, которая включает мономеры, выбранные из глицидиловых эфиров метакрилата, и хиральный селектор, выбранный из производных винной кислоты и аминокислот.Another approach to obtaining the pure R-isomer of salbutamol is the chromatographic separation of enantiomers. US Pat. No. 9,809,706 discloses an invention relating to a process for the separation of enantiomers (including salbutamol) using high surface area polymer granules. In addition, the invention relates to the production of a functionalized polymer containing a core with a copolymer of monomers selected from non-aromatic acrylate, ethylene dimethacrylate and divinylbenzene, as well as a shell that includes monomers selected from glycidyl esters of methacrylate and a chiral selector selected from tartaric acid derivatives and amino acids.
Метод жидкостной хроматографии является достаточно эффективным, но также и затратным по времени, поэтому в настоящее время используют модифицированный способ жидкостного хроматографического разделения - сверхкритическую флюидную хроматографию. Наиболее близкое техническое решение, выбранное авторами в качестве прототипа, изложено в статье [М. Garzotti, М. Hamdan. J. Chromatogr. В. 2002. Vol. 770. P. 53]. Энантиомеры чистой формы сальбутамола в растворе этанола разделяли на колонках с полисахаридными хиральными селекторами: трис[3,5-диметилфенилкарбамат]целлюлозы, трис[4-метилбензоат]целлюлозы, трис[3,5-диметилфенилкарбамат]амилозы. В качестве подвижной фазы использовали диоксид углерода с этанолом в смеси с изопропиламином, взятым в качестве модификатора. Температура колонки составляла 35°С.The method of liquid chromatography is quite effective, but also time-consuming, therefore, a modified method of liquid chromatographic separation — supercritical fluid chromatography — is currently used. The closest technical solution selected by the authors as a prototype is described in the article [M. Garzotti, M. Hamdan. J. Chromatogr. B. 2002. Vol. 770. P. 53]. Enantiomers of the pure form of salbutamol in ethanol solution were separated on polysaccharide chiral selector columns: tris [3,5-dimethylphenylcarbamate] cellulose, tris [4-methylbenzoate] cellulose, tris [3,5-dimethylphenylcarbamate] amylose. As the mobile phase, carbon dioxide with ethanol in a mixture with isopropylamine, taken as a modifier, was used. The column temperature was 35 ° C.
Недостатком прототипа является разделение энантиомеров чистой формы сальбутамола, а не его соли, в то время как для применения в медицине нужны именно фармацевтически приемлемые соли R-сальбутамола.The disadvantage of the prototype is the separation of the enantiomers of the pure form of salbutamol, and not its salt, while for use in medicine it is pharmaceutically acceptable salts of R-salbutamol that are needed.
Еще одним недостатком прототипа является использование температуры 35°С для разделения энантиомеров сальбутамола, хотя при повышенной температуре селективность снижается.Another disadvantage of the prototype is the use of a temperature of 35 ° C for the separation of the enantiomers of salbutamol, although at elevated temperatures the selectivity decreases.
Изобретение направлено на изыскание одностадийного и простого в реализации способа разделения рацемической смеси соли сальбутамола для получения соли R-сальбутамола, востребованного в фармакологии в качестве основного компонента ряда препаратов, направленных на лечение заболеваний дыхательных путей.The invention is aimed at finding a one-step and simple to implement method of separating a racemic mixture of salbutamol salt to obtain the R-salbutamol salt, which is required in pharmacology as the main component of a number of drugs aimed at treating respiratory diseases.
Технический результат достигается тем, что предложен способ селективного разделения рацемической смеси сальбутамола методом сверхкритической флюидной хроматографии, заключающийся в том, что проводят разделение элюированием с помощью подвижной фазы из сверхкритического CO2, спирта и динамического модификатора из раствора рацемической смеси сальбутамола в спирте с применением колонки, состоящей из силикагеля с привитым к нему хиральным селектором, отличающийся тем, что в качестве рацемической смеси сальбутамола используют соль сальбутамола, в качестве хирального селектора применяют макроциклический гликопептид эремомицин, а также тем, что в составе подвижной фазы используют динамический модификатор в концентрации 10÷200 мМ по отношению к спирту, состоящий либо из смеси изопропиламина с трифторуксусной кислотой в мольном соотношении 1:1÷3:1, либо из смеси изопропиламина с ацетатом аммония в мольном соотношении 1:1÷5:1, при этом в качестве спирта используют метанол, разделение проводят при температуре 18÷25°С.The technical result is achieved by the fact that the proposed method for the selective separation of the racemic mixture of salbutamol by supercritical fluid chromatography, which consists in the separation by elution using the mobile phase from supercritical CO 2 alcohol and a dynamic modifier from a solution of the racemic mixture of salbutamol in alcohol using a column, consisting of silica gel with a chiral selector grafted to it, characterized in that the salt salt is used as a racemic mixture of salbutamol utamol, the macrocyclic glycopeptide eremomycin is used as a chiral selector, as well as by the fact that the dynamic phase is used in the composition of the mobile phase at a concentration of 10 ÷ 200 mM relative to alcohol, consisting of either a mixture of isopropylamine with trifluoroacetic acid in a molar ratio of 1: 1 ÷ 3 : 1, or from a mixture of isopropylamine with ammonium acetate in a molar ratio of 1: 1 ÷ 5: 1, while methanol is used as alcohol, separation is carried out at a temperature of 18 ÷ 25 ° С.
Целесообразно, что в качестве соли сальбутамола используют сульфат, тартрат.It is advisable that sulfate, tartrate are used as the salbutamol salt.
Под рацемической смесью сальбутамола понимают смесь энантиомеров сальбутамола в равных концентрациях.A racemic mixture of salbutamol is understood to mean a mixture of enantiomers of salbutamol in equal concentrations.
Диапазон концентраций динамический модификатор÷метанол выбран из тех соображений, что при концентрации меньше 10 мМ не реализуется селективное разделение рацемической смеси соли сальбутамола, а использование концентрации больше 200 мМ не приводит к дальнейшему увеличению селективности разделения энантиомеров сальбутамола.The concentration range dynamic modifier ÷ methanol was chosen for those reasons that at a concentration of less than 10 mM, the selective separation of the racemic mixture of the salbutamol salt is not realized, and the use of a concentration of more than 200 mM does not further increase the selectivity of the separation of the salbutamol enantiomers.
Диапазон соотношений изопропиламин трифторуксусная кислота (ацетат аммония) обусловлен тем, что при соотношении меньше чем 1:1 происходит коэлюирование энантиомеров сальбутамола, а использование соотношений больших чем 3:1 (5:1), приводит к понижению коэффициента энантиоселективности.The range of ratios of isopropylamine trifluoroacetic acid (ammonium acetate) is due to the fact that at a ratio of less than 1: 1, the enantiomers of salbutamol are co-eluted, and the use of ratios greater than 3: 1 (5: 1) leads to a decrease in the enantioselectivity coefficient.
Заявленный температурный интервал 18÷25°С определен тем, что для обеспечения температуры меньше 18°С требуется дополнительное охлаждающее оборудование, а при температуре больше 25°С наблюдается снижение селективности разделения рацемической смеси соли сальбутамола.The claimed temperature range of 18 ÷ 25 ° C is determined by the fact that additional cooling equipment is required to ensure a temperature of less than 18 ° C, and at a temperature of more than 25 ° C, a decrease in the selectivity of separation of the racemic mixture of salbutamol salt is observed.
Экспериментально установлено, что использование гликопептида эремомицина в качестве хирального селектора обеспечивает максимальную селективность разделения рацемической смеси соли сальбутамола по сравнению с другими гликопептидами, использующимися в жидкостной хроматографии.It was experimentally established that the use of the eremomycin glycopeptide as a chiral selector provides maximum selectivity for the separation of the racemic mixture of salbutamol salt compared to other glycopeptides used in liquid chromatography.
Использование метанола обусловлено наилучшей растворимостью солей сальбутамола по сравнению с другими алифатическими спиртами.The use of methanol is due to the best solubility of salbutamol salts compared to other aliphatic alcohols.
Сущность изобретения заключается в том, что использование в качестве динамического модификатора смеси изопропиламина с трифторуксусной кислотой или изопропиламина с ацетатом аммония с мольной концентрацией кислоты, не превышающей мольной концентрации изопропиламина, позволяет реализовать механизм энантиораспознавания с участием ионных взаимодействий сорбент-сорбат на гликопептидном хиральном селекторе эремомицине.The essence of the invention lies in the fact that the use as a dynamic modifier of a mixture of isopropylamine with trifluoroacetic acid or isopropylamine with ammonium acetate with a molar concentration of acid not exceeding the molar concentration of isopropylamine makes it possible to realize the enantiological recognition mechanism involving ionic sorbent-sorbate interactions with glycopeptidomeral chiral glycopeptidomere.
Изобретение проиллюстрировано следующими фигурами.The invention is illustrated by the following figures.
Фиг. 1. Участок хроматограммы, иллюстрирующий разделение энантиомеров сальбутамола по Примеру 1.FIG. 1. The portion of the chromatogram illustrating the separation of the enantiomers of salbutamol in Example 1.
Фиг. 2. Участок хроматограммы, иллюстрирующий разделение энантиомеров сальбутамола по Примеру 2.FIG. 2. The portion of the chromatogram illustrating the separation of the enantiomers of salbutamol in Example 2.
Фиг. 3. Участок хроматограммы, иллюстрирующий разделение энантиомеров сальбутамола по Примеру 3FIG. 3. The portion of the chromatogram illustrating the separation of the enantiomers of salbutamol in Example 3
Иллюстрации получены на хроматографе Investigator SFC System производства компании Waters Corp.Illustrations taken on an Investigator SFC System chromatograph manufactured by Waters Corp.
Ниже приведены примеры, иллюстрирующие, но не ограничивающие предложенный способ.The following are examples illustrating but not limiting the proposed method.
Пример. 1.Example. one.
Рацемическую смесь сульфата сальбутамола разделяли при температуре 25°С с помощью подвижной фазы из сверхкритического СO2, спирта и динамического модификатора из метанольного раствора смеси сальбутамола с применением колонки, состоящей из силикагеля с привитым к нему макроциклическим гликопептидом эремомицином, в составе подвижной фазы использовали динамический модификатор с концентрацией 10 мМ по отношению к спирту, модификатор состоял из смеси изопропиламина с трифторуксусной кислотой в мольном соотношении 1:1.The racemic mixture of salbutamol sulfate was separated at a temperature of 25 ° C using a mobile phase from supercritical СО 2 , alcohol and a dynamic modifier from a methanol solution of a mixture of salbutamol using a column consisting of silica gel with macrocyclic glycopeptide eremomycin grafted to it; a dynamic modifier was used as part of the mobile phase with a concentration of 10 mM relative to alcohol, the modifier consisted of a mixture of isopropylamine with trifluoroacetic acid in a 1: 1 molar ratio.
Получили разделение энантиомеров сальбутамола (Фиг. 1) с коэффициентом селективности, равным 1.17.Received the separation of the enantiomers of salbutamol (Fig. 1) with a selectivity of 1.17.
Пример. 2.Example. 2.
Рацемическую смесь сульфата сальбутамола разделяли при температуре 20°С с помощью подвижной фазы из сверхкритического СО2, спирта и динамического модификатора из метанольного раствора смеси сальбутамола с применением колонки, состоящей из силикагеля с привитым к нему макроциклическим гликопептидом эремомицином, в составе подвижной фазы использовали динамический модификатор с концентрацией 100 мМ по отношению к спирту, модификатор состоял из смеси изопропиламина с трифторуксусной кислотой в мольном соотношении 2:1.The racemic mixture of salbutamol sulfate was separated at a temperature of 20 ° C using a mobile phase from supercritical СО 2 , alcohol, and a dynamic modifier from a methanol solution of a mixture of salbutamol using a column consisting of silica gel and macrocyclic glycopeptide eremomycin grafted to it; a dynamic modifier was used as part of the mobile phase with a concentration of 100 mM relative to alcohol, the modifier consisted of a mixture of isopropylamine with trifluoroacetic acid in a 2: 1 molar ratio.
Получили разделение энантиомеров сальбутамола (Фиг. 2) с коэффициентом селективности, равным 1.20.Received the separation of the enantiomers of salbutamol (Fig. 2) with a selectivity of 1.20.
Пример. 3.Example. 3.
Рацемическую смесь тартрата сальбутамола разделяли при температуре 18°С с помощью подвижной фазы из сверхкритического СО2, спирта и динамического модификатора из метанольного раствора смеси сальбутамола с применением колонки, состоящей из силикагеля с привитым к нему макроциклическим гликопептидом эремомицином, в составе подвижной фазы использовали динамический модификатор с концентрацией 200 мМ по отношению к спирту, модификатор состоял из смеси изопропиламина с ацетатом аммония в мольном соотношении 5:1.The racemic mixture of salbutamol tartrate was separated at a temperature of 18 ° C using a mobile phase from supercritical СО 2 , alcohol and a dynamic modifier from a methanol solution of a mixture of salbutamol using a column consisting of silica gel with macrocyclic glycopeptide eremomycin grafted to it; a dynamic modifier was used as part of the mobile phase with a concentration of 200 mM in relation to alcohol, the modifier consisted of a mixture of isopropylamine with ammonium acetate in a molar ratio of 5: 1.
Получили разделение энантиомеров сальбутамола (Фиг. 3) с коэффициентом селективности, равным 1.14.Received the separation of the enantiomers of salbutamol (Fig. 3) with a selectivity of 1.14.
Предложенный способ позволяет проводить селективное разделение рацемической смеси соли сальбутамола, что позволяет выделить соль R-сальбутамола для дальнейшего применения в составе фармацевтических препаратов, и отделить небезопасную для здоровья пациентов соль S-сальбутамола.The proposed method allows selective separation of the racemic mixture of salbutamol salt, which allows you to select the R-salbutamol salt for further use in pharmaceutical preparations, and to separate the S-salbutamol salt unsafe for patients.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017146314A RU2667002C1 (en) | 2017-12-27 | 2017-12-27 | Method for selective separation of salbutamol racemic mixture |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017146314A RU2667002C1 (en) | 2017-12-27 | 2017-12-27 | Method for selective separation of salbutamol racemic mixture |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2667002C1 true RU2667002C1 (en) | 2018-09-13 |
Family
ID=63580197
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017146314A RU2667002C1 (en) | 2017-12-27 | 2017-12-27 | Method for selective separation of salbutamol racemic mixture |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2667002C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2727890C1 (en) * | 2019-06-10 | 2020-07-24 | Акционерное общество "Алтайвитамины" | Method for preparative separation of racemic salbutamol base using supercritical fluid chromatography |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU1697383C (en) * | 1989-05-25 | 1994-12-15 | ВНЦ по безопасности биологически активных веществ | Method of salbutamol isolation |
| RU2255802C1 (en) * | 2004-06-17 | 2005-07-10 | Закрытое акционерное общество "БиоХимМак СТ" | Sorbent for resolution of optical isomers and a method for preparation thereof |
| RU2363538C1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-08-10 | Государственное образовательное учреждение Высшего профессионального образования "Томский государственный университет" | Method for preparation of enantioselective sorbent |
| US20160208088A1 (en) * | 2013-08-30 | 2016-07-21 | Council Of Scientific And Industrial Reseaech | Racemic Drug Resolution Using Polymer Supported Chiral Selector |
-
2017
- 2017-12-27 RU RU2017146314A patent/RU2667002C1/en active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU1697383C (en) * | 1989-05-25 | 1994-12-15 | ВНЦ по безопасности биологически активных веществ | Method of salbutamol isolation |
| RU2255802C1 (en) * | 2004-06-17 | 2005-07-10 | Закрытое акционерное общество "БиоХимМак СТ" | Sorbent for resolution of optical isomers and a method for preparation thereof |
| RU2363538C1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-08-10 | Государственное образовательное учреждение Высшего профессионального образования "Томский государственный университет" | Method for preparation of enantioselective sorbent |
| US20160208088A1 (en) * | 2013-08-30 | 2016-07-21 | Council Of Scientific And Industrial Reseaech | Racemic Drug Resolution Using Polymer Supported Chiral Selector |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| M. Garzotti, M. Hamdan. J. Chromatogr. B. 2002. Vol. 770. P. 53. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2727890C1 (en) * | 2019-06-10 | 2020-07-24 | Акционерное общество "Алтайвитамины" | Method for preparative separation of racemic salbutamol base using supercritical fluid chromatography |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1797021B1 (en) | Methods for the separation of modafinil | |
| RU2667002C1 (en) | Method for selective separation of salbutamol racemic mixture | |
| AU592392B2 (en) | S-(-)-1-propyl-2', 6' pipecoloxylidide hydrochloride monohydrate and a method for its preparation | |
| WO2014198123A1 (en) | R type resveratrol dimer, preparation method therefor and use thereof in reducing blood sugar | |
| CN111533695B (en) | Etomidate preparation method | |
| CN111004136B (en) | Norepinephrine bitartrate, purification method and application thereof | |
| RU2727890C1 (en) | Method for preparative separation of racemic salbutamol base using supercritical fluid chromatography | |
| Levkin et al. | Strong detrimental effect of a minute enantiomeric impurity of a chiral selector on the enantioselectivity factor | |
| US6743949B2 (en) | Process of obtainment of racemic cetamine enantiomers; process of obtainment of pharmaceutically acceptable salts from racemic cetamine enantiomes and use of pharmaceutically acceptable salts obtained by means of said mentioned process | |
| Cirilli et al. | Direct HPLC enantioseparation of chiral aptazepine derivatives on coated and immobilized polysaccharide‐based chiral stationary phases | |
| CN110646533B (en) | Method for detecting related substances in flurbiprofen axetil medicine | |
| EP3831385A1 (en) | Pharmaceutically acceptable salts of pirlindole enantiomers for use in medicine | |
| CN1976923B (en) | Solid forms of the magnesium salt of (s)-omeprazole and processes for their preparation | |
| WO1999036390A1 (en) | Purification of tramadol | |
| Zhang et al. | Enantioseparation of three non-steroidal anti-inflammatory agents on chiral stationary phase by HPLC | |
| US20020091287A1 (en) | Process for separating the diastereomeric bases of 2-[(Dimethylamino)methyl] -1-(3-methoxyphenyl) cylohexanol | |
| CN112441962A (en) | Tirofiban and purification method thereof | |
| JP2011521007A (en) | Process for the production of enantiomerically pure (S) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline | |
| CN110907583A (en) | Method for separating related substances in loxoprofen or sodium salt thereof | |
| CN114933558B (en) | Method for preparing chiral amino compound by catalytic reduction of chiral nitro compound | |
| JP2001500896A (en) | Method for producing inorganic salt of optically active phenylglycine derivative | |
| CN105037177A (en) | Method for preparing S-metoprolol by supercritical crystallization process | |
| EP1678150A1 (en) | New process for preparing an optically pure 2-morphinol derivative | |
| WO2015004686A2 (en) | A process for purification of efavirenz and intermediates thereof using chromatographic methods | |
| WO2021178259A1 (en) | A crystalline form (r)-terbutaline hydrochloride |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |