RU2648445C1 - 6-(3,3- диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановая кислота и фармацевтическая композиция на ёе основе, обладающие анальгетической активностью - Google Patents
6-(3,3- диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановая кислота и фармацевтическая композиция на ёе основе, обладающие анальгетической активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2648445C1 RU2648445C1 RU2016143500A RU2016143500A RU2648445C1 RU 2648445 C1 RU2648445 C1 RU 2648445C1 RU 2016143500 A RU2016143500 A RU 2016143500A RU 2016143500 A RU2016143500 A RU 2016143500A RU 2648445 C1 RU2648445 C1 RU 2648445C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dimethyl
- compound
- dihydroisoquinolin
- analgesic
- aminohexanoic acid
- Prior art date
Links
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title claims abstract description 63
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 title abstract 2
- XMIJRFQYCUBWFZ-UHFFFAOYSA-N [2-[(dimethylamino)methyl]-1-ethylcyclohexyl] benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC1(CC)CCCCC1CN(C)C XMIJRFQYCUBWFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 23
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 16
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 4
- -1 6- (3,3-dimethyl-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl) aminohexanoic acid Chemical compound 0.000 claims description 27
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical class [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 13
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 13
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 13
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 10
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 9
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 7
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 60
- 241000700159 Rattus Species 0.000 abstract description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 abstract description 11
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- UVFLNGBFTMANHA-UHFFFAOYSA-N 6-(3,3-dimethyl-4H-isoquinolin-1-yl)hexan-1-amine Chemical compound CC1(N=C(C2=CC=CC=C2C1)CCCCCCN)C UVFLNGBFTMANHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 57
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Natural products O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 37
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 16
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 14
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 14
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 13
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 11
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 9
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 9
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 7
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 5
- DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M metamizole sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(N(CS([O-])(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 5
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 5
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 4
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 229960000362 metamizole sodium Drugs 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 4
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 2
- 208000007623 Lordosis Diseases 0.000 description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000004084 narcotic analgesic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- UVITTYOJFDLOGI-UHFFFAOYSA-N (1,2,5-trimethyl-4-phenylpiperidin-4-yl) propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(OC(=O)CC)CC(C)N(C)CC1C UVITTYOJFDLOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGNAMRAQFUFUMH-KCTCKCTRSA-N (4R,4aS,7aR,12bS)-4a-hydroxy-9-methoxy-1,2,3,4,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7-one hydrochloride Chemical compound Cl.COc1ccc2C[C@H]3NCC[C@@]45[C@@H](Oc1c24)C(=O)CC[C@@]35O IGNAMRAQFUFUMH-KCTCKCTRSA-N 0.000 description 1
- KOQRETHOLOHQJI-YPZORMFFSA-N (4r,4ar,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC KOQRETHOLOHQJI-YPZORMFFSA-N 0.000 description 1
- IPAXVUUBBHPSMZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-imidazo[4,5-e]benzimidazol-2-ylethyl)morpholine Chemical class N=1C2=C3N=CN=C3C=CC2=NC=1CCN1CCOCC1 IPAXVUUBBHPSMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N Aminoantipyrine Natural products CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N Ethyl morphine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OCC OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N 0.000 description 1
- OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N Ethylmorphine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OCC OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003831 antifriction material Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229940120889 dipyrone Drugs 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229960004578 ethylmorphine Drugs 0.000 description 1
- 230000002743 euphoric effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940083761 high-ceiling diuretics pyrazolone derivative Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000000412 mechanoreceptor Anatomy 0.000 description 1
- 108091008704 mechanoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- 229940086580 naloxone 1 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 1
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000945 opiatelike Effects 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 229940051877 other opioids in atc Drugs 0.000 description 1
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N p-ethoxyacetanilide Natural products CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- 229960005222 phenazone Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- ABBQGOCHXSPKHJ-WUKNDPDISA-N prontosil Chemical compound NC1=CC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 ABBQGOCHXSPKHJ-WUKNDPDISA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical class O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 description 1
- 229940058287 salicylic acid derivative anticestodals Drugs 0.000 description 1
- 150000003872 salicylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003375 selectivity assay Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине, фармацевтической химии, фармакологии и технологии лекарственных форм. Предложены применение 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановой кислоты формулы I в качестве соединения, оказывающего анальгетическое действие и предназначенного для снятия механической соматической боли при заболеваниях, сопровождающихся выраженным болевым синдромом, и фармацевтическая композиция на его основе. Техническим результатом изобретений является реализация заявленного назначения с эффективностью, сопоставимой с кеторолаком при низкой токсичности; фармацевтическая композиция обеспечивает пролонгированный анальгетический эффект через 8 часов после орального введения крысам. 2 н.п. ф-лы, 14 табл.
Description
Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической химии, фармакологии и технологии лекарственных форм, и направлено на создание лекарственного препарата с анальгетическими свойствами.
Существует ряд как природных, так и синтетических препаратов, оказывающих анальгетическое действие и предназначенных для снятия боли при различных заболеваниях.
Анальгетическими средствами, или анальгетиками (от греч. algos - боль и an - без), называют лекарственные средства, обладающие специфической способностью ослаблять или устранять чувство боли [Машковский М.Д. Лекарственные средства. 16 издание. М.: Новая волна, 2014. 1216 с.].
Анальгетическими средствами являются препараты, доминирующим эффектом которых является анальгезия, наступающая в результате резорбтивного действия и не сопровождающаяся в терапевтических дозах выключением сознания и выраженным нарушением двигательных функций.
Современные анальгетики делятся на две группы по химической природе, а также механизмам и характеру фармакологической активности.
Анальгетики группы A. Наркотические анальгетики включают природные соединения - морфин и близкие к нему алкалоиды (опиаты) и синтетические соединения, обладающие опиатоподобными свойствами (опиоиды). Для них характерна сильная анальгезирующая активность, обеспечивающая возможность их использования при травмах (операционные вмешательства, ранения и др.) и при заболеваниях, сопровождающихся выраженным болевым синдромом (злокачественные новообразования, инфаркт миокарда, абстинентный синдром у пациентов с наркотической и лекарственной зависимостью и др.). По источникам получения и химическому строению к анальгетикам группы относятся природные алкалоиды - морфин и кодеин, содержащиеся в снотворном маке; полусинтетические соединения, полученные путем химической модификации молекулы морфина (этилморфин); синтетические соединения (промедол, фентанил, пентазоцин, налбуфин, буторфанол, трамадол и др.).
Морфин и его аналоги оказывают специфическое влияние на центральную нервную систему человека, которое проявляется в развитии эйфорических состояний. При применении этих препаратов возникают синдромы психической и физической зависимости, что ограничивает возможность их длительного применения. Длительное использование препаратов этой группы сопровождается необходимостью увеличения дозы лекарственного средства для достижения анальгетического эффекта. Это связано с наличием привыкания к действию более низких (терапевтических) концентрации веществ при их длительном употреблении. В той или иной степени эти препараты оказывают негативное влияние на сердечно-сосудистую и дыхательную системы.
В связи с выраженным наркогенным потенциалом анальгетики группы A подлежат хранению, назначению и отпуску из аптек согласно особым правилам. В последние годы ряд применявшихся анальгетиков группы A, обладающих выраженным наркогенным потенциалом (текодин, гидрокодона фосфат, фенадон, некоторые готовые лекарственные формы, содержащие опий), исключены из номенклатуры лекарственных средств в Российской Федерации [Машковский М.Д. Лекарственные средства. 16 издание. М.: Новая волна, 2014. 1216 с.]. Морфин и его аналоги в приказе МЗ РФ №326 (1997 г.) в списках А и Б не числятся; они включены в «Список наркотических средств, оборот которых в РФ ограничен и в отношении которых устанавливаются меры контроля в соответствии с законодательством РФ» (список №2).
Синтетический анальгетик последнего поколения, относящийся к группе агонистов-антагонистов опиатных рецепторов, - трамадол (tramadol), представляет собой ± -транс-2-[(диметиламино)метил]-1-(м-метоксифенил) циклогексанола гидрохлорид [Машковский М.Д. Лекарственные средства. 16 издание. М.: Новая волна, 2014. 1216 с.]. Трамадол, обладает высокой анальгетической активностью, дает быстрый и длительный эффект. Трамадол уступает по активности морфину, поэтому применяется соответственно в больших дозах.
В отличие от других опиоидов, в эквианальгетических дозах трамадол не угнетает кровообращения и дыхания. Из возможных побочных эффектов следует отметить развитие тошноты, головокружения, в редких случаях рвоты. Трамадол включен в Список №1 сильнодействующих веществ постоянного Комитета по контролю наркотиков МЗ РФ (1998 г.).
Трамадол не является «чистым» агонистом, поэтому по эффективности объективно уступает морфину. Но, как и морфин, при повторных приемах он вызывает привыкание и интоксикацию организма у большинства пациентов. Для достижения анальгетического эффекта при длительном применении необходимо повышать дозу препарата.
К представителями анальгетиков группы Б относятся синтетические лекарственные средств: производные салициловой кислоты (натрия салицилат, ацетилсалициловая кислота, салициламид и др.), производные пиразолона - антипирин, метамизол натрия (анальгин), производные пара-аминофенола (или анилина) - фенацетин, парацетамол [Машковский М.Д. Лекарственные средства. 16 издание. М.: Новая волна, 2014. 1216 с.]. Применение этих препаратов не оказывает влияния на дыхательный и кашлевой центры. В терапевтических дозах препараты группы Б не вызывают явлений эйфории, психической и физической зависимости. Однако длительное применение, например, метамизола натрия сопровождается увеличением дозы препарата для достижения желаемого анальгетического эффекта. Кроме того, наиболее часто используемые препараты из этой группы - метамизол натрия и ацетилсалициловая кислота (аспирин) - имеют ряд негативных побочных эффектов. В настоящее время метамизол натрия как лекарственный препарат запрещен к применению в 18 странах мира. К современным представителям этой группы относится кеторолак, который оказывает выраженное анальгезирующее действие и обладает также противовоспалительным и умеренным жаропонижающим действием. По силе анальгезирующего эффекта сопоставим с морфином и значительно превосходит другие НПВП. Однако кеторолак обладает побочными эффектами, характерными для НПВП.
Таким образом, применяемые в настоящее время в клинической практике анальгетические препараты не являются совершенными, так как обладают серьезными побочными действиями.
Поэтому потребность в препаратах, обладающих высокой анальгетической эффективностью и низкой токсичностью весьма велика, и создание таких лекарственных средств является актуальным.
Техническим результатом изобретения является повышение эффективности анальгетического действия при низкой токсичности.
Технический результат достигается применением 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановой кислоты (1) в комбинации с натрий карбоксиметилцеллюлозой (NaКMЦ, гидроксипропилцеллюлозой (ГПЦ), гидроксиэтилцеллюлозой (ГЭЦ), метилцеллюлозой, оксипропилметилцеллюлозой (ОПМЦ), поливинилпирролидоном М.м 7800-35000, крахмалом, кальция и магния стеаратами и смесью кальция и магния стеаратов, взятой в эффективном количестве.
6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановая кислота известна как соединение, обладающее анальгетической активностью [Патент №2223763. Российская Федерация. Заявитель и патентообладатель: Государственное учреждение Институт технической химии Уральского отделения Российской академии наук (RU) МПК 61К31/472, Заявка №2001131293, заявл. 19.11.2001, опубл. 20.07.2003. Бюл. №20, 8 с.].
Фармацевтических композиций на основе данного соединения в литературе не обнаружено.
Разработана фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего вещества 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановую кислоту и в качестве вспомогательных веществ натрий карбоксиметилцеллюлоза (NaКМЦ), и/или гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), и/или гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ), и/или метилцеллюлоза, и/или оксипропилметилцеллюлоза (ОПМЦ), и/или поливинилпирролидон М.м 7800-35000, и/или крахмал и кальция и/или магния стеараты, и/или смесь кальция и магния стеаратов в соотношении 1:1-1:9 при следующем соотношении ингредиентов, вес %:
| 6-(3,3-Диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) | |
| аминогексановая кислота | 30-97 |
| Натрий карбоксиметилцеллюлоза (NaКMЦ), и/или | |
| гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), и/или | |
| гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ), и/или | |
| метилцеллюлоза (МЦ), и/или | |
| оксипропилметилцеллюлоза (ОПМЦ), и/или |
| поливинилпирролидон М.м 7800-35000 (ПВП), и/или крахмал | 8-40 |
| Кальция и/или магния стеараты |
| и/или смесь кальция и магния стеаратов в соотношении 1:1-1:9 | Остальное (до 100) |
Крахмал и/или ПВП, NaКMЦ, ГПЦ, ГЭЦ, ОПМЦ, МЦ использовали в качестве связывающего компонента гранул, кальция и/или магния стеараты - в качестве смазывающего антифрикционного компонента (Чуешев В.И., Чернов Н.Е., Хохлова Л.Н. и др. Промышленная технология лекарств, Харьков, Издательство НФАУ MКT-книга, 2002, т. 2, с. 330-334). В то же время ПВП, NaКМЦ, ГПЦ, ГЭЦ, ОПМЦ и МЦ использовались для пролонгирования действия субстанции (Чуешев В.И., Чернов Н.Е., Хохлова Л.Н. и др. Промышленная технология лекарств, Харьков, Издательство НФАУ MКT-книга, 2002, т. 2, с. 352-355).
Фармацевтическую композицию получают следующим образом: 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановую кислоту увлажняют водным раствором связующего вещества натрий карбоксиметилцеллюлозы (NaКMЦ) и/или гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ) и/или гидроксиэтилцеллюлозы (ГЭЦ) и/или метилцеллюлозы и/или поливинилпирролидона М.м 7800-35000 и/или крахмала, гранулируют, получая гранулы до 2 мм, сушат при температуре не более 100°C, гранулируют, получая гранулы не более 1 мм. Полученные гранулы опудривают антифрикционными веществами кальция и/или магния стеаратами и/или их смесью. Полученную смесь помещают в твердые желатиновые капсулы с крышечкой или прессуют таблетки массой 0,15-0,7 г.
Примеры конкретного выполнения:
Пример 1. Фармакологическая композиция №1. 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановую кислоту (0,3 г) увлажняют водным раствором 0,02 г Na-КМЦ, гранулируют, сушат, гранулируют и просеивают через сито с диаметром отверстий не более 1 мм, Полученную массу опудривают 0,001 г кальция стеарата с размером частиц не более 0,16 мм и прессуют таблетки на таблеточном прессе.
Пример 2. Фармакологическая композиция №2. 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановую кислоту (0,35 г) увлажняют водным раствором 0,04 г ГПЦ, гранулируют, сушат, гранулируют и просеивают через сито с диаметром отверстий не более 1 мм, Полученную массу опудривают 0,007 г кальция стеарата с размером частиц не более 0,16 мм и прессуют таблетки на таблеточном прессе.
Пример 3. Фармакологическая композиция №3. 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановую кислоту (0,3 г) увлажняют водным раствором 0,05 г ГЭЦ, гранулируют, сушат, гранулируют и просеивают через сито с диаметром отверстий не более 1 мм, Полученную массу опудривают 0,005 г кальция стеарата с размером частиц не более 0,16 мм и прессуют таблетки на таблеточном прессе.
Пример 4. Фармакологическая композиция №4. 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановую кислоту (0,3 г) увлажняют водным раствором 0,06 г МЦ, гранулируют, сушат, гранулируют и просеивают через сито с диаметром отверстий не более 1 мм, Полученную массу опудривают 0,004 г магния стеарата с размером частиц не более 0,16 мм и прессуют таблетки на таблеточном прессе.
Пример 5. Фармакологическая композиция №5. 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановую кислоту (0,35 г) увлажняют водным раствором 0,07 г крахмала в виде клейстера, гранулируют, сушат, гранулируют и просеивают через сито с диаметром отверстий не более 1 мм, Полученную массу опудривают 0,005 г магния стеарата с размером частиц не более 0,16 мм, фасуют и упаковывают в желатиновые капсулы с крышечкой.
Пример 6. Фармакологическая композиция №6. 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановую кислоту (0,35 г) увлажняют водным раствором 0,05 г ПВП, гранулируют, сушат, гранулируют и просеивают через сито с диаметром отверстий не более 1 мм, Полученную массу опудривают 0,006 г магния стеарата с размером частиц не более 0,16 мм, фасуют и упаковывают в желатиновые капсулы с крышечкой.
Пример 7. Фармакологическая композиция №7. 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановую кислоту (0,35 г) увлажняют водным раствором 0,07 г МЦ, гранулируют, сушат, гранулируют и просеивают через сито с диаметром отверстий не более 1 мм, Полученную массу опудривают 0,005 г смеси магния стеарата и кальция стеаратом 1:1 с размером частиц не более 0,16 мм, фасуют и упаковывают в желатиновые капсулы с крышечкой.
Все полученные таблетки и капсулы, содержащие 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановую кислоту удовлетворяют требованиям ГФ X111 издания. Эти данные представлены в таблице 1.
Предлагаемое соотношение действующих и вспомогательных веществ является оптимальным, обеспечивает получение качественных таблетированных и капсулированных лекарственных препаратов 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановой кислоты и достижение необходимого терапевтического эффекта.
Изучение биодоступности фармацевтической композиции.
Исследование биодоступности фармацевтической композиции проводили в соответствии с Руководством по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с. и Руководством по экспертизе лекарственных средств ФГБУ «НЦЭСПМ», том 1, 2013, Приложение III.
Эксперименты по изучению фармакокинетики субстанции 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановой кислоты и ее фармацевтической композиции с производными целлюлозы были выполнены на 100 белых беспородных крысах- самцах массой 300±25 г. Субстанцию и композицию вводили зондом внутрижелудочно в дозе 30 мг/кг (из расчета на субстанцию). Взятие проб крови проводили через 0,5; 1,0; 1,5; 2,0; 4,0; 6,0; 8,0: 24,0 часа после введения изучаемого соединения или композиции.
Содержание изучаемого соединения определяли методом ВЭЖХ на жидкостном хроматографе «Миллихром А-02» с колонкой D2×75 мм с обращено-фазным сорбентом ProntoSIL - 120-5-С18 AQ. В качестве подвижной фазы использовали элюент А (4,0 М LiOClO4 - Н2O 1:19) и элюент Б (Ацетонитрил). Скорость потока подвижной фазы - 120 мкл/мин, режим элюирования: градиентный 0-70% Ацетонитрил, давление 2,3-4,5 мПа. Объем вводимой пробы 50 мкл. Время удерживания препарата 12,92+0,78 мин. Извлечение изучаемого препарата проводили из плазмы крови при экстракции ацетонитрилом в соотношении 1:5. Пробы центрифугировали в течение 15 минут при 5000 об/мин. Супернатанты отделяли (снимали всю надосадочную жидкость) Полученное извлечение концентрировали упариванием в термостате при температуре 37°C в течение 6 часов. Сухой остаток растворяли в 0,2 мл воды очищенной непосредственно перед анализом. Результаты изменения концентрации соединения 1 в зависимости от времени в составе различных фармацевтических композиций приведены в таблице 2. Фармакокинетические параметры рассчитывали статистически с использованием программы Statistika. Ver.6.0.
Рассчитанные фармакокинетические параметры соединения 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановой кислоты субстанции и в смеси со вспомогательными веществами приведены в таблице 3.
Основные фармакокинетические параметры (таблица 3) соединения 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановой кислоты и ее в составе фармацевтических композиций свидетельствуют, что время достижения максимальной концентрации в крови увеличивается при введении Na-КМЦ, ГПЦ и ГЭЦ. МЦ достоверно увеличивает tmax в 2,5 раза. При этом все использованные вспомогательные вещества не оказывают значимого влияния на Cmax.
Анализ основного параметра, характеризующего степень биодоступности действующего вещества из лекарственной формы - AUC0-∞ указывает на повышение данного параметра после введения Na-КМЦ, ГПЦ. После введения ГЭЦ и МЦ значение AUC0-∞ составило 344,05±82,54 и 399,56±62,19, что в 4-5 раз больше значения субстанции 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановой кислоты.
Параметр, характеризующий скорость всасывания - Cmax/AUC0-∞ для изучаемой субстанции составил 0,31±0,08 ч-1, а для всех фармацевтических композиции данный параметр уменьшился, что позволяет говорить об уменьшении скорости всасывания, особенно у композиции №4.
Введение таких производных целлюлозы, как ГПЦ, ГЭЦ и МЦ в состав фармацевтических композиций позволяет увеличить Т1/2 в 2-3 раза, то есть до 6-10 часов.
Изучение фармакодинамики соединения 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановой кислоты и ее в составе фармацевтических композиций при пероральном пути введения
Сравнение фармакодинамических свойств субстанции 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановой кислоты и ее в смеси со вспомогательными веществами проводили на модели отдергивания хвоста от луча света. Результаты представлены в таблице 4.
Фармакодинамический анализ на экспериментальных животных свидетельствует о сохранении анальгетического эффекта соединения 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановой кислоты при пероральном введении в составе фармацевтических композиций №2 и №4 через 8 часов после введения, что говорит о пролонгировании анальгетического эффекта по сравнению с соединением 1. Полученные фармакодинамические результаты коррелируют с результатами фармакокинетики.
Фармакологические свойства заявленного соединения.
В патенте РФ №2223763, приведены результаты скринингового исследования и данные по анальгетической активности соединения 1, которых недостаточно, в частности, нет данных, свидетельствующих об отсутствии наркотического эффекта, вызывает сомнение выявленная величина острой токсичности соединения 1 и не указан вид животных, на которых проводилось исследование. В связи с этим нами проведены дополнительные углубленные фармакологические исследования по эффективности и безопасности соединения 1.
Исследование соединения 1 проводилось в сравнении с разрешенными в РФ препаратами наркотического (трамадол, морфин) и ненаркотического (кеторолак, метамизол натрия) действия. Терапевтический индекс (ЛД50/ЕД50): для морфина равен - 71; трамадола - 53,52; кеторолака - 116,06; соединение 1 - более 200. Анализ терапевтических индексов препаратов показал, что соединение 1 обладает наибольшим терапевтическим индексом и является более безопасным.
Полученное соединение 1 обладает следующими фармакологическими свойствами.
1. Определение острой токсичности
Препараты вводили перорально через металлический атравматичный зонд в возрастающих дозах по Литчфилду-Уилкоксону, медленно погружая зонд до желудка.
Для достижения больших доз препарата лекарственную форму вводили животным многократно с интервалами 30 минут. Общее время введения не превышало 6 часов.
Каждую дозу препарата вводили группам по 5 животных одного пола. Кроме того, в эксперименте были задействованы аналогичные по численности группы контрольных животных каждого пола, которые получали растворитель (воду дистиллированную) в эквивалентных весу количествах.
В данном исследовании использовались крысы массой 180-250 г, возраст 13-17 недель, так как они являются оптимальным видом животных для исследования препарата с пероральным способом введения.
Для исследования острой токсичности были выбраны дозы меньше и больше 2000 мг/кг. Период наблюдения составил 14 суток [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. // Под ред. Хабриева Р.У. - М: Медицина, 2005, 832 с.] [Руководящие методические материалы по экспериментальному и клиническому изучению новых лекарственных средств (Официальное издание). // Части 1,3. Фармакологический комитет.- М. - 1975 - 1981].
При определении острой токсичности соединение 1 проявило низкую токсичность.
Для крыс показатель LD50 рассчитать не удалось ввиду отсутствия дозы, вызывающей смерть животных. Максимальная введенная доза составила 6000 мг/кг. Согласно классификации токсичности препаратов соединение относится классу практически нетоксичных веществ [Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. М.: Медицина, 1977. С. 196-197].
Исследования соединения 1 на анальгетическую активность проводили в соответствии с Руководством по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с. ЕД соединения 1 по данной методике составляет при пероральном введении 30 мг/кг.
2. Определение анальгетической активности на модели «Дозированное механическое раздражение основания хвоста мышей с помощью зажима (метод Гафнера) с альтернативным учетом двигательной реакции мышей»
Тест зажима основания хвоста по Гаффнеру (Haffner's tail clip test) основан на раздражении низкопороговых механорецепторов и ноцицепторов рецептивного поля врожденного рефлекса скручивания к основанию хвоста.
Эксперименты проводят на крысах. Врожденную оборонительную реакцию крыс на защемление корня хвоста специальным зажимом оценивают, используя 4-бальную шкалу: 0 - отсутствие реакции, 1 - вздрагивание, 2 - побежка вперед, 3 - скручивание к основанию хвоста и кусание зажима. Критерием анальгетического эффекта считают достоверное уменьшение интенсивности болевых реакций, оцененной в баллах, относительно контрольной группы.
Модель механической соматической боли
Анальгетическое действие при механической соматической боли оценивали в тесте зажима основания хвоста. В эксперименте использовали белых аутбредных крыс обоего пола. Оценку анальгетического эффекта проводили в сравнении с контрольной группой и с анальгетиками различных групп, вводимых в терапевтических дозах (Кеторолак, Трамадол).
Использовали сильную и среднюю степень зажима. Результаты исследования представлены в таблице 5.
Таким образом, соединение формулы 1: 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановая кислота в средней эффективной дозе 30 мг/кг проявляет анальгетическую активность в тесте механического раздражения основания хвоста, сопоставимую зарегистрированным ненаркотическим анальгетиком Кеторолаком (ЗАО «Активный компонент»).
3. Определение анальгетической активности на модели «Электрическое раздражение кожи хвоста крыс с определением порога ноцицептивной реакции по писку («вокализации») животных»
Для оценки антиноцицептивного эффекта на модели боли, вызванной электрокожным раздражением, использовали белых нелинейных крыс обоего пола массой 250-300 грамм. В эксперименте было задействовано 3 группы животных для оценки анальгетического эффекта соединения формулы 1 и препаратов сравнения Трамадола и Кеторолака. Соединение формулы 1 в дозе 30 мг/кг и препараты сравнения в терапевтических дозах вводили за 30 минут до нанесения источника раздражения.
Оценку антиноцицептивного действия проводили исходя из порога вокализации, регистрируя силу тока, выраженного в мА. Изучали данный параметр через 30 и 60 минут после введения исследуемого вещества и препаратов сравнения. Полученные данные сравнивали с фоновыми значениями экспериментальных животных этих групп. Результаты исследования представлены в таблице 6.
Исходя из представленных данных, можно предположить отсутствие выраженного анальгетического влияния заявляемого препарата и препаратов сравнения на модель боли, вызванной электрокожным раздражением.
4. Определение анальгетической активности на модели «Термическое раздражение кожи хвоста мышей или крыс с помощью сфокусированного теплового пучка (тест отдергивания хвоста) с регистрацией латентного периода рефлекторного двигательного ответа или термическое раздражение кожи лап мышей при помещении животных на нагретую металлическую поверхность (тест горячей пластинки) с регистрацией латентного периода двигательной реакции»
Тест отдергивания хвоста от теплового излучения (tail-flick)
Исследования проводят на крысах или мышах. Болевое раздражение наносят на хвост локально, воздействуя постепенно увеличивающимся тепловым излучением. Регистрируют латентный период реакции отдергивания хвоста (время избавления от болевого раздражителя). Как правило, величина латентного периода реакции составляет от 2 до 10 с (чаще всего 2-4 с). Удлинение времени реакции интерпретируется как обезболивающее действие.
Критерием анальгетического эффекта считают достоверное увеличение латентного периода реакции после введения вещества.
Исследования проводили на нелинейных крысах массой 200-250 грамм. Группы состояли из 6 животных. В группу были включены животные обоего пола.
Соединение 1 вводили перорально за 30 минут до нанесения термического раздражения.
Болевое раздражение в виде сфокусированного пучка света наносили на хвост локально, воздействуя постепенно увеличивающимся тепловым излучением.
Регистрировали латентный период реакции отдергивания хвоста (время избавления от болевого раздражителя). Результаты сравнительного изучения антиноцицептивного действия препарата представлены в таблице 7.
Как следует из данных таблицы соединение 1: 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановая кислота в дозе 30 мг/кг при пероральном введении крысам проявил выраженную анальгетическую активность, превышающую зарегистрированные анальгетики Кеторолак (0,85 мг/кг перорально) и Трамадол (4,29 мг/кг перорально).
Тест «горячая пластинка»
В данном исследовании в качестве модели термической боли был выбран тест термическое раздражение кожи лап или «горячая пластинка». Критерием анальгетического эффекта считают достоверное увеличение латентного периода реакции после введения исследуемого вещества [Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. // М: Медицина, 1974, 143 с.].
Для оценки анальгетической активности соединения 1 на модели термической соматической боли было проведено два различных исследования на разных видах животных.
В первом опыте использовали беспородных белых мышей обоего пола массой 18-22 г. Мышь помещали на пластинку, нагретую до 55°C, и оценивали время наступления оборонительного рефлекса - облизывание задней лапки. Эффект оценивали через 30, 60 и 120 минут после введения соединений. В опыте использовались животные с исходным временем наступления оборонительного рефлекса не более 15 секунд.
Результаты исследования представлены в таблице 8.
Во втором опыте использовали белых нелинейных крыс обоего пола, массой 250-300 г, в группах содержалось по 8-10 животных.
Исследования были проведены в следующих дозах:
- в дозе, близкой по значению к ЕД50 - 30 мг/кг,
- в дозе меньше ЕД50 - 20 мг/кг,
- в дозе больше ЕД50 - 40 мг/кг.
Указанные дозы вводили группе экспериментальных животных перорально за 30 минут до начала эксперимента.
Через 30 минут после введения соединения формулы 1 животные по одному помещались на металлическую пластину, нагретую до 55-57°C.
Регистрировали время наступления ноцицептивной реакции - облизывания задней лапки. Результаты исследования представлены в таблице 9.
Анализ полученных данных свидетельствует о наличии анальгетических свойств у исследуемого соединения на модели боли «горячая пластинка», при этом имеются отличия в индивидуальной чувствительности крыс и мышей, что нашло отражение в дозах, необходимых для достижения анальгетического эффекта: 40 мг/кг для крыс и 100 мг/кг для мышей.
5. Определение анальгетической активности на модели «Химическое раздражение, вызываемое внутрибрюшинным введением мышам или крысам 0,6% раствора уксусной кислоты или другого общепринятого анальгетического вещества с оценкой характерных двигательных ответов (тест корчей)»
Эксперименты проводили на крысах и мышах. Регистрировалось число корчей на протяжении 20 мин после внутрибрюшинного введения раствора уксусной кислоты (время наблюдения может варьировать от 10 до 30 мин). Критерием анальгетического эффекта считали достоверное уменьшение числа корчей в получавшей препарат группе относительно контрольной группы [Chernov H.I., Wilson D.E., Fowler W.F., Plummer A.J. Non-specifi city of the mouse writhing test // Arch Int Pharmacodyn Ther. - 1967. - V. 167 (1). - P. 171-178], при условии исключения миорелаксантного действия у изучаемого соединения. Число корчей в контрольной группе зависит от температуры окружающей среды. Максимальное количество корчей наблюдается в комфортной среде (27-28°C), а при повышении или снижении температуры их число снижается [Колотилова А.Б., Гузеватых Л.С., Валуйских Д.В., Емельянова Т.Е. Роль опиоидной системы в изменении болевой чувствительности, вызванном холодной и жаркой температурой окружающей среды // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2008. - Т. 145, №6. - С. 652-655]. Частота корчей спонтанно уменьшается со временем, что не позволяет оценить длительность действия болеутоляющих средств.
Эксперимент на мышах. Мышам внутрибрюшинно вводили 0,75% водный раствор уксусной кислоты из расчета 0,25 мл на 10 г массы животного и подсчитывали количество корчей в течение 10 минут [Koster R., Anderson М., De Beer E.J. Acetic acid for analgetic screening // Fed. Proc. - 1959. - 18 (1). - P. 412]. Исследуемые вещества вводили перорально, препарат в дозе 50 мг/кг, препарат сравнения анальгин в дозе, соответствующей ЕД50 по тесту «уксусные корчи» [Сюбаев Р.Д., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов // Хим.-фарм. журнал. - 1985. - №1. - С. 33-39]. Результаты оценивали по способности снижать количество корчей (в %) по сравнению с контрольной группой (таблица 10).
Эксперимент на крысах. Регистрируется число характерных двигательных реакций (лордозов, «корчей») на протяжении 20 мин после внутрибрюшинного введения 0,75% раствора уксусной кислоты в объеме 0,5 мл на крысу.
Критерием анальгетического эффекта считают достоверное уменьшение числа корчей в группе экспериментальных животных после введения лекарственного средства относительно контрольной группы.
Исследование проводили в сравнении с Кеторолаком и Трамадолом в терапевтических дозах. Результаты изучения анальгетического действия соединения формулы 1 в «тесте уксусных корчей» представлены в таблице 11.
6. Специфичность опиоидного характера антиноцицептивного действия соединения 1 с использованием предварительного введения налоксона
Специфичность опиоидного характера антиноцицептивного действия соединения 1 определяли предварительным введением налоксона. Налоксон является полным антагонистом опиоидных рецепторов. Снижение анальгетической активности соединения 1 на фоне предварительно введенного налоксона может свидетельствовать о наличии опиоидного механизма в реализации анальгетического эффекта.
Исследование соединения 1 на крысах перорально в дозе, практически равной средней эффективной дозе ЕД50 30 мг/кг. За 15 минут до введения исследуемого средства экспериментальным животным был внутримышечно введен налоксон в дозе 1 мг/кг.
Анальгетическая активность соединения 1 при данном пути введения была оценена на двух моделях боли: дозированное механическое раздражение основания хвоста и модель боли (таблица 12), вызванной альгогенами (тест уксусных корчей).
Исследование анальгетической активности было проведено на белых нелинейных неполовозрелых мышах-самцах массой 20-24 грамма.
Для оценки антиноцицептивного эффекта было использовано две модели: тест «горячая пластинка», позволяющий оценить наличие анальгетического эффекта на супраспинальном уровне и тест «уксусные корчи», имитирующий висцеральные боли, позволяющий говорить об обезболивании на периферическом уровне [Спасов А.А. Анальгетические свойства производного морфолиноэтилимидазобензимидазола // Экспериментальная и клиническая фармакология. - №10. - 2013. - Т. 76. - С. 15-18.].
Исследование анальгетической активности на модели «горячая пластинка» было проведено на приборе «Hot plate Analgesia» (IIТС, Inc., США). Соединение 1 и препарат сравнения наркотический анальгетик морфин были введены за 60 минут до начала исследования. Каждая группа состояла из 10 животных. Соединение 1 вводили в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно. Препарат сравнения - морфин в дозе 3 мг/кг внутрибрюшинно [Колик Л.Г. Экспериментальное изучение антиноцицептивных свойств дипептида ГБ-115 при химической и термической стимуляции / Л.Г. Колик, В.Н. Жукова, Т.А. Гудашева, С.Б. Середенин // Бюллетень экспериментальной фармакологии и медицины. - Т. 153. - №4. - 2012. - С. 455-459]. Для оценки наличия/отсутствия опиоидного компонента в реализации анальгетического эффекта препарата был использован полный антагонист опиоидных рецепторов Налоксон 1 мг/кг подкожно, который вводили за 15 минут до введения морфина и соединения формулы 1 [Колик Л.Г. Экспериментальное изучение антиноцицептивных свойств дипептида ГБ-115 при химической и термической стимуляции/ Л.Г. Колик, В.Н. Жукова, Т.А. Гудашева, С.Б. Середенин // Бюллетень экспериментальной фармакологии и медицины, Т. 153, №4, 2012. - с. 455-459; Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая // М.: Гриф и К, 2012, 944 с.; Millan M.J., Czlonkowski, A., Lipkowski, А. & Herz, А. κ-Opioid receptor-mediated antinociception in the rat. II. Supraspinal in addition to spinal sites of action. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1989. - 251. - C. 342-350.]. В группе контроля вводили воду для инъекций, являющуюся растворителем для препаратов и морфина, в объеме 0,03 мл /10 г мыши внутрибрюшинно.
Мышей помещали на нагретую до 53±0,1°C пластину и регистрировали время наступления оборонительной реакции, выражающейся в облизывании задней лапы. Статистически значимое увеличение латентного периода в сравнении с группой контроля расценивали как наличие анальгетического эффекта.
Результаты исследования анальгетической активности на модели «горячая пластинка» представлены в таблице 13.
Как следует из таблицы, через 60 минут после внутрибрюшинного введения соединения 1 статистически достоверно проявляет анальгетический эффект на модели «горячая пластинка» в дозе 50 мг/кг по сравнению с контрольной группой. Анальгетический эффект морфина на фоне предварительно введенного налоксона статистически достоверно снижается. В то же время анальгетический эффект соединение формулы 1 достоверно сохраняется на фоне предварительно введенного Налоксона, что свидетельствует об отсутствии участия опиоидной системы в механизме действия исследуемого препарата.
Исследование антиноцицептивного действия препарата на периферическом уровне проводили на модели «уксусных корчей». Каждая группа состояла из 20 животных.
Соединение 1 в дозе 50 мг/кг, а морфин в дозе 3 мг/кг вводили внутрибрюшинно за 30 минут до введения уксусной кислоты (0,75% раствор внутрибрюшинно в дозе 0,1 мл/10 г мыши). В группе контроля животным вводили воду для инъекций в объеме 0,03 мл /10 г мыши внутрибрюшинно.
Регистрировали число характерных «корчей» (лордозов) в течение следующих 15 минут от момента введения уксусной кислоты. Статистически значимое уменьшение числа корчей в сравнении с группой контроля оценивали как наличие анальгетического эффекта. Результаты исследования представлены в таблице 14.
Результаты, представленные в таблице, свидетельствуют о наличии периферического анальгетического эффекта соединения 1 в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно, при этом данный анальгетический эффект сохраняется на фоне предварительно введенного налоксона. Анальгетический эффект морфина на фоне налоксона достоверно снижается.
Таким образом, результаты исследования анальгетической активности соединение 1: 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановой кислоты на фоне предварительно введенного Налоксона в сравнении с наркотическим анальгетиком морфином, позволяют говорить о наличии супраспинального и периферического антиноцицептивного эффекта у соединения 1 в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно, при этом данный эффект сохраняется на сопоставимом уровне на фоне предварительно введенного Налоксона, что позволяет утверждать отсутствие опиоидного компонента в механизме антиноцицептивного действия 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановой кислоты и относить его к классу ненаркотических анальгетиков.
Согласно результатам испытаний получено высокоэффективное ненаркотическое синтетическое анальгетическое средство, имеющее терапевтический индекс (ТИ) 200, не имеющее негативных побочных фармакологических эффектов, характерных для группы наркотических обезболивающих препаратов, прежде всего не вызывающее зависимости и привыкания, присущих известным аналогам (морфину, трамадолу), и сопоставимом в терапевтических дозах по силе анальгезирующего эффекта с кеторолаком.
Claims (7)
1. Применение 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановой кислоты формулы
в качестве соединения, оказывающего анальгетическое действие и предназначенного для снятия механической соматической боли при заболеваниях, сопровождающихся выраженным болевым синдромом.
2. Фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью, включающая в качестве активного начала 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановую кислоту формулы 1:
взятую в эффективном количестве, отличающаяся тем, что содержит вспомогательные вещества при следующем соотношении ингредиентов, вес. %:
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016143500A RU2648445C1 (ru) | 2016-11-03 | 2016-11-03 | 6-(3,3- диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановая кислота и фармацевтическая композиция на ёе основе, обладающие анальгетической активностью |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016143500A RU2648445C1 (ru) | 2016-11-03 | 2016-11-03 | 6-(3,3- диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановая кислота и фармацевтическая композиция на ёе основе, обладающие анальгетической активностью |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2648445C1 true RU2648445C1 (ru) | 2018-03-26 |
Family
ID=61707961
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016143500A RU2648445C1 (ru) | 2016-11-03 | 2016-11-03 | 6-(3,3- диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановая кислота и фармацевтическая композиция на ёе основе, обладающие анальгетической активностью |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2648445C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021235983A1 (ru) | 2020-05-20 | 2021-11-25 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б.Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) | Средство пролонгированного анальгетического действия |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0409489A2 (en) * | 1989-07-18 | 1991-01-23 | SmithKline Beecham Farmaceutici S.p.A. | Pharmaceuticals |
| US5356896A (en) * | 1991-12-12 | 1994-10-18 | Sandoz Ltd. | Stabilized pharmaceutical compositions comprising an HMG-CoA reductase inhibitor compound |
| RU2223763C2 (ru) * | 2001-11-19 | 2004-02-20 | ГУ Институт технической химии Уральского отделения РАН | Анальгезирующее средство |
-
2016
- 2016-11-03 RU RU2016143500A patent/RU2648445C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0409489A2 (en) * | 1989-07-18 | 1991-01-23 | SmithKline Beecham Farmaceutici S.p.A. | Pharmaceuticals |
| US5356896A (en) * | 1991-12-12 | 1994-10-18 | Sandoz Ltd. | Stabilized pharmaceutical compositions comprising an HMG-CoA reductase inhibitor compound |
| RU2223763C2 (ru) * | 2001-11-19 | 2004-02-20 | ГУ Институт технической химии Уральского отделения РАН | Анальгезирующее средство |
Non-Patent Citations (7)
| Title |
|---|
| HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS Ed. Raymond C. Rowe et al. 5-th ed. 2006, с. 452, раздел 18. * |
| ВИХАРЕВ Ю.Б. Противовоспалительная и анальгетическая активности производных 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов и фенэтиламидов. Авто дисс. на соискание учёной степени кандидата биологических наук.Томск 2005, табл.1-3, раздел "положения, выносимые на защиту". * |
| ВИХАРЕВ Ю.Б. Противовоспалительная и анальгетическая активности производных 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов и фенэтиламидов. Автореферат дисс. на соискание учёной степени кандидата биологических наук.Томск 2005, табл.1-3, раздел "положения, выносимые на защиту". * |
| КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ/ Под ред. Черешнева В.А. и др. С-Пб, СпецЛит, 2015, с.4 69, глава 27.6., с. 471 абзацы 2-3. * |
| КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ/ Под ред. Черешнева В.А. и др. С-Пб, СпецЛит, 2015, с.4 69, глава 27.6., с. 471 абзацы 2-3. Р. ДОСОН. Справочник биохимика. М.: Мир, 1991, с. 30, с. 229. СЫРОПЯТОВ Б.Я. и др. Синтез и антиаритмическая и антиагрегационная активности амидинокислот ряда 3,4-дигидроизохинолина. Химико-фармацевтический журнал,1996, 30(11): 13-14. HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS Ed. Raymond C. Rowe et al. 5-th ed. 2006, с. 452, раздел 18. * |
| Р. ДОСОН. Справочник биохимика. М.: Мир, 1991, с. 30, с. 229. * |
| СЫРОПЯТОВ Б.Я. и др. Синтез и антиаритмическая и антиагрегационная активности амидинокислот ряда 3,4-дигидроизохинолина. Химико-фармацевтический журнал,1996, 30(11): 13-14. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021235983A1 (ru) | 2020-05-20 | 2021-11-25 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б.Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) | Средство пролонгированного анальгетического действия |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101827819B (zh) | 阿片样物质酰胺季铵盐 | |
| AU2015253417B2 (en) | Pharmaceutically active dimers linked through phenolic hydroxyl groups | |
| US20160220579A1 (en) | Methods and compostions for potentiating the action of opioid analgesics using iboga alkaloids | |
| TR201908514T4 (tr) | İlaç doz aşimi tedavi̇si̇ i̇çi̇n morfi̇nan türevleri̇ | |
| Pasquinucci et al. | Development of novel LP1-based analogues with enhanced delta opioid receptor profile | |
| WO2020055725A4 (en) | Dopamine d3 receptor selective antagonists/partial agonists and uses thereof | |
| EP2004147B1 (en) | Pharmaceutical composition containing sympathomimetic amine salt and co-distillable additive | |
| JP6563685B2 (ja) | オピオイドと組み合わせたパルミトイルエタノールアミドの使用 | |
| RU2648445C1 (ru) | 6-(3,3- диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановая кислота и фармацевтическая композиция на ёе основе, обладающие анальгетической активностью | |
| WO2024168098A2 (en) | 5-methoxy-n,n-dimethyltryptamine analogs, their synthesis, and methods for treatment of neurological, psychiatric, and substance use disorders | |
| JP7244992B2 (ja) | オピオイドとｎ－アシルエタノールアミンの組み合わせ | |
| EP3273958B1 (en) | Toll-like receptor 4 antagonists and use in autoimmune liver diseases | |
| WO2009007110A2 (en) | Combination of benzyl-4,5-dihydro-1h-imidazole derivative and an opiod recptor ligand | |
| MX2013014166A (es) | Enantiomeros activos y sus sales para el tratamiento de la obesidad. | |
| JP2002504512A (ja) | 慢性の痛みおよび女性特有の痛みを包含する痛みの治療方法 | |
| US20170217976A1 (en) | 6-(amino acid)-morphinan derivatives in combination with permeation enhancers for use as an orally, rectally, transdermally or nasally administered medicament | |
| EP3773723A1 (en) | Combination product for the induction and/or maintenance of general anesthesia | |
| WO2020092603A1 (en) | Novel opioid antagonists and methods related thereto | |
| HU225779B1 (en) | Pharmaceutical composition containing paracetamol and drotaverine and process for producing it | |
| RU2363468C1 (ru) | Применение производных налоксона и налтрексона для приготовления обезболивающих лекарственных средств | |
| CA2453445C (fr) | Derives de pyridin-2-yl-methylamine pour le traitement de la dependance aux opioides | |
| JP2021535216A (ja) | セバコイルジナルブフィンとアセトアミノフェンの医薬品製剤及び疼痛を治療する方法 | |
| KR102109498B1 (ko) | 로로통 추출물을 유효성분으로 함유하는 통증 예방 또는 치료용 조성물 | |
| TW202010496A (zh) | 双那布扶林己二酸酯和乙醯胺酚的藥物製劑及治療疼痛的方法 | |
| RS65014B1 (sr) | Bromheksin za lečenje bola |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20181104 |