RU2652112C1 - Бромиды производных бензимидазолия в качестве ингибиторов протеин-тирозинфосфатазы типа 1В (РТР1В) - Google Patents
Бромиды производных бензимидазолия в качестве ингибиторов протеин-тирозинфосфатазы типа 1В (РТР1В) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2652112C1 RU2652112C1 RU2018102470A RU2018102470A RU2652112C1 RU 2652112 C1 RU2652112 C1 RU 2652112C1 RU 2018102470 A RU2018102470 A RU 2018102470A RU 2018102470 A RU2018102470 A RU 2018102470A RU 2652112 C1 RU2652112 C1 RU 2652112C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ptp1b
- bromides
- och
- benzimidazolium
- inhibitors
- Prior art date
Links
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 title claims description 8
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 8
- 108010015847 Non-Receptor Type 1 Protein Tyrosine Phosphatase Proteins 0.000 title abstract description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 7
- 102000002072 Non-Receptor Type 1 Protein Tyrosine Phosphatase Human genes 0.000 title 1
- 239000003806 protein tyrosine phosphatase inhibitor Substances 0.000 claims description 25
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- -1 1,2,3,5-tetrasubstituted benzimidazolium Chemical class 0.000 claims description 4
- PKJBWOWQJHHAHG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PKJBWOWQJHHAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 102100033001 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 1 Human genes 0.000 abstract description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 2
- IAPYEHYJJVRSFB-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazol-1-ium;bromide Chemical class Br.C1=CC=C2NC=NC2=C1 IAPYEHYJJVRSFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940126731 protein tyrosine phosphatase inhibitor Drugs 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XGMFVZOKHBRUTL-QURGRASLSA-N OC1=C(C=C(C2=CC=CN=C12)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C=C(C=CC2=C1)S(O)(=O)=O Chemical compound OC1=C(C=C(C2=CC=CN=C12)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C=C(C=CC2=C1)S(O)(=O)=O XGMFVZOKHBRUTL-QURGRASLSA-N 0.000 description 7
- 239000003801 protein tyrosine phosphatase 1B inhibitor Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FKGBFRNVTCFMGU-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-tert-butyl-1,3-thiazol-2-yl)methyl-[[4-[4-[(4-heptan-4-ylphenoxy)methyl]phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]methyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(CCC)CCC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=2N=C(CN(CC(O)=O)CC=3SC(=CN=3)C(C)(C)C)SC=2)C=C1 FKGBFRNVTCFMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JFNFGYDOFLPBMG-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=C(C=C1)CN1C(=NC2=C1C=CC=C2)N)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)CN1C(=NC2=C1C=CC=C2)N)C1=CC=CC=C1 JFNFGYDOFLPBMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- NUAIPKMBWNVQIM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3,4-dimethoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1OC NUAIPKMBWNVQIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXKBTDJJEQQEGE-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-dibromo-4-hydroxy-benzoyl)-2-ethyl-benzofuran-6-sulfonic acid [4-(thiazol-2-ylsulfamoyl)-phenyl]-amide Chemical compound CCC=1OC2=CC(S(=O)(=O)NC=3C=CC(=CC=3)S(=O)(=O)NC=3SC=CN=3)=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 SXKBTDJJEQQEGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZQLUIZFUXNFHK-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HZQLUIZFUXNFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHUAWTIXPZEHRL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[4-(4-bromophenyl)phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 MHUAWTIXPZEHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 108010015832 Non-Receptor Type 2 Protein Tyrosine Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100033141 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000004074 biphenyls Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- ZCRCBTATNGUKHU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[[5-bromo-2-[(4-bromobenzoyl)amino]phenyl]-phenylmethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C(Br)=CC=C(NC(=O)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=1C(NCC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 ZCRCBTATNGUKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 1
- 125000000716 hydrazinylidene group Chemical group [*]=NN([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004155 insulin signaling pathway Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- KVGSJGNWRDPVKA-UHFFFAOYSA-N quinoline-5-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=N1 KVGSJGNWRDPVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым соединениям в ряду 1,2,3-замещенных солей бензимидазолия, а именно к бромидам 1,2,3-три и 1,2,3,5-замещенных бензимидазолия общей формулы I
Технический результат: получены новые соединения, обладающие ингибиторными свойствами в отношении протеин-тирозинфосфатазы типа 1B (РТР1В), которые могут быть использованы для борьбы с PTP1B-опосредованными заболеваниями. 3 з п. ф-лы, 3 пр., 1 табл., 1 ил.
Description
Изобретение относится к новым соединениям в ряду 1,2,3-замещенных солей бензимидазолия, а именно к неописанным ранее бромидам 1,2,3-три- и 1,2,3,5-тетра-замещенных бензимидазолия общей формулы I
где R=NH2, СН2ОН; R1=С6Н4-С6Н5, Н; R2=H, ОСН3; R3=ОСН3, C6H4Br-4; R4=ОСН3, Н в том числе, при условии
Ia: R=NH2, R1=C6H4-C6H5, R2=H, R3=R4=OCH3
Iб: R=CH2OH, R1=H, R2=OCH3, R3=C6H4Br-4, R4=H.
Бромиды бензимидазолия (I) проявляют свойства ингибитора протеин-тирозин фосфатазы типа 1B (РТР1В) и могут быть использованы для лечения сахарного диабета 2 типа (СД2) и других заболеваний, обусловленных повышенной активностью фосфатазы РТР1В.
Ингибирование РТР1В является перспективным направлением поиска новых лекарственных средств для терапии не только сахарного диабета 2 типа, но и онкологических заболеваний. Повышенная активность РТР1В, выявленная в нескольких линиях злокачественных опухолей, включая хронический миелолейкоз (CML), рак молочной железы, рак яичников и рак предстательной железы, позволяют сделать предположение о регуляторной роли РТР1В в контроле киназной активности в злокачественных клетках [1]. Таким образом, ингибирование PTP1B-активности может представлять собой важную мишень для лечения или предотвращения этих и других злокачественных опухолей. РТР1В ингибиторы могут, таким образом, найти себе применение для лечения или предотвращения злокачественных опухолей и для замедления роста выявленных злокачественных опухолей [2].
Ингибиторы РТР1В могут найти применение также в лечении метаболического синдрома, ожирения и дислипидемии.
Лекарственные средства для лечения пациентов с сахарным диабетом и другими PTP1B-опосредованными заболеваниями посредством ингибирования РТР1В до настоящего времени не введены в клиническую практику. Необходимы новые химические соединения, способные эффективно ингибировать РТР1В.
Среди потенциальных ингибиторов РТР1В выделяют бис-тиазольное производное JTT-551, которое находится на стадии доклинического изучения антидиабетических свойств. Так, при пероральном введении JTT-551 у мышей с генетической моделью ожирения линии ob/ob и с сахарным диабетом линии db/db улучшался метаболизм глюкозы, вероятно, благодаря активации сигнального пути инсулина [3]. При хроническом введении JTT-551 у мышей с ожирением, индуцированным высококалорийной диетой, происходило снижение веса и нормализация метаболизма липидов и глюкозы [4].
Для нуклеотида IONIS-PTP1BRx, мишенью которого является ген, продуцирующий РТР1В, в настоящее время завершена II фаза клинических испытаний. У пациентов с СД 2 типа, получавших IONIS-PTP1BRx, на 36 неделе было достигнуто статистически значимое снижение массы тела и уровня HbA1c (по данным Isis Pharmaceuticals Inc., [5]).
Отдельную группу потенциальных ингибиторов РТР1В составляют бифенилы, для производных которых характерен широкий спектр биологических эффектов, в том числе и ингибирование протеин-тирозинфосфатазы 1В [6, 7].
Известено соединение с конденсированными бензольными ядрами -(7Е)-8-оксо-7[6-сульфонафталин-2-ил)гидразинилиден] хинолин-5-сульфокислота (ингибитор NSC-87877), которое является достаточно эффективным ингибитором РТР1В [8].
Перспективным подходом при поиске новых ингибиторов PTP1B является создание и исследование соединений, в молекулах которых комбинируются два типа привилегированных скафолдов [9] - бифенильный (изолированные бензольные ядра) и бензимидазольный, для которых также можно ожидать наличия высокой ингибирующей активности в отношении протеин-тирозинфосфатазы 1В.
В ряду 1,2,3-замещенных солей бензимидазолия известны не содержащие бифенильного структурного фрагмента галогениды 1-замещенных-3-галогенфенацил-2-аминобензимидазолия, обладающие гемореологическими свойствами (Патент RU №2290404, МПК C07D 487/04, 2006 г.)
Кроме того, в вышеуказанном ряду известны замещенные по амидной группе хлориды 3-карбамоилметил-1-R-2-аминобензимидазолия, которые снижают агрегацию тромбоцитов, обладают антиоксидантной и антиаритмической активностью, и в ряде случаев гипогликимическим действием (ХФЖ, 2012, т. 46, №9, с. 6-10).
В то же время в ряду 1,2,3-замещенных солей бензимидазолия не известны соединения, проявляющие свойства ингибиторов фермента РТР1В.
Техническим результатом изобретения являются новые соединения в ряду 1,2,3-замещенных солей бензимидазолия, содержащие у атома азота имидазольного цикла бифенильный структурный фрагмент, и проявляющие новое для данного ряда свойство ингибиторов фермента РТР1В.
Технический результат достигается соединениями формулы I, в том числе, бромидами формул Ia и Iб
Соединения I, в том числе, бромид 2-амино-3-[(3,4-диметоксифенил)-2-оксоэтил)]-1-бифенил-4-ил-метилбензимидазолия (Ia) и бромид 1-метил-3-[(4'-бромбифенил)-2-оксоэтил]-2-гидроксиметил-5-метоксибензимидазолия (Iб) синтезируют по нижеприведенной схеме
Ia: R=NH2, R1=С6Н4-С6Н5, R2=H, R3=R4=OCH3.
Iб: R=CH2OH, R1=H, R2=OCH3, R3=C6H4Br-4, R4=H
IIa: R=NH2, R1=С6Н4-С6Н5; IIб: R=CH2OH, R1=H, R2=OCH3.
IIIa: R3=R4=OCH3; IIIб: R3=C6H4Br-4, R4=H
Бромид Ia получают исходя из неизвестного ранее 1-(бифенил-4-ил-метил)-1Н-бензимидазол-2-амина (IIа) и 3,4-диметоксифенацилбромида кипячением в ацетонитриле.
Бромид 1-метил-3-[(4'-бромбифенил)-2-оксоэтил]-2-гидроксиметил-5-метоксибензимидазолия (Iб) синтезируют кватернизацией 1-метил-5-метокси-2-оксоэтилбензимидазола (IIб) 4-(4-бромфенил)фенацилбромидом (IIIб). Методики синтеза амина IIа, соединений Ia, б, а также данные исследований биологической активности бромидов Ia, б приведены ниже.
Пример 1. Стадия 1. 1-(Бифенил-4-ил-метил)-1H-бензимидазол-2-амин (IIа).
К раствору 2,66 г (20 ммоля) 2-аминобензимидазола и 2.64 г (40 ммоля) КОН (в расчете на 85% содержание КОН) в 3 мл воды добавляют 20 мл ацетона и перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре. Затем порциями вносят 4,94 г (20 ммоля) 4-бромметилбифенила. После окончания прибавления алкилирующего агента реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затем 30 мин при температуре 45-50°C. Далее реакционную смесь охлаждают и выпавший осадок амина отфильтровывают, промывают водой, холодным спиртом, сушат. Выход амина IIa 5,80 г (97%), Тпл. 245-246°C (ДМФА). ИК-спектр, νmax, см-1: 3987, 3287 (NH2), 1629, 1591, 1521, 1478, 1459 (С=С, C=N). Найдено, %: С 80.02; Н 5.55; N 13.89. C20H17N3. Вычислено, %: С 80.22; Н 5.73; N 14.03. 1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl3), δ, м.д., J (Гц): 5.29 (с, 2Н, NHet-СН2); 6.53 (с, 2Н, NH2); 6.82 (т, J=7.5, 1Н, HAr); 6.92 (т, J=7.5, 1Н, HAr); 7.13 (к, J=7.8, 2Н, HAr), 7.26-7.35 (м, 3Н, HAr); 7.42 (т, J=7.5, 2Н, HAr); 7.59-7.61 (к, J=78.1, 4Н, HAr).
Стадия 2. Бромид 2-амино-3-[(3,4-диметоксифенил)-2-оксоэтил)]-1-бифенил-4-ил-метилбензимидазолия (Ia).
В горячий раствор 1,63 г (5,4 ммол) 1-(бифенил-4-ил-метил)-1H-бензимидазол-2-амина (II) в 10 мл диметилформамида, очищенного от примесей аминов, вносят раствор 1,39 г (5,4 ммол) 3,4-диметоксифенацилбромида в 3 мл ацетонитрила. Затем реакционную массу нагревают до 120-130°C до начала выпадения осадка и выдерживают 6-8 ч при комнатной температуре, после чего осадок бромида Ia отфильтровывают и тщательно промывают 20 мл ацетонитрила и 50 мл ацетона. Выход 85%, Тпл. 226°-226.5°C. ИК-спектр, νmax, см-1; 3149, 3112, 1684, 1601. Найдено, %: С 64.33; Н 4.88; Br 14.11; N 7.33. C30H28BrN3O3. Вычислено, %: С 64.51; Н 5.06; Br 14.30; N 7.52. 1H-ЯМР-спектр (600 МГц, DMSO-d6), δ, м.д., J (Гц): 3.82 (с, 3Н, ОСН3); 3.88 (с, 3Н, ОСН3); 5.57 (с, 2Н, NBzm-CH2); 5.97 (с, 2Н, СН2СО); 7.19-7.20 (д, J=8.58, 1Н, HAr); 7.27-7.35 (м, 3Н HAr); 7.38-7.44 (м, 4Н, HAr); 7.52-7.55 (м, 2Н, HAr); 7.58-7.68 (м, 5Н, HAr); 7.78-7.79 (дд, J=2.07, 1H, HAr); 9.02 (с, 2Н, N+H2).
Пример 2. Стадия 1. Бромид 1-метил-3-[(4'-бромбифенил)-2-оксоэтил]-2-гидроксиметил-5-метоксибензимидазолия (Iб)
Раствор 1,92 г (10 ммоль) 1-метил-5-метокси-2-оксиэтилбензимидазола (IIб) и 3,54 г (10 ммоль) 4-(4-бромфенил)фенацилбромида (IIIб) в 120 мл ацетонитрила кипятят в течение 16 часов. Затем реакционную массу охлаждают на ледяной бане, образовавшийся осадок бромида отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат и кристаллизуют из спирта. Выход 87%, Тпл. 233-234°C. ИК-спектр, νmax, см-1: 3184 (ОН), 1689 (С=O). Найдено, %: С 52.58; Н 4.16; Br 29.16; N 4.99. C24H22Br2N2O3. Вычислено, %: С 52.75; Н 4.06; Br 29.28; N 5.13. 1Н-ЯМР-спектр (DMSO-d6), δ, м.д. J (Гц): 3.83 (с, 3Н, N-Me); 4.12 (с, 3Н, ОСН3); 5.00-5.02 (д, J=5.86, 2Н, CH2O); 6.10-6.14 (т, J=6.01, 1H, ОН); 6.41 (с, 2Н, N+-CH2); 7.28-7.32 (дд, J=9.23, 2.3, 1Н, HAr); 7.63-7.64 (д, J=2.1, 1H, HAr); 7.72-7.74 (д, J=7.9, 2Н, HAr); 7.76-7.79 (д, J=7.9, 2Н, HAr); 7.96-7.99 (д, Jср=8.6, 3Н, HAr); 8.19-8.22 (д, J=8.2, 2Н, HAr).
Исследование фармакологической активности
На Фиг. 1 представлен график, показывающий влияние соединений Ia,б на активность РТР1В. По оси ординат - ингибирование активности в % относительно контрольной пробы, по оси абсцисс - десятичный логарифм молярной концентрации соединения.
Пример 3. Определение активности РТР1В
Оценку способности соединений ингибировать РТР1В проводили по методу, описанному в работе [10]. Растворы исследуемых соединений, субстрата n-нитрофенилфосфата и фермента РТР1В готовили ex tempore в свежеприготовленном PTB1B-рабочем буфере (4,7 г/л Трис-HCl, 2,4 г/л Трис-ОН, 8,7 г/л NaCl; рН 7,5), в который также добавляли раствор 1,4-дитиотреитоила в конечной концентрации 3 ммоль/л и 0.1 мг/мл БСА. При необходимости исследуемые вещества растворяли в 10%-ном ДМСО в PTB1B-рабочем буфере (не более 1% ДМСО в конечной концентрации). Смесь 10 мкл раствора исследуемого соединения в конечной концентрации 100 мкмоль/л, 50 мкл 1.2 мкг/мл раствора РТР1В (конечная концентрация 7.9 нмоль/л) преинкубировали в термошейкере при 30°C 10 мин. Затем для инициирования реакции добавляли 40 мкл субстрата реакции - n-нитрофенилфосфата в конечной концентрации 2 ммоль/л (Sigma, США). Далее до повторной инкубации измеряли оптическую плотность реакционной смеси при длине волны 405 нм на микропланшетном ридере (Infinite М200, Tecan, Австрия). Затем реакционная смесь перемешивалась и инкубировалась в термошейкере 20 мин при 30°C. Повторное измерение оптической плотности реакционной смеси проводили при длине волны 405 нм на микропланшетном ридере (Infinite М200, Tecan, Австрия) и оценивали активность фермента по количеству образовавшегося n-нитрофенола. В качестве вещества сравнения использовали ингибитор NSC-87877 (Sigma, США) [8].
Статистическую обработку результатов проводили с использованием U-критерия Манна-Уитни и метода регрессионного анализа для оценки зависимости «доза-эффект» и расчета показателя IC50 (полумаксимальной концентрации ингибирования) в программе GraphPadPrism 6.0.
Результаты исследований
В результате изучения ингибирующей активности в отношении РТР1В в концентрации 100 мкмоль/л исследуемые вещества Ia, Iб и вещество сравнения NSC-87877 значимо подавляли активность фермента (таблица 1). По данному показателю вещества Ia и Iб превосходили эффект NSC-87877 примерно на 33%. Таким образом, у соединений Ia и Iб способность ингибировать активность РТР1В оказалась более выраженной, чем у вещества сравнения NSC-87877, что подтверждается также их показателями IC50.
* - статистически значимо по отношению к NSC-87877 (р≤0,05, U-критерий Манна-Уитни).
Таким образом, у новых производных бифенила под шифрами Ia и Iб выявлены выраженные ингибирующие свойства в отношении РТР1В, которые достоверно превышают активность вещества сравнения NSC-87877.
Литература
1. Liu F., Hill DE, Chemoff J., Direct binding of the proline-rich region of protein tyrosine phosphatase 1B to the Src homology 3 domain of p 130 (cas). J. Biol, Chem., 1996, 271: 31290-31295.
2. Stuible M, Doody KM, Tremblay ML. PTP1B and TC-PTP: Regulators of transformation and tumorigenesis. Cancer Metastasis Rev. 2008; 27: 215-30.
3. S., Ohta Т., Sakata S., Morinaga H., Ito M., Nakagawa Y., Tanaka M., Matsushita M. Pharmacological profiles of a novel protein tyrosine phosphatase 1B inhibitor, JTT-551. Diabetes Obes Metab 2010; 12: 4: 299-306.
4. M., Fukuda S., Sakata S., Morinaga H., Ohta T. Pharmacological effects of JTT-551, a novel protein tyrosine phosphatase 1B inhibitor, in diet-induced obesity mice. J Diabetes Res 2014; 2014: 680348.
5. URL: http://isispharm.com/backup/Pipeline/Therapeutic-Areas/Metabolic-Disease.htm#ISIS-PTP1BRx.
6. Thompson N. Doman, Susan L. McGovern, Bryan J. Witherbee, Thomas P. Kasten ets all. Molecular Docking and High-Throughput Screening for Novel Inhibitors of Protein Tyrosine Phosphatase-1B, J. Med. Chem. 2002, 45, 2213-2221.
7. Zhang LIU, Qian CHAI, Yuan-yuan LI, Qiang SHEN. Discovery of novel PTP1B inhibitors with antihyperglycemic activity, Acta Pharmacologica Sinica (2010) 31: 1005-1012; doi. 10.1038/aps.2010.81, 1
8. Chen L, Sung S, Yip M, Lawrence H. Discovery of a novel shp2 protein tyrosine phosphatase inhibitor. Mol. Pharmacol. 2006; 70: 562-70.
9. DeSimone R.W. et all. Privileged Structures: Applications in Drug Discovery // Combinatorial chemistry &High throughput screening, 2004, v. 7, p. 473-493.
10. Lubben Т., Clampit J., Stashko M., Trevillyan J., Jirousek M.R. In vitro enzymatic assays of protein tyrosine phosphatase 1B. Current Protocols in Pharmacology; 2001: 3.8.1-3.8.18.
Claims (8)
1. Бромиды 1,2,3-три- и 1,2,3,5-тетразамещенных бензимидазолия обшей формулы I
где R=NH2, СН2ОН; R1=С6Н4-С6Н5, Н; R2=H, ОСН3; R3=ОСН3, C6H4Br-4; R4=ОСН3, Н.
2. Бромиды по п. 1, где R=NH2, R1=C6H4-C6H5, R2=H, R3=R4=OCH3, а именно бромид 2-амино-3-[(3,4-диметоксифенил)-2-оксоэтил)]-1-бифенил-4-ил-метилбензимидазолия формулы Ia
3. Бромиды по п. 1, где R=CH2OH, R1=H, R2=OCH3, R3=C6H4Br-4, R4=H, а именно бромид 1-метил-3-[(4'-бромбифенил)-2-оксоэтил]-2-гидроксиметил-5-метоксибензимидазолия формулы Iб
4. Бромиды по п. 1, обладающие свойством ингибиторов протеин-тирозинфосфатазы типа 1B (РТР1В).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018102470A RU2652112C1 (ru) | 2018-01-22 | 2018-01-22 | Бромиды производных бензимидазолия в качестве ингибиторов протеин-тирозинфосфатазы типа 1В (РТР1В) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018102470A RU2652112C1 (ru) | 2018-01-22 | 2018-01-22 | Бромиды производных бензимидазолия в качестве ингибиторов протеин-тирозинфосфатазы типа 1В (РТР1В) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2652112C1 true RU2652112C1 (ru) | 2018-04-25 |
Family
ID=62045834
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018102470A RU2652112C1 (ru) | 2018-01-22 | 2018-01-22 | Бромиды производных бензимидазолия в качестве ингибиторов протеин-тирозинфосфатазы типа 1В (РТР1В) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2652112C1 (ru) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2526902C1 (ru) * | 2013-03-22 | 2014-08-27 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" | Средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия |
-
2018
- 2018-01-22 RU RU2018102470A patent/RU2652112C1/ru active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2526902C1 (ru) * | 2013-03-22 | 2014-08-27 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" | Средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Spasov A. A. et al., Synthesis and pharmacological activity of 2-(biphenyl-4-yl)imidazo[1,2-a]benzimidazoles, Russian Chemical Bulletin, 66(10), с. 1905-1912, 2017. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK2940014T3 (en) | 2,3-DIHYDRO-ISOINDOL-1-ON DERIVATIVE AS BTK KINase INHIBITORS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION INCLUDING THE SAME | |
| RU2663895C1 (ru) | Новые производные 4-метоксипиррола или их соли и содержащие их фармацевтические композиции | |
| El‐Adl et al. | Design, synthesis, molecular docking, and anticancer evaluations of 1‐benzylquinazoline‐2, 4 (1H, 3H)‐dione bearing different moieties as VEGFR‐2 inhibitors | |
| Qiu et al. | Design, synthesis and biological evaluation of pyrazolyl-thiazolinone derivatives as potential EGFR and HER-2 kinase inhibitors | |
| PL212494B1 (pl) | Nowe zwiazki chemiczne, kompozycje zawierajace nowe zwiazki chemiczne i zastosowanie nowych zwiazków chemicznych | |
| Sadashiva et al. | Synthesis, structure characterization, in vitro and in silico biological evaluation of a new series of thiazole nucleus integrated with pyrazoline scaffolds | |
| CN108191874A (zh) | 一种C-Kit抑制剂及其应用 | |
| Jin et al. | 4-([1, 2, 4] Triazolo [1, 5-a] pyridin-6-yl)-5 (3)-(6-methylpyridin-2-yl) imidazole and-pyrazole derivatives as potent and selective inhibitors of transforming growth factor-β type I receptor kinase | |
| CN106565612B (zh) | 二苯乙烯基嘧啶类化合物，组合物及其用途 | |
| JP7101781B2 (ja) | Ａｋｔ阻害剤としての塩形態及びその結晶形態 | |
| KR20210005135A (ko) | 포름아미드 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 적용 | |
| EP3397640A1 (en) | Xanthine derivative inhibitors of bet proteins | |
| CN111533721B (zh) | 苯并吡喃酮或喹啉酮类化合物及其应用 | |
| RU2652112C1 (ru) | Бромиды производных бензимидазолия в качестве ингибиторов протеин-тирозинфосфатазы типа 1В (РТР1В) | |
| Ren et al. | EGFR/HER-2 inhibitors: synthesis, biological evaluation and 3D-QSAR analysis of dihydropyridine-containing thiazolinone derivatives | |
| Zaghary et al. | Design, Synthesis and Molecular Docking of New Benzimidazole Derivatives of Potential Antimicrobial Activity as DNA Gyrase and Topoisomerase IV Inhibitors | |
| US9901570B2 (en) | Breast cancer cell growth-inhibiting enzyme inhibitors, method for the production thereof, and use thereof | |
| Vidya | Synthesis and Biological Evaluation of Chromene-1, 3, 4-Oxadiazole based 1, 2, 3-Triazoles: EGFR-targeting Anticancer Agents | |
| EP3959200A1 (en) | New triazole and triazolothiadiazine derivatives exerting cytotoxic and apoptotic effects on a549 cells through akt inhibition | |
| Pardhi et al. | Design, synthesis, and evaluation of 4, 5, 6, 7-tetrahydrobenzo [d] thiazole-based novel dual kinase inhibitors of CK2 and GSK3β | |
| WO2016082737A1 (zh) | 一种取代的噻吩并嘧啶化合物及其制备方法 | |
| Nahi et al. | Synthesis, Characterization and Thermal Behavior Study of New 1, 2, 3-Triazole Derivatives Containing 1, 3, 4-Oxadiazole Ring | |
| Yarmoluk et al. | Rational design of protein kinase inhibitors | |
| CN110294745B (zh) | 五元杂环类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途 | |
| CN113493437B (zh) | 含苯并咪唑结构的化合物及其制备方法和用途 |