RU2648523C1 - Способ прогнозирования исхода заболевания у больных люминальным в и трижды негативным раком молочной железы у пациенток, не получавших в неоадъювантном режиме химио- или гормонотерапию - Google Patents

Способ прогнозирования исхода заболевания у больных люминальным в и трижды негативным раком молочной железы у пациенток, не получавших в неоадъювантном режиме химио- или гормонотерапию Download PDF

Info

Publication number
RU2648523C1
RU2648523C1 RU2017117801A RU2017117801A RU2648523C1 RU 2648523 C1 RU2648523 C1 RU 2648523C1 RU 2017117801 A RU2017117801 A RU 2017117801A RU 2017117801 A RU2017117801 A RU 2017117801A RU 2648523 C1 RU2648523 C1 RU 2648523C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
activity
tumor
patients
outcome
caspase
Prior art date
Application number
RU2017117801A
Other languages
English (en)
Inventor
Елена Евгеньевна Шашова
Гелена Валерьевна Какурина
Артем Васильевич Дорошенко
Наталья Анатольевна Тарабановская
Елена Михайловна Слонимская
Ирина Викторовна Кондакова
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр" Российской академии наук ("Томский НИМЦ")
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр" Российской академии наук ("Томский НИМЦ") filed Critical Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр" Российской академии наук ("Томский НИМЦ")
Priority to RU2017117801A priority Critical patent/RU2648523C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2648523C1 publication Critical patent/RU2648523C1/ru

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/52—Use of compounds or compositions for colorimetric, spectrophotometric or fluorometric investigation, e.g. use of reagent paper and including single- and multilayer analytical elements

Abstract

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и касается способа прогнозирования исхода люминального В и трижды негативного рака молочной железы у пациенток, не получавших в неоадъювантном режиме химио- или гормонотерапию. Способ включает биохимическое исследование биологического материала пациентов, определение молекулярно-биологических параметров опухоли: экспрессию рецепторов прогестерона, экспрессию рецептора HER-2/neu, также дополнительно исследуют ткань опухоли и прилежащую к опухоли условно неизмененную ткань, в которых флюориметрическим методом измеряют каспазаподобную активность протеасом. Затем определяют коэффициент каспазаподобной активности протеасом (кКАС), который рассчитывают как отношение соответствующей активности в опухолевой ткани к активности в неизмененной ткани, и при значении коэффициента каспазаподобной активности протеасом кКАС более 2,19 прогнозируют неблагоприятный исход с высокой вероятностью развития отдаленных метастазов, а при значении кКАС менее 2,19 прогнозируют благоприятный исход заболевания с низкой вероятностью развития отдаленных метастазов опухоли. Изобретение обеспечивает повышение специфичности и информативности способа прогнозирования исхода люминального В и трижды негативного рака молочной железы. 2 ил., 4 пр.

Description

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, касается способов прогнозирования исхода рака молочной железы у пациенток, не получавших в неоадъювантном режиме химио- или гормонотерапию, и может быть использовано для определения риска прогрессирования заболевания в виде появления отдаленных метастазов у больных операбельным раком молочной железы (РМЖ) после проведения радикального оперативного лечения.
При прогнозировании исхода заболевания и для индивидуализации лекарственного лечения рака молочной железы (РМЖ) в настоящее время используются клеточные маркеры, которые определяют молекулярный подтип опухоли. К ним относят: экспрессию рецепторов эстрогенов, прогестерона, HER-2/neu и маркер пролиферативной активности Ki-67. Кроме того, учитываются традиционные факторы, такие как размеры новообразования, характер и степень распространенности процесса. Однако прогностическая ценность перечисленных факторов далеко не всегда является однозначной и достаточной. В связи с этим необходим поиск иных информативных дополнительных маркеров прогноза, которые будут отражать метаболические процессы в опухоли.
Наиболее близким к заявляемому является способ прогнозирования исхода рака молочной железы с использованием молекулярно-биологических и клинических данных на основе расчетов байесовской сети (Патент РФ №2563437 С1). При данном способе прогнозирования исхода заболевания используют наивные байесовские сети, оптимизированные по числу узлов до получения максимальной величины площади под ROC-кривой. Затем определяют значимые параметры, влияющие на исход рака молочной железы. Каждый узел, кроме корневого, соответствует одному из параметров базы данных пациенток. Корневые узлы соответствуют конечным точкам, характеризующим прогрессирование заболевания или смерть пациентки на заданном временном интервале. Для прогноза возможного прогрессирования заболевания значимыми параметрами являются возраст больных на момент операции, менструальный статус, категория N (лимфоузлы), экспрессия рецепторов прогестерона, экспрессия рецептора HER-2/neu, предоперационная лучевая терапия, неоадъювантная химиотерапия. Для прогноза летального исхода у пациентки значимыми параметрами являются менструальный статус, категория Т (размер опухоли), категория N (лимфоузлы), молекулярно-биологический подтип, уровень экспрессии мРНК YB-1, предоперационная лучевая терапия, гормонотерапия. На основании данных, полученных при построении ROC-кривых, строят гистограммы риска исходов рака молочной железы, связывающие условную вероятность исходов с абсолютной вероятностью соответствующего исхода. Условная вероятность исхода делится на четыре интервала значений, соответствующих четырем группам риска. Проводят «опрос обученной ранее байесовской системы», используя значимые параметры конкретной пациентки. На основании значения условной вероятности соответствующего исхода, полученной при «опросе байесовской системы», данную пациентку относят к одной из групп риска. С помощью гистограмм риска абсолютной вероятности определяют прогноз соответствующего исхода - прогрессирование или смерть.
Недостатками данного способа являются:
- нечувствительность системы байесовской процедуры к неполным данным, что может привести к ложно-отрицательному или ложно-положительному результату;
- предложенные в данном методе параметры для оценки риска развития метастазов в отдаленном периоде включают клинико-морфологические показатели (возраст на момент операции, менструальный статус, распространенность процесса на регионарные лимфоузлы), молекулярно-биологические параметры, которые определяют дальнейшую тактику лечения (экспрессия рецепторов прогестерона, экспрессия рецептора HER-2/neu), а также критерии, характеризующие проведенную предоперационную терапию (предоперационная лучевая терапия, неоадъювантная химиотерапия). При этом, говоря о неоадъювантной химиотерапии, не учитывается ее эффективность, а предоперационная лучевая терапия - это в настоящее время неприменяемый метод лечения;
- при использовании предложенного метода не учитываются дополнительные молекулярные параметры, характеризующие метаболическое состояние опухоли и влияющие на ее патогенез.
Новая техническая задача - выявление дополнительных прогностических критериев, которые определяются метаболическими процессами в опухоли и ассоциированы с прогрессированием процесса (появление гематогенных метастазов) у больных люминальным В или трижды негативным раком молочной железы (РМЖ).
Новый технический результат - повышение специфичности и информативности способа.
Для решения поставленной задачи в способе прогнозирования исхода люминального В и трижды негативного рака молочной железы у пациенток, не получавших в неоадъювантном режиме химио- или гормонотерапию, путем биохимического исследования биологического материала пациентов и определения молекулярно-биологических параметров опухоли: экспрессии рецепторов прогестерона, экспрессии рецептора HER-2/neu, дополнительно исследуют ткань опухоли и прилежащую к опухоли условно неизмененную ткань, в которых флюориметрическим методом измеряют каспазаподобную активность протеасом, затем определяют коэффициент каспазаподобной активности протеасом (кКАС), который рассчитывают как отношение соответствующей активности в опухолевой ткани к активности в неизмененной ткани, и при значении коэффициента каспазаподобной активности протеасом кКАС более 2,19 прогнозируют неблагоприятный исход с высокой вероятностью развития отдаленных метастазов, а при значении кКАС менее 2,19 прогнозируют благоприятный исход заболевания с низкой вероятностью развития отдаленных метастазов опухоли
Показания к применению метода: способ предназначен для прогнозирования исхода заболевания в отдаленные сроки наблюдения у больных люминальным В и трижды негативным раком молочной железы после операции. Критерии исключения: люминальный А и HER-2 позитивный рак молочной железы, метастатическая форма РМЖ, проведение неоадъювантной химио- или гормонотерапии.
Способ осуществляют следующим образом. Для прогнозирования развития отдаленных метастазов рака молочной железы проводят флюориметрическое определение каспазаподобной активности протеасом в опухолевой ткани и в условно неизмененной ткани, прилежащей к опухолевой. Для этого в течение 1-2 часов после операции из операционного материала берут образцы опухолевой и неизмененной ткани, располагающейся на расстоянии 1-3 см от первичного опухолевого узла, очищают от участков некроза, кровоизлияний и помещают в жидкий азот. Образцы тканей до определения активности протеасом хранят не более 3 месяцев при температуре -70°C и размораживают не более 1 раза для исследования активности маркеров. Перед определением активности протеасом из замороженной опухолевой и неизмененной ткани готовят осветленные гомогенаты. Для этого ткани гомогенизируют до порошкообразного состояния с использованием ультразвукового гомогенизатора, затем ресуспендируют в 50 мМ трис-HCl буфере (рН 7,5), содержащем 2 мМ АТФ, 5 мМ хлорид магния, 1 мМ дитиотреитол, 1 мМ ЭДТА и 100 мМ хлорид натрия. Гомогенат центрифугируют 60 минут при 10000 g и 4°C.
Каспазаподобную активность протеасом определяют в осветленных гомогенатах опухолевых и неизмененных тканей по гидролизу флуорогенного олигопептида Cbz-LLG-АМС, который утилизируется каспазаподобными центрами протеасом [11, 12]. Реакционная смесь для определения каспазаподобной активности протеасом должна содержать 20 мМ Tris-HCl (pH 7,5), 1 мМ дитиотрейтола, 30 мкМ Cbz-LLG-AMC, 5 мМ MgCl2 и 1 мМ АТФ. Реакцию проводят при 37°C в течение 20 мин. Образовавшийся продукт регистрируют на флуориметре при длине волны возбуждения 380 нм и эмиссии 440 нм. За единицу активности протеасом принимают количество фермента, при котором гидролизуется 1 нмоль субстрата Cbz-LLG-AMC в течение 1 мин. Для оценки активности примесных протеаз применяют специфический ингибитор протеасом - MG132 (Sigma). Удельную активность протеасом выражают в единицах активности на 1 мг белка. Содержание белка определяют по методу Лоури. Затем определяют коэффициент каспазаподобной активности протеасом (кКАС), который рассчитывается как отношение соответствующей активности в опухолевой ткани к активности в неизмененной ткани. При значении коэффициента каспазаподобной активности протеасом (кКАС) более 2,19 прогнозируют высокую вероятность развития отдаленных метастазов; при значении кКАС менее 2,19 прогнозируют благоприятный исход заболевания в отношении развития отдаленных метастазов опухоли.
Такой подход к оценке прогноза в отношении риска возникновения гематогенных метастазов при раке молочной железы обусловлен рядом предпосылок:
- одним из основных путей регуляции уровня и активности рецепторов, компонентов сигнальных путей, факторов транскрипции, участвующих в формировании рака молочной железы, является протеолиз, опосредуемый через убиквитин-протеасомную систему [5];
- в ряде исследований продемонстрировано участие убиквитин-протеасомной системы в развитии опухолей различных локализаций, причем эти изменения разнонаправленные. В частности, развитие рака эндометрия связано с повышением химотрипсинподобной активности протеасом, увеличением содержания LMP2, LMP7, РА28 субъединиц и снижением экспрессии суммы α1α2α3α5α6α7 субъединиц протеасом [2]. При распространеннии на регионарные лимфоузлы рака щитовидной железы, а также при раке толстой кишки с наличием лимфогенных и гематогенных метастазов, выявлено увеличение химотрипсинподобной активности протеасом [1, 6]. В то же время, при плоскоклеточном раке головы и шеи высокая химотрипсинподобная активность протеасом является благоприятным прогностическим признаком и ассоциируется с более высокими показателями 2-летней общей выживаемости [4]. У больных эпителиальным раком яичников III стадии со сниженной активностью внутриклеточных протеаз обнаружено прогрессирование заболевания после проведенного лечения и достигнутой стабилизации [8]. У больных раком почки отмечается изменение активности кальпаинов и протеасом в опухоли после проводимого лечения эверолимусом и ингибиторами тирозинкиназ [3, 9].
Для рака молочной железы показано, что при хроническом ингибировании протеасом развивается потеря белка рецепторов эстрогенов α [14]. Показано участие протеасом в разрушении рецепторов прогестерона, в снижении экспрессии рецепторов EGFR и HER-2/neu, деградации рецепторов инсулиноподобных факторов роста гормонов, а также ряда транскрипционных факторов [7, 10, 13, 15]. Эти результаты указывают на то, что при РМЖ изменение показателей протеасомной системы может быть вызвано наличием или отсутствием рецепторов эстрогенов (РЭ), прогестерона (РП), HER-2/neu. Таким образом, для понимания особенности течения различных молекулярных подтипов рака молочной железы, наряду с определением основных клинических параметров, в качестве дополнительных характеристик, вероятно, можно рассматривать показатели протеасомной системы.
Предлагаемый критерий подобран на основании исследования связи активности протеасом с возникновением отдаленных метастазов при люминальном В и трижды негативным раком молочной железы, которое проводилось у 64 больных РМЖ T1-3N0-2M0 в возрасте 28-75 лет (средний возраст 56,62±1,08 лет), проходивших лечение в отделении общей онкологии НИИ онкологии ТНИМЦ с 2009 по 2016 год. У всех больных диагноз был морфологически верифицирован. Все пациентки получали комбинированное лечение: на первом этапе выполнялось радикальное оперативное вмешательство. Проведение в адъювантном режиме химио-, гормоно- или лучевой терапии осуществлялось по показаниям. Неоадъювантное лечение не проводилось. Опухолевая и условно неизмененная ткань молочной железы забиралась из операционного материала в течение 1-2 часов после операции, замораживалась в жидком азоте. Затем в опухолевой и неизмененной ткани определялась каспазаподобная активность протеасом, исходя из значений которых рассчитывался коэффициент каспазаподобной активности протеасом (кКАС).
Сроки наблюдения за больными составили от 2 до 60 месяцев, среднее время наблюдения составило 32 месяца (медиана 30 мес). В представленной выборке у 15% пациентов в течение 5-летнего периода наблюдалось прогрессирование процесса в виде развития гематогенных метастазов. Показатели выживаемости оценивали с помощью построения кривых выживаемости по методу Каплана-Майера. Для сравнения показателей выживаемости в группах был использован обобщенный критерий Гехана-Вилкоксона, лог-ранговый тест.
При люминальном В раке молочной железы и при трижды-негативном РМЖ значимым показателем неблагоприятного исхода в отношении 5-летней безметастатической выживаемости был коэффициент кКАС более 2,19 (чувствительность 100%, специфичность 55%, р=0,006) (Фиг. 1, где представлены показатели 5-летней безметастатической выживаемости в зависимости от коэффициента каспазаподобной активности протеасом в тканях молочной железы). Следует отметить, что специфичность использования коэффициента каспазаподобной активности протеасом увеличивается, если применять этот показатель у больных люминальным В и трижды негативным раком молочной железы с распространенностью опухолевого процесса на регионарные лимфатические узлы (N+) на момент операции (чувствительность 100%, специфичность 67%, р=0,01) (на Фиг. 2, где представлены показатели 5-летней безметастатической выживаемости в зависимости от коэффициента каспазаподобной активности протеасом в тканях молочной железы при распространении опухолевого процесса на регионарные лимфатические узлы (N+) на момент операции). При этом высокий кКАС наблюдался у 45% пациенток. В течение 5-летнего периода наблюдения отдаленные метастазы развились только у пациенток с высоким значением коэффициента каспазаподобной активности, а при значении данного коэффициента менее 2,19 ни у одной пациентки не было выявлено гематогенных метастазов (р=0,004).
Чувствительность использования коэффициента каспазаподобной активности протеасом в тканях люминального В или трижды негативного рака молочной железы для прогноза генерализации процесса в виде развития отдаленных метастазов в течение 5-летнего периода после проведенного комбинированного лечения при исходном опухолевом поражении регионарных лимфатических узлов составила 100%, специфичность - 67%. Использование метода определения коэффициента каспазаподобной активности протеасом при РМЖ без учета распространения процесса на регионарные лимфоузлы для прогноза 5-летней безметастатической выживаемости характеризуется 100% чувствительностью и 55% специфичностью.
Клинические примеры
Пример 1. Больная Ш., 64 года. В марте 2012 года обратилась в НИИ онкологии СО РАМН, где по результатам обследования был поставлен диагноз: Рак правой молочной железы IIA стадия T2N0M0. 17.05.2012 г. выполнена радикальная мастэктомия. При гистологическом исследовании операционного материала диагностирован инвазивный протоковый рак 2 степени злокачественности, без метастазов в регионарные лимфоузлы. После определения иммуногистохимических параметров опухоли (экспрессия РЭ отрицательная, экспрессия РП отрицательная, Ki67 - 54%, экспрессия Her2Neu - отрицательная), был установлен молекулярный тип опухоли - трижды негативный. В течение 1-2 часов после проведения радикального хирургического вмешательства из операционного материала были взяты образцы опухолевой и условно неизмененной ткани молочной железы, в которых исследована каспазаподобная активность протеасом. Каспазаподобная активность протеасом в опухолевой ткани составила 341,12 УЕ/мг белка, в неизмененной ткани - 80,39 УЕ/мг белка, коэффициент каспазаподобной активности протеасом (кКАС) составил 4,24, что соответствовало неблагоприятному прогнозу в отношении риска развития гематогенных метастазов. В послеоперационном периоде в адъювантном режиме пациентка получала химиотерапию по схеме FAC. При динамическом наблюдении за больной, через 22 месяца (март 2014 года) после проведения комбинированного лечения было выявлено прогрессирование заболевания: множественные отдаленные метастазы в кости и легкие. В дальнейшем пациентке проводилось комбинированное лечение по поводу прогрессирования заболевания. Общий срок наблюдения за больной составил 54 месяца.
Пример 2. Больная 3., 72 года. В ноябре 2011 года обратилась в НИИ онкологии СО РАМН, где по результатам обследования был поставлен диагноз: Рак молочной железы. 9.12.2011 г. была выполнена радикальная мастэктомия. При гистологическом исследовании операционного материала диагностирован инвазивный протоковый рак 2 степени злокачественности, IIIA стадия T2N2M0. После определения иммуногистохимических параметров опухоли (экспрессия РЭ отрицательная, экспрессия РП отрицательная, Ki67 - 85%, экспрессия Her2Neu - отрицательная), был установлен молекулярный тип опухоли - трижды негативный. В течение 1-2 часов после проведения радикального хирургического вмешательства из операционного материала были набраны образцы опухолевой и условно неизмененной ткани молочной железы, в которых исследована каспазаподобная активность протеасом. Каспазаподобная активность протеасом в опухолевой ткани составила 50,26 УЕ/мг белка, в неизмененной ткани - 36,59 УЕ/мг белка, коэффициент каспазаподобной активности протеасом (кКАС) составил 1,37, что соответствовало благоприятному прогнозу в отношении риска развития метастазов в отдаленном периоде. В послеоперационном периоде в адъювантном режиме пациентке был проведен курс дистанционной лучевой терапии на послеоперационный рубец и зоны регионарного лимфооттока. Адъювантная химиотерапия в связи с возрастом и с учетом сопутствующих заболеваний не проводилась. При динамическом наблюдении за больной на всем протяжении не было выявлено признаков прогрессирования заболевания. Общий срок наблюдения за больной составил 60 месяцев.
Пример 3. Больная В., 39 лет. В марте 2013 года обратилась в НИИ онкологии СО РАМН, где после комплексного обследования ей был поставлен диагноз: Рак молочной железы. 01.03.13 г. была выполнена радикальная мастэктомия. При гистологическом исследовании операционного материала диагностирован инвазивный протоковый рак 2 степени злокачественности, IIA стадия T2N0M0. В 14 исследованных лимфоузлах метастазы не обнаружены. После определения иммуногистохимических параметров опухоли (экспрессия РЭ положительная (95%, показатель экспрессии 104), экспрессия РП положительная (98%, показатель экспрессии 224), Ki67 - 27%, экспрессия Her2Neu - отрицательная), был установлен молекулярный тип опухоли - люминальный В. В течение 1-2 часов после проведения радикального хирургического вмешательства из операционного материала были набраны образцы опухолевой и условно неизмененной ткани молочной железы, в которых исследована каспазаподобная активность протеасом. Каспазаподобная активность протеасом в опухолевой ткани составила 48,8 УЕ/мг белка, в неизмененной ткани - 11,6 УЕ/мг белка, коэффициент каспазаподобной активности протеасом (кКАС) составил 4,2, что соответствовало неблагоприятному прогнозу в отношении риска развития метастазов в отдаленном периоде. В послеоперационном периоде в адъювантном режиме пациентка получала 3 курса химиотерапии по схеме FAC и таксотер, а также антиэстрогенную терапию (золадекс). При динамическом наблюдении за больной через 15 месяцев (май 2014 года) после проведения комплесного лечения было выявлено прогрессирование заболевания: множественные отдаленные метастазы. В дальнейшем пациентке проводилось лечение по поводу прогрессирования заболевания. Общий срок наблюдения за больной составил 37 месяцев.
Пример 4. Больная М., 54 года. В июне 2011 года обратилась в НИИ онкологии СО РАМН, где после комплексного обследования ей был поставлен диагноз: рак молочной железы. 07.07.11 г. была выполнена секторальная резекция молочной железы с проведением интраоперационной лучевой терапии. При гистологическом исследовании операционного материала диагностирован инвазивный протоковый рак 2 степени злокачественности, IIB стадия T1N2M0. После определения иммуногистохимических параметров опухоли (экспрессия РЭ положительная (46,4%, показатель экспрессии 77), экспрессия РП положительная (45%, показатель экспрессии 87), Ki67 - 27%, экспрессия Her2Neu отрицательная), был установлен молекулярный тип опухоли - люминальный В. В течение 1-2 часов после проведения радикального хирургического вмешательства из операционного материала были набраны образцы опухолевой и условно неизмененной ткани молочной железы, в которых исследована каспазаподобная активность протеасом. Каспазаподобная активность протеасом в опухолевой ткани составила 39,01 УЕ/мг белка, в неизмененной ткани - 26,88 УЕ/мг белка, коэффициент каспазаподобной активности протеасом (кКАС) составил 1,45, что соответствовало благоприятному прогнозу в отношении риска развития гематогенных метастазов в отдаленном периоде. В послеоперационном периоде в адъювантном режиме пациентка получала 4 курса химиотерапии по схеме FAC и ингибиторы аромвтазы на протяжении 5 лет. При динамическом наблюдении за больной на всем протяжении не было выявлено признаков прогрессирования заболевания. Общий срок наблюдения за больной составил 60 месяцев.
Таким образом, применение предлагаемого способа совместно с основными клинико-морфологическими параметрами позволяет с большей степенью вероятности предполагать возможный исход заболевания у больных люминальным В и трижды негативным РМЖ и использовать его в качестве дополнительного прогностического критерия, независимо от распространенности опухолевого процесса, что увеличивает точность и информативность прогноза.
Источники информации, принятые во внимание при составлении описания:
1. Иванова Э.В., Кондакова И.В., Спирина Л.В., Афанасьев С.Г., Августинович А.В., Черемисина О.В. Химотрипсинподобная активность протеасом и общая активность кальпаинов при раке желудка и толстой кишки. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2014; 157(6):753-756.
2. Спирина Л.В., Кондакова И.В., Коломиец Л.А., Чернышева А.Л., Асадчикова О.Н., Шарова Н.П., Коваль В.Д. Активность протеасом и их субъединичный состав при гиперпластических процессах и раке эндометрия. Опухоли женской репродуктивной системы. 2011; 4:64-68.
3. Спирина Л.В., Усынин Е.А., Кондакова И.В., Юрмазов З.А., Слонимская Е.М. Влияние таргетной терапии на содержание транскрипционных, ростовых факторов, протеинкиназы mTOR и активности внутриклеточных протеиназ у больных диссеменированным раком почки. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2015; 160(12):768-772.
4. Чойнзонов Е.Л., Спирина Л.В., Кондакова И.В., Чижевская С.Ю., Шишкин Д.А., Кульбакин Д.Е. Прогностическая значимость определения активности протеасом в тканях плоскоклеточных карцином головы и шеи. Сибирский научный медицинский журнал. 2014; 34(4): 103-108.
5. Шарова Н.П. Протеасомы в судьбе злокачественной опухоли. Природа. 2008; 5:20-26.
6. Шашова Е.Е., Астахова Т.М., Плеханова А.С., Богомягкова Ю.В., Люпина Ю.В., Сумели И.Р., Слонимская Е.М., Ерохов П.А., Абрамова Е.Б., Родоман Г.В., Кузнецов Н.А., Кондакова И.В., Шарова Н.П., Чойнзонов Е.Л. Изменение химотрипсинподобной активности протеасом в развитии карцином молочной и щитовидной желез человека. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2013; 156(8):209-211.
7. Шашова Е.Е., Кондакова И.В., Слонимская Е.М., Глущенко С.А., Колегова Е.С.Изменение химотрипсинподобной и каспазаподобной активностей протеасом в зависимости от степени распространенности рака молочной железы. Сибирский онкологический журнал. 2013; 5(59): 45-49.
8. Юнусова Н.В., Спирина Л.В., Кондакова И.В., Коломиец Л.А., Виллерт А.Б., Шпилева О.В. Экспрессия и активность протеаз при метастазировании рака яичников. Известия Российской академии наук. Серия биологическая. 2014; 5: 448-455.
9. Юрмазов З.А., Спирина Л.В., Усынин Е.А., Кондакова И.В., Слонимская Е.М. Молекулярные показатели, связанные с эффективностью терапии эверолимусом у больных диссеменированным раком почки. Сибирский онкологический журнал. 2016; 15(2):42-47.
10. Bonella F., Sixt S.U., Thomassen J., Schmidt M., Cai M., Mori Т., Guzman J., Costabel U. Extracellular 20S proteasome in BAL and serum of patients with alveolar proteinosis. Immunobiology. 2015; 220(3): 382-388. doi: 10.1016/j.imbio.2014.10.010.
11. Ben-Shahar S., Komlosh A., Nadav E. et al. 26 S proteasome-mediated production of an authentic major histocompatibility class I-restricted epitope from an intact protein substrate // J. of Biol. Chem. 1999. Vol. 274. №.31. P. 21963-21972.
12. Ma W., Kantarjian H., Bekele В., Donahue A.C., Zhang X., Zhang Z.J. Proteasome enzymatic activities in plasma as risk stratification of patients with acute myeloid leukemia and advanced-stage myelodysplastic syndrome // Clin. Cancer Res. 2009. vol 15. p. 3820-3826.
13. Ogawa S., Shih L.-Y., Suzuki Т., Otsu M., Nakauchi H., Koeffler H.P., Sanada M. Deregulated intracellular signaling by mutated c-CBL in myeloid neoplasms. Clinical Cancer Research. 2010; 16:3825-3831.
14. Powers G. L., Ellison-Zelski S. J., Casa A. J. Proteasome inhibition represses ER gene expression in ER+ cells - a new link between proteasome activity and rstrogen signaling in breast cancer. Oncogene. 2010; 29:1509-1518.
15. Spirina L.V., Kondakova I.V., Choynzonov E.L., Chigevskaya S.Y., Shishkin D.A., Kulbakin D.Y. Expression of vascular endothelial growth factor and transcription factors HIF-1, NF-KB expression in squamous cell carcinoma of head and nesk; association with proteasome and calpain activities. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 2013; 139(4):625-633. DOI: 10.1007/s00432-012-1366-0.

Claims (1)

  1. Способ прогнозирования исхода люминального В и трижды негативного рака молочной железы у пациенток, не получавших в неоадъювантном режиме химио- или гормонотерапию, путем биохимического исследования биологического материала пациентов определяют молекулярно-биологические параметры опухоли: экспрессию рецепторов прогестерона, экспрессию рецептора HER-2/neu, отличающийся тем, что дополнительно исследуют как ткань опухоли и прилежащую к опухоли условно неизмененную ткань, в которых флюориметрическим методом измеряют каспазаподобную активность протеасом, затем определяют коэффициент каспазаподобной активности протеасом (кКАС), который рассчитывают как отношение соответствующей активности в опухолевой ткани к активности в неизмененной ткани, и при значении коэффициента каспазаподобной активности протеасом кКАС более 2,19 прогнозируют неблагоприятный исход с высокой вероятностью развития отдаленных метастазов, а при значении кКАС менее 2,19 прогнозируют благоприятный исход заболевания с низкой вероятностью развития отдаленных метастазов опухоли.
RU2017117801A 2017-05-22 2017-05-22 Способ прогнозирования исхода заболевания у больных люминальным в и трижды негативным раком молочной железы у пациенток, не получавших в неоадъювантном режиме химио- или гормонотерапию RU2648523C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017117801A RU2648523C1 (ru) 2017-05-22 2017-05-22 Способ прогнозирования исхода заболевания у больных люминальным в и трижды негативным раком молочной железы у пациенток, не получавших в неоадъювантном режиме химио- или гормонотерапию

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017117801A RU2648523C1 (ru) 2017-05-22 2017-05-22 Способ прогнозирования исхода заболевания у больных люминальным в и трижды негативным раком молочной железы у пациенток, не получавших в неоадъювантном режиме химио- или гормонотерапию

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2648523C1 true RU2648523C1 (ru) 2018-03-26

Family

ID=61708083

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017117801A RU2648523C1 (ru) 2017-05-22 2017-05-22 Способ прогнозирования исхода заболевания у больных люминальным в и трижды негативным раком молочной железы у пациенток, не получавших в неоадъювантном режиме химио- или гормонотерапию

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2648523C1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2696872C1 (ru) * 2019-04-11 2019-08-07 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр" Российской академии наук" (Томский НИМЦ) Способ прогнозирования неблагоприятного исхода при немелкоклеточном раке легкого

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2524232A4 (en) * 2010-01-12 2013-06-12 Nestec Sa METHOD FOR THE PROGNOSIS OF THE CONTACT OF TRIPLE-NEGATIVE BREAST CANCER ON A THERAPY
RU2558857C1 (ru) * 2014-02-04 2015-08-10 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский научно-исследовательский институт онкологии" (Томский НИИ онкологии) Способ прогнозирования эффективности антиэстрогенной терапии тамоксифеном у больных с люминальным типом рака молочной железы
RU2563437C1 (ru) * 2014-06-26 2015-09-20 государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ прогнозирования исходов рака молочной железы
EP2951589A1 (en) * 2013-02-01 2015-12-09 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for predicting and preventing metastasis in triple negative breast cancers
WO2016094408A1 (en) * 2014-12-12 2016-06-16 Medivation Prostate Therapeutics, Inc. Method for predicting response to breast cancer therapeutic agents and method of treatment of breast cancer

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2524232A4 (en) * 2010-01-12 2013-06-12 Nestec Sa METHOD FOR THE PROGNOSIS OF THE CONTACT OF TRIPLE-NEGATIVE BREAST CANCER ON A THERAPY
EP2951589A1 (en) * 2013-02-01 2015-12-09 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for predicting and preventing metastasis in triple negative breast cancers
RU2558857C1 (ru) * 2014-02-04 2015-08-10 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский научно-исследовательский институт онкологии" (Томский НИИ онкологии) Способ прогнозирования эффективности антиэстрогенной терапии тамоксифеном у больных с люминальным типом рака молочной железы
RU2563437C1 (ru) * 2014-06-26 2015-09-20 государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ прогнозирования исходов рака молочной железы
WO2016094408A1 (en) * 2014-12-12 2016-06-16 Medivation Prostate Therapeutics, Inc. Method for predicting response to breast cancer therapeutic agents and method of treatment of breast cancer

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MORI H et al. BRCAness as a Biomarker for Predicting Prognosis and Response to Anthracycline-Based Adjuvant Chemotherapy for Patients with Triple-Negative Breast Cancer. PLoS One. 2016 Dec 15;11(12):e0167016. PMID: 27977696. *
MORI H et al. BRCAness as a Biomarker for Predicting Prognosis and Response to Anthracycline-Based Adjuvant Chemotherapy for Patients with Triple-Negative Breast Cancer. PLoS One. 2016 Dec 15;11(12):e0167016. PMID: 27977696. Брагина О. Д. Оценка предсказательной значимости клинико-морфологических и молекулярных параметров у больных трижды негативным раком молочной железы. Автореф. к.м.н. Томск, 2014, 22с. *
Брагина О. Д. Оценка предсказательной значимости клинико-морфологических и молекулярных параметров у больных трижды негативным раком молочной железы. Автореф. к.м.н. Томск, 2014, 22с. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2696872C1 (ru) * 2019-04-11 2019-08-07 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр" Российской академии наук" (Томский НИМЦ) Способ прогнозирования неблагоприятного исхода при немелкоклеточном раке легкого

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Frumovitz et al. Unmasking the complexities of mucinous ovarian carcinoma
Huang et al. Progress in the study of lymph node metastasis in early-stage cervical cancer
Zhang et al. Upregulation of Abelson interactor protein 1 predicts tumor progression and poor outcome in epithelial ovarian cancer
Tamir et al. The serine protease prostasin (PRSS8) is a potential biomarker for early detection of ovarian cancer
Del Casar et al. Comparative analysis and clinical value of the expression of metalloproteases and their inhibitors by intratumor stromal fibroblasts and those at the invasive front of breast carcinomas
Guo et al. RETRACTED ARTICLE: CIP2A mediates prostate cancer progression via the c-Myc signaling pathway
Xu et al. Expression of LATS family proteins in ovarian tumors and its significance
Caltabiano et al. ADAM 10 expression in primary uveal melanoma as prognostic factor for risk of metastasis
Giaccherini et al. Thrombotic biomarkers for risk prediction of malignant disease recurrence in patients with early stage breast cancer
Weng et al. OTUB1 promotes tumor invasion and predicts a poor prognosis in gastric adenocarcinoma
Akdeniz et al. Relationships between clinical behavior of laryngeal squamous cell carcinomas and expression of VEGF, MMP-9 and E-cadherin
Acikalin et al. Predictive value of maspin and Ki-67 expression in transurethral resection specimens in patients with T1 bladder cancer
Alsharif et al. Oncologic outcomes of nipple-sparing mastectomy with immediate breast reconstruction in patients with tumor-nipple distance less than 2.0 cm
EP3186638A1 (en) Serine proteases as biomarkers for ovarian cancer
Salon et al. E-cadherin-β-catenin adhesion complex in neuroendocrine tumors of the lung: a suggested role upon local invasion and metastasis
Cianci et al. Sentinel lymph node in aged endometrial cancer patients “the SAGE study”: a multicenter experience
RU2648523C1 (ru) Способ прогнозирования исхода заболевания у больных люминальным в и трижды негативным раком молочной железы у пациенток, не получавших в неоадъювантном режиме химио- или гормонотерапию
Talvensaari-Mattila et al. Prognostic value of matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) expression in endometrial endometrioid adenocarcinoma
Sadłecki et al. Expression of selected epithelial-mesenchymal transition transcription factors in endometrial cancer
Marioni et al. Cortactin and phosphorylated cortactin tyr466 expression in temporal bone carcinoma
Akarken et al. Could trop-2 overexpression indicate tumor aggressiveness among prostatic adenocarcinomas?
Liu et al. Expression and significance of ASPP2 in squamous carcinoma of esophagus
RU2687870C1 (ru) Способ дооперационного прогнозирования вероятности риска лимфогенного метастазирования у больных раком эндометрия Т1 стадии
WO2009068445A1 (en) The present invention relates to methods for prediction of the therapeutic success of breast cancer therapy
Chen et al. Elevated OGN expression correlates with the EMT signature and poor prognosis in ovarian carcinoma