RU2663913C1 - Solid dosage form of antidiabetic drug based on n-substituted derivative amrinone - kinase inhibitor of glucogen synthase - Google Patents

Solid dosage form of antidiabetic drug based on n-substituted derivative amrinone - kinase inhibitor of glucogen synthase Download PDF

Info

Publication number
RU2663913C1
RU2663913C1 RU2016145107A RU2016145107A RU2663913C1 RU 2663913 C1 RU2663913 C1 RU 2663913C1 RU 2016145107 A RU2016145107 A RU 2016145107A RU 2016145107 A RU2016145107 A RU 2016145107A RU 2663913 C1 RU2663913 C1 RU 2663913C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dosage form
solid dosage
form according
benzamide
dihydro
Prior art date
Application number
RU2016145107A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Валерий Николаевич Даниленко
Ольга Борисовна Беккер
Алексей Сергеевич Морозов
Евгений Валерьевич Радченко
Владимир Александрович Палюлин
Максим Денисович Малыхин
Original Assignee
Автономная Некоммерческая Организация "Научно-Исследовательский Центр Биотехнологии Антибиотиков И Других Биологически Активных Веществ "Биоан"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Автономная Некоммерческая Организация "Научно-Исследовательский Центр Биотехнологии Антибиотиков И Других Биологически Активных Веществ "Биоан" filed Critical Автономная Некоммерческая Организация "Научно-Исследовательский Центр Биотехнологии Антибиотиков И Других Биологически Активных Веществ "Биоан"
Priority to RU2016145107A priority Critical patent/RU2663913C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2663913C1 publication Critical patent/RU2663913C1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: medicine.
SUBSTANCE: invention relates to medicine, specifically to agents for the treatment of type II diabetes. Essence of the invention consists in the creation of a solid dosage form of an antidiabetic drug based on the N-substituted derivative amrinone-kinase inhibitor of glycogen synthase 4-methoxy-N-(6-oxo-1,6-dihydro-3,4'-bipyridine-5-yl)benzamide 1, containing active substance 1 and excipients in the ratio indicated in the claims.
Figure 00000011
.
EFFECT: new solid dosage form expands the range of antidiabetic agents.
13 cl, 4 ex

Description

Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION

Изобретение относится к медицине, конкретно к средствам для лечения диабета II типа. Сущность изобретения заключается в создании твердой лекарственной формы антидиабетического препарата на основе N-замещенного производного амринона-ингибитора киназы гликогенсинтазы 4-метокси-N-(6-оксо-1,6-дигидро-3,4'-бипиридин-5-ил)бензамида 1, содержащей активное вещество 1 и наполнители в соотношении, указанном в формуле изобретения.The invention relates to medicine, specifically to means for the treatment of type II diabetes. The essence of the invention is to create a solid dosage form of an antidiabetic drug based on an N-substituted derivative of an amrinone 4-methoxy-N- (6-oxo-1,6-dihydro-3,4'-bipyridin-5-yl) benzamide glycogen synthase inhibitor 1 containing the active substance 1 and fillers in the ratio specified in the claims.

Figure 00000001
Figure 00000001

Уровень техникиState of the art

Сахарный диабет II типа представляет собой социально значимое многофакторное метаболическое заболевание, которое характеризуется повышенным уровнем глюкозы в крови (гипергликемия). Нарушение метаболизма при сахарном диабете II типа включает две существенные особенности. Низкая чувствительность потребляющих глюкозу тканей (скелетная мускулатура, печень, жировая ткань) к инсулину со временем усугубляется недостаточностью выработки инсулина в поджелудочной железе, что приводит к непереносимости глюкозы во всем организме. Стимулируемое инсулином усвоение глюкозы происходит в значительной степени в скелетных мышцах, где глюкоза может удаляться из кровотока или превращаться в гликоген. При диабете II типа существенно нарушается отложение гликогена в мышцах, что значительно влияет на гомеостаз глюкозы. Такой прогрессирующий фенотип, включающий инсулинорезистентность и непереносимость глюкозы, отличает диабет II типа от сахарного диабета I типа, который вызывается аутоиммунным разрушением вырабатывающих инсулин β-клеток поджелудочной железы, обычно характеризуется простой недостаточностью инсулина и допускает специфическое лечение инъекциями экзогенного инсулина. Сахарный диабет II типа составляет около 90-95% всех диагностируемых случаев диабета у взрослых и чаще всего развивается в среднем или пожилом возрасте. Лечение диабета II типа представляет собой важную проблему современного здравоохранения.Type II diabetes mellitus is a socially significant multifactorial metabolic disease, which is characterized by an increased level of glucose in the blood (hyperglycemia). The metabolic disorder in type II diabetes mellitus includes two significant features. The low sensitivity of glucose-consuming tissues (skeletal muscle, liver, adipose tissue) to insulin over time is exacerbated by insufficient insulin production in the pancreas, which leads to glucose intolerance throughout the body. Insulin-stimulated glucose uptake occurs largely in skeletal muscle, where glucose can be removed from the bloodstream or converted to glycogen. In type II diabetes, muscle glycogen deposition is significantly impaired, which significantly affects glucose homeostasis. This progressive phenotype, including insulin resistance and glucose intolerance, distinguishes type II diabetes from type I diabetes, which is caused by autoimmune destruction of pancreatic β-cells producing insulin, usually characterized by simple insulin deficiency and allows for specific treatment with exogenous insulin injections. Type II diabetes mellitus accounts for about 90-95% of all diagnosed cases of diabetes in adults and most often develops in middle or old age. Treatment for type II diabetes is an important public health problem.

В основе патогенеза сахарного диабета II типа лежит низкая чувствительность или резистентность периферических тканей (мышечной, жировой и ткани печени) к действию инсулина [Zaccardi F., Webb D.R., Yates Т., Davies M.J. Pathophysiology of type 1 and type 2 diabetes mellitus: a 90-year perspective, Postgrad. Med. J., 2016, 92(1084), 63-69; Pajvani U.B., Accili D. The new biology of diabetes, Diabetologia, 2015, 58(11), 2459-2468; Sharabi K., Tavares CD., Rines A.K., Puigserver P. Molecular pathophysiology of hepatic glucose production, Mol. Aspects. Med., 2015, 46, 21-33]. Такая резистентность проявляется на ранних стадиях заболевания и значительно опережает его клинические проявления. Важнейшую роль в усвоении глюкозы играет синтез гликогена в мышцах. Уменьшение концентрации инсулина приводит к снижению его ингибирующего влияния на процессы глюконеогенеза, снижению синтеза гликогена и активации процессов гликогенолиза, что вызывает увеличение синтеза глюкозы в печени. Существенную роль в развитии гипергликемии играет также резистентность жировой ткани к антилиполитическому действию инсулина. Повышение уровня свободных жирных кислот в результате неконтролируемого окисления липидов вызывает ингибирование транспорта и фосфорилирования глюкозы, что приводит к снижению окисления глюкозы и синтеза гликогена в мышцах. Наряду с этим избыток жирных кислот усиливает процессы глюконеогенеза и увеличивает синтез липопротеинов низкой плотности при снижении уровня липопротеинов высокой плотности. Сохранение высокого уровня жирных кислот в течение продолжительного времени вызывает снижение секреторной способности β-клеток панкреатических островков. Повышенный риск инсулинорезистентности и развития сахарного диабета II типа характерен для пациентов с висцеральным, а не с периферическим характером распределения жировой клетчатки. Пока β-клетки в состоянии обеспечивать повышенный уровень продукции инсулина для компенсации инсулинорезистентности, содержание глюкозы в крови остается нормальным. В то же время истощение резервов β-клеток (через 5-7 лет от начала заболевания) приводит к недостаточности выработки инсулина при сохранении пониженной чувствительность тканей к инсулину, что проявляется повышением уровня глюкозы в крови и появлением клинических признаков диабета. Кроме того, гиперинсулинемия и гипергликемия значительно увеличивают риска развития ишемической болезни сердца, кардиомиопатии и других нарушений функции сердечно-сосудистой системы [Riehle С, Abel E.D. Insulin signaling and heart failure, Circ. Res., 2016, 118(7), 1151-1169; Westermeier F., Riquelme J.A., Pavez M., Garrido V.,

Figure 00000002
A., Verdejo H.E., Castro P.F.,
Figure 00000003
L., Lavandero S. New molecular insights of insulin in diabetic cardiomyopathy, Front. Physiol., 2016, 7,125].The pathogenesis of type II diabetes mellitus is low sensitivity or resistance of peripheral tissues (muscle, fat and liver tissue) to the action of insulin [Zaccardi F., Webb DR, Yates T., Davies MJ Pathophysiology of type 1 and type 2 diabetes mellitus: a 90-year perspective, Postgrad. Med. J., 2016, 92 (1084), 63-69; Pajvani UB, Accili D. The new biology of diabetes, Diabetologia, 2015, 58 (11), 2459-2468; Sharabi K., Tavares CD., Rines AK, Puigserver P. Molecular pathophysiology of hepatic glucose production, Mol. Aspects. Med., 2015, 46, 21-33]. Such resistance manifests itself in the early stages of the disease and is significantly ahead of its clinical manifestations. The most important role in glucose uptake is played by muscle glycogen synthesis. A decrease in insulin concentration leads to a decrease in its inhibitory effect on gluconeogenesis processes, a decrease in glycogen synthesis and activation of glycogenolysis processes, which causes an increase in glucose synthesis in the liver. A significant role in the development of hyperglycemia is also played by the resistance of adipose tissue to the antilipolytic effect of insulin. An increase in the level of free fatty acids as a result of uncontrolled lipid oxidation causes inhibition of glucose transport and phosphorylation, which leads to a decrease in glucose oxidation and muscle glycogen synthesis. Along with this, an excess of fatty acids enhances the processes of gluconeogenesis and increases the synthesis of low density lipoproteins while lowering the level of high density lipoproteins. Maintaining a high level of fatty acids for a long time causes a decrease in the secretory ability of β-cells of pancreatic islets. An increased risk of insulin resistance and the development of type II diabetes mellitus is characteristic of patients with visceral rather than peripheral distribution of adipose tissue. While β cells are able to provide increased levels of insulin production to compensate for insulin resistance, blood glucose levels remain normal. At the same time, depletion of β-cell reserves (5-7 years after the onset of the disease) leads to insufficient insulin production while maintaining reduced tissue sensitivity to insulin, which is manifested by an increase in blood glucose and the appearance of clinical signs of diabetes. In addition, hyperinsulinemia and hyperglycemia significantly increase the risk of coronary heart disease, cardiomyopathy, and other cardiovascular dysfunctions [Riehle C, Abel ED Insulin signaling and heart failure, Circ. Res., 2016, 118 (7), 1151-1169; Westermeier F., Riquelme JA, Pavez M., Garrido V.,
Figure 00000002
A., Verdejo HE, Castro PF,
Figure 00000003
L., Lavandero S. New molecular insights of insulin in diabetic cardiomyopathy, Front. Physiol., 2016, 7.125].

Лечение сахарного диабета II типа направлено на коррекцию связанных с ним патофизиологических процессов, т.е. на снижение инсулинорезистентности и улучшение функции β-клеток поджелудочной железы [Ghosh D., Parida P. Drug discovery and development of type 2 diabetes mellitus: Modern-integrative medicinal approach, Curr. Drug Discov. Technol., 2016, 13(2), 60-67;

Figure 00000004
J.J.,
Figure 00000005
Figure 00000006
I., Sevillano-Collantes C, Del
Figure 00000007
F.J. Update on the treatment of type 2 diabetes mellitus, World J. Diabetes, 2016, 7(17), 354-395]. На начальных стадиях заболевания, до формирования стойкого снижения секреторной функции β-клеток, препаратами выбора являются средства, снижающие инсулинорезистентность периферических тканей. К этой группе препаратов относятся бигуаниды, среди которых в клинической практике применяется метформин (сиофор, глюкофаж, глиформин). Основной механизм его действия связан с подавлением глюконеогенеза, а не снижением инсулинорезистентности мышечной и жировой ткани [An Н., Не L. Current understanding of metformin effect on the control of hyperglycemia in diabetes, J. Endocrinol., 2016, 228(3), R97-R106; Tan M.H., Alquraini H., Mizokami-Stout K., MacEachern M. Metformin: From research to clinical practice, Endocrinol. Metab. Clin. North Am., 2016, 45(4), 819-843]. В то же время снижение глюконеогенеза под действием метформина и других бигуанидов ведет к накоплению предшественников глюкозы (лактата, пирувата и аланина), что может вызывать появление лактацидоза [DeFronzo R., Fleming G.A., Chen K., Bicsak Т.А. Metformin-associated lactic acidosis: Current perspectives on causes and risk, Metabolism, 2016, 65(2), 20-29]. Применение метформина противопоказано при беременности, лактации, нарушении функции почек, злоупотреблении алкоголем или гипоксических состояниях любой природы.Treatment of type II diabetes mellitus is aimed at the correction of pathophysiological processes associated with it, i.e. to reduce insulin resistance and improve the function of pancreatic β-cells [Ghosh D., Parida P. Drug discovery and development of type 2 diabetes mellitus: Modern-integrative medicinal approach, Curr. Drug Discov. Technol., 2016, 13 (2), 60-67;
Figure 00000004
JJ,
Figure 00000005
Figure 00000006
I., Sevillano-Collantes C, Del
Figure 00000007
FJ Update on the treatment of type 2 diabetes mellitus, World J. Diabetes, 2016, 7 (17), 354-395]. In the initial stages of the disease, before the formation of a persistent decrease in the secretory function of β-cells, the drugs of choice are agents that reduce the insulin resistance of peripheral tissues. Biguanides belong to this group of drugs, among which metformin (siofor, glucophage, glyformin) is used in clinical practice. The main mechanism of its action is associated with the suppression of gluconeogenesis, and not a decrease in insulin resistance of muscle and adipose tissue [An N., Not L. Current understanding of metformin effect on the control of hyperglycemia in diabetes, J. Endocrinol., 2016, 228 (3), R97-R106; Tan MH, Alquraini H., Mizokami-Stout K., MacEachern M. Metformin: From research to clinical practice, Endocrinol. Metab. Clin. North Am., 2016, 45 (4), 819-843]. At the same time, a decrease in gluconeogenesis under the action of metformin and other biguanides leads to the accumulation of glucose precursors (lactate, pyruvate and alanine), which can cause lactic acidosis [DeFronzo R., Fleming GA, Chen K., Bicsak T.A. Metformin-associated lactic acidosis: Current perspectives on causes and risk, Metabolism, 2016, 65 (2), 20-29]. The use of metformin is contraindicated in pregnancy, lactation, impaired renal function, alcohol abuse or hypoxic conditions of any nature.

Решаемая проблема:Solved problem:

Поиск антидиабетических средств нового поколения с новыми механизмами действия в дополнение к существующим является важнейшей задачей. В этой связи несомненный интерес представляются ингибиторы киназы гликогенсинтазы GSK3β, в связи с тем, что при диабете II типа активность киназы гликогенсинтазы GSK3β повышена, что приводит к торможению синтеза и депонирования гликогена и повышению уровня глюкозы в крови. Серин-треониновая протеинкиназа гликогенсинтазы 3β (GSK3β) обеспечивает фосфорилирование и инактивацию фермента гликогенсинтазы, что делает ее одной из ключевых терапевтических мишеней, ингибирующих синтез гликогена [

Figure 00000008
K. Metabolism and insulin signaling in common metabolic disorders and inherited insulin resistance, Dan. Med. J., 2014, 61(7), B4890; Gao C,
Figure 00000009
C, Liu Y., Li L. GSK3: a key target for the development of novel treatments for type 2 diabetes mellitus and Alzheimer disease, Rev. Neurosci., 2011, 23(1), 1-11; Wada A. GSK-3 inhibitors and insulin receptor signaling in health, disease, and therapeutics, Front Biosci. (Landmark Ed), 2009, 14, 1558-1570; Khan I., Tantray M.A., Alam M.S., Hamid H. Natural and synthetic bioactive inhibitors of glycogen synthase kinase, Eur. J. Med. Chem., 2016, 125, 464-477]. При диабете II типа в клетках мышц наблюдается увеличение экспрессии киназы GSK3β, причем имеет место обратная зависимость между активностью GSK3 в скелетных мышцах и действием инсулина. Ингибирование GSK3β представляет собой новый перспективный подход к терапии, основанный на подавлении инсулинорезистентности при инсулин-независимом сахарном диабете и ожирении. Таким образом, GSK3β является потенциальной терапевтической мишенью, а ингибиторы GSK3β могут обеспечить новый способ терапевтического воздействия на диабет II типа. Поиск таких ингибиторов в настоящее время является предметом активных исследований, однако ни одно из предложенных соединений пока не вошло в клиническую практику.The search for new-generation antidiabetic drugs with new mechanisms of action in addition to the existing ones is the most important task. In this regard, GSK3β glycogen synthase kinase inhibitors are of undoubted interest, due to the fact that in type II diabetes, GSK3β glycogen synthase kinase activity is increased, which leads to inhibition of glycogen synthesis and deposition and an increase in blood glucose level. Serine-threonine protein kinase glycogen synthase 3β (GSK3β) provides phosphorylation and inactivation of the glycogen synthase enzyme, which makes it one of the key therapeutic targets that inhibit glycogen synthesis [
Figure 00000008
K. Metabolism and insulin signaling in common metabolic disorders and inherited insulin resistance, Dan. Med. J., 2014, 61 (7), B4890; Gao c
Figure 00000009
C, Liu Y., Li L. GSK3: a key target for the development of novel treatments for type 2 diabetes mellitus and Alzheimer disease, Rev. Neurosci., 2011, 23 (1), 1-11; Wada A. GSK-3 inhibitors and insulin receptor signaling in health, disease, and therapeutics, Front Biosci. (Landmark Ed), 2009, 14, 1558-1570; Khan I., Tantray MA, Alam MS, Hamid H. Natural and synthetic bioactive inhibitors of glycogen synthase kinase, Eur. J. Med. Chem., 2016, 125, 464-477]. In type II diabetes, an increase in GSK3β kinase expression is observed in muscle cells, and there is an inverse relationship between GSK3 activity in skeletal muscle and insulin action. GSK3β inhibition is a promising new approach to therapy based on the suppression of insulin resistance in insulin-independent diabetes mellitus and obesity. Thus, GSK3β is a potential therapeutic target, and GSK3β inhibitors can provide a new therapeutic modality for type II diabetes. The search for such inhibitors is currently the subject of active research, however, none of the proposed compounds has not yet entered into clinical practice.

В настоящее время отсутствуют лекарственные средства, активным веществом в которых были бы ингибиторы GSK3β. Данное изобретение связано с созданием твердой лекарственной формы ингибитора GSK3β - 4-метокси-N-(6-оксо-1,6-дигидро-3,4'-бипиридин-5-ил)бензамида структурной формулы 1.Currently, there are no drugs in which the active substance would be GSK3β inhibitors. This invention relates to the creation of a solid dosage form of a GSK3β inhibitor - 4-methoxy-N- (6-oxo-1,6-dihydro-3,4'-bipyridin-5-yl) benzamide of structural formula 1.

Раскрытие изобретенияDisclosure of invention

В данном изобретении описана твердая лекарственная форма 4-метокси-N-(6-оксо-1,6-дигидро-3,4'-бипиридин-5-ил)бензамида структурной формулы 1, обладающего альтернативным механизмом действия по сравнению с применяемыми для лечения диабета II типа препаратами и описанного ранее в патенте RU 2570907, 2015 г.The present invention describes a solid dosage form of 4-methoxy-N- (6-oxo-1,6-dihydro-3,4'-bipyridin-5-yl) benzamide of structural formula 1, which has an alternative mechanism of action compared to that used for treatment type II diabetes drugs and previously described in patent RU 2570907, 2015

4-Метокси-N-(6-оксо-1,6-дигидро-3,4'-бипиридин-5-ил)бензамид 1 общей формулы C18H15N3O3 м.м. 331,11 относится к производным 3-ациламинопиридин-2(1H)-она и является ингибитором киназы гликогенсинтазы GSK3β. Концентрация киназы гликогенсинтазы GSK3β при диабете II типа повышена, что является одним из факторов, приводящих к дефициту гликогена и повышению уровня глюкозы в крови. Поэтому снижение активности киназы гликогенсинтазы GSK3β может использоваться для коррекции состояния больных диабетом II типа, а ингибиторы формулы 1 служить в качестве препаратов для этой цели в виде различных лекарственных форм, составляющих предмет данного изобретения.4-Methoxy-N- (6-oxo-1,6-dihydro-3,4'-bipyridin-5-yl) benzamide 1 of the general formula C 18 H 15 N 3 O 3 mm 331.11 refers to 3-acylaminopyridin-2 (1H) -one derivatives and is an inhibitor of GSK3β glycogen synthase kinase. GSK3β glycogen synthase kinase concentration in type II diabetes is increased, which is one of the factors leading to glycogen deficiency and an increase in blood glucose. Therefore, a decrease in the activity of GSK3β glycogen synthase kinase can be used to correct the condition of patients with type II diabetes, and inhibitors of formula 1 serve as drugs for this purpose in the form of various dosage forms that make up the subject of this invention.

Лекарственная форма приготавливается согласно изобретению с помощью общепринятых в данной области техники и приемов и включает фармакологически эффективное количество активного агента, представляющего собой соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль (называемые далее «активное соединение»), в сочетании с одной или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными добавками, такими как разбавители, связующие, разрыхляющие агенты, адсорбенты, ароматизирующие вещества, вкусовые агенты. В соответствии с известными методами лекарственные формы могут быть представлены различными жидкими или твердыми формами. Данное изобретение относится к твердой лекарственной форме.A dosage form is prepared according to the invention using techniques generally accepted in the art and includes a pharmacologically effective amount of an active agent, which is compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter referred to as the “active compound”), in combination with one or more pharmaceutically acceptable adjuvants such as diluents, binders, disintegrating agents, adsorbents, flavoring agents, flavoring agents. In accordance with known methods, dosage forms can be presented in various liquid or solid forms. This invention relates to a solid dosage form.

Лекарственные формы обычно получают с помощью стандартных процедур, предусматривающих смешение активного соединения с жидким или тонкоизмельченным твердым носителем.Dosage forms are usually obtained using standard procedures involving the mixing of the active compound with a liquid or finely divided solid carrier.

Лекарственные формы, согласно изобретению, предназначены для перорального применения. Поэтому они могут быть в форме простых или покрытых оболочкой таблеток, пластинчатых капсул, пилюль и др.Dosage forms according to the invention are intended for oral use. Therefore, they can be in the form of simple or coated tablets, plate capsules, pills, etc.

В составе лекарственной формы для перорального применения, такой, например, как таблетки, в качестве фармацевтически приемлемых составляющих - наполнителей могут быть использованы такие наполнители, как: целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, модифицированный крахмал, лактоза, маннит, сорбит, неорганические соли, такие как карбонат кальция, кислый фосфат кальция, в количестве примерно 0-85 мас. % и предпочтительно 5-80 мас. %. В дополнение к наполнителям или вместо них может быть использовано одно или более связующих в количестве примерно 0-37 мас. % и предпочтительно примерно 0,3-25 мас. %. Примеры таких связующих, которые пригодны для применения по данному изобретению, включают поливинилпирролидон (коллидон 30), лактозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, альгинат натрия, полиметакрилат, мальтодекстрин, алюмосиликат магния, гидроксиэтилцеллюлозу и т.п., а также связующее на основе воска в виде тонкого порошка, такого как пальмовый воск, парафин, спермацет или микрокристаллический воск.In the composition of the oral dosage form, such as for example tablets, excipients such as cellulose, microcrystalline cellulose, modified starch, lactose, mannitol, sorbitol, inorganic salts such as carbonate can be used as pharmaceutically acceptable excipients. calcium, acidic calcium phosphate, in an amount of about 0-85 wt. % and preferably 5-80 wt. % In addition to or instead of fillers, one or more binders in an amount of about 0-37 wt. % and preferably about 0.3-25 wt. % Examples of such binders that are suitable for use in this invention include polyvinylpyrrolidone (collidone 30), lactose, hydroxypropyl methyl cellulose, ethyl cellulose, sodium alginate, polymethacrylate, maltodextrin, magnesium aluminum silicate, hydroxyethyl cellulose and the like, as well as a wax based binder. fine powder, such as palm wax, paraffin, spermaceti or microcrystalline wax.

Лекарственная форма в виде таблетки включает одну или более смазок для таблетирования, таких как стеарат магния, стеариновая кислота, пальмитиновая кислота, стеарат кальция, тальк и т.п. и предпочтительно около 0,4-2,5 мас. %.A tablet dosage form includes one or more tabletting lubricants, such as magnesium stearate, stearic acid, palmitic acid, calcium stearate, talc, and the like. and preferably about 0.4-2.5 wt. %

В качестве разрыхлителей могут быть использованы альгиновая кислота, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, коллоидная двуокись кремния, кроскармеллоза натрия, алюмосиликат магния, альгинат натрия и т.п., и предпочтительно около 0,4-3,2 мас. %.As disintegrants, alginic acid, sodium carboxymethyl cellulose, colloidal silicon dioxide, croscarmellose sodium, magnesium aluminum silicate, sodium alginate and the like can be used, and preferably about 0.4-3.2 wt. %

Таблетки по изобретению также могут включать слой покрытия, который может составлять от 0 до 12 мас. %. Покрытие (оболочка) может иметь любую обычную рецептуру для покрытия и может включать один или более пленкообразующих или связующих агентов, таких как гидрофильный полимер, подобный гидроксипропилметилцеллюлозе, и/или гидрофобный полимер, такой как нейтральный полимер эфиров метакриловой кислоты, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, сополимеры поливинилового спирта и малеинового ангидрида и т.п., и один или более пластификаторов, таких как триэтилцитрат, диэтилфталат, касторовое масло и т.п. Пленкообразователи получают из системы растворителей, состоящей из одного и более растворителей, включая воду, спирты, такие как метиловый спирт, этиловый спирт или изопропиловый спирт, кетоны, такие как ацетон или этилметилкетон, хлорированные углеводороды, такие как метиленхлорид и 1,1,1-трихлорэтан. Примерами корригентов являются порошок какао, мята, борнеол и порошок корицы.The tablets of the invention may also include a coating layer, which may be from 0 to 12 wt. % The coating (coating) may have any conventional coating formulation and may include one or more film-forming or binding agents, such as a hydrophilic polymer like hydroxypropyl methylcellulose and / or a hydrophobic polymer such as a neutral polymer of methacrylic acid esters, ethyl cellulose, cellulose acetate, copolymers polyvinyl alcohol and maleic anhydride and the like, and one or more plasticizers, such as triethyl citrate, diethyl phthalate, castor oil, and the like. Film former is prepared from a solvent system consisting of one or more solvents, including water, alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol or isopropyl alcohol, ketones such as acetone or ethyl methyl ketone, chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride and 1,1,1- trichloroethane. Examples of flavoring agents are cocoa powder, mint, borneol and cinnamon powder.

Примеры конкретного выполненияCase Studies

Пример 1.Example 1

В гомогенизаторе перемешивают смесь 1 кг (31,25 мас. %) 4-метокси-N-(6-оксо-1,6-дигидро-3,4'-бипиридин-5-ил)бензамида, 2 кг (62,5 мас. %) силиконизированной микрокристаллической целлюлозы, 0,1 кг (3,125 мас. %) низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы и 0,1 кг (3,125 мас. %) касторового масла гидрогенизированного. Смесь гомогенизируют в течение 25 мин и прессуют двояковыпуклые таблетки массой 0,32 г, содержащие 100 мг (31,25 мас. %) активного вещества. На таблетки наносят покрывающий слой 10 мг (3,125 мас. % относительно массы ядра) на таблетку с помощью распыления суспензии гидроксипропилметилцеллюлозы в виде агента для покрытия Opadry с концентрацией 10 мас. % в воде при температуре слоя 42±2°С.A mixture of 1 kg (31.25 wt.%) 4-methoxy-N- (6-oxo-1,6-dihydro-3,4'-bipyridin-5-yl) benzamide, 2 kg (62.5) is stirred in a homogenizer. wt.%) siliconized microcrystalline cellulose, 0.1 kg (3.125 wt.%) of low substituted hydroxypropyl cellulose and 0.1 kg (3.125 wt.%) hydrogenated castor oil. The mixture is homogenized for 25 minutes and biconvex tablets weighing 0.32 g, containing 100 mg (31.25 wt.%) Of the active substance, are pressed. A coating layer of 10 mg (3.125 wt.% Relative to the weight of the core) is applied to the tablets per tablet by spraying a suspension of hydroxypropyl methylcellulose in the form of an Opadry coating agent with a concentration of 10 wt. % in water at a layer temperature of 42 ± 2 ° C.

Пример 2.Example 2

Гомогенизируют 0,1 кг (2 мас. %) коллоидного диоксида кремния и 1 кг (20 мас. %) микрокристаллической целлюлозы. Смесь просеивают и переносят в гомогенизатор, куда добавляют 2 кг (40 мас. %) 4-метокси-N-(6-оксо-1,6-дигидро-3,4'-бипиридин-5-ил)бензамида, 1,4 кг (28 мас. %) микрокристаллической целлюлозы, 0,25 кг (5 мас. %) низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы и 0,25 кг (5 мас. %) касторового масла гидрогенизированного. Смесь гомогенизируют в течение 25 мин и прессуют двояковыпуклые таблетки массой 0,25 г, содержащие 100 мг (40 мас. %) активного вещества. На таблетки наносят покрывающий слой 10 мг (4 мас. % относительно массы ядра) на таблетку с помощью распыления суспензии гидроксипропилметилцеллюлозы в виде агента для покрытия Opadry с концентрацией 10 мас. % в воде при температуре слоя 42±2°С.Homogenize 0.1 kg (2 wt.%) Of colloidal silicon dioxide and 1 kg (20 wt.%) Of microcrystalline cellulose. The mixture is sieved and transferred to a homogenizer, where 2 kg (40 wt.%) 4-methoxy-N- (6-oxo-1,6-dihydro-3,4'-bipyridin-5-yl) benzamide, 1,4 are added kg (28 wt.%) of microcrystalline cellulose, 0.25 kg (5 wt.%) of low substituted hydroxypropyl cellulose and 0.25 kg (5 wt.%) hydrogenated castor oil. The mixture is homogenized for 25 minutes and biconvex tablets weighing 0.25 g, containing 100 mg (40 wt.%) Of the active substance, are pressed. A coating layer of 10 mg (4 wt.% Relative to the weight of the core) is applied to the tablets on the tablet by spraying a suspension of hydroxypropyl methylcellulose in the form of an Opadry coating agent with a concentration of 10 wt. % in water at a layer temperature of 42 ± 2 ° C.

Пример 3.Example 3

Состав таблетки, содержащей 100 мг активного вещества:Composition of tablets containing 100 mg of active substance:

Состав ядра - 4-метокси-N-(6-оксо-1,6-дигидро-3,4'-бипиридин-5-ил)бензамид - 100 мг (40 мас. %), микрокристаллическая целлюлоза рН 102-140 мг (56 мас. %), поливинилпирролидон (коллидон 30) - 7,5 мг (3 мас. %), стеарат магния - 2,5 мг (1 мас. %), масса ядра - 250 мг.The composition of the core is 4-methoxy-N- (6-oxo-1,6-dihydro-3,4'-bipyridin-5-yl) benzamide - 100 mg (40 wt.%), Microcrystalline cellulose pH 102-140 mg ( 56 wt.%), Polyvinylpyrrolidone (collidone 30) - 7.5 mg (3 wt.%), Magnesium stearate - 2.5 mg (1 wt.%), Core weight - 250 mg.

Оболочка - гидроксипропилметилцеллюлоза (Opadry) - 10 мг (4 мас. % относительно массы ядра). Распадаемость 6-8 мин.Shell - hydroxypropyl methylcellulose (Opadry) - 10 mg (4 wt.% Relative to the mass of the core). Disintegration 6-8 min.

Пример 4.Example 4

Состав таблетки, содержащей 100 мг активного вещества:Composition of tablets containing 100 mg of active substance:

Состав ядра - 4-метокси-N-(6-оксо-1,6-дигидро-3,4'-бипиридин-5-ил)бензамид - 100 мг (40 мас. %), Лудипресс LCE (содержащий моногидрат лактозы и коллидон 30) - 147,5 мг (59 мас. %, что соответствует 56,94 мас. % моногидрата лактозы и 2,06 мас. % коллидона 30), стеарат магния - 2,5 мг (1 мас. %), масса ядра - 250 мг. Оболочка - гидроксипропилметилцеллюлоза (Opadry) - 10 мг (4 мас. % относительно массы ядра). Распадаемость - 9-11 мин.The composition of the core is 4-methoxy-N- (6-oxo-1,6-dihydro-3,4'-bipyridin-5-yl) benzamide - 100 mg (40 wt.%), Ludipress LCE (containing lactose monohydrate and collidone 30) - 147.5 mg (59 wt.%, Which corresponds to 56.94 wt.% Lactose monohydrate and 2.06 wt.% Collidone 30), magnesium stearate - 2.5 mg (1 wt.%), Core weight - 250 mg. Shell - hydroxypropyl methylcellulose (Opadry) - 10 mg (4 wt.% Relative to the mass of the core). Disintegration - 9-11 minutes.

Claims (13)

1. Твердая лекарственная форма, содержащая 30-40 мас.% относительно ее общей массы 4-метокси-N-(6-оксо-1,6-дигидро-3,4'-бипиридин-5-ил)бензамид в качестве активного соединения, микрокристаллическую целлюлозу или моногидрат лактозы, коллоидный диоксид кремния, поливинилпирролидон в качестве наполнителей и связующих веществ, смазывающее вещество.1. A solid dosage form containing 30-40 wt.% Relative to its total weight of 4-methoxy-N- (6-oxo-1,6-dihydro-3,4'-bipyridin-5-yl) benzamide as an active compound , microcrystalline cellulose or lactose monohydrate, colloidal silicon dioxide, polyvinylpyrrolidone as fillers and binders, a lubricant. 2. Твердая лекарственная форма по п. 1, содержащая в качестве наполнителя микрокристаллическую целлюлозу или моногидрат лактозы в количестве 48-63 мас.%.2. The solid dosage form according to claim 1, containing as a filler microcrystalline cellulose or lactose monohydrate in an amount of 48-63 wt.%. 3. Твердая лекарственная форма по п. 1 или 2, содержащая коллоидный диоксид кремния в количестве до 2 мас.%.3. The solid dosage form according to claim 1 or 2, containing colloidal silicon dioxide in an amount of up to 2 wt.%. 4. Твердая лекарственная форма по п. 1 или 2, содержащая в качестве связующего вещества поливинилпирролидон в количестве до 3 мас.%.4. The solid dosage form according to claim 1 or 2, containing as a binder polyvinylpyrrolidone in an amount of up to 3 wt.%. 5. Твердая лекарственная форма по п. 1 или 2, дополнительно содержащая дезинтегрирующий агент в количестве до 5 мас.%.5. The solid dosage form according to claim 1 or 2, additionally containing a disintegrating agent in an amount of up to 5 wt.%. 6. Твердая лекарственная форма по п. 5, содержащая в качестве дезинтегрирующего агента низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу.6. The solid dosage form according to claim 5, containing a low-substituted hydroxypropyl cellulose as a disintegrating agent. 7. Твердая лекарственная форма по п. 1 или 2, содержащая смазывающее вещество в количестве до 5 мас.%.7. The solid dosage form according to claim 1 or 2, containing a lubricant in an amount of up to 5 wt.%. 8. Твердая лекарственная форма по п. 7, содержащая в качестве смазывающего вещества гидрогенизированное касторовое масло или стеарат магния.8. The solid dosage form according to claim 7, containing hydrogenated castor oil or magnesium stearate as a lubricant. 9. Твердая лекарственная форма по п. 8, содержащая 40 мас.% 4-метокси-N-(6-оксо-1,6-дигидро-3,4'-бипиридин-5-ил)бензамида, 56 мас.% микрокристаллической целлюлозы рН 102, 3 мас.% поливинилпирролидона и 1 мас.% стеарата магния.9. The solid dosage form according to claim 8, containing 40 wt.% 4-methoxy-N- (6-oxo-1,6-dihydro-3,4'-bipyridin-5-yl) benzamide, 56 wt.% Microcrystalline cellulose pH 102, 3 wt.% polyvinylpyrrolidone and 1 wt.% magnesium stearate. 10. Твердая лекарственная форма по п. 8, содержащая 40 мас.% 4-метокси-N-(6-оксо-1,6-дигидро-3,4'-бипиридин-5-ил)бензамида, 59 мас.% Лудипресса LCE, включающего моногидрат лактозы и коллидон 30, и 1 мас.% стеарата магния.10. The solid dosage form according to claim 8, containing 40 wt.% 4-methoxy-N- (6-oxo-1,6-dihydro-3,4'-bipyridin-5-yl) benzamide, 59 wt.% Ludipress LCE, including lactose monohydrate and collidone 30, and 1 wt.% Magnesium stearate. 11. Твердая лекарственная форма по любому из пп. 1-10, представляющая собой таблетку, таблетку с пленочным покрытием или капсулу.11. The solid dosage form according to any one of paragraphs. 1-10, which is a tablet, film-coated tablet or capsule. 12. Твердая лекарственная форма по п. 11, представляющая собой таблетку с пленочным покрытием.12. The solid dosage form according to claim 11, which is a film-coated tablet. 13. Твердая лекарственная форма по п. 12, представляющая собой таблетку с водорастворимым пленочным покрытием, составляющим 2-4 мас.% от общей массы композиции.13. The solid dosage form according to claim 12, which is a tablet with a water-soluble film coating comprising 2-4 wt.% Of the total weight of the composition.
RU2016145107A 2016-11-17 2016-11-17 Solid dosage form of antidiabetic drug based on n-substituted derivative amrinone - kinase inhibitor of glucogen synthase RU2663913C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016145107A RU2663913C1 (en) 2016-11-17 2016-11-17 Solid dosage form of antidiabetic drug based on n-substituted derivative amrinone - kinase inhibitor of glucogen synthase

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016145107A RU2663913C1 (en) 2016-11-17 2016-11-17 Solid dosage form of antidiabetic drug based on n-substituted derivative amrinone - kinase inhibitor of glucogen synthase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2663913C1 true RU2663913C1 (en) 2018-08-13

Family

ID=63177257

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016145107A RU2663913C1 (en) 2016-11-17 2016-11-17 Solid dosage form of antidiabetic drug based on n-substituted derivative amrinone - kinase inhibitor of glucogen synthase

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2663913C1 (en)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999065897A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
WO2001044246A1 (en) * 1999-12-17 2001-06-21 Chiron Corporation Bicyclic inhibitors of glycogen synthase kinase 3
EA011300B1 (en) * 2003-07-16 2009-02-27 Янссен Фармацевтика Н.В. Triazolopyrimidine derivatives as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
RU2570907C2 (en) * 2013-10-21 2015-12-20 Автономная Некоммерческая Организация "Научно-Исследовательский Центр Биотехнологии Антибиотиков И Других Биологически Активных Веществ "Биоан" 3-acylaminopyridin derivatives, applicable as serine-threonine proteinkinase gsk3b inhibitors, as medications for type ii diabetes treatment

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999065897A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
WO2001044246A1 (en) * 1999-12-17 2001-06-21 Chiron Corporation Bicyclic inhibitors of glycogen synthase kinase 3
EA011300B1 (en) * 2003-07-16 2009-02-27 Янссен Фармацевтика Н.В. Triazolopyrimidine derivatives as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
RU2570907C2 (en) * 2013-10-21 2015-12-20 Автономная Некоммерческая Организация "Научно-Исследовательский Центр Биотехнологии Антибиотиков И Других Биологически Активных Веществ "Биоан" 3-acylaminopyridin derivatives, applicable as serine-threonine proteinkinase gsk3b inhibitors, as medications for type ii diabetes treatment

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
А.А.Спасов и др. "Фундаментальные основы поиска лекарственных средств для терапии сахарного диабета 2-го типа", ВЕСТНИК РАМН, 2013, N 2, стр. 43-49, стр. 46. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210267902A1 (en) Pharmaceutical compositions
JP2015038069A (en) Bi-acting pharmaceutical composition based on superstructure of angiotensin receptor antagonist/blocker and neutral endopeptidase (nep) inhibitor
Thulé Mechanisms of current therapies for diabetes mellitus type 2
WO2000016798A1 (en) Use of non-peptidyl compounds for the treatment of insulin related ailments
AU2016276951A1 (en) Methods of using pyruvate kinase activators
US10966969B2 (en) Therapeutic agent for liver diseases
US11951081B2 (en) Metformin glycinate, pharmaceutical compositions comprising the same, and methods of using the same
JP2022070923A (en) Compositions comprising pgi2-receptor agonists and processes for preparation thereof
JP2003508435A (en) Use of amino acids to produce a therapeutic agent for insulin resistance
RU2663913C1 (en) Solid dosage form of antidiabetic drug based on n-substituted derivative amrinone - kinase inhibitor of glucogen synthase
US20130123264A1 (en) Compositions and methods for treatment of inflammatory bowel disorders and intestinal cancers
KR101617584B1 (en) Pharmaceutical composition for prevention or treatment of peritoneal fibrosis
RU2653478C2 (en) Method of improvement of liver function
JP2024523945A (en) Methods for managing blood sugar levels and treating diabetes and related conditions
JPWO2016080516A1 (en) Drp1 polymerization inhibitor
US20220331322A1 (en) Compound for inhibiting cell death
WO2021037212A1 (en) Composition used for combating metabolic diseases and uses of composition
US11000481B2 (en) Composite preparation of mosapride and rabeprazole
EP4082549A1 (en) Drug for preventing dialysis shift or renal death
JP5371068B2 (en) Oral preparation containing metformin and α-glycosidase inhibitor, and method for producing the same
Nguyen et al. Regulation of autophagy by perilysosomal calcium: a new player in β-cell lipotoxicity
US20120010264A1 (en) Novel medicament for treating cognitive impairment
US20160166578A1 (en) Method for treating type i and type ii diabetes
TW201605453A (en) 4-[5-(3-chloro-phenoxy)-oxazolo[5,4-D]pyrimidin-2-yl]-2,6-dimethyl-phenoxy}-acetic acid for use in the prevention or treatment of acute kidney injury
JP2002220345A (en) Remedial agent for fatty liver

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20201118