RU2664430C1 - Способ прогнозирования риска развития инсульта у мужчин на основе генетического тестирования - Google Patents
Способ прогнозирования риска развития инсульта у мужчин на основе генетического тестирования Download PDFInfo
- Publication number
- RU2664430C1 RU2664430C1 RU2017143881A RU2017143881A RU2664430C1 RU 2664430 C1 RU2664430 C1 RU 2664430C1 RU 2017143881 A RU2017143881 A RU 2017143881A RU 2017143881 A RU2017143881 A RU 2017143881A RU 2664430 C1 RU2664430 C1 RU 2664430C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mmp
- stroke
- risk
- men
- genotype
- Prior art date
Links
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 title claims description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 title claims description 4
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 claims abstract description 23
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 claims abstract 4
- 101710118230 Neutrophil collagenase Proteins 0.000 claims abstract 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 6
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 1
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 abstract description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 108030001564 Neutrophil collagenases Proteins 0.000 description 21
- 102000056189 Neutrophil collagenases Human genes 0.000 description 18
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 15
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 12
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 10
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 9
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 8
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 4
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 4
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 4
- 239000013615 primer Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003155 DNA primer Substances 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150110109 PDE4D gene Proteins 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 3
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 2
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010071602 Genetic polymorphism Diseases 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010006785 Taq Polymerase Proteins 0.000 description 2
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 2
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 description 2
- SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N dATP Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- SUYVUBYJARFZHO-UHFFFAOYSA-N dATP Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J dCTP(4-) Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)C1 RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J 0.000 description 2
- HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N dGTP Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- NHVNXKFIZYSCEB-XLPZGREQSA-N dTTP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 NHVNXKFIZYSCEB-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical group O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 238000007399 DNA isolation Methods 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 208000004552 Lacunar Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010051078 Lacunar infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000008253 Systolic Heart Failure Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108010031374 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000005353 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 Human genes 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 102000036861 Zinc-dependent endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091006982 Zinc-dependent endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- YTRQFSDWAXHJCC-UHFFFAOYSA-N chloroform;phenol Chemical compound ClC(Cl)Cl.OC1=CC=CC=C1 YTRQFSDWAXHJCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000002790 cross-validation Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022602 disease susceptibility Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000010102 embolization Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 108060002894 fibrillar collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000013373 fibrillar collagen Human genes 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 238000001558 permutation test Methods 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002205 phenol-chloroform extraction Methods 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 238000011897 real-time detection Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 230000000982 vasogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/58—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances
- G01N33/582—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances with fluorescent label
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6804—Nucleic acid analysis using immunogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6813—Hybridisation assays
- C12Q1/6827—Hybridisation assays for detection of mutation or polymorphism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6844—Nucleic acid amplification reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6844—Nucleic acid amplification reactions
- C12Q1/6858—Allele-specific amplification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6844—Nucleic acid amplification reactions
- C12Q1/686—Polymerase chain reaction [PCR]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицинской диагностики и предназначено для прогнозирования риска развития инсульта у мужчин русской национальности, уроженцев Центрального Черноземья. Проводят анализ полимофизмов генов rs1799750 MMР-1 и rs11225395 MMР-8 и прогнозируют высокий риск развития ишемического инсульта при выявлении сочетания генотипа 1G/1G по локусу rs1799750 MMР-1 с генотипом ТТ по локусу rs11225395 MMР-8. Изобретение обеспечивает получение новых критериев оценки риска развития ишемического инсульта у мужчин русской национальности, уроженцев Центрального Черноземья. 3 ил., 3 пр.
Description
Изобретение относится к области медицинской диагностики, может быть использовано для прогнозирования риска развития ишемического инсульта у мужчин.
Ишемический инсульт является наиболее распространенным цереброваскулярным заболеванием и занимает первые позиции по инвалидизации и смертности в России и в мире [Global and regional effects of potentially modifiable risk factors associated with acute stroke in 32 countries (INTERSTROKE): a case-control study [Tехt] / M.J. O'Donnell, S.L. Chin, S. Rangarajan [et аl.] // Lancet. – 2016. – Vol. 20, №388. – Р. 761-775]. Церебральная ишемия в результате окклюзии кровеносного сосуда инициирует ряд патологических событий, включая нарушение гематоэнцефалического барьера, вазогенный отек, вторичную геморрагическую трансформацию и гибель нейронов. Основными механизмами ишемического инсульта являются тромбоз, эмболизация и лакунарный инфаркт, приводящие к дефициту кислорода и дисфункции АТФазы. Предикторы возникновения инсульта – гипертония, сахарный диабет, ожирение, дислипидемия, чрезмерное употребление алкоголя, курение, низкий уровень физической активности, а также генетические факторы [Хронические сосудистые заболевания головного мозга [текст] / А.С. Кадыков, Л.С. Манвелов, Н.В. Шахпаронова // М.: ГЭОТАР-Медиа. – 2013. – 232 с.]. Многие крупномасштабные исследования последних лет посвящены установлению взаимосвязи между риском развития инсульта и функциональными вариантами различных генов, среди которых гены системы гемостаза, системы окиси азота, программированной клеточной гибели, а также гены матриксных металлопротеиназ (MMP) [Генетический взгляд на феномен сочетанной патологии у человека [Текст] / В. П. Пузырев // Медицинская генетика. – 2008. – Т. 7. – № 9. – С. 3-9; 20th Workshop of the International Stroke Genetics Consortium: ISGC research priorities [Tехt] / D. Woo, S. Debette, C. Anderson // Neurol Genet. – 2017. – Vol. 30, №3. – Р. 12-18]. Матриксные металлопротеиназы – это семейство цинк-зависимых эндопептидаз, играющих значительную роль в нормальных и патологических состояниях организма благодаря способности гидролизовать все компоненты внеклеточного матрикса [Матриксные металлопротеиназы и сердечно-сосудистые заболевания [Текст] / А.А. Турна, Р.Т. Тогузов // Артериальная гипертензия. – 2009. – №5. – С. 532-538; Diverse roles of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in neuroinflammation and cerebral ischemia [Tехt] / E. Candelario-Jalil, Y. Yang, G. A. Rosenberg // Neuroscience – 2012. – №158 (3). – Р. 983-994].
Матриксная металлопротеиназа 1 (ММP-1) является ключевым ферментом, способным гидролизовать волокна интерстициального фибриллярного коллагена. Цитогенетические координаты гена, кодирующего ММР-1 – 11q22.2. Установлены ассоциации полиморфизма rs1799750 гена ММP-1, представляющего собой включение в кодирующую последовательность дополнительного гуанина в позиции -1607, с сердечно-сосудистой патологией в китайской популяции [Genetic роlуmоrрhism оf mаtrix metаllорrоteinаse-1 аnd cоrоnаrу аrterу diseаse susceрtibilitу: а cаse-cоntrоl studу in а Hаn Chinese рорulаtiоn [Text] / C. Qintао, L. Уаn, D. Chаnghоng [et аl.] // Genet. Test. Mоl. Biоmаrkers. – 2014. – Vоl. 18, № 12. – Р. 826-831; Аssоciаtiоn оf Mаtrix Metаllорrоteinаse-1 аnd Mаtrix Metаllорrоteinаse-3 Gene Vаriаnts with Ischemic Strоke аnd Its Subtурe [Text] / X.У. Huаng, L.У. Hаn, X.D. Huаng [et аl.] // J. Strоke Cerebrоvаsc. Dis. – 2017. – Vоl. 26, № 2. – Р. 368-375].
Матриксная металлопротеиназа-8 (ММР-8) – представитель семейства коллагеназ, синтез которой, в основном, осуществляется полиморфноядерными лейкоцитами. Цитогенетические координаты кодирующего ММР-8 гена – 11q22.2–q22.3. Установлено, что полиморфизм - rs11225395 ММР-8 ассоциирован с такими сердечно-сосудистыми заболеваниями, как атеросклеротическое поражение сосудов и сердечная недостаточность в бразильской и иранской популяциях [Polymorphisms of matrix metalloproteinases in systolic heart failure: role on disease susceptibility, phenotypic characteristics, and prognosis [Tехt] / F.M. Velho, C.R. Cohen, K.G. Santose [еt аl.] // J. Card. Fail. – 2011. – №17 (2). – Р. 115-121; Evaluation of plasma MMP-8, MMP-9 and TIMP-1 identifies candidate cardiometabolic risk marker in metabolic syndrome: results from double-blinded nested case-control study [Tехt] / S.M. Hoseini, A. Kalantari, M. Afarideh [еt аl.] // Metabolism – 2015. – 64(4). – Р. 527-538].
Исследования вовлеченности генов матриксных металлопротеиназ в формирование предрасположенности к инсульту в России единичны и фрагментарны, а данных о роли генетических вариантов rs1799750 MMР-1 и rs11225395 MMР-8 в развитии ишемического инсульта у мужчин нет совсем. В России заболеваемость инсультом – одна из самых высоких в мире, при этом инвалидизация среди больных, перенесших инсульт, превышает 80%. Это определяет необходимость выделения критериев индивидуального прогнозирования риска развития ишемического инсульта на основании изучения полиморфных вариантов генов-кандидатов.
В изученной научно-медицинской и доступной патентной литературе авторами не было обнаружено способа прогнозирования риска развития ишемического инсульта у мужчин на основе комбинаций генетических полиморфизмов rs1799750 MMР-1 и rs11225395 MMР-8.
Из области техники известен «Способ прогнозирования развития острого ишемического инсульта» по патенту РФ №2012134988 от 20.02.2014. Способ включает учет показателей ферментов антиокислительной защиты в периферической крови, при этом в качестве ферментов антиокислительной защиты определяют каталазу, пероксидазу и показатель перекисного окисления липидов. При увеличении показателей пероксидазы и перекисной резистентности эритроцитов и снижении показателя каталазы более чем на 70% от референтных значений судят о высоком риске развития ишемического инсульта. Однако данный способ не является достаточно информативным, так как не включает генетические маркеры и применим только на клиническом этапе, что исключает раннюю диагностику и проведение профилактических мероприятий по предотвращению развития инсульта.
В качестве прототипа выбран патент РФ № 2422523 от 22.04.2010 «Аллель SNP41 гена PDE4D, его применение для прогнозирования индивидуальной предрасположенности к инсульту в русской популяции, применение молекулярно-генетического маркера индивидуальной предрасположенности к инсульту и способ прогнозирования индивидуальной предрасположенности к инсульту». Данный способ разработан для выявления риска развития инсульта по результатам генетического тестирования по локусу гена PDE4D. Способ, согласно изобретению, включает молекулярно-генетический анализ ДНК, полученной из венозной крови методом полимеразной цепной реакции в реальном времени, и позволяет диагностировать предрасположенность к инсульту в русской популяции при выявлении аллеля A SNP41 гена PDE4D. Недостатком указанного способа является использование в качестве маркера только одного генетического полиморфизма, что снижает статистическую мощность проведенного исследования.
Задачей настоящего изобретения является расширение арсенала способов диагностики, а именно создание способа прогнозирования развития ишемического инсульта у мужчин на основе комбинаций генов матриксных металлопротеиназ.
Технический результат использования изобретения – получение критериев оценки риска развития ишемического инсульта у мужчин русской национальности, уроженцев Центрального Черноземья на основе данных о сочетаниях генетических вариантов локусов rs1799750 MMР-1 и rs11225395 MMР-8, включающий:
- выделение ДНК из периферической венозной крови;
- молекулярно-генетический анализ ДНК методом полимеразной цепной реакции в реальном времени, в который внесены новые признаки;
- проводят анализ полимофизмов генов rs1799750 MMР-1 и rs11225395 MMР-8;
- прогнозируют высокий риск развития ишемического инсульта у мужчин русской национальности, уроженцев Центрального Черноземья при выявлении сочетания генотипа 1G/1G по локусу rs1799750 MMР-1 с генотипом ТТ по локусу rs11225395 MMР-8.
Новизна и изобретательский уровень заключаются в том, что из уровня техники не известна возможность прогноза риска развития ишемического инсульта у мужчин по наличию сочетания генетических вариантов полиморфных маркеров матриксных металлопротеиназ rs1799750 MMР-1 и rs11225395 MMР-8.
Выделение геномной ДНК из периферической крови осуществляют методом фенольно-хлороформной экстракции (Mathew, 1984) в два этапа. На первом этапе к 4 мл крови с ЭДТА добавляют 25 мл лизирующего буфера, содержащего 320мМ сахарозы, 1% тритон Х-100, 5мМ MgCl2, 10мМ трис-HCl (pH=7,6). Полученную смесь перемешивают и центрифугируют при 4°С, 4000 об/мин в течение 20 минут. После центрифугирования надосадочную жидкость сливают, к осадку добавляют 4 мл раствора, содержащего 25 мМ ЭДТА (рН=8,0) и 75 мМ NaCl, ресуспензируют. Затем прибавляют 0,4 мл 10% SDS, 35 мкл протеиназы К (10мг/мл) и инкубируют образец при 37°С в течение 16 часов.
На втором этапе из полученного лизата последовательно проводят экстракцию ДНК равными объемами фенола, фенол-хлороформа (1:1) и хлороформа с центрифугированием при 4000 об/мин в течение 10 минут. После каждого центрифугирования производят отбор водной фазы. ДНК осаждают из раствора двумя объемами охлажденного 96% этанола. После лиофилизации полученную ДНК растворяют в бидистиллированной, деионизованной воде и хранят при -200С. Выделенную ДНК используют для проведения полимеразной цепной реакции синтеза ДНК.
Анализ полиморфизма rs1799750 гена ММP-1 проводят методом ПЦР синтеза ДНК на амплификаторе СFX96 (Bio-Rad) с использованием стандартных олигонуклеотидных праймеров и зондов с последующим анализом полиморфизма методом дискриминации аллелей. Реакционная смесь объемом 25 мкл включает: 67 мМ трис-HCl (pH=8,8), 2,5мМ MgCl2, 0,1 мкг геномной ДНК, по 10 пМ каждого праймера, по 5 пкмоль каждого зонда, по 200 мкМ dATP, dGTP, dCTP, dTTP и 1 единицу активной Taq-полимеразы. После денатурации (5 мин при 95°С) выполняют 40 циклов амплификации по схеме: отжиг праймеров – 1 мин при t=54°С; денатурация – 15 сек при t=95°С. При проведении ПЦР в амплификаторе (CFX96) с флюоресцентной детекцией генотипирование осуществляют методом Tag Man зондов по данным величин ОЕФ (относительные единицы флуоресценции). Для rs1799750 ММP-1 зонд с флуоресцентным красителем ROX соответствует аллелю 2G, зонд с красителем FAM – аллелю 1G (фиг.1).
Для исследования полиморфизма гена rs11225395 ММР-8 проводят методом ПЦР синтеза ДНК на амплификаторе СFX96 (Bio-Rad) с использованием стандартных олигонуклеотидных праймеров и зондов с последующим анализом полиморфизма методом дискриминации аллелей. Реакционная смесь объемом 25 мкл включает: 67 мМ трис-HCl (pH=8,8), 2,5мМ MgCl2, 0,1 мкг геномной ДНК, по 10 пМ каждого праймера, по 5 пкмоль каждого зонда, по 200 мкМ dATP, dGTP, dCTP, dTTP и 1 единицу активной Taq-полимеразы. После денатурации (5 мин при 95°С) выполняют 40 циклов амплификации по схеме: отжиг праймеров – 1 мин при t=54°С; денатурация – 15 сек при t=95°С. При проведении ПЦР в амплификаторе (CFX96) с флюоресцентной детекцией генотипирование осуществляют методом Tag Man зондов по данным величин ОЕФ. Для rs11225395 ММР-8 зонд с флуоресцентным красителем ROX соответствует аллелю Т, зонд с красителем FAM – аллелю С (фиг. 2).
Выделенную ДНК подвергают полимеразной цепной реакции с использованием стандартных олигонуклеотидных праймеров [Еlеvаtеd MMР-8 аnd dесrеаsеd myеlореrохidаsе соnсеntrаtiоns аssосiаtе signifiсаntly with thе risk fоr аthеrоsсlеrоsis disеаsе аnd аbdоminаl аоrtiс аnеurysm [Tехt] / Р. Рrаdhаn-Раlikhе, Р. Vikаtmаа, T. Lаjunеn [еt аl.] // Sсаnd. J. Immunоl. – 2010. – Vоl. 72, № 2. – Р. 150-157].
Изобретение характеризуется фигурами.
Фиг. 1. Дискриминации аллелей методом детекции TaqMan зондов по данным величин ОЕФ (относительные единицы флуоресценции) каждого зонда на амплификаторе CFX96 c детектирующей системой в режиме реального времени полиморфизма rs1799750 ММP-1, где - 1G, - 2G, - 1G/2G, ■ - отрицательный контроль.
Фиг. 2. Дискриминации аллелей методом детекции TaqMan зондов по данным величин ОЕФ (относительные единицы флуоресценции) каждого зонда на амплификаторе CFX96 c детектирующей системой в режиме реального времени полиморфизма rs11225395 ММР-8, где - СС, - TT, - СT - отрицательный контроль).
Фиг. 3. Диаграмма взаимодействий локусов матриксных металлопротеиназ в двухлокусной модели при формировании инсульта, полученная методом GMDR с коррекцией на коварианты, где столбики слева соответствуют группе больных, столбики справа соответствуют контрольной группе.
Генотипирование полиморфизмов rs1799750 MMР-1 и rs11225395 MMР-8 осуществляют методом детекции TagMan зондов по данным величин относительных единиц флуоресценции (ОЕФ) каждого зонда на амплификаторе CFX96 c детектирующей системой в режиме реального времени.
Анализ ассоциаций сочетаний генетических вариантов ММР с ишемическим инсультом проводят с помощью методов MDR (Multifactor Dimensionality Reduction) и его модификации GMDR (Generalized Multifactor Dimensionality Reduction) с использованием соответствующего программного обеспечения (MDR версии 3.0.2, http://www.epistasis.org/ mdr.html, и GMDR версии 0.9, http://www.ssg.uab.edu/gmdr/) (фиг. 3). В основе использованных методов лежит общий принцип выявления переменной, содержащей информацию о нескольких локусах, и формирование кластеров, содержащих комбинации генотипов высокого и низкого риска развития изучаемой патологии.
Возможность использования предложенного способа для оценки риска возникновения и развития ишемического инсульта подтверждает анализ результатов наблюдений 201 пациента с инсультом и 322 индивидуумов контрольной группы. Общий объем исследуемой выборки составил 523 человека. Средний возраст пациентов с инсультом составил 58,11±7,09 лет, а средний возраст представителей контрольной группы – 57,18±7,62 лет. В исследуемые выборки включались индивидуумы русской национальности, являющиеся уроженцами Центрального Черноземья России и не имеющие родства между собой. Группа больных с инсультом и контрольная группа полностью сопоставимы по возрасту, месту рождения и национальности.
Все клинические и клинико-лабораторные исследования проводили на базе неврологического и кардиологического отделений Белгородской областной клинической больницы Святителя Иоасафа, с информированного согласия пациентов на использование материалов лечебно-диагностических мероприятий, проводимых за период госпитализации и после нее для научно-исследовательских целей. В работе использовалась анкета-опросник, включающая антропометрические, социально-демографические показатели, а также сведения о наличии у респондентов средовых факторов риска инсульта, таких как курение, злоупотребление алкоголем, особенности питания, стрессовые ситуации [Полоников, А.В. и др., 2013]. Полученные материалы протоколировали по стандартам этического комитета Российской Федерации.
Анализ ассоциаций сочетаний генетических вариантов с ишемическим инсультом проводили с помощью методов MDR (Multifactor Dimensionality Reduction) и его модификации GMDR (Generalized Multifactor Dimensionality Reduction) с использованием соответствующего программного обеспечения (MDR версии 3.0.2, http://www.epistasis.org/ mdr.html, и GMDR версии 0.9, http://www.ssg.uab.edu/gmdr/), с коррекцией на индекс массы тела, уровни холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности, липопротеидов высокой плотности, курение, злоупотребление алкоголем, частые стрессовые ситуации. Для валидации полученных результатов проводили пермутационный тест – выполнено 1000 пермутаций при 10 кросс-валидациях, что обеспечивает рperm<0,001
Выявлены особенности «генетической конституции» мужчин с ишемическим инсультом на основе комбинаций генов матриксных металлопротеиназ. Установлена генетическая модель, ассоциированная с высоким риском развития ишемического инсульта у мужчин: сочетание генотипа 1G/1G rs1799750 MMР-1 с генотипом ТТ rs11225395 MMР-8 наблюдается у 9,84% пациентов с инсультом и у 4,04% индивидуумов контрольной группы (Х2=4,52, р=0,03).
Установлено, что наличие данного сочетания является фактором риска развития ишемического инсульта у мужчин (ОR=2,34, 95% СI 1,66-5,19) независимо от влияния средовых факторов.
В качестве примеров конкретного применения разработанного способа приведено обследование добровольцев русской национальности, являющихся жителями Центрального Черноземья и не являющихся родственниками между собой: проведено генетическое обследование по локусам rs1799750 MMР-1 и rs11225395 MMР-8.
У пациента Н. была взята венозная кровь, при генотипировании ДНК-маркеров было выявлено, что генотип мужчины по локусу rs1799750 MMР-1 – 1G/1G, генотип по локусу rs11225395 MMР-8 – ТТ. Сочетание генотипа 1G/1G (rs1799750 MMР-1) и генотипа ТТ (rs11225395 MMР-8) позволило отнести пациента в группу больных с высоким риском развития ишемического инсульта. Дальнейшее наблюдение, результаты компьютерной томографии (КТ) и ультразвукового дуплексного сканирования (УЗДС) выявили у пациента нарушение мозгового кровообращения, что подтвердило высокий риск развития инсульта по ишемическому типу.
У пациента О. произведен забор венозной крови, при генотипировании ДНК-маркеров выявлено, что генотип мужчины по локусу rs1799750 MMР-1 – 2G/2G, генотип по локусу rs11225395 MMР-8 – СС. По данным генотипирования пациент О. не включается в группу больных с высоким риском развития инсульта, что подтвердилось при дальнейшем наблюдении и исследовании состояния мозгового кровообращения.
У пациента Б. после забора венозной крови из локтевой вены и последующего генотипирования выявлен генотип 1G/2G по локусу rs1799750 MMР-1, генотип по локусу rs11225395 MMР-8 – СТ. По данным генотипирования пациент Б. не включается в группу больных с высоким риском развития ишемического инсульта. При дальнейшем наблюдении у пациента Б. не было зафиксировано нарушений мозгового кровообращения.
Применение данного способа позволит на доклиническом этапе формировать среди мужчин группы риска и своевременно реализовывать в этих группах необходимые лечебно-профилактические мероприятия по предупреждению развития ишемического инсульта.
Claims (1)
- Способ прогнозирования риска развития инсульта у мужчин русской национальности, уроженцев Центрального Черноземья на основе генетического тестирования, включающий выделение ДНК из периферической венозной крови, молекулярно-генетический анализ ДНК методом полимеразной цепной реакции в реальном времени, отличающийся тем, что проводят анализ полимофизмов генов rs1799750 MMР-1 и rs11225395 MMР-8 и прогнозируют высокий риск развития ишемического инсульта при выявлении сочетания генотипа 1G/1G по локусу rs1799750 MMР-1 с генотипом ТТ по локусу rs11225395 MMР-8.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017143881A RU2664430C1 (ru) | 2017-12-14 | 2017-12-14 | Способ прогнозирования риска развития инсульта у мужчин на основе генетического тестирования |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017143881A RU2664430C1 (ru) | 2017-12-14 | 2017-12-14 | Способ прогнозирования риска развития инсульта у мужчин на основе генетического тестирования |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2664430C1 true RU2664430C1 (ru) | 2018-08-17 |
Family
ID=63177453
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017143881A RU2664430C1 (ru) | 2017-12-14 | 2017-12-14 | Способ прогнозирования риска развития инсульта у мужчин на основе генетического тестирования |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2664430C1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2718285C1 (ru) * | 2019-05-31 | 2020-04-01 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Новосибирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России) | Способ прогнозирования риска развития инсульта у мужчин, работающих в условиях воздействия общей вибрации |
RU2777081C1 (ru) * | 2021-03-16 | 2022-08-01 | Акционерное общество "Центр Генетики и Репродуктивной Медицины "ГЕНЕТИКО" | Способ преимплантационного генетического тестирования синдрома Луи-Бара |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA017529B1 (ru) * | 2006-12-05 | 2013-01-30 | Декоуд Дженетикс Ехф. | Генетические маркеры для предотвращения риска аритмии сердца |
-
2017
- 2017-12-14 RU RU2017143881A patent/RU2664430C1/ru active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA017529B1 (ru) * | 2006-12-05 | 2013-01-30 | Декоуд Дженетикс Ехф. | Генетические маркеры для предотвращения риска аритмии сердца |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
PRADHAN-PALIKHE P. et al. Matrix metalloproteinase-8 as a diagnostic tool for the inflammatory and malignant diseases. Doctoral Dissertation. Oulu : Oulun yliopisto, 2011. * |
WEN D. et al. Association between matrix metalloproteinase family gene polymorphisms and ischemic stroke: a meta-analysis. Mol Neurobiol. 2014 Dec; 50(3): 979-85. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2718285C1 (ru) * | 2019-05-31 | 2020-04-01 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Новосибирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России) | Способ прогнозирования риска развития инсульта у мужчин, работающих в условиях воздействия общей вибрации |
RU2777081C1 (ru) * | 2021-03-16 | 2022-08-01 | Акционерное общество "Центр Генетики и Репродуктивной Медицины "ГЕНЕТИКО" | Способ преимплантационного генетического тестирования синдрома Луи-Бара |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Van den Veyver et al. | Clinical use of array comparative genomic hybridization (aCGH) for prenatal diagnosis in 300 cases | |
Cauchi et al. | European genetic variants associated with type 2 diabetes in North African Arabs | |
Esposito et al. | Somatic mutations in NKX2–5, GATA4, and HAND1 are not a common cause of tetralogy of Fallot or hypoplastic left heart | |
CN107254531B (zh) | 早发性结直肠癌辅助诊断的遗传生物标志物及其应用 | |
Gulcher et al. | Genes contributing to risk for common forms of stroke | |
US11332792B2 (en) | Mitochondrial DNA mutation profile for predicting human health conditions and disease risk and for monitoring treatments | |
Adamski et al. | Expression profile based gene clusters for ischemic stroke detection | |
EP2787085B1 (en) | Use of hla-b*1301 allele | |
RU2624480C1 (ru) | Способ прогнозирования риска развития эссенциальной гипертензии на основе комбинаций генов матриксных металлопротеиназ | |
RU2664430C1 (ru) | Способ прогнозирования риска развития инсульта у мужчин на основе генетического тестирования | |
Goharrizi et al. | Non-invasive STEMI-related biomarkers based on meta-analysis and gene prioritization | |
JP2004113094A (ja) | 高血圧のリスク診断方法 | |
RU2661604C1 (ru) | Способ прогнозирования риска развития эссенциальной гипертензии | |
Mathey et al. | Meta-analysis of ACE inhibitor–induced angioedema identifies novel risk locus | |
RU2653450C1 (ru) | Способ прогнозирования риска развития ишемического инсульта с учетом генетических факторов | |
RU2664428C1 (ru) | Способ прогнозирования риска развития эссенциальной гипертензии у женщин на основе генетических факторов | |
RU2646448C1 (ru) | Способ прогнозирования риска развития преэклампсии на основе комбинаций генов матриксных металлопротеиназ | |
RU2685859C1 (ru) | Способ прогнозирования риска развития ишемического инсульта | |
RU2507519C1 (ru) | Способ прогнозирования течения острого панкреатита | |
RU2565407C1 (ru) | Способ прогнозирования риска развития iii стадии гипертонической болезни | |
RU2679401C1 (ru) | Способ прогнозирования риска развития гипертонической болезни на основании молекулярно-генетических данных | |
RU2508549C1 (ru) | Способ прогнозирования сроков формирования абсцесса при остром панкреатите | |
RU2809798C1 (ru) | Способ прогнозирования риска развития артериальной гипертензии у женщин с использованием молекулярно-генетических данных | |
RU2679635C1 (ru) | Способ прогнозирования риска развития ишемического инсульта с учетом генетических и средовых факторов | |
RU2580308C1 (ru) | Способ прогнозирования риска развития первичной открытоугольной глаукомы iii-iv стадий |