RU2646822C1 - Способ прогнозирования результативности программы экстракорпорального оплодотворения - Google Patents
Способ прогнозирования результативности программы экстракорпорального оплодотворения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2646822C1 RU2646822C1 RU2017100381A RU2017100381A RU2646822C1 RU 2646822 C1 RU2646822 C1 RU 2646822C1 RU 2017100381 A RU2017100381 A RU 2017100381A RU 2017100381 A RU2017100381 A RU 2017100381A RU 2646822 C1 RU2646822 C1 RU 2646822C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- gene
- pregnancy
- ivf
- level
- macrophage
- Prior art date
Links
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims abstract description 28
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims abstract description 20
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 12
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 206010042573 Superovulation Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 claims abstract description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 20
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 31
- 101710127797 Macrophage colony-stimulating factor 1 Proteins 0.000 description 26
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 20
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 20
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 18
- 101150053778 CSF1R gene Proteins 0.000 description 11
- 101000916644 Homo sapiens Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 description 10
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 9
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 7
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 5
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- 210000001733 follicular fluid Anatomy 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 4
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 3
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 3
- 238000013277 forecasting method Methods 0.000 description 3
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 3
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 3
- 210000002993 trophoblast Anatomy 0.000 description 3
- 108091011896 CSF1 Proteins 0.000 description 2
- 102000001326 Chemokine CCL4 Human genes 0.000 description 2
- 108010055165 Chemokine CCL4 Proteins 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 2
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 2
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 2
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 2
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 2
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 2
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 102000054766 genetic haplotypes Human genes 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 238000013439 planning Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 description 2
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000916628 Homo sapiens Macrophage colony-stimulating factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100039064 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940015047 chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000016117 decidualization Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000032692 embryo implantation Effects 0.000 description 1
- 210000005168 endometrial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 210000005002 female reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 description 1
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000028742 placenta development Effects 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000027272 reproductive process Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6804—Nucleic acid analysis using immunogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6813—Hybridisation assays
- C12Q1/6827—Hybridisation assays for detection of mutation or polymorphism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6844—Nucleic acid amplification reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6844—Nucleic acid amplification reactions
- C12Q1/686—Polymerase chain reaction [PCR]
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2531/00—Reactions of nucleic acids characterised by
- C12Q2531/10—Reactions of nucleic acids characterised by the purpose being amplify/increase the copy number of target nucleic acid
- C12Q2531/113—PCR
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, в частности к акушерству, гинекологии, репродуктологии и иммунологии, и предназначено для прогнозирования результативности программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Иммуноферментным методом до начала стимуляции суперовуляции определяют уровень макрофагального-колониестимулирующего фактора в периферической венозной крови, в лейкоцитах - полиморфизма гена его рецептора. В зависимости от значений сывороточного уровня макрофагального-колониестимулирующего фактора и полиморфных вариантов гена его рецептора rs386693509, rs3216780 3'UTR области гена прогнозируют вероятность наступления беременности. Изобретение обеспечивает повышение чувствительности и точности прогнозирования наступления беременности в программе ЭКО. 1 табл., 3 пр.
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, гинекологии, репродуктологии и иммунологии, и может быть использовано для прогнозирования исходов программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) у женщин с трубно-перитонеальной формой бесплодия.
Бесплодный брак значительно влияет на демографические показатели, являясь не только медико-биологической, но и социальной проблемой [1]. Особую значимость проблема бесплодия приобретает в связи с низким естественным приростом населения. Частота бесплодных браков в Российской Федерации превышает 15%, что по данным Всемирной Организации Здравоохранения считается критическим уровнем. Так, если до конца 1990-х гг. количество бездетных пар составляло 7-8%, то к 2015 г. этот показатель увеличился и, по оценкам российских демографов, составил 19%. В этой связи в последнее время все большую популяризацию имеют вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ), такие как ЭКО. Однако частота наступления беременности все еще остается низкой. Известно о наступлении 9118 беременностей в программах ЭКО за 2014 г., что составляет лишь 31,5% от общего количества проведенных циклов [2]. Ввиду высокой стоимости протоколов ЭКО и достаточно низкой результативности существует необходимость во внедрении метода прогнозирования циклов ЭКО для персонализированного подхода к решению проблемы бесплодия. Разработка прогностических критериев исхода цикла ЭКО позволит оценить вероятность эффективности процедуры еще на подготовительном этапе, до момента непосредственного включения пациенток в программу. И, таким образом, данный метод позволит снизить затраты государства и частных лиц за счет выделения групп с высокой, средней и низкой эффективностью процедуры ЭКО.
Классические прогностические критерии отбора женщин для проведения цикла ЭКО основаны на показателях овариального резерва [3], возраста [4], курения [5] и ожирения [6]. Данные критерии недостаточно отражают репродуктивные возможности женщин, в связи с этим существует необходимость в разработке более сложных способов прогнозирования результативности программы ЭКО. Ввиду вышеизложенных фактов наибольшую актуальность представляет определение прогностического значения иммунных факторов в циклах ЭКО.
Известен способ прогнозирования результатов лечения бесплодия методом ЭКО, включающий проведение трансвагинальной пункции фолликулов под контролем ультразвукового исследования (УЗИ) с последующим исследованием полученной фолликулярной жидкости. Фолликулярную жидкость подвергают хемилюминесцентному анализу по стандартной методике, определяют свободнорадикальную активность образцов и по показателю общей антиоксидантной активности дают прогноз наступления беременности. При показателях общей антиоксидантной активности 0,05 и выше дают неблагоприятный прогноз, при показателях общей антиоксидантной активности ниже 0,05 дают благоприятный прогноз - вероятность наступления беременности более 50% [7].
Недостатками способа являются высокий риск возникновения осложнений, связанных с выполнением трансвагинальной пункции фолликулов, которая проводится под общим наркозом и может осложниться кровотечением, невозможность коррекции тактики ведения пациентки, так как способ осуществляется на этапе пункции фолликулов, когда женщина уже включена в программу ЭКО.
Известен способ прогнозирования исхода программы ЭКО и переноса эмбрионов (ПЭ), в котором у женщин с бесплодием исследуют в периферической венозной крови антигены комплекса гистосовместимости до начала стимуляции суперовуляции. В лейкоцитах определяют полиморфизм генов HLA II класса и при обнаружении носительства гаплотипов DQA1*0101-DQB1*0501 или DQA1*0102-DQB1*0502 прогнозируют неблагоприятный исход, а при отсутствии носительства гаплотипов DQA1*0101-DQB1*0501 и DQA1*0102-DQB1*0502 - благоприятный исход программы ЭКО и ПЭ [8].
Недостатками способа являются необходимость определения большого числа антигенов комплекса гистосовместимости и сложность математического расчета прогностического индекса.
Известны способы прогнозирования результативности циклов ЭКО на основе определения IL-12, IL-15, IL-18 и NK-клеток в смывах из полости матки или биоптате эндометрия [9] и уровня матриксных металлопротеиназ 2, 9, IL-1, IL-1, INF-γ в смывах из полости матки [10].
Недостатками данных способов являются их инвазивность (забор биоптата или смыва из полости матки), сложность интерпретации результатов при проведении анализа.
Наиболее близким по технической сущности к заявляемому решению является метод оценки эффективности лечения бесплодия, заключающийся в проведении трансвагинальной пункции фолликулов под контролем УЗИ и анализе фолликулярной жидкости на наличие цитокинов методом проточной флюориметрии на двухлучевом лазерном автоматизированном анализаторе Bio-Plex Protein Assay System ("Bio-Rad", США) с использованием коммерческих тест-систем 17-Р1ех. При критически низком уровне IL-7 (≤6 пг/мл), IL-4 (≤2 пг/мл) и IL-2 (≤7 пг/мл), относительном дефиците G-CSF (≤50 пг/мл) и MIP-1β (≤55 пг/мл), а также избыточной концентрации IL-13 (≥40 пг/мл) и IL-8 (≥25 пг/мл) дается отрицательный прогноз для наступления беременности. Позитивный прогноз проведения цикла ЭКО предопределяют уровни цитокинов: IL-4≥8 пг/мл, IL-7≥11 пг/мл, IL-2≥26 пг/мл, G-CSF≥157 пг/мл, IL-8≤15 пг/мл, IL-13≥26 пг/мл, MIP-1β≥81 пг/мл [11].
Авторы известного метода указывают на недостаточно высокую чувствительность большинства выделенных диапазонов, кроме того, лабораторную оценку уровня цитокинов в фолликулярной жидкости методом проточной флюориметрии нельзя признать доступной для широкого практического использования. Недостатками метода являются его высокая стоимость из-за необходимости использования в большом количестве дорогостоящих реактивов, сложность исполнения анализа, большое количество оцениваемых показателей, необходимость в наличии специализированной лаборатории для определения концентрации цитокинов, недостаточная чувствительность метода (чувствительность большинства из выделенных диапазонов показателей была 39-61%). Таким образом, для городских лечебно-профилактических учреждений данный анализ вряд ли может быть доступным.
Технический результат заключается в повышении чувствительности и точности прогнозирования наступления беременности в программе ЭКО за счет персонализированного подхода к включению в программу женщин с трубно-перитонеальной формой бесплодия на этапе планирования беременности путем определения двух показателей: уровень макрофагального-колониестимулирующего фактора (MCSF, CSF1) в сыворотке периферической крови и полиморфные варианты гена его рецептора (CSF1R, MCSFR) в лейкоцитах, что упрощает исследования и делает доступным применение способа в лечебно-профилактических учреждениях.
Сущность изобретения заключается в том, что на этапе включения пациентки в программу ЭКО - до начала стимуляции суперовуляции, определяют содержание уровня MCSF в периферической венозной крови, в лейкоцитах - полиморфизм гена CSF1R. При сывороточном уровне MCSF от 241,11 до 320,6 пг/мл и полиморфных вариантах гена CSF1R ТС/С А в rs386693509 и del/G в rs3216780 3'UTR области гена прогнозируют высокую вероятность наступления беременности. При значениях MCSF от 405,81 пг/мл и выше и полиморфных вариантах гена CSF1R ТС/ТС в rs386693509 и G/G в rs3216780 3'UTR области гена прогнозируют среднюю вероятность наступления беременности. При уровне MCSF менее 241,10 пг/мл и от 320,61 до 405,8пг/мл и полиморфных вариантах гена CSF1R СА/СА в rs386693509 и del/del в rs3216780 3'UTR области гена прогнозируют низкую вероятность наступления беременности.
В таблице (см. в конце описания) указан уровень MCSF и полиморфные варианты гена CSF1R у женщин с трубно-перитонеальной формой бесплодия и результативность программы ЭКО.
Эмпирически установлено, что уровень MCSF в периферической венозной крови и полиморфизм гена CSF1R в лейкоцитах оказались информативным прогностическим показателем наступления беременности в программе ЭКО. Установленные критерии объективно оценивают преимплантационное состояние эндометрия, сопряженное с процессом ангиогенеза. Полученный показатель делает возможным с большей вероятностью прогнозировать успешную инвазию трофобласта и наступление беременности.
Предлагаемый способ достаточно прост и доступен ввиду оценки двух показателей, и получение исследуемого материала (периферической венозной крови) не связано с проведением инвазивных процедур. Кроме того, так как способ основан на оценке полиморфных вариантов гена CSF1R, достаточно однократного исследования, результат которого будет действителен при проведении возможных повторных циклов ЭКО.
Новизна предлагаемого способа заключается в том, что впервые предложено предопределять прогноз исхода программы ЭКО у женщин с трубно-перитонеальным бесплодием, основываясь на сывороточной концентрации MCSF и полиморфизме гена CSF1R.
Способ прогнозирования осуществляется следующим образом:
1. Женщинам с диагнозом трубно-перитонеальное бесплодие, до включения в программу ЭКО на 3-4 день менструального цикла проводится забор крови в две пробирки:
I - для генетического анализа: в вакуумную пробирку для венозной крови объемом 2-5 мл с этилендиаминтетрауксусной кислотой (ЭДТА) (рекомендуется проведение анализа в течение 1-4 ч). После заполнения пробирки кровью до указанного на ней объема пробу осторожно перемешивают плавным переворачиванием и вращением пробирки в течение не менее 2 мин (переворачивание 8-10 раз). Транспортировку и хранение производят при температуре 18-23°С в вертикальном положении. Выделяют ДНК (минимум 40 нг) из образца жидкой крови по протоколу производителя. Образцы выделенной ДНК исследуют методом полимеразной цепной реакции (ПНР) по полиморфным маркерам гена CSF1R. Используют референсную нуклеотидную последовательность NG_012303,1 из Базы данных NCBI. Приготовление реакционной смеси, программирование термоциклера и детекция продуктов амплификации осуществляют по протоколу производителя.
II - для определения MCSF иммуноферментным методом проводят забор крови в вакуумную пробирку для сыворотки с индуктором свертывания. Дожидаются завершения процесса свертывания (30 мин) и центрифугируют пробирку со свернувшейся кровью не менее 10 мин с ускорением 1500 G (примерно 3000 об/мин). Отделяют сыворотку от сгустка и хранят при температуре -20°С. Рекомендуется выделение и замораживание сыворотки в течение 120 мин с момента забора крови во избежание разрушения MCSF и искажения полученных результатов. Затем с помощью иммуноферментного набора для количественного определения человеческого MCSF в сыворотке крови в соответствии с инструкциями производителя определяют уровень MCSF.
2. Определяют вероятность наступления беременности с точностью 85%. Высокую вероятность (85%) прогнозируют при сывороточном уровне MCSF 241,11 - 320,6 и полиморфных вариантах гена CSF1R ТС/СА в rs386693509, del/G в rs3216780 3'UTR области гена. Среднюю вероятность (45%) прогнозируют при сывороточном уровне MCSF выше 405,81 и полиморфных вариантах CSF1R ТС/ТС в rs386693509, G/G в rs3216780 3'UTR области гена. Низкую вероятность (менее 15%) прогнозируют при сывороточном уровне MCSF менее 241,10 и от 320,61 до 405,8 и полиморфных вариантах гена CSF1R СА/СА в rs386693509, del/del в rs3216780 3'UTR области гена.
В основу предлагаемого способа прогнозирования результативности программы ЭКО положено следующее обоснование. Общеизвестно, что иммунокомпетентные клетки и продуцируемые ими цитокины (ростовые факторы, интерлейкины, хемокины) участвуют в основных репродуктивных процессах: фолликулогенезе, овуляции, формировании и функционировании желтого тела, оплодотворении и имплантации плодного яйца (Gleicher N., 1988; Buculmez О., Arid А., 2000; Bellver J., 2008). MCSF - это гемопоэтический фактор роста, отвечающий за пролиферацию, дифференцировку и выживание моноцитарно-макрофагальной клеточной линии. Свои биологические эффекты MCSF реализует через взаимодействие со специфическим клеточно-опосредованным рецептором CSF1R [12]. MCSF может продуцироваться интрафолликулярно, оказывая аутокринную и паракринную регуляцию фолликулогенеза и овуляции [13], определяя таким образом зрелость фолликула. Более того, во время децидуализации данный ростовой фактор экспрессируется клетками эндометрия и децидуальными клетками в месте имплантации плодного яйца. Продукция MCSF маткой и CSF1R трофобластом коррелируют с периодом максимальной пролиферации трофобласта и роста плаценты [14]. Вероятно, одной из причин предрасположенности к неудачной попытке ЭКО является изменение синтеза макрофагального колониестимулирующего фактора, а также полиморфизм гена, определяющего активность его мембранного рецептора. Практическое применение результатов уровней MCSF имеет ряд ограничений ввиду индивидуальных референсных значений. В ходе проведения собственных исследований выявлена связь между сывороточными уровнями MCSF и полиморфными вариантами гена CSF1R в rs386693509, rs3216780 3'UTR области гена. Таким образом, MCSF является предиктором имплантации эмбриона для циклов ЭКО.
Способ прогнозирования разрабатывался на основании исследования, в которое были включены 100 женщин с трубно-перитонеальной формой бесплодия. Группу сравнения составили 50 женщин с доказанной фертильностью, сопоставимых по возрасту. Критерии включения в исследование: женщины с бесплодием, участвующие в программе ЭКО, возраст на момент начала исследования до 45 лет, подписание пациентом информированного согласия. Критерии исключения пациента из исследования: другие формы бесплодия, эндометриоз, наличие ассоциированных клинических состояний (на момент начала наблюдения), сахарного диабета, аутоиммунной патологии, перенесенные за месяц до начала исследования инфекционные заболевания, психические заболевания, в том числе вследствие злоупотребления алкоголя или наркотиков; отказ пациента от долгосрочного участия в исследовании (таблица).
В предлагаемом способе при определении прогноза наступления беременности в результате программы ЭКО, основываясь только на сывороточной концентрации MCSF, определяли низкую чувствительность (50%) и специфичность (59%) способа. Поэтому для повышения данных характеристик способа учитывают индивидуальные полиморфные варианты гена CSF1R в rs386693509 и rs3216780 3'UTR области гена. Таким образом, чувствительность предлагаемого способа прогнозирования составляет 79%, специфичность - 87%, точность - 85%.
Данные, подтверждающие реализацию предлагаемого изобретения и достижение технического результата:
Пример 1. Больная А., 29 лет, проходила обследование и лечение в ГБУЗ РМ «Мордовский республиканский клинический перинатальный центр» по поводу бесплодия трубно-перитонеального генеза. При УЗИ органов малого таза определен нормальный фолликулярный резерв. При анализе сывороточного уровня MCSF определен уровень 308,8 пг/мл, при анализе гена CSF1R определены полиморфные варианты ТС/С А в rs386693509 и del/G в rs3216780 3'UTR области гена. Дан благоприятный прогноз наступления беременности. Женщина включена в программу ЭКО. Стимуляция суперовуляции проводилась по короткому протоколу. В результате трансвагинальной пункции получено 8 зрелых ооцитов. В результате стандартной процедуры ЭКО было получено 8 зигот с двумя пронуклеусами. На 3-й сутки произведен перенос 2 эмбрионов в полость матки, назначена поддерживающая терапия. На 14-е сут после переноса эмбрионов анализ крови на содержание β-хорионического гонадотропина (ХГЧ) показал наступление беременности (396 мМед/мл).
Пример 2. Больная Б., 32 лет, проходила обследование и лечение в ГБУЗ РМ «Мордовский республиканский клинический перинатальный центр» по поводу бесплодия трубно-перитонеального генеза. При УЗИ органов малого таза определен нормальный фолликулярный резерв. При анализе сывороточного уровня MCSF определен уровень 421,5 пг/мл, при анализе гена CSF1R определены полиморфные варианты ТС/ТС в rs386693509 и G/G в rs3216780 3 UTR области гена. Дана средняя вероятность наступления беременности. Женщина включена в программу ЭКО. Стимуляция суперовуляции проводилась по короткому протоколу. В результате трансвагинальной пункции получено 6 зрелых ооцитов. В результате стандартной процедуры ЭКО было получено 6 зигот с двумя пронуклеусами. На 3-й сут произведен перенос 2 эмбрионов в полость матки, назначена поддерживающая терапия. На 14-е сут после переноса эмбрионов анализ крови на содержание ХГЧ показал наступление беременности (152 мМед/мл). Через 1 неделю произошел самопроизвольный выкидыш.
Пример 3. Больная В., 30 лет, проходила обследование и лечение в ГБУЗ РМ «Мордовский республиканский клинический перинатальный центр» по поводу бесплодия трубно-перитонеального генеза. При УЗИ органов малого таза определен нормальный фолликулярный резерв. При анализе сывороточного уровня MCSF определен уровень 121 пг/мл, при анализе гена CSF1R определены полиморфные варианты С А/С А в rs386693509 и del/del в rs3216780 3 UTR области гена. Дана низкая вероятность наступления беременности. Женщина включена в программу ЭКО. Стимуляция суперовуляции проводилась по короткому протоколу. В результате трансвагинальной пункции получено 6 зрелых ооцитов. В результате стандартной процедуры ЭКО было получено 10 зигот с двумя пронуклеусами. На 3-й сут произведен перенос 2 эмбрионов в полость матки, назначена поддерживающая терапия. На 14-е сут после переноса эмбрионов анализ крови на содержание ХГЧ показал, что беременность не наступила (1,8 мМед/мл).
По сравнению с известным решением предлагаемое позволяет повысить чувствительность и точность способа прогнозирования наступления беременности в программе ЭКО за счет персонализированного подхода к включению в программу женщин с трубно-перитонеальной формой бесплодия на этапе планирования беременности путем определения двух показателей: уровень макрофагального-колониестимулирующего фактора (MCSF, CSF1) в сыворотке периферической крови и полиморфные варианты гена его рецептора (CSF1R, MCSFR) в лейкоцитах, что упрощает исследования и делает доступным применение способа в лечебно-профилактических учреждениях.
Источники информации
1. Овсянникова Т.В., Макаров П.О., Камилова Д.П. Бесплодный брак: принципы диагностики и лечения // Эффективная фармакотерапия. Акушерство и гинекология. - 2012. - №1. - С. 7-9.
2. Регистр ВРТ. Юбилейный 20-й отчет за 2014 год. - Санкт-Петербург: Лакшери Принт, 2016. - 31 с.
3. Dave J Hendriks, Egbert R te Velde, Caspar EN Looman, Laszlo FJMM Bancsi, Frank JM Broekmans. Expected poor ovarian response in predicting cumulative pregnancy rates: a powerful tool. Reproductive biomedicine online. 2008, 17(5): 727-736.
4. Белоцерковцева Л.Д., Коваленко Л.В., Корнеева E.B., Бондарева Е.В., Шишанок О.Ю. Влияние возраста пациенток на частоту биологических потерь в программах ЭКО: опыт работы // Проблемы репродукции. - 2008. - №3. - С. 53-56.
5. Айзикович И.В., Айзикович Б.И., Зотов СВ., Медведева И.В. Влияние курения женщин на качество ооцитов и исходы вспомогательных репродуктивных технологий // Вестник новосибирского Государственного университета. Серия: биология, клиническая медицина. - 2012. - Т. 10, №2. - С. 165-168.
6. Raoul Orvieto, Ravit Nahum, Simion Meltcer, Roy Homburg, Jacob Rabinson, Eyal YAnteby, Jacob Ashkenazi. Ovarian stimulation in polycystic ovary syndrome patients: the role of body mass index. Reproductive Biomedicine Online. 2009, 18(3): 333-336.
7. RU 2357673, МПК A61B 10/00, G01N 33/52, опубл. 10.06.2009.
8. RU 2474822, МПК G01N 33/53, опубл. 10.02.2013.
9. Ledee-Bataille N, Bonnet-Chea K, Hosny G, Dubanchet S, Frydman R, Chaouat G. Role of the endometrial tripod interleukin-18, -15, and -12 in inadequate uterine receptivity in patients with a history of repeated in vitro fertilization-embryo transfer failure. Fertility Sterility 2005 Mar; 83(3):598-605.
10. Inagaki N, Stern C, Mc Bain J, Lopata A, Kornman L, Wilkinson D. Analysis of intra-uterine cytokine concentration and matrix-metalloproteinase activity in women with recurrent failed embryo transfer. Human Reproduction 2003 Mar; 18(3):608-615.
11. Останин A.A., Айзикович Б.И., Айзикович И.В., Черных Е.Р. Прогностическая модель оценки эффективности лечения бесплодия с помощью ЭКО // Проблемы репродукции. - 2006. - №4. - С. 63-69.
12. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. - Санкт-Петербург, 2008. - С. 70-71.
13. Ali Salmassi, Ph.D., Liselotte Mettler, M.D., Walter Jonat, M.D., Sybille Buck, M.T.A., Kerstin Koch, M.T.A., and Andreas G. Schmutzler, M.D. Circulating level of macrophage colony-stimulating factor can be predictive for human in vitro fertilization outcome. Fertility and Sterility. Vol. 93, No. 1, January 2010, pp. 116-123.
14. Arceci RJ, Shanahan F, Stanley ER, Pollard JW. Temporal expression and location of colony-stimulating factor 1 (CSF-1) and its receptor in the female reproductive tract are consistent with CSF-1-regulated placental development. Proc Natl Acad Sci USA. 1989 Nov; 86(22):8818
Claims (1)
- Способ прогнозирования результативности программы экстракорпорального оплодотворения, включающий определение уровня макрофагального-колониестимулирующего фактора в периферической венозной крови иммуноферментным методом до начала стимуляции суперовуляции, в лейкоцитах - полиморфизма гена его рецептора, при этом при значениях сывороточного уровня макрофагального-колониестимулирующего фактора от 241,11 до 320,6 пг/мл и полиморфных вариантах гена его рецептора ТС/СА в rs386693509, del/G в rs3216780 3'UTR области гена прогнозируют высокую вероятность наступления беременности, при сывороточном уровне макрофагального-колониестимулирующего фактора от 405,81 пг/мл и выше и полиморфных вариантах гена его рецептора ТС/ТС в rs386693509, G/G в rs3216780 3'UTR области гена прогнозируют среднюю вероятность наступления беременности, при значениях сывороточного уровня макрофагального-колониестимулирующего фактора менее 241,10 пг/мл и от 320,61 до 405,8 пг/мл и полиморфном варианте гена его рецептора СА/СА в rs386693509, del/del в rs3216780 3'UTR области гена прогнозируют низкую вероятность наступления беременности.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017100381A RU2646822C1 (ru) | 2017-01-11 | 2017-01-11 | Способ прогнозирования результативности программы экстракорпорального оплодотворения |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017100381A RU2646822C1 (ru) | 2017-01-11 | 2017-01-11 | Способ прогнозирования результативности программы экстракорпорального оплодотворения |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2646822C1 true RU2646822C1 (ru) | 2018-03-07 |
Family
ID=61568732
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017100381A RU2646822C1 (ru) | 2017-01-11 | 2017-01-11 | Способ прогнозирования результативности программы экстракорпорального оплодотворения |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2646822C1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2765639C1 (ru) * | 2021-06-15 | 2022-02-01 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Южно-Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России) | Способ оценки имплантационной состоятельности эндометрия на основании эндометриальной экспрессии vdr, hoxa 11 в программах врт у женщин старшего репродуктивного возраста с трубно-перитонеальным фактором бесплодия |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2476142C1 (ru) * | 2011-07-12 | 2013-02-27 | Федеральное государственное учреждение "Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ФГУ "НИИ ОММ" Минздравсоцразвития России) | Способ прогноза результата экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов (эко и пэ) |
-
2017
- 2017-01-11 RU RU2017100381A patent/RU2646822C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2476142C1 (ru) * | 2011-07-12 | 2013-02-27 | Федеральное государственное учреждение "Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ФГУ "НИИ ОММ" Минздравсоцразвития России) | Способ прогноза результата экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов (эко и пэ) |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
SALMASSI A. et al. Circulating level of macrophage colony-stimulating factor can be predictive for human in vitro fertilization outcome. Fertil Steril. 2010 Jan; 93(1): 116-123. Epub 2008 Nov 8. * |
SALMASSI A. et al. Circulating level of macrophage colony-stimulating factor can be predictive for human in vitro fertilization outcome. Fertil Steril. 2010 Jan; 93(1): 116-123. Epub 2008 Nov 8. ОСТАНИН А.А. и др. Прогностическая модель оценки эффективности лечения бесплодия с помощью ЭКО. Проблемы репродукции. 2006; 4: 63-69. * |
ОСТАНИН А.А. и др. Прогностическая модель оценки эффективности лечения бесплодия с помощью ЭКО. Проблемы репродукции. 2006; 4: 63-69. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2765639C1 (ru) * | 2021-06-15 | 2022-02-01 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Южно-Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России) | Способ оценки имплантационной состоятельности эндометрия на основании эндометриальной экспрессии vdr, hoxa 11 в программах врт у женщин старшего репродуктивного возраста с трубно-перитонеальным фактором бесплодия |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Craciunas et al. | Conventional and modern markers of endometrial receptivity: a systematic review and meta-analysis | |
Aghajanova et al. | Uterine receptivity to human embryonic implantation: histology, biomarkers, and transcriptomics | |
SU et al. | Testicular sperm extraction with intracytoplasmic sperm injection for nonobstructive azoospermia: testicular histology can predict success of sperm retrieval | |
Devroey et al. | Approaches to improve the diagnosis and management of infertility | |
US20060141499A1 (en) | Methods of determining human egg competency | |
JP5052609B2 (ja) | 補助受精で着床成功率を予測するアッセイおよびキット | |
Kumtepe et al. | A genetic survey of 1935 Turkish men with severe male factor infertility | |
RU2550965C1 (ru) | Способ прогнозирования наступления беременности в программе экстракорпорального оплодотворения при селективном переносе эмбрионов путем оценки молекулярно-генетического профиля гамет с помощью пцр-рв | |
RU2334233C1 (ru) | Способ прогнозирования преждевременных родов при урогенитальной инфекции | |
RU2646822C1 (ru) | Способ прогнозирования результативности программы экстракорпорального оплодотворения | |
RU2474823C1 (ru) | Способ прогнозирования качества эмбрионов в программе экстракорпорального оплодотворения | |
Chen et al. | Granulocyte-macrophage colony stimulating factor in single blastocyst conditioned medium as a biomarker for predicting implantation outcome of embryo | |
CN111154851A (zh) | 基于高通量测序的胚胎植入前染色体非整倍体检测参考品及其制备方法 | |
Brambati et al. | Chorionic villus sampling | |
Tabibnejad et al. | Assessing ICSI outcome by combining non‐invasive indicators: early time‐lapse morphokinetics and apoptosis in associated cumulus cells among women with the polycystic ovarian syndrome | |
RU2474822C1 (ru) | Способ прогнозирования исхода экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов | |
Cheng et al. | Duplex Quantitative Polymerase Chain Reaction of and Increases Accuracy of Early Pregnancy Diagnosis in Dairy Cows | |
RU2593740C1 (ru) | Способ регулирования степени зиготности беременности в программах экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов | |
Gómez et al. | Endometrial Receptivity | |
RU2804586C1 (ru) | Способ прогнозирования получения эмбрионов отличного и хорошего качества в программах вспомогательных репродуктивных технологий при астенозооспермии | |
RU2394495C1 (ru) | Способ прогнозирования риска ранних плодовых потерь при индуцированной беременности в программах эко | |
US20110124511A1 (en) | Gene Expression Profile-Facilitated In Vitro Fertilization | |
RU2193777C2 (ru) | Способ прогнозирования исходов программы эко и пэ | |
RU2807471C1 (ru) | Способ прогнозирования получения эмбрионов отличного и хорошего качества в программах вспомогательных репродуктивных технологий при нормозооспермии | |
US11988674B2 (en) | Methods for measuring gene expression levels to identify viable oocytes |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TC4A | Change in inventorship |
Effective date: 20180806 |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20210112 |